SK3695A3 - Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových farmaceutický účinných cyklických aminooxyzlúčenín, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, použitia týchto zlúčenín pri profylaktických, terapeutických alebo diagnostických metódach, týkajúcich sa ľudského alebo zvieracieho tela a použitia týchto zlúčenín na profylaxiu alebo liečenie ľudského alebo zvieracieho tela a na prípravu farmaceutických kompozícii.

Doterajší stav techniky

Podľa doterajšieho stavu znalostí sa predpokladá účasť polyamínov spermidínu a spermínu a diamínu putrescínu pri regulácii rastových procesov.

Určitý počet bunečných funkcií môže byť priaznivo ovplyvnený inhibíciou biosyntézy polyamínov.

Enzým dekarboxyláza ornitínu (ODC) je jedným z kľúčových enzýmov biosyntézy polyamínov. Zníženie aktivity ODC spôsobuje zníženie biosyntézy polyamínov a teda i zníženie hladiny polyamínov v bunke. Ak sa dosiahne inhibícia aktivity tohoto enzýmu pomocou inhibítorov ODC, možno nimi ovplyvniť, t.j. znížiť, koncentráciu polyamínov v bunkách cicavcov (vrátane ľudských buniek).

V bunkách cicavcov katalyzuje ODC syntézu putrescínu, diamínu, ktorý je zároveň i medziproduktom biosyntézy polyamínov.

Podstata vynálezu

V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, ktoré majú centrálnu cyklickú súčasť, vykazujú výhodné farmakologické vlastnosti.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú všeobecný vzorec I «I

H_aN-/CH_a/_n-A-/CH_a/_m-O-NH₂ /1/

4.

v ktorom skupina A znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, n je O alebo 1, a nezávisle od toho, m je 0 alebo 1, s podmienkou, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-Oa aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aN-/CH_a/_n- a -/CH_a/_m-O-NH_a sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, alebo ich soli.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu môžu existovať ako zmesi * cis- a trans-izomérov alebo výhodnejšie ako čisté cisa trans-izoméry; ak sú prítomné asymetrické atómy uhlíka *· (t.j., keď skupina A je iná než 1,4-cyklohexylén alebo 1,3cyklobutylén/, môžu mať tieto atómy uhlíka konfiguráciu /R/, /S/ alebo /R,S/, nezávisle od seba. V zmesiach cis- a transizomérov môžu byť v každom prípade prítomné buď oba, alebo iba jeden z optických antipódov cis- a trans-izoméru. Čisté transalebo cis- izoméry, ktoré môžu existovať ako čisté enantioméry alebo zmesi enantiomérov, napríklad ako racemické zmesi, najmä ako čisté enantioméry, majú prednosť.

Termíny a všeobecné výrazy, používané v popise tohoto vynálezu sú prednostne definované takto:

skupina A, cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, v ktorej skupiny H N-/CH / - a -/CH / -O-NH sú viazané na rôznych atómoch

2 Π 2 si 2 uhlíka, je dvojmocný zvyšok cyklického uhľovodíka a je vybratý zo skupiny obsahujúcej 1,2-cyklopropylén, 1,2- alebo 1,3-cyklobutylén, 1,2- alebo 1,3-cyklopentylén a 1,2-, 1,3- alebo 1, 4-cyklohexylén, pričom 1,2-cyklopropylén, 1,3-cyklobutylén, 1, 3-cyklopentylén alebo 1,3- alebo 1,4-cyklohexylén majú prednosť.

Vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a najmenej 3 a nie viac ako 4 atómy uhlíka, je definovaná tak, že najkratšie spojenie medzi skupinou H_aN-/CH_a/_n- a skupinou -/CH / -O-NH je dané počtom atómov uhlíka v kruhu A. Číselné hodnoty n a m sa volia v súlade s podmienkou a); s výhodou n, 0 a m je O alebo 1.

Soli zlúčenín podľa vynálezu sú adičné soli s kyselinami, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, t.j. také adičné soli s kyselinami, ktoré nemajú nežiadúcu toxicitu pri vlastnej účelnej aplikácii. Sú to napríklad soli s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná, alebo s vhodnými organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kaprylová, jantárová, adipová, fumarová, maleínová, hydroxymaleínová, propionová, mliečna, jablčná, citrónová, salicylová, p-aminosalicylová, askorbová, šťaveľová, benzénsulfónová, 1,5-naftaléndisulfónová, metánsulfónová, alebo 1,2-etándisulfónová či kyselina N-cyklohexylsulfamová, alebo prípadne s aminokyselinami, ako je kyselina glutamová alebo asparagová. Možno pripravovať mono- alebo disoli, v závislosti od zásaditosti prítomných zásaditých skupín.

Farmaceutický neprijateľné soli, napríklad pikrany alebo chloristany, možno používať i pri izolácii alebo čistení. Výhradne farmaceutický prijateľné soli sa používajú v terapii a majú preto prednosť.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú použiteľné, najmä farmakologicky využiteľné vlastnosti, s prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú významnú špecifickú inhibičnú aktivitu v enzýme dekarboxyláza ornitínu (ODC), ktorá je selektívna so zreteľom na diaminooxidázu (DAO). Tvorí novú triedu inhibítorov ODC.

ODC má významnú úlohu ako kľúčový enzým pri biosyntéze polyamínov, ktorá prebieha prakticky vo všetkých bunkách ci-. cavcov, vrátane ľudských. Koncentráciu polyamínu v bunke reguluje ODC. Dôsledkom inhibície enzýmu ODC je zníženie koncentrácie polyamínu. Pretože zníženie koncentrácie polyamínu spôsobuje inhibíciu rastu buniek, je možné inhibovať rast tak eukaryontných, ako aj prokaryontných buniek, najmä buniek, ktoré rastú rýchle a nekontrolovateľne, a práve tak ničiť bunky alebo inhibovat začiatok diferenciácie buniek, a to podávaním látok inhibujúcich ODC.

Inhibíciu enzýmov ODC možno preukázať napríklad metódou, ktorú popísali J.E.Seely a A.G. Pegg, Ornithine Decarboxylase (Mouse Kidney), str. 158 - 161, v publikácii H. Tábor a C.

White-Tabor (editori): Methods in Enzymology, zv. 94: Polyaminy, Academic Press, New York 1983. Ak sa pri tomto teste použije ODC z pečene potkanov, (izolácia: S.I. Hayashi a T. Kameji, ten istý zv., str. 154 - 158), získajú sa so zlúčeninami všeobecného vzorca I hodnoty IC_so v mikromolárnej oblasti až asi do 0,01 M, s výhodou v rozmedzí asi od 0,01 až asi do 10 M, napríklad asi do 0,02 až asi do 7,2 M. IC_so je koncentrácia inhibítora, pri ktorej aktivity ODC tvoria 50 % aktivity z kontroly bez inhibície.

Ako inhibítory ODC majú zlúčeniny všeobecného vzorca I antiproliferatívne vlastnosti, ktoré možno preukázať napríklad ukážkou inhibičného pôsobenia na rast ľudských buniek T24 karcinómu mechúra. Preukázanie sa dosiahne inkubáciou týchto buniek v Eaglovom minimálnom esenciálnom médiu, ku ktorému sa pridalo 5 % /0/0/ fetáIného teľacieho séra, v atmosfére vzduchu, vo vlhčenom inkubátore pri 37 ^eC a s obsahom 5 % obj. dioxidu uhličitého. Karcinomatické bunky (1000 až 1500) sa preočkujú na mikrotitračné platne s 96 jamkami a inkubujú sa cez noc pri uvedených podmienkach. Testovaná látka sa pridá v sériových riedeniach v 1. deň. Platne sa inkubujú pri uvedených podmienkach 5 dní. V priebehu tohoto časového obdobia prechádzajú kontrolné kultúry najmenej štvornásobným delením buniek. Po inkubácii sa bunky fixujú 3,3 % (hmôt./o) vodným roztokom glutaraldehydu, premyjú vodou a zafarbia 0,05 % (hmôt./o) vodným roztokom metylénovej modrej. Po premytí sa farbivo eluuje 3 % (hmôt./o) kyselinou chlorovodíkovou. Potom sa meria optická denzita (OD) v každej jamke, ktorá je priamo úmerná počtu buniek, pomocou fotometra (Titertek multiskan) pri 665 nm. Hodnoty IC_so sa počítajú pomocou počítačového systému použitím vzorca

0D_eee(test) - OD_ees(poč.)

IC = x 100 e o ---OD (kontrola) - OD (poč.)

6β S 66 5

Hodnoty IC_bo sú definované ako také, koncentrácia aktívnej látky, pri ktorej počet buniek v každej jamke pri ukončení inkubácie je iba 50 % počtu buniek v kontrolných kultúrach. Hodnoty IC_bo zlúčenín všeobecného vzorca I sú napríklad v rozmedzí od 10^-e až do 2,5 x 10^-4 M.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú teda vhodné predovšetkým na liečenie takých chorobných stavov, ktoré reagujú na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, napríklad benígnych a malígnych tumorov. Môžu spôsobít ústup nádorov a ďalej zabraňovať šíreniu nádorových buniek a rast mikrometastáz. Môžu sa naviac použiť napríklad na liečenie protozoálnych infekcií, napríklad trypanozomiázy, malárie alebo zápalov pľúc, vyvolaných Pneumocystits carinii.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I tu môžu prejavovať dobrú znášanlivosť. Tú možno preukázať v pokusoch na potkanoch: zdravé biele potkanie samce (kmeň Tif: RAIf (SPF), CIBA Animal Production, Stein, Švajčiarsko) s východiskovou hmotnosťou 130 až 250 g, sú opatrené peletovanou štandardnou diétou (NAFAG č. 890; NAFAG, Gossau, Švajčiarsko) a vodou ad libidum. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa v dávkach 20, 60 alebo 200 mg/kg v objeme po 10 ml vodných roztokov (koncentrácia 0,2, 0,6 a 2,0 % hmôt.) podávajú naviac potkanom denne počas 14 dní v zvláštnom umelom krmive. V priebehu aplikačného obdobia sa stanovovali tieto dáta: úmrtnosť, klinické symptómy, telesná hmotnosť, spotreba krmiva, spotreba vody, sluch, klinická biochémia, hematológia, analýza moču, nekropsia.

Výsledok: skúšané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú znášané v dávkach až do 200 mg/kg denne bez zrejmých známok toxicity.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu užívať ako selektívne inhibítory dekarboxylázy ornitínu buď samotnej, alebo tiež v kombinácii s inými farmakologicky účinnými látkami. Možné kombinácie sú napríklad (a) s ínhibítormi iných enzýmov biosyntézy polyamínov, ako sú inhibítory dekarboxylázy S-adenosylmetionínu, (b) inhibítory proteínkinázy C, (c) inhibítory proteínkinázy tyrozínu, (d) cytokíny, (e) regulátory negatívneho rastu, (f) inhibítory aromatázy, (g) antiestrogény alebo (h) obvyklé cytostaticky účinné zložky.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú také, v ktorom skupina A znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, n je 0 alebo 1, a nezávisle od toho m je 0 alebo 1, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH₂ tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny H₂N-/CH₂/_n- a -/CH₂/_ai-O-NH₂ sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A? pritom zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v cis- alebo trans-forme alebo ako zmesi cis- a trans-formy, s výhodou v cis- alebo trans-forme, predovšetkým ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka, najmä v trans-forme (ako zmesi enantiomérov, alebo obzvlášť ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka), a ich soli.

Preferované sú najmä tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina A znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, n je 0 a m je O alebo 1, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aN-/CH_a/_n- a -/CH_a/_m-O-NH_a sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A; pritom zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v cis- alebo trans-forme alebo ako zmesi cis- a trans-formy, s výhodou v cis- alebo trans-forme, predovšetkým ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka, najmä v trans-forme (ako zmesi enantiomérov, alebo obzvlášť ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka), a ich soli.

Obzvlášť sú preferované tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina A znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, n je 0 a m je O, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aN-/CH_a/_n- a -/^CH2/_m ^{- a} O-NH_a sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A; pritom zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v cis- alebo trans-forme alebo ako zmesi cis- a trans-formy, s výhodou v cis- alebo trans-forme, predovšetkým ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka, najmä v trans-forme (ako zmesi enantiomérov, alebo obzvlášť ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka), a ich soli.

Mimoriadne výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén, 1,3-cyklobutylén, 1,3cyklopentylén alebo 1,3- alebo 1,4-cyklohexylén, m je 0 alebo 1 a n, nezávisle od m, je 0 alebo 1, s podmienkami, že vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a pritom zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v cis- alebo trans- forme alebo ako zmes cis- a transformy, s výhodou v cis- alebo trans-forme, predovšetkým ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka, najmä v trans-forme (ako zmesi enantiomérov, alebo obzvlášť ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka), a ich soli.

Mimoriadne sú preferované tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén, 1,3-cyklobutylén, 1,3cyklopentylén alebo 1,3- alebo 1,4-cyklohexylén, m je O alebo 1 a n, nezávisle od m, je 0 alebo 1, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka, b) n je 0 alebo 1, ak je skupina A 1,2-cyklopropylén alebo 1,3-cyklobutylén, a že c) n je O, ak je A definované ako vyššie, s výnimkou 1,2-cyklopropylénu alebo 1,3-cyklobutylénu; pritom zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v cis- alebo trans- forme alebo ako zmesi cis- a trans-formy, s výhodou v cis- alebo trans-forme, najmä ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka, najmä v transforme (ako zmesi enantiomérov, alebo obzvlášť ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka), a ich soli .

Výnimočne sú preferované tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén, 1,3-cyklobutylén, 1,3cyklopentylén alebo 1,3- alebo 1,4-cyklohexylén, n je 0 a m je 0 alebo 1, s podmienkou, že vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka? pritom zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v cis- alebo trans- forme alebo ako zmesi cis- a transformy, s výhodou v cis- alebo trans-forme, najmä ako čisté enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka, najmä v trans-forme (ako zmesi enantiomérov, alebo obzvlášť ako čis9 té enantioméry, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka), a ich soli.

Mimoriadne výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina A znamená 1,4-cyklohexylén, n je 0 a m je O, a ktoré existujú v cis- alebo trans-forme, s výhodou v transforme, a ich soli.

Vysoko preferované sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina A znamená 1,3-cyklobutylén, n je 0 a m je 0 alebo 1 (s výhodou m je 1), a ktoré existujú v cis- alebo trans-forme, najmä v trans-forme, a ich soli.

Vysoko preferované sú napokon tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén, n je 0 alebo 1 a m je 1, a ktoré existujú v cis- alebo trans-forme, najmä v cis-forme, a ich soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú jednotlivo spomenuté v príkladoch uskutočnenia, ako aj ich soli, predovšetkým farmaceutický prijateľné soli, majú prednosť pred všetkými ostatnými.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli možno pripravovať známymi spôsobmi, napríklad postupom, pri ktorom sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca II

X X N-/CH / -A-/CH / -O-NX X

X a ' 3' n * Zľ m 3 4 (II) v ktorom skupina A, n a m majú význam definovaný pri zlúčeninách všeobecného vzorca I, s podmienkami, že i) vzdialenosť medzi skupinou -O-NX₃X₄ a skupinou X_iX_aN- tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka, a že ii) skupiny X_iX_aN-/CH_a/_na -/CH_a/_m-O-NX_aX₄ sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, a v ktorom

X , X_a, X₃ a X₄, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka alebo monokovalentnú N-protektívnu skupinu, pričom je tiež možné, aby X s X , X s X alebo XsX aXsXv každom prípade spolu tvorili bivalentnú chrániacu skupinu, a v ktorom ostatné funkčné skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcie, sú v chránenej forme, ak je to žiadúce, s podmienkou, že najmenej jeden zo substituentov X , X_a, X₃ a X^ je N-protektívna skupina, alebo jej soľ, ak sú prítomné soľotvorné skupiny, prítomné N-protektívne skupiny odštiepia, a ak je to žiadúce, zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa získa, sa prevádza na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, zmes izomérov, ktorá sa získa, sa rozštiepi na izoméry a/alebo sa voľná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa získa, prevádza na soľ alebo sa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá sa získa, prevádza na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ.

Podrobný popis výhodných obmien spôsobu podľa vynálezu

Pokiaľ nie je uvedené inak, majú skupina Ά, m a n vo východiskových látkach a v konečných produktoch význam definovaný pri zlúčeninách všeobecného vzorca I. Podmienky pre zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež rovnaké.

Odstraňovanie chrániacich skupín:

Chrániace skupiny funkčných skupín vo východiskových látkach, najmä amino- a hydroxyskupín, zahrňujú obvykle chrániace skupiny, ktoré sa bežne používajú, napríklad pri syntéze peptidických zlúčenín, cefalosporínov, penicilínov, derivátov nukleových kyselín a cukrov. Tieto chrániace skupiny môžu byť už prítomné v medziproduktoch a majú chrániť príslušné funkčné skupiny proti nežiadúcim vedľajším reakciám. Pre chrániace skupiny je charakteristické, že sa môžu ľahko zavádzať a odštepovať, t.j. bez nežiadúcich vedľajších reakcií a že nie sú prítomné v konečných produktoch.

Chrániace skupiny a ich odstraňovanie sú známe a sú popísané napríklad v publikáciách J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London, New York, 1973 a T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1984. N-protektívne skupiny môžu byť monoalebo bivalentné.

Výhodné monovalentné N-protektívne skupiny X , X_a, X_a a X₄ sú acylskupiny, najmä nižšie alkanoylskupiny, ako je formyl, acetyl alebo propionyl, nižšie halogénalkanoylskupiny, napríklad 2-halogénacetyl, najmä 2-chlór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluór- alebo 2,2,2-trichlóracetyl, benzoyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxy-, nižšou alkoxykarbonyl- alebo nitroskupinou, napríklad benzoyl-, 4-chlórbenzoyl-, 4-metoxybenzoyl-, 2metoxykarbonylbenzoyl- alebo 4-nitrobenzoylskupinou, acylový zvyšok poloesteru kyseliny karboxylovej, najmä arylmetoxykarbonyl, ktorý má jeden alebo dva arylové zvyšky, čo je s výhodou fenyl, naftyl alebo 9-fluórfenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo mono- alebo polysubstituovaný, napríklad nižším alkylom, najmä nižším terc.-alkylom, ako je terc.-butyl, nižším alkoxylom, ako je metoxyl, hydroxylom, atómom halogénu, napríklad chlóru a/alebo nitroskupinou, ako je nesubstituovaný alebo substituovaný benzyloxykarbonyl, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonyl, alebo substituovaný difenylmetoxykarbonyl, napríklad di-/4-metoxyfenyl/-metoxykarbonyl, nižší 2-halogénalkoxykarbonyl, napríklad 2,2, 2-trichlóretoxykarbonyl, 2-brómmetoxykarbonyl alebo 2-jódetoxykarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, najmä taký nižší alkoxykarbonyl, ktorý je rozvetvený v polohe 1 svojej nižšej alkylovej skupiny alebo vhodne substituovaný v polohe 1 alebo 2, najmä nižší terc.-alkoxykarbonyl, napríklad terc.-butoxykarbonyl, alebo nižší primárny alkoxykarbonyl, ako je etoxykarbonyl, alkylformimidoyl, ako je nižší alkylformimidoyl, napríklad terc.-butylformimidoyl, sulfoskupina /-SO^H/, ktorá môže byť tiež prítomná vo forme soli, napríklad vo forme soli s alkalickým kovom alebo amónnej soli, ako je soľ sodná alebo draselná, alebo arylmetylskupiny, ako je mono-, di- alebo najmä triarylmetyl, pričom arylové zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované fenylové zvyšky, napríklad benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl (trityl). Nižší fenylalkylmetyl, ako /R,S/-, /R/- alebo predovšetkým l/S/-fenyletyl·, má tiež prednosť. Ďalej sú možné nižšie trialkylsilylové zvyšky, ako je trimetylsilyl.

Obzvlášť výhodné monovalentné N-protektívne skupiny X , X_a, X₃ a X₄ sú zvyšky poloesterov karboxylových kyselín, najmä nižšie alkoxykarbonylové skupiny, napríklad terc.-butoxykarbonyl alebo etoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je napríklad definovaný vyššie, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmetoxykarbonyl alebo nižší 2-halogénalkoxykarbonyl, ako je 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, trityl, nižší alkanoyl, ako je formyl alebo acetyl, 2-metoxykarbonylbenzoyl alebo nižší alkylformimidoyl, najmä také, v ktorých nižšia alkylová skupina je rozvetvená v polohe 1 jeden alebo dvakrát, ako je terc.-butylformimidoyl. Chrániace skupiny Χ_χ alebo X_a, ktoré sú zo všetkých najvýhodnejšie, sú nižší alkoxykarbonyl, napríklad terc.butoxykarbonyl, alebo nižší alkanoyl, ako je acetyl.

Výhodne bivalentné N-protektívne skupiny, ktoré sú vytvorené zo skupiny Χ_χ a X_a a/alebo X₃ a Χ_λ, sú mono- alebo disubstituované metylidénové skupiny (poskytujúce oximové deriváty v prípade X₃ a X^), ako je nižší l-alkoxy-/najmä metoxy- alebo etoxy/-nižší alkylidén (napríklad -etylidén alebo -1-n-butylidén), napríklad =C/CH₃//OC_aH_s/, nižší alkyl-/najmä metyl alebo etyl/-nižší alkylidén (najmä -1-etylidén), napríklad =C/CH₃/_a, alebo 1-fenyl-nižší alkylidén, napríklad =CH-fenyl, a zvyšky hydrokarbyldikarboxylových kyselín, ktoré sú s výhodou viazané pomocou oboch karbonylových skupín na atóm dusíka, ktorý má byť chránený (rezultujú bisacylderiváty), najmä ftaloylanalógy alebo hydrogenované analógy, ktoré sú nesubstituované alebo substituované, napríklad rovnakými substituentmi, uvedenými vyššie pri substituovanom benzoyle, napríklad ftaloylovým zvyškom, ktorý tvorí zvyšok lH-izoindol-1,3-/2H/-diónu (ftalimidovú skupinu) spolu s atómom dusíka, ktorý má byt chránený, alebo zodpovedajúce dihydro-, tetrahydro- alebo hexahydroftaloylové zvyšky, zvyšky nižších alkyldikarboxylových kyselín, ako je zvyšok kyseliny jantárovej, zvyšky nižších alkenyldikarboxylových kyselín, ako je zvyšok kyseliny maleínovej, alebo zvyšky C_e-C_ia bicyklodikarboxylových kyselín, ako je zvyšok kyseliny 5-norbornén-2,3-dikarboxylovej.

Chrániace skupiny sa pri spôsobe podľa vynálezu odštepujú známymi postupmi, napríklad solvolýzou, najmä hydrolýzou, alkoholýzou, acidolýzou, aminolýzou alebo hydrazinolýzou, redukciou, najmä hydrogenolýzou, pôsobením fotolýzy alebo pomocou enzymatických metód; je možné súčasné odštiepenie všetkých prítomných chrániacich skupín alebo postupná eliminácia, čo je možné pri medziproduktoch, ktoré sú čiastočne zbavené chrániacich skupín a ktoré sa majú ďalej použit v nečistenej alebo čistenej forme. Odstraňovanie chrániacich skupín je napríklad popísané vo vyššie spomínaných publikáciách.

N-protektívna skupina alebo skupiny sa s výhodou odstraňujú známymi metódami, postupne alebo naraz, v závislosti od povahy chrániacej skupiny alebo skupín, napríklad redukciou alebo solvolýzou, najmä hydrolýzou, s výhodou v kyslom prostredí, alkoholýzou, acidolýzou, aminolýzou alebo hydrazinolýzou. Nižšie alkoxykarbonylové skupiny, ako je terc.-butyloxykarbonylová skupina alebo tritylový zvyšok, môžu byť uvoľnené napríklad pôsobením kyseliny, ako je minerálna kyselina, napríklad kyselina sírová alebo kyselina halogénvodíková, ako je kyselina chlorovodíková, v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadiel, najmä vody, alkoholov, ako metanolu alebo etanolu, alebo éterov, ako tetrahydrofuránu alebo dietyléteru, alebo organických kyselín, napríklad kyseliny mravčej, octovej alebo trifluóroctovej, v prítomnosti alebo neprítomnosti vody alebo organického rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu, s výhodou pri teplotách od -20 °C až do teploty varu reakčnej zmesi, najmä od 0 ^eC až do izbovej teploty alebo pri teplote varu reakčnej zmesi. Primárna nižšia alkoxykarbonylová skupina sa s výhodou uvoľňuje pri alkalických podmienkach, napríklad pôsobením hydroxylových zásad, ako sú hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný alebo draselný, vo vode alebo vo vodných rozpúšťadlách, ako sú zmesi a1koho1/voda, napríklad etanol/voda alebo metanol/voda, alebo v alkoholoch, ako je metanol alebo etanol, pri výhodných teplotách, uvedených pre kyslé odštiepovanie nižších alkoxykarbonylových skupín. Nesubstituovanú alebo substituovanú benzyloxykarbonylovú skupinu možno odštiepiť napríklad reduktívne hydrogenolýzou, t.j. pôsobením vodíka v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paladia, alebo pomocou sodíka v kvapalnom amoniaku, alebo acidolýzou, najmä pomocou brómovodíka v ľadovej kyseline octovej. Nižšie 2-halogénalkoxykarbonylové skupiny možno odštiepiť napríklad pôsobením vhodného redukčného činidla, ako je zinok, v prostredí organického rozpúšťadla, napríklad metanolu alebo vodnej kyseliny octovej. Nižšie alkylformimidoylové skupiny, ako je terc.-butylformimidoy1, sa výhodne odštiepujú pôsobením zásad, ako hydroxidov, najmä hydroxidov alkalických kovov, napríklad hydroxidu draselného. Zvyšky hydrokarbyldikarboxylových kyselín, najmä ftaloylskupina, sa odštiepujú hydrazinolýzou, napríklad pôsobením hydrazínhydrátu v prítomnosti alebo neprítomnosti ďalšej vody (ktorá sa môže prvýkrát pridať v priebehu reakcie) a/alebo organických rozpúšťadiel, ako sú alkoholy, napríklad etanol, alebo étery, napríklad dietyléter, pri výhodných teplotách v rozmedzí od 0 °C až do teploty varu reakčnej zmesi, napríklad pri 20 až 30 °C alebo pri teplote varu reakčnej zmesi, pomocou aminolýzy, napríklad s primárnymi amínmi, ako sú nižšie alkylamíny, napríklad butylamín, cykloalkylamíny, alebo arylamíny, ako anilín, alebo pôsobením amónnych solí, s výhodou v polárnych rozpúšťadlách, ako alkoholoch, napríklad v metanole alebo etanole, v prítomnosti alebo neprítomnosti kvapalných chlórovaných uhľovodíkov, ako metylénchloridu alebo chloroformu, alebo vo vode (pokiaľ sa ako zásada použije hydroxid amónny), pri výhodných teplotách od 50 °C až k teplote varu reakčnej zmesi, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi, alebo pôsobením kyseliny, najmä minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej alebo halogénvodíkovej, ako kyseliny chlorovodíkovej, vo vode, v prítomnosti alebo nepri15 tomnosti organických rozpúšťadiel, napríklad alkoholov, ako metanolu, pri výhodných teplotách v rozmedzí od 50 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi. Nesubstituovaný alebo substituovaný benzoyl sa výhodne odštiepuje pri alkalických alebo kyslých podmienkach, napríklad pôsobením hydroxylových zásad, ako hydroxidov alkalických kovov, napríklad hydroxidu sodného alebo draselného, vo vode alebo vo vodných rozpúšťadlách, ako sú zmesi voda/etanol alebo voda/metanol, pri vhodných teplotách v rozmedzí od 50 ^eC až po teplotu varu reakčnej zmesi, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi, alebo v prítomnosti kyseliny sírovej alebo halogénvodíkových kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, vo vode alebo vo vodných rozpúšťadlách, ako sú zmesi voda/alkohol, napríklad voda/metanol alebo voda/etanol, pri výhodných teplotách, ako je popísané pre štiepenie v prítomnosti hydroxylových zásad. Na odštiepovanie nižších chrániacich alkanoylových skupín sa s výhodou používa alkalická hydrolýza, napríklad pomocou hydroxylových zásad, ako sú hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný alebo draselný vo vode alebo vo vodných roztokoch, pri výhodných teplotách v rozmedzí od 50 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi, napríklad pri teplote varu reakčnej zmesi, alebo kyslá hydrolýza, napríklad pomocou minerálnej kyseliny, ako je kyselina halogénvodíková alebo sírová, napríklad vodná kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, za tepla, napríklad pri vyššie spomenutých teplotách. Sulfoskupina (i vo forme soli) sa s výhodou odstraňuje štiepením pri kyslých podmienkach, najmä pomocou kyseliny sírovej alebo pomocou halogénvodíkových kyselín, ako kyseliny chlorovodíkovej, vo vode alebo vo vodných rozpúšťadlách, pri výhodných teplotách v rozmedzí od 50 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi, napríklad pri teplote varu reakčnej zmesi alebo pri destilácii s vodou parou. Nižší 1-alkyl-nižší alkylidén sa s výhodou odštiepuje pri kyslých podmienkach, napríklad v prítomnosti kyseliny sírovej alebo kyseliny halogénvodíkovej, ako kyseliny chlorovodíkovej, vo vode alebo vo vodných rozpúšťadlách, pri výhodných teplotách v rozmedzí od 50 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi, napríklad pri vare pod spätným chladičom alebo pri destilácii s vodnou parou. Nižší l-alkoxy-nižší alkylidén sa s výhodou uvoľňuje reakciou v prítomnosti kyselín, ako je kyselina sírová alebo kyselina halogénvodíková, napríklad kyselina chlorovodíková, v organických rozpúšťadlách, ako sú estery, napríklad dietyléter, v prítomnosti vody, pri výhodných teplotách v rozmedzí od 0 až do 50 ^eC, najmä pri izbovej teplote. Fenylnižší alkylmetyl, napríklad l/S/-fenylmetyl, možno odštiepiť hydrogenáciou, napríklad pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátorov z drahého kovu, ako je paladium, ktoré môže byť viazané na nosný materiál, ako je oxid hlinitý, silikagél, síran barnatý, síran strontnatý, uhličitan vápenatý alebo aktívne uhlie, v prostredí alkoholu, ako je nižší alkanol, napríklad etanol, pri teplotách v rozmedzí od 0 ^eC až po teplotu varu reakčnej zmesi, napríklad nad 50 °C, s výhodou pri normálnom tlaku.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II možno pripravovať známymi spôsobmi, napríklad metódami, ktoré sú popísané v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metódy organickej chémie), zv. X/l (1971) a zv. E 16a (1990).

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa s výhodou pripravujú z východiskových látok všeobecného vzorca III

X X N-/CH / —A—/CH / -W (III) v ktorom skupina A, n a m majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I, s tými podmienkami, že a) vzdialenosť medzi skupinou -W_x a skupinou X X N- tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny “/^CHa/_e·*^ ^a Xi^Xa^N“/CH₂/_n- sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A a v ktorom

X a X , nezávisle od seba, značia atóm vodíka alebo monovalentnú N-protektívnu skupinu, s podmienkou, že najmenej jedna zo skupín X a X_a je N-protektívna skupina, alebo skupiny Χ_χ a X₂ spolu môžu tvoriť bivalentnú chrániacu skupinu, a W_a je hydroxyl alebo odštiepiteľná skupina, alebo jej soli, (IV) reakciou s hydroxylamínom všeobecného vzorca IV

X X N-OH

4 v ktorom

X_a a X^ majú význam uvedený pri zlúčeninách všeobecného vzorca II, alebo s jeho adičnou soľou s kyselinou.

V zlúčenine všeobecného vzorca III znamená W_x hydroxylovú skupinu alebo odštiepiteľnú skupinu, s výhodou derivatizovanú hydroxylovú skupinu, napríklad sulfonyl substituovaný alifatickými alebo aromatickými substituentmi, ako je nižšia alkánsulfonyloxy-skupina, napríklad metanosulfonyloxy- alebo arylsulfonyloxy-skupina (=aryl-SO₂-O-), v ktorej aryl má 6 až 14 atómov uhlíka, čo je s výhodou fenyl, naftyl, indenyl alebo indanyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný až tromi substituentmi, napríklad nižší alkylom, ako je metyl, nižším alkoxylom, ako je metoxyl, alebo atómom halogénu, ako je fluór, chlór alebo bróm, napríklad nižšia alkylfenylsulfonyloxyskupina (=nižšia alkylfenyl-SO^-O-), ako je p-toluénsulfonyloxyskupina, substituovaná nižšia alkánsulfonylskupina, ako je halogén-nižšia alkánsulfonylskupina, napríklad trifluórmetánsulfonylskupina, alebo najmä voľná hydroxylová skupina alebo atóm halogénu, napríklad chlóru alebo jódu.

Ak je W_x hydroxylová skupina, čo je prípad výhodného znaku spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II, uskutočňuje sa reakcia s výhodou ako intramolekulárna dehydratácia. Obzvlášť vhodnou reakciou je variant reakcie Mitsunobua (analogicky podľa Synthesis, 682 (1976)), pri ktorej zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje s N-protektívnym hydroxylamínom všeobecného vzorca IV, ako je uvedené vyššie, kde je funkčná aminoskupina výhodne chránená jednou z vyššie spomenutých bivalentných N-protektívnych skupín, napríklad N-hydroxyfta1imidom, imidom kyseliny N-hydroxy-5-norbornén-2,3-dikarboxylovej alebo etylesterom kyseliny acethydroxamovej, najmä N-hydroxyftalimidom, a triarylfosfínom, kde aryl má výhodne 6 až 14 atómov uhlíka a je mono-, bi- alebo tricyklický, ako je fenyl, naftyl, indenyl alebo indanyl, napríklad trifenylfosfín, a diesterom kyseliny Ν,Ν'-azodikarboxylovej, ako je nižší dialkylester kyseliny Ν,Ν'-azodikarboxylovej, napríklad dietylΝ,Ν'-azodikarboxylát, s výhodou v aprotickom rozpúšťadle, ako sú étery, napríklad cyklické étery, ako tetrahydrofurán, alebo najmä v aromatickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén alebo xylén, bez inertného plynu alebo v atmosfére inertného plynu, ako je dusík alebo argón, a pri výhodných teplotách v rozmedzí od 0 ^eC až do 80 °C, najmä v rozmedzí od 10 až do 40 ^eC, napríklad od 20 až do 30 °C. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje tak, aby inverzia prebiehala na tom atóme uhlíka, ktorý nesie hydroxylovú skupinu.

Výsledkom reakcie je aminoskupina chránená bivalentnou N-protektívnou skupinou, najmä zvyškom kyseliny hydrokarbyldikarboxylovej, ktorá je viazaná obomi karbonylovými skupinami, v zlúčenine všeobecného vzorca II, ktorá vznikne.

Hydroxyl sa môže tiež previesť na nižšiu alkoxykarbonylaminooxyskupinu vložením nitrénu, a to reakciou N-ažidov nižších alkylesterov karboxylových kyselín, ako je azid etylesteru kyseliny karboxylovej /H C -0-/=0/-N /, v organických rozpúšťadlách, napríklad v amidoch karboxylových kyselín, ako je dimetylformamid, alebo v éteroch, ako sú nižšie dialkylétery, napríklad diétyléter, pri teplotách od 20 ^eC až po teplotu varu reakčnej zmesi, s výhodou pri teplote varu reakčnej zmesi.

Ak je W_x derivatizovaný hydroxyl, ako je popísané vyššie, najmä atóm halogénu, napríklad atóm brómu, alebo arylsulfonyl, ako toluénsulfonyl, reakcia sa s výhodou uskutočňuje s Nchráneným hydroxylamínom všeobecného vzorca V v ktorom

X₃ a X₄ spolu tvoria zvyšok kyseliny hydroxykarbyldikarboxylovej, viazaný obomi karbonylovými skupinami, alebo mono- alebo disubstituovanú metylidénovú skupinu, ako je uvedené vyššie, najmä nižšiu 1-alkyl-alkylidénovú alebo nižšiu 1-alkoxy-nižšiu alkylidénovú skupinu, a v ktorom

X₃ je sulfoskupina a

X₄ je sulfoskupina, alebo v ktorom jedna zo skupín X₃ a X₄ je atóm vodíka a druhá je acylskupina, ako je uvedené vyššie, najmä nižší alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, nižší 2-halogénalkoxykarbonyl, nižší alkyl-formimidoyl, nesubstituovaný alebo substituovaný benzoyl, nižší alkanoyl alebo sulfoskupina. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV sa v tomto prípade s výhodou uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, toluén alebo xylén, v alkoholoch, ako sú nižšie alkanoly, napríklad metanol alebo etanol, v polárnych rozpúšťadlách, ako sú nižšie dialkylamidy karboxylových kyselín, napríklad dimetylformamid, nižšie dialkylsulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid, nitrily, ako je acetonitril, ketóny, ako sú nižšie dialkylketóny, napríklad acetón, alebo étery, ako sú cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, voda (pokiaľ je to potrebné, tak v prítomnosti zmáčadla, napríklad Zephirolu^R))= benzyldodecyldimetylamóniumchlorid a homológy, ktoré obsahujú iné alkylové skupiny namiesto dodecylu; Bayer, SRN), alebo zmesi spomenutých rozpúšťadiel. Bezvodé podmienky alebo neprítomnosť protických rozpúšťadiel je výhodná vtedy, ak je reakcia príliš rušená vodou alebo protickými rozpúšťadlami (napríklad hydrolýzou alebo solvolýzou reagujúcich zložiek); v neprítomnosti alebo prítomnosti zásaditých činidiel alebo katalyzátorov, najmä zásad, napríklad uhličitanov alebo hydrogénuhličitanov, ako sú uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan draselný alebo uhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan sodný (ak je to potrebné, v prítomnosti crown-éterov, ako je dibenzo-18-crown-6), hydridov alkalických kovov, ako je hydrid sodný, amidov alkalických kovov, ako je nátriumamid, alkoholátov alkalických kovov, ako je metoxid alebo etoxid sodný (ktoré sa môžu tiež pripraviť in situ prídavkom alkalického kovu k príslušnému alkoholu), stéricky chránených amínov, ako sú terciárne amíny, napríklad trietylamín, N,N,N',Ν'-tetrametylmetyléndiamín alebo l,8-diazobicyklo/5.4.0/undec-7-nén/l,5,5/, hydroxidov, ako sú hydroxidy al20 kalických kovov, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo bez zásad, priamo použitím solí zlúčenín všeobecného vzorca IV alebo s ich prípravou in situ (napríklad prídavkom alkalického kovu, napríklad sodíka, alebo draslíka), pri výhodných teplotách v rozmedzí od 0 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi alebo s odparovaním, najmä pri 20 °C, od 40 až do 80 ^eC, pri teplote varu reakčnej zmesi alebo s odparovaním; s inertným plynom alebo bez neho (ako je argón alebo dusík), pričom odborník má možnosť vybrať si obzvlášť výhodné podmienky.

Výhodným spôsobom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I je reakcia zlúčenín všeobecného vzorca III a IV pri vzniku zlúčenín všeobecného vzorca II, s nasledujúcou elimináciou chrániacich skupín, ako je uvedené pri spôsobe postupne v jednotlivých stupňoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV sú známe, komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť napríklad spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v publikácii Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metódy organickej chémie), zv. X/l (1971) a zv. E 16a (1990)).

Pripravuje sa najmä takto:

s výhodou sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca V

H^-ZCH^-A-ZCH^-W^ (V) v ktorom

W_x* je hydroxylová skupina, skupina A, n am majú význam ako v zlúčeninách všeobecného vzorca I, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi skupinou -W * a skupinou H_aN tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny -/CH / -W * a H N-/CH / - sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A (tieto zlúčeniny zodpovedajú zlúčeninám, pri ktorých vo všeobecnom vzorci III znamená hydroxylovú skupinu, Χ_χ a X_a sú nahradené atómami vodíka a zvyšné skupiny majú význam uvedený pri zlúčeninách všeobecného vzorca III), prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W_x znamená hydroxylovú skupinu, reakciou s činidlami, ktoré zavádzajú N-protektívne skupiny Χ_χ a/alebo X_a za podmienok, ktoré budú popísané v spomenutých štandardných prácach, alebo nižšie na zavádzanie chrániacich skupín pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca IV (pričom sa tu vo východiskových zlúčeninách použije Χ_χ a X_a namiesto X₃ alebo X' a X alebo X' ).

4 4 ^Z

Napríklad acylskupiny Χ_χ a X_a sa zavádzajú bežnými metódami acylácie aminoskupín a zavádzania chrániacich skupín.

Obzvlášť výhodný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca III, v ktorom jedna zo skupín Χ_χ a X_a je atóm vodíka a druhá je skupina, tvorená acylovým zvyškom, napríklad poloesterom kyseliny karboxylovej, najmä nižším alkoxykarbonylom, ako je terc.-butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl, a zvyšné skupiny majú vyššie uvedený význam, vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca V, a to reakciou s aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom

Q znamená acylový zvyšok polyesteru kyseliny karboxylovej, najmä nižší alkoxykarbonylovýl alebo benzyloxykarbonýl, zatiaľ čo W_a je relatívna derivatizovaná hydroxylová skupina, s výhodou azolidová skupina, ako je imidazolidová skupina, atóm halogénu, ako je chlór alebo bróm, alebo predovšetkým acylová skupina, viazaná oxa-skupinou, poloesteru kyseliny karboxylo22 vej, ktorá je totožná s Q (zlúčenina všeobecného vzorca VI je potom asymetrický anhydrid kyseliny, t.j. diester dikarbonátu). Aktivovaný derivát kyseliny všeobecného vzorca VI sa môže tiež pripraviť in situ, napríklad reakciou v prítomnosti karbodiimidu, napríklad nižšieho Ν,Ν'-dialkylkarbodiimidu, ako je diizopropylkarbodiimid alebo Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, výhodne v prítomnosti aktivačného katalyzátora, ako je N-hydroxysukcínimid alebo N-hydroxybenztriazol, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, nižším alkylom alebo nižším alkoxylom. Ak je to účelné a vhodné, možno pridať soľ, napríklad halogenid alkalického kovu, ako je chlorid sodný.

Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v nezlúčivom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad alifatický éter, ako je dietyléter, alebo cyklický éter, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo nižší Ν,Ν-dialkylamid nižšej kyseliny alkánkarboxylovej, ako je dimetylformamid, alebo ich zmesi. Tiež je možná prítomnosť vody, najmä vtedy, keď sa používajú cyklické étery alebo nižšie Ν,Ν-dialkylamidy nižších alkánkarboxylových kyselín; pracuje sa pri teplotách v rozmedzí od 0 ^eC až po teplotu varu reakčnej zmesi, s výhodou v rozmedzí od 15 až do 35 °C, napríklad pri izbovej teplote. Ak je to potrebné, pridávajú sa zásady, napríklad terciárne amíny, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, 4-dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo pyridín.

Môže byť žiadúce, aby bola chránená hydroxylová skupina W , ktorá sa nachádza vo všeobecnom vzorci V, pred zavedením jednej z chrániacich skupín Χ_χ a X_a alebo bivalentnej chrániacej skupiny, vytvorenej z oboch týchto skupín.

Hydroxylová skupina môže byť chránená napríklad monovalentnou chrániacou skupinou, ako je acylová skupina, napríklad nižší alkanoyl, ktorý je nesubstituovaný alebo subtituovaný atómom halogénu, ako je chlór, napríklad acetyl alebo 2,2dichlóracetyl alebo najmä acylovou skupinou poloesteru kyseliny karboxylovej, ako je uvedené pre chrániace aminoskupiny. Výhodnou OH-protektívnou skupinou je napríklad 2,2,2-tri23 chlóretoxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl alebo difenylmetoxykarbonyl. Hydroxylová skupina môže byť tiež chránená napríklad nižšími trialkylsilylovými skupinami, napríklad trimetylsilylovou, triizopropylsilylovou, terc.-butyldimetylsilylovou a predovšetkým dimetyl-/2,3-dimetyl-2-butyl/silylovou /=texyldimetylsilylovou/ skupinou, eterifikujúcou skupinou, ktorá sa môže ľahko odštiepiť, napríklad alkylovou skupinou, ako je nižšia terc.alkylová, napríklad terc.-butylová skupina, alebo oxa- či alifatická alebo cykloalifatická tiaskupina, najmä 2-oxa- alebo 2-tia-alifatický alebo -cykloalifatický zvyšok uhľovodíka, napríklad nižší 1-alkoxy-nižší alkyl alebo nižší 1-alkyltio-nižší alkyl, ako je metoxymetyl, l-metoxyetyl, 1-etoxyetyl, metyltiometyl, 1-metyltioetyl alebo 1-etyltioetyl, alebo 2-oxa- či 2-tiacykloalkylskupina s 5 až 7 atómami v kruhu, ako je 2-tetrahydrofuryl alebo 2-tetrahydropyranyl, prípadne zodpovedajúce tiaanalógy, a ďalej 1-fenyl-nižšou alkylovou skupinou, ako je benzyl, difenylmetyl alebo trityl, v ktorých fenylové zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované, napríklad atómom halogénu, napríklad chlóru, nižšou alkoxyskupinou, napríklad metoxyskúpinou a/alebo nitroskupinou. Chránená hydroxylová skupina je s výhodou chránená nižšími alkoxykarbonylovými alebo nižšími trialkylsilylovými skupinami, najmä skupinou trimetylsilylovou, terc.-butyl-dimetylsilylovou, dimetyl-/2,3-dimetyl-2-butyl/silylovou alebo terc.- butoxykarbony1ovou.

Ak je to potrebné, zavádzajú sa OH-protektívne skupiny do východiskových látok všeobecného vzorca V známymi metódami. Príklady vhodných reakčných podmienok sú popísané napríklad vo vyššie spomenutých štandardných prácach viď J.F.W. McOmie a T.W. Greene.

Napríklad nižšia trialkylsilylová chrániaca skupina sa premení na hydroxylovú skupinu, chránenú touto skupinou, reakciou hydroxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca V s nižším trialkylsilylhalogenidom, ako je nižší trialkylsilylchlorid, v nezlúčivom rozpúšťadle, ako je nižší alkylkyanid, napríklad acetonitril, v prítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, ako je l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-én, pri teplo24 tách v rozmedzí od o až do 50 °C, najmä v rozmedzí od 15 až do 30 °C.

Po zavedení N-protektívnych skupín Χ_χ a X_a možno OH-protektívnu skupinu odštiepiť z príslušnej N-chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca III bez toho, aby sa zároveň odstránila Nprotektívna skupina.

Hydroxylová skupina, ktorá je chránená vhodnou acylovou skupinou alebo nesubstituovaným alebo substituovaným nižším 1fenylalkylom, sa uvoľňuje analogicky ako podobne chránená aminoskupina. Hydroxylová skupina, ktorá je chránená 2,2-dichlóracetyl-skupinou, sa uvoľní napríklad zásaditou hydrolýzou; hydroxylová skupina, chránená nižším terc. alkylom alebo zvyškom 2-oxa- alebo 2-tia-alifatického či -cykloalifatického uhľovodíka, sa uvoľňuje acidolýzou, napríklad pôsobením minerálnej kyseliny alebo silnej kyseliny karboxylovej, napríklad kyseliny trifluóroctovej.

Nižšia trialkylsilylová skupina, napríklad trimetylsilylová alebo dimetyl-/2,3-dimetyl-2-butyl/silylová skupina, sa výhodne odštiepuje solvolýzou, napríklad pomocou alkoholov, ako je metanol alebo etanol, pri teplotách v rozmedzí od 20 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi. Nižšiu trialkylsilylovú skupinu možno tiež odštiepiť acidolýzou minerálnymi kyselinami, najmä kyselinou fluorovodíkovou, alebo silnou kyselinou karboxylovou, ako je kyselina trifluóroctová, alebo reakciou so soľou fluóru s kovom alebo zásadou, ktorá uvoľňuje fluoridové ióny, ako je adičná soľ fluorovodíka s dusíkatou zásadou alebo fluorid kovu, ako je fluorid alkalického kovu, napríklad fluorid sodný alebo fluorid draselný, v prítomnosti alebo neprítomnosti makrocyklického polyéteru (crown éteru), alebo s fluoridom organickej kvartérnej zásady, ako je nižší tetraalkylamóniumfluorid alebo nižší trialkylaryl-nižší alkylamóniumfluorid, napríklad tetraetylamóniumfluorid, tetrabutylamóniumfluorid alebo N-benzyltrimetylamóniumfluorid, v prítomnosti aprotických polárnych rozpúšťadiel, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, dimetylsulfoxid alebo N,N-dimetylacetamid, výhodne pri teplotách v rozmedzí asi od -20 až do ^eC, napríklad v rozmedzí od 0 °C až po izbovú teplotu.

Nižšia 2-halogénalkoxykarbonyl ako OH-protektívna skupina sa odstraňuje redukčnými činidlami, napríklad redukujúcimi kovy, ako je zinok, redukujúcimi sol’ami kovov, ako sú soli chrómnaté alebo zlúčeninami síry, napríklad ditioničitanom sodným alebo s výhodou sírnikom sodným alebo sírouhlíkom.

Zavádzanie a odštiepovanie nižšej trialkylsilylovej skupiny ako OH-protektívnej skupiny, ako je uvedené vyššie, je obzvlášť výhodné predovšetkým vtedy, keď je prítomný zvyšok poloesteru kyseliny karboxylovej, najmä nižší alkoxykarbonyl ako N-protektívna skupina Χ_χ alebo X_a.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom W_x je ľahko odštiepitelná skupina, možno pripravovať napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca III, v ktorom W_x znamená hydroxylovú skupinu, reakciou s vhodnými nukleofilnými látkami, napríklad sulfonylhalogenidom, ako je sulfonylbromid alebo sulfonylchlorid, substituovaným alifatickými alebo aromatickými substituentmi, ako je nižší alkánsulfonylhalogenid, napríklad metánsulfochlorid alebo arylsulfonylhalogenid (napríklad aryl-SO_a-Cl; -Br), pri ktorom má aryl 6 až 14 atómov uhlíka, ako je napríklad fenyl, naftyl, indenyl alebo indanyl a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný až tromi substituentmi, napríklad nižším alkylom, ako je metyl, nižším alkoxylom, ako je metoxyl alebo halogenidom, ako je fluór, chlór alebo bróm, napríklad nižší alkylfenylsulfonylchlorid (=nižší alkylfenyl- SO_a-Cl), ako je p-toluénsulfonylchlorid, substituovaný nižší alkánsulfonylhalogenid, ako je nižší halogénalkánsulfochlorid, napríklad trifluórmetánsulfonylchlorid, alebo kyselina halogénvodíková, najmä kyselina chlorovodíková, bromovodíková alebo jodovodíková, ak je potrebné, vo vhodném rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid, chloroform alebo dichlóretán, v neprítomnosti (najmä pri použití kyselín halogénvodíkových) alebo prítomnosti terciárnej dusíkatej zásady, ako je nižší trialkylamín, napríklad trietylamín alebo etyldiisopropylamín, pyridín alebo dimetylaminopyridín, pri teplotách v rozmedzí asi od -78 °C až po teplotu varu reakčnej zrne26 si, najmä od -5 °C až do 30 °C. Uvedené podmienky sú obzvlášť vhodné na zavádzanie ľahko odštiepiteľných skupín W , okrem halogémov. Halogény možno s výhodou zavádzať reakciou príslušných zlúčenín, kde je sulfonyloxyskupina, substituovaná alifatickým alebo aromatickým substituentom, napríklad pomocou halogenidu, najmä halogenidu kovu, napríklad chloridu, bromidu alebo jodidu kovu, ako je chlorid, bromid alebo jodid alkalického kovu alebo chlorid, bromid alebo jodid kovu alkalických zemín, vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad nižších dialkylketónoch, ako je acetón, pri výhodných teplotách v rozmedzí asi od -20 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi, napríklad v rozmedzí od 10 °C až po 30 ^eC, a ak je to vhodné, v prípade použitia jodidov v prítomnosti medi, napríklad v podobe malých kúskov alebo prášku.

Je rovnako možné pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca III, chránené N-protektívnymi skupinami Χ_χ alebo/a X_a priamo, bez toho, aby sa postupovalo cez medziprodukty všeobecného vzorca V, ktoré majú voľnú aminoskupinu.

Takže zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom m je 1 a v ktorom jedna zo skupín Χ_χ a X_a je atóm vodíka a druhá je atóm vodíka alebo monovalentná N-protektívna skupina, ako je uvedené pri zlúčeninách všeobecného vzorca II a n je 0 alebo 1, s podmienkami, ktoré sú definované pri zlúčeninách všeobecného vzorca III, môžu sa tiež pripravovať postupom, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca VII v ktorom

Y je monovalentná N-protektívna skupina, uvedená vyššie pre Χ_χ alebo X_a, najmä nižší alkoxykarbonyl,

A znamená skupinu definovanú pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a n' je 0 alebo 1, s podmienkou, že a) kruh vytvorený pomocou skupiny A a skupiny -/C«O/-/N-Y/-[/CH / ']- má 4 alebo 5 členov a obe väzby skupiny -/C-O/-/N-Y/-[/CH / ']- nevychádzajú z rovnakého atómu uhlíka v skupine A, podrobia redukcii amidovej väzby. Redukcia, ktorá prebieha pri súčasnom otvorení kruhu, sa s výhodou uskutočňuje vhodnými komplexnými hydridmi, ako je lítiumalumíniumhydrid, v éteroch, ako je dietyléter, nátriumborohydrid v alkoholoch (prednostne), ako je metanol či etanol, alebo disiamylborán /bis-/3-metyl-but-l-yl-/borán/ v éteroch, ako je tetrahydrofurán, pri teplotách v rozmedzí asi od -20 ^ec až asi do 50 °C, najmä v rozmedzí od -5 až do 25 °C. Pretože

Y znamená to isté ako Χ_χ alebo X_a, ako je uvedené vyššie pri zlúčeninách všeobecného vzorca II, najmä nižší alkoxykarbonyl, zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W_x je hydroxylová skupina, sa môžu získať v tomto prípade priamo.

Väzby v skupinách A sú s výhodou v cis-konfigurácii; získa sa potom zodpovedajúca cis-zlúčenina všeobecného vzorca III.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú jednak známe, jednak ich možno pripraviť známymi spôsobmi.

Napríklad cis-zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom

Y je acylový zvyšok poloesteru kyseliny karboxylovej ako NH_aprotektívna skupina, skupina A znamená 1,3-cyklopentylén a n' je 0, možno pripraviť reakciou zodpovedajúceho medziproduktu, nazvaného 2-azabicyklo/2.2.1/heptán-3-ón, kedy zvyšok Y je nahradený atómom vodíka, a to acyláciou zlúčeninou všeobecného vzorca VI, definovanou nižšie, v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, pri analogických podmienkach, ako je uvedené vyššie pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI, s výhodou (Y = nižší terc.-alkoxykarbonyl, ako je terc.-butoxykarbonyl/ s nižším di-terc.-alkyldikarbonátom, ako je di-terc.-butyldikarbonát, v prítomnosti katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu, v organickom rozpúšťadle, napríklad v étere, ako je tetrahydrofurán. 2-Azabicyklo/2.2.l/heptán-3-ón sa získa napríklad redukciou dvojitej väzby v 2-azabicyklo/2.2.1/-hept-5-én-3-óne, najmä hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, ako je paladium, platina alebo ruténium, predovšetkým viazaného na nosiči, ako je aktívne uhlie, ak je potrebné, pri zvýšenom tlaku, napríklad 100 až 1000 kPa, vo vhodnej hydrogenačnej aparatúre, napríklad v Parrovom prístroji, pri teplote v rozmedzí asi od 0 až asi do 50 ^eC, najmä v rozmedzí od 15 až do 30 ^eC, v rozpúšťadle, ako je ester, napríklad etylacetát. 2-Azabicyklo/2.2.1/hept-5-én-3-ón možno získať napríklad reakciou 3-tosyl-2-azabicyklo/2.2.1/hepta-2,5-diénu v nižšej alkánkyseline, ako je kyselina octová, pri teplotách v rozmedzí asi od 0 až asi do 40 ^eC, najmä v rozmedzí od 15 až do 30 ^eC; 3-tosyl-2-azabicyklo/2.2.1/hepta-2,5-dién sa pripraví napríklad cykloadíciou tosylkyanidu na cyklopentadién (ktorý slúži ako rozpúšťadlo) pri teplotách v rozmedzí asi od 0 až asi do 50 °C, najmä v rozmedzí 15 až 30 ^eC.

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca VII možno pripravovať analogicky termickou alebo fotochemickou cykloadíciou tosylkyanidu na dvojité väzby a analogickým pokračovaním syntézy tak, ako je popísané pre 3-tosyl-2-azabicyklo/2.2.1/ hepta-2,5-dión.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca VIII

HO-/CH_a/_in-A*-/CH_a/_n-NH-Y (VIII) v ktorom skupina A* znamená zvyšok troj- až šesťčlenného cyklického uhľovodíka s jednou alebo viacerými nenasýtenými väzbami (okrem cyklobutadienylénu),

Y' je monovalentná N-protektívna skupina, ako je definovaná vyššie pre Χ_χ alebo X_a, najmä nižší alkanoyl, ako je acetyl, alebo atóm vodíka, pričom ďalšie definície a podmienky sú analogické ako pri zlúčeninách všeobecného vzorca I, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi skupinou -OH a skupinou Y'-HN- tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny -/CH / -OH a Y'-HN-/CH / - sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A*, možno tiež pripravovať zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca III (Y' = N-protektívna skupina) alebo V (Y' = atóm vodíka) redukciou nenasýtených väzieb v kruhu A*. Nenasýtené väzby sú s výhodou dvojité väzby a skupina A* je s výhodou vybratá zo skupiny obsahujúcej fenylén, cyklopentenylén, cyklopentadienylén a cyklopropenylén, s výhodou fenylén.

Redukcia sa s výhodou uskutočňuje hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad ťažkého kovu alebo iného oxidu, ako je nikel, kobalt (najmä nikel alebo Raneyov nikel v alkohole, ako je etanol, alebo najmä vo vhodných alkáliách, ako sú roztoky hydroxidov alkalických kovov, napríklad vodný roztok hydroxidu sodného, pri teplotách v rozmedzí od 150 až do 190 °C, pri zvýšenom tlaku, napríklad pri tlaku od 5 až do 20 MPa), alebo drahých kovov alebo oxidov drahých kovov, ako je platina, oxid platičitý, paladium, oxid paladnatý alebo ruténium (výhodne vo vhodných rozpúšťadlách, vybratých zo skupiny alkoholov, ako je metanol alebo etanol, esterov, ako je etylacetát, éterov, ako je dioxán, a voda, prípadne vo vhodných zmesiach uvedených rozpúšťadiel; v prítomnosti alebo neprítomnosti nižších alkánkyselín, ako je kyselina octová, alebo pri zásaditých podmienkach; je tiež možné, aby spomenutý katalyzátor bol viazaný na vhodnom nosiči, ako je aktívne uhlie, síran barnatý, síran strontnatý, uhličitan vápenatý, oxid hlinitý alebo silikagél; pri vhodných teplotách, najmä v rozmedzí od 0 až do 50 ^eC, napríklad pri izbovej teplote; ak je potrebné, pri zvýšenom tlaku, napríklad v rozmedzí od 0,1 až do 2,0 MPa).

Analogicky s hydrogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca VIII je tiež možná hydrogenácia obdobných zlúčenín, kde skupina -NH-Y' je nahradená nitroskupinou; hydrogenácia sa potom výhodne uskutočňuje s Raneyovým niklom pri tlaku od 5 až do 8 MPa, pri teplotách v rozmedzí od 150 až do 190 °C, vo vhodných alkáliách, ako je roztok hydroxidu sodného. Zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca V sa získajú priamo.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe alebo ich možno pripravovať známymi spôsobmi, to je teda prípad s ich analógmi, kde skupina -NH-Y' je nahradená nitroskupinami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV možno napríklad pripravovať takto:

ak X₃ alebo X* je monovalentná N-protektívna skupina, napríklad acylová skupina, ako je definované vyššie, možno previesť voľný hydroxylamín alebo jeho soľ na N-chránenú formu reakciou s kyselinou všeobecného vzorca IX alebo X, čím vznikne acylová skupina všeobecného vzorca

X '-0H (IX) *

x/-OH (X) v ktorom

X₃' a X^' sú acylskupiny, definované vyššie ako N-protektívne skupiny, alebo so svojim aktivovaným derivátom, ktorý môže byť teda najprv vytvorený in situ obvyklými metódami acylácie aminoskupín alebo zavádzanie chrániacich skupín, ako je napríklad popísané v uvedených štandardných prácach. Ak X₃' alebo X*' je napríklad nižšia alkanoylová skupina alebo nesubstituovaný alebo substituovaný benzoyl, aktivovaný derivát, v ktorom bola hydroxylová skupina vo vzorci IX alebo X zamenená za aktivovanú hydroxylovú skupinu, ako je napríklad acyloxyskupina, v ktorej acylom je zvyšok, ktorý je iný než X₃' alebo X*' alebo s výhodou rovnaký, azid, azolid, ako je imidazolid, halo31 gén, ako je chlór alebo bróm, alebo nitrofenoxyskupina; ďalej napríklad zodpovedajúci anhydrid kyseliny, azid alebo halogenid kyseliny, najmä zodpovedajúci chlorid kyseliny. Príprava aktivovaného derivátu kyseliny in situ sa uskutočňuje napríklad reakciou v prítomnosti karbodiimidov, napríklad nižšieho Ν,Ν'-dialkyl- alebo N,N'-di-C_s - C^cykloalkylkarbodiimidu, ako je diizopropylkarbodiimid alebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, s výhodou v prítomnosti aktivačného katalyzátora, ako je N-hydroxysukcínimid alebo N-hydroxybenzotriazol, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, nižšou alkylovou alebo nižšou alkoxylovou skupinou. Ak je to potrebné, pridávajú sa zásady, napríklad terciárne amíny, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo pyridín. Ak je X₃' alebo X ' zvyšok poloesteru kyseliny karboxylovej, je hydroxylová skupina v X₃' alebo X*' s výhodou prítomná v zlúčenine všeobecného vzorca IX alebo X ako aktivovaná hydroxylová skupina, ako je uvedené vyššie; účelne sa potom hydroxylová skupina zamení za atóm halogénu, ako chlór alebo bróm, alebo za azolylovú skupinu, ako je imidazolylová skupina.

X alebo X

4 sa zavádzajú do analogická metóde Soc. 106. 3270, možno zaviest naAlkylformimidoylové skupiny hydroxylamínu napríklad metódou, ktorá je popísanej A.Meyersom a kol. (J. Am. Chem.

(1984)); terc.-butylformimidoylovú skupinu príklad reakciou voľného hydroxylamínu s N,N-dimetyl-N'-terc.butylformamidínom v prítomnosti katalytického množstva síranu amónneho v toluéne pri teplote varu reakčnej zmesi, alebo alternatívne reakciou terc.-butylformamidu s Et₃O*BF₄ v metylénchloride pri izbovej teplote, adíciou aminozlúčeniny a pokračovaním reakcie v rozmedzí teplôt od izbovej teploty až do 40 °C.

Kyselina hydroxylamíndisulfónová (X₃ a Χ_Λ = sulfoskupina v zlúčeninách všeobecného vzorca IV) a najmä jej soli amónne alebo soli s kovmi alkalických zemín, sa pripravujú reakciou koncentrovaného roztoku dusitanu alkalického kovu s hydrogénsíranom alkalického kovu, prípadne príslušných amónnych solí a dioxidu siričitého.

Arylmetylová skupina X_a a/alebo X^ v zlúčeninách všeobecného vzorca IV môže byť zavedená napríklad reakciou hydroxylamínu s arylmetylhalogenidmi, najmä arylmetylchloridmi alebo -bromidmi, pri nukleofilnej náhrade atómu halogénu, s výhodou reakciou v prítomnosti terciárneho amínu, ako je trietylamín alebo pyridín, v aprotickom rozpúšťadle, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo amidy karboxylových kyselín, ako sú nižšie dialkylformamidy, napríklad dimetylformamid.

Ak X a X tvoria v zlúčeninách všeobecného vzorca IV

4 spolu bivalentnú N-protektívnu skupinu, sú pre prípravu týchto východiskových zlúčenín výhodné nasledujúce preparačné postupy:

Oximové deriváty všeobecného vzorca IVa

OH (IVa) v ktorom

X_±iA je bivalentná mono- alebo disubstituovaná metylidénová skupina, ako je definovaná vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca II v prípade X₃ a X*, možno pripravovať zo zodpovedajúcich aldehydických alebo ketonických medziproduktov, v ktorých je skupina =N-OH vo všeobecnom vzorci IVa nahradená dvojito viazaným kyslíkom /=0/, pri podmienkach obvyklých pre reakciu aldehydov alebo ketónov s aminozlúčeninami, hydroxylamínom, s výhodou v podobe solí, najmä s anorganickými kyselinami, ako je kyselina halogénvodíková, napríklad kyselina chlorovodíková, s kyselinou sírovou, napríklad v podobe síranu alebo hydrogénsíranu, s kyselinou fosforečnou, napríklad v podobe fosfátu, hydrogénfosfátu alebo dihydrogénfosfátu, s organickou kyselinou, ako ej nižšia alkánkyselina, ktorá je substituovaná v svojej nižšej alkylovej skupine atómom halogénu, ako je fluór, chlór alebo jód, alebo je s výhodou nesubstituovaná, ako je kyselina octová, chlóroctová, dichlóroctová, trifluóroctová, alebo trichlóroctová, s kyselinou sulfónovou, ako je niž33 šia kyselina alkánsulfónová, napríklad kyselina metán- alebo etánsulfónová či kyselina etándisulfónová, alebo s aromatickou kyselinou sulfdnovou, ako je kyselina benzén- alebo naftalénsulfdnová alebo kyselina naftalén-1,5-disulfónová, alebo vo forme dvojsoli, ako je Zn/NH_aOH/_aCl_a (Crismerovo činidlo); so zodpovedajúcimi aldehydmi alebo ketónmi sa reakcia uskutočňuje vo vode, vo vodných zmesiach rozpúšťadiel, ako sú zmesi vody s alkoholmi, napríklad metanolom či etanolom, s nižšími dialkylsulfoxidmi, ako je dimetylsulfoxid, alebo s nižšími di- alkylalkanoylamidmi, ako je dimetylformamid, alebo v organických rozpúšťadlách, ako sú už uvedené rozpúšťadlá, alebo v dostatočne inertných nitriloch, ako je acetonitril, ich zmesi alebo kvapalný amoniak, s výhodou vo vodno-alkoholických roztokoch, napríklad v zmesi metanol/voda alebo etanol/voda; pri teplotách v rozmedzí od -78 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi, s výhodou v rozmedzí od -30 až do 100 ^eC, najmä od 5 až do 90 “C, napríklad okolo 80 °C, pri tlaku od 0,1 až do 10,0 MPa, s výhodou pri atmosférickom tlaku, pokiaľ sa používajú soli hydroxylamínu; v neprítomnosti zásady alebo s výhodou v prípade soli hydroxylamínu s kyselinami, pufrovaním kyseliny pomocou zásady, najmä hydroxylovej zásady, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo uhličitanom či hydrogénuhličitanom, najmä uhličitanom či hydrogénuhličitanom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je uhličitan sodný alebo draselný či hydrogénuhličitan sodný či draselný, so soľou slabej organickej kyseliny, najmä soli alkalického kovu s nižšou kyselinou alkánkarboxylovou, napríklad octanom sodným alebo draselným, s organickými dusíkatými zásadami, najmä so stéricky chránenými (sekundárnymi alebo terciárnymi) amínmi, ako je pyrolidín alebo pyridín, alebo s meničom iónov, napríklad Amberlitom^R IR-4B, pričom sa predovšetkým dáva prednosť uhličitanu alkalického kovu. Zlúčeniny všeobecného vzorca IVa, v ktorom X_±i± je nižšia 1-alkoxy-nižšia alkylidénová skupina, možno inak získať napríklad analogickým postupom, popísaným v Chem. Abstr. 73, 25359 a 66520 (1970).

Deriváty kyseliny hydroxykarbyldikarboxylovej všeobecného vzorca IVa, v ktorom

X_ijLi je zvyšok kyseliny hydrokarbyldikarboxylovej, ktorý je viazaný obomi karbonylovými skupinami, ako je definované vyššie pre X a X v zlúčeninách všeobecného vzorca II, možno pripravovať napríklad reakciou hydroxylamínu so zodpovedajúcimi hydrokarbyldikarboxylovými kyselinami, ktoré dodávajú hydrokarbyldikarbonylový zvyšok, alebo s ich reaktívnymi derivátmi. To sú napríklad zodpovedajúce anhydridy, diazidy alebo dihalogenidy dikarboxylových kyselín, najmä zodpovedajúce dichloridy dikarboxylových kyselín, alebo zodpovedajúce vnútorné anhydridy dikarboxylových kyselín (obe karbonylové skupiny sú viazané oxaskupinou), alebo reaktívne deriváty vytvorené in situ, napríklad pripravené tak, ako je popísané vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca IX a X pri reakcii s hydroxylamínom. Reakcia sa uskutočňuje s výhodou pri podmienkach analogických s vyššie popísanými podmienkami pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca IX a X. Transaminácia zodpovedajúcich diesterov dikarboxylových kyselín, ako sú nižšie dialkyldiestery dikarboxylových kyselín, napríklad dimetyl- alebo diétylestery dikarboxylových kyselín, s hydroxylamínom je tiež možná.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú komerčne dostupné, sú známe alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.

Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca V možno pripravovať už uvedenými spôsobmi zo zlúčenín všeobecného vzorca VIII, kde Y' je nahradené atómom vodíka a ostatné skupiny majú uvedený význam, alebo reakciou analógov zlúčenín všeobecného vzorca VII, ako je definované vyššie, kde Y je nahradené atómom vodíka, pri podmienkach uvedených pre redukciu a štiepenie amidovej väzby v zlúčeninách všeobecného vzorca VII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom skupina A znamená C₃ - C_ecykloalkylén (najmä 1,3-cyklobutylén), m je 1 a n je O alebo 1, najmä O, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi skupinou -W₁*35 /hydroxyl/ a skupinou H_aN- tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny -/CH / W * a H N-/CH / - sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca XI

H_aC=/A**/“[CH_a/_n ]/NHX*_i (XI) v ktorom skupina A** znamená C - C cykloalkanyl-ylidén, najmä cyklobu3 β tán-l-yl-3-ylidén, n je 0 alebo 1, najmä 0, a Χ_χ* je nižší terc.-alkoxykarbonyl, ako je terc.-butoxykarbonyl, alebo nižší fenyl-l-alkoxykarbonyl, ako je benzyloxykarbonyl, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi skupinou H_aC=/metylidén/ a skupinou Χ_χ*ΗΝ- tvoria najmenej 2 a najviac 3 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aC= a Χ_χ*ΗΝ- [CH_a/_n ]- sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, hydroboronáciou, s výhodou bórtrifluoridom v étere, ako je tetrahydrofurán, borohydridom sodným a bórtrifluorid- eterátom v dietylénglykodimetylétere, alebo borohydridom sodným v prítomnosti nižšej alkánkyseliny, ako kyseliny octovej, v étere, ako je tetrahydrofurán, pri teplotách v rozmedzí od 0 až do 40 °C, najmä v rozmedzí od 0 °C až po izbovú teplotu, a nasledujúcou oxidáciou, s výhodou vodným roztokom hydroxidu amónneho alebo alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo draselný, a peroxidom vodíka, pri teplotách v rozmedzí od O až do 50 °C, najmä v rozmedzí od 15 až do 30 ^eC, pričom sa metylidénová skupina prevádza na hydroxymetylovú skupinu a Χ_χ* sa zároveň odštiepi. Pri výhodnom uskutočnení sa Χ_χ neodštiepi a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca III, kde Χ_χ je nahradené skupinou Χ_χ*, ako je definovaná vyššie a X_a je nahradené atómom vodíka, pričom ostatné skupiny majú význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, v ktorom substituenty majú uvedený význam, najmä skupina A** znamená cyklobután-l-yl-3-ylidén a n je Ο alebo 1, najmä 0, možno pripravovať napríklad z karboxylových kyselín všeobecného vzorca XII

H_aC=/A**/-[CH_a/_n'']-COOH (XII) v ktorom skupina A** znamená C₃ - C_ecykloalkynyl-ylidén, najmä cyklobután-l-yl-3-ylidén, a n je 0 alebo 1, najmä 0, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi skupinou H_aX=(metylidén/ a skupinou -COOH tvoria najmenej 2 a najviac 3 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aC= a HOOC-[CH_a/_n ]- sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, prevedením karboxylových kyselín všeobecného vzorca XII alebo ich aktivovaných derivátov, ako sú halogény alebo anhydridy nižších alkánkyselín, ako je kyselina octová (ktoré sa môžu pripraviť známymi spôsobmi), so soľou azidu, napríklad s ažidom alkalického kovu, ako je azid sodný, na azid kyseliny a jeho reakciou (s výhodou pod spätným chladičom) v nižšom terciárnom alkanole, ako je terc.- butanol, alebo v nižšom 1-fenylakohole, ako je benzylalkohol; s výhodou pri priamej príprave azidu kyseliny in situ reakciou s azidom organickej kyseliny fosforečnej, ako je difenylfosforylazid, v spomenutých alkoholoch, pri teplote varu reakčnej zmesi, pri prešmyku a vzniku skupiny Χ_χ (analogicky s Curtiovou degradáciou).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú známe alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi, napríklad metódou analogickou s metódou, ktorú popísal H.N. Cripps a kol., J. Am. Soc. 81. 2723-28, (1959).

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom

W_x* je hydroxylová skupina, skupina A znamená C₃ - C_ecykloalkylén, najmä 1,3-cyklobutylén, n je 1 a m je O, s vyššie uvedenými podmienkami, možno tiež pripravovať z ketonitrilových zlúčenín všeobecného vzorca XIII

N C-/A***/ = O /XIII/ v ktorom skupina A*** znamená C₃ -C_ecykloalkanyl-ylidén, ako je cyklobután-l-yl-3-ylidén, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi kyanoskupinou a oxoskupinou /=0/ tvoria najmenej 2 a najviac 3 atómy uhlíka a že b) skupiny oxo a N C sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, súčasnou alebo postupnou redukciou kyan- a ketoskupiny, napríklad vhodným komplexným hydridom, ako je lítiumaluminiumhydrid (umožňuje tiež súčasnú redukciu kyanoskupiny), LiAlH[OC/CH₃/₃/]₃ alebo bis/3-metylbut-2-yl/boranom /disiamylboranom/ v étere, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, alebo predovšetkým nátriumborohydridom alebo nátriumkyanborohydridom, ak je to účelné, v prítomnosti chloridu lítneho, vo vode alebo v alkohole, ako je nižší alkanol alebo nižší alkándiol, ako je metanol, etanol alebo etylénglykol, pri teplotách v rozmedzí od 0 až do 50 °C, napríklad v rozmedzí od 25 až do 40 °C? a (ak je to potrebné) nasledujúcou redukciou kyanskupiny, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti vhodného ťažkého kovu ako katalyzátora, najmä Raneyovho niklu, v alkohole, napríklad v metanole alebo etanole, s výhodou v prítomnosti amoniaku, napríklad 1 až 15 % hmôt. amoniaku, pri teplotách v rozmedzí od 0 až do 50 °C, napríklad v rozmedzí od 25 až do 40 °c.

Ketoniotrily všeobecného vzorca XIII sú známe alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi. Napríklad 3-oxocyklobutánkarbonitril možno získať z 3-metyléncyklobutánkarbonitrilu v zmesi vody s éterom, ako je dietyléter, pri teplotách v rozmedzí od 0 až do 30 °C, najmä v rozmedzí od 5 až do 10 °C, pridaním kyseliny osmiovej a pomalým pridávaním metájodistanu alkalického kovu, ako je metajodistan sodný, s výhodou v at38 mosfére nezlúčivého plynu, ako je dusík, filtráciou, premytím organickým rozpúšťadlom nezmiešateľným s vodou, ako je nižší halogénalkán, napríklad chloroform, odparením organickej fázy, rozpustením odparku v étere, ako je tetrahydrofurán, pridaním ortuti a uhličitanu strieborného, státím pri teplote varu reakčnej zmesi a chránením pred svetlom, odparením éteru a destiláciou zodpovedajúceho produktu všeobecného vzorca XIII vo vákuu olejovej vývevy. 3-Metyléncyklobutánkarbonitril možno získať cykloadíciou alénu (propadiénu) na akrylonitril (H.N. Cripps a kol., J. Am. Chem. Soc. 81, 2723-28 (1959).

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom skupina A znamená to isté, čo pri zlúčeninách všeobecného vzorca I, najmä 1,2-cyklopropylén, m je 1, n je 1 a

W * je hydroxylová skupina, s vyššie uvedenými podmienkami, možno pripraviť napríklad spôsobom, pri ktorom sa ester kyseliny kyankarboxylovej všeobecného vzorca XIV

N C-[/CH / ]-A-[/CH / ]—COOG (XIV)

2 ΧΛ—“ i.

v ktorom skupina A znamená to, čo je uvedené vyššie a

G je nižší alkyl, ako je metyl alebo etyl, aryl, ako je fenyl, naftyl alebo fluorén-9-yl, alebo nižší alkylaryl, ako je fenyl-, naftyl- alebo fluorén-9-ylmetyl a m a n majú vyššie uvedený význam, s podmienkou, že vzdialenosť medzi kyanoskupinou a skupinou -COOG tvoria 2 atómy uhlíka, prevádza na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca V súčasnou alebo postupnou redukciou kyan- a ketoskupiny, napríklad najprv redukciou esterovej skupiny /-COOG/ vhodným komplexným hydridom, ako je lítiumalumínuimhydrid (prednostne; umožňuje tiež súčasnú redukciu kyanskupiny) alebo LiAlH[OC/CH₃/₃] v étere, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, alebo nátriumborohydridom v prítomnosti chloridu lítneho vo vode alebo v alkohole, ako je nižší alkohol alebo nižší alkándiol, ako je metanol, etanol alebo etylénglykol, pri teplotách v rozmedzí od 0 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi, alebo pôsobením alkalického kovu, ako je sodík, v alkohole, ako je etanol, a (pokiaľ je to nutné) nasledujúcou redukciou kyanoskupiny, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora z tažkého kovu, najmä Raneyovho niklu, v alkohole, napríklad metanole alebo etanole, pri teplotách v rozmedzí od 0 až do 50 °C, napríklad v rozmedzí od 25 až do 40 °C; alebo hydrogenáciou esterovej skupiny (prebiehajúcou v jednom stupni) na hydroxymetylovú skupinu a kyanskupiny na aminometylskupinu, v prítomnosti vhodného katalyzátora, najmä ťažkého kovu alebo jeho oxidu, ako je nikel alebo kobalt (s výhodou Raneyov nikel v alkoholoch, ako je etanol, pri teplotách v rozmedzí od 150 až do 190 °C, pri zvýšenom tlaku, napríklad od 5 až do 20 MPa) alebo drahých kovov alebo ich oxidov, ako je platina, oxid platičitý, paladium, oxid paladnatý alebo ruténium (s výhodou vo vhodných rozpúšťadlách typu alkoholov, ako je metanol alebo etanol, alebo esterov, ako je etylacetát a éterov, ako je dioxán, prípadne vo vhodných zmesiach týchto rozpúšťadiel; s výhodou v prítomnosti prebytku amoniaku, napríklad 1 až 15 % hmôt. amoniaku, pričom je tiež možné, aby spomenutý katalyzátor bol viazaný na vhodnom nosiči, ako je aktívne uhlie, síran barnatý alebo síran strontnatý, uhličitan vápenatý, oxid hlinitý alebo silikagél; pri vhodných teplotách, napríklad v rozmedzí od 0 až do 50 ^eC, napríklad pri izbovej teplote a pokiaľ je to nutné pri zvýšenom tlaku, napríklad v rozmedzí od 0,1 až do 2,0 MPa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sú známe alebo ich možno pripraviť známymi postupmi. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca XIV, v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén a

G je etylová skupina (etyl-2-kyancyklopropánkarboxylát), sa môže pripraviť cykloadíciou etyldiazoacetátu /N_aCH_a-CO-OEt/ na akrylonitril (napríklad 2- až 3-násobok molárneho množstva, vztiahnuté na etyldiazoacetát), s výhodou pri zvýšených teplo40 tách, najmä pri teplote varu reakčnej zmesi, oddestilovávaním prebytku akrylonitrilu a nasledujúcim ďalším zahrievaním na teploty v rozmedzí od 120 až do 170 ^eC.

Ostatné východiskové látky sú komerčne dostupné, sú známe alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi.

Ďalšie opatrenia spôsobu

Voľné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré možno získať popísanými spôsobmi a ktoré majú soľotvorné vlastnosti, sa môžu previesť známym spôsobom na svoje soli; pretože to sú zásadité zlúčeniny, možno to dosiahnuť pôsobením kyselín alebo ich vhodných derivátov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu ďalej pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I na čistiace účely (napríklad na delenie protektívnych diastereomérov alebo enantiomérov pomocou chrániacej skupiny s centrom asymetrie, ktorá existuje v čistej forme, napríklad v konfigurácii /S/ alebo /R/). Uvoľnenie vyčistených zlúčenín všeobecného vzorca I sa potom uskutočňuje odštiepením chrániacich skupín, ako je popísané vyššie.

Zmesi izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré môžu existovať v podobe rôznych izomérov, možno rozdeľovať na jednotlivé izoméry známymi spôsobmi.

Cis- alebo trans-izoméry, prípadne oba, možno získať v čistej forme zo zmesi cis- a trans-izomérov obvyklými postupmi. Vhodné metódy na odstránenie jedného izoméru alebo na rozdelenie oboch izomérov sú napríklad chromatografické metódy, ako je adsorpčná chromátografia na silikagéle s elúciou organickými rozpúšťadlami alebo zmesami rozpúšťadiel, ako sú uhľovodíky, napríklad kvapalné alkány, ako je pentán, hexán alebo heptán, alebo estery, ako sú nižšie alkylalkanoáty, napríklad etylacetát, alebo ich zmesi, ak je potrebné mnohonásobné rozdeľovanie medzi nezmiešateľné rozpúšťadlá, ako je voda a s vodou nezmiešateľné rozpúšťadlo, napríklad halogenovaný uhľovodík, ako je metylénchlorid alebo chloroform, alebo pomocou frakčnej kryštalizácie, napríklad z roztokov v organických rozpúšťadlách, ako sú aromáty, napríklad benzén, toluén alebo xylén, a ak je to potrebné, s naočkovaním čistým cis- alebo trans-izomérom.

Zmesi enantiomérov možno napríklad deliť na individuálne enantioméry s výhodou tvorbou solí s opticky čistými soľotvornými činidlami, ako je kyselina (S,S/- alebo /R,R/-vinná, kyselina (R/- alebo /S/-mliečna, kyselina 1/R- alebo l/S/-gáforsulfónová alebo /L/-glutamová a delením takto získaných zmesí diastereomérov, napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie, a/alebo delením enantiomérov mechanickým vyberaním, zavádzaním opticky aktívnych chrániacich skupín, ktoré majú centrá asymetrie, ako je (S/-l-fenyletyl, a delením získaných diastereomérov, napríklad frakčnou kryštalizáciou, s výhodou chromatograficky, napríklad rozdeľovacou alebo adsorpčnou chromatografiou, alebo delením na viacfázové zmesi rozpúšťadiel, a odštiepením chrániacich skupín, ako je popísané vyššie, alebo chromatografiou na opticky aktívne materiály v stĺpcoch, ako je opticky aktívny kremeň, celulóza, opticky aktívne iónomeniče, D-dinitrobenzoylfenylglycín kovalentne viazaný na aminopropylovaný silikagél (Perkleova fáza), D-3, 5-dinitrobenzoylfenylglycín viazaný na silikagél, alebo enantiomérne čisté aminokyseliny, ako je /L/-valín alebo /L·/- prolín, kovalentne viazané na silikagél, a pokiaľ je to prospešné a vhodné, tiež vo forme komplexu s meďou.

Východiskové látky, ktoré umožňujú selektívnu prípravu individuálnych izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad čisté cis- a trans-izoméry alebo enantiomérne čisté východiskové látky, najmä všeobecného vzorca II, možno s výhodou používať priamo.

Soli voľných zlúčenín všeobecného vzorca I možno pripravovať známym spôsobom, napríklad pôsobením kyseliny, ako je minerálna kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková alebo sírová, organická kyselina karboxylová, napríklad kyselina adipová, alebo organická kyselina sulfónová, napríklad kyseli42 na benzénsulfónová, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v alkohole, ako je metanol, v étere, ako je dietyléter alebo v ich zmesiach, alebo pomocou vhodného anexu, ktorý napríklad obsahuje anión zodpovedajúcej kyseliny. Soli možno prevádzať na voľné zlúčeniny obvyklou cestou, napríklad pôsobením vhodného zásaditého činidla, ako je voľná hydroxylová zásada v roztoku, napríklad hydroxid alkalického kovu, alebo v podobe anexu v hydroxylovom cykle, napríklad chromatografiou alebo šaržovým postupom.

Konverziu soli zlúčeniny všeobecného vzorca I možno uskutočniť prípravou voľnej zlúčeniny a jej nasledujúcim prevedením na adičnú soľ s kyselinou, ako už bolo popísané.

Priama konverzia adičnej soli s kyselinou niektorej zo zlúčenín všeobecného vzorca I a kyseliny na adičnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I a inej kyseliny s druhou; nová kyselina je tiež možná. Táto konverzia sa s výhodou uskutočňuje a) reakciou pôvodnej adičnej soli s kyselinou vo voľnom roztoku v prítomnosti potrebného množstva novej kyseliny, napríklad v prebytku, alebo b) na anexe, ktorý obsahuje anión novej kyseliny.

Postupy gélovej chromatografie pre konverziu soli sa môžu tiež použiť pri všetkých reakciách, ktoré slúžia na to, aby sa adičné soli s kyselinami na báze všeobecného vzorca I premenili na adičné soli s inými kyselinami alebo na voľné zlúčeniny či voľné zásady na zodpovedajúce kyseliny.

Konverzii voľnej zlúčeniny alebo soli, s výhodou halogenidu, ako je chlorid, na inú soľ, napríklad halogenid, ako je chlorid, v prípade voľnej zlúčeniny alebo soli dvojnásobne negatívne nabitej kyseliny, napríklad síranu, v prípade voľnej zlúčeniny alebo soli, sa dáva prednosť najmä vtedy, ak sa takto získa kryštalická soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Všeobecná definícia reakčných podmienok

Ako výsledok blízkeho vzťahu medzi východiskovými látkami so soľotvornými skupinami vo voľnej forme a vo forme solí a tiež ako výsledok blízkych vztahov medzi zlúčeninami všeobecného vzorca I vo voľnej forme a vo forme solí, sú zahrnuté i zodpovedajúce voľné zlúčeniny alebo ich soli, spomenuté vyššie a nižšie, kde to je prospešné a vhodné, sú myslené zodpovedajúce soli alebo voľné východiskové látky alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Pokiaľ sa vo východiskových látkach vyskytujú kyslé skupiny, napríklad sulfo- alebo karboxyskupiny, môžu existovat napríklad soli so zásadami, napríklad soli s kovmi, ako sú alkalické kovy alebo kovy alkalických zemín, napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, amónne soli a soli s dusíkatými zásadami, ako sú kvartérne dusíkaté zlúčeniny, napríklad nižšie tetraalkylamóniové zlúčeniny a pod. Ak sú napríklad prítomné zásadité skupiny, môžu existovat adičné soli s kyselinami analogicky s tými, ktoré sú spomenuté v definícii solí zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu so svojimi soľotvornými zásaditými skupinami sa môžu 2ískať vo voľnej forme alebo vo forme solí v závislosti od postupu a od reakčných podmienok.

Zlúčeniny, vrátane ich solí, možno tiež získat vo forme hydrátov, prípadne môžu ich kryštály obsahovať napríklad rozpúšťadlo použité na kryštalizácie. Hydráty sa môže teda tvoriť zo získaných zlúčenín ako prvé, napríklad ak sa nechajú stáť na vzduchu.

Funkčné skupiny, ktoré nemajú snahu zúčastniť sa reakcie, najmä amino- a hydroxyskupiny, sú prítomné vo východiskových látkach, pokiaľ je to potrebné, v chránenej forme. Chrániace skupiny, predovšetkým N- a OH-protektívne skupiny, sa zavádzajú do východiskových látok (napríklad všeobecného vzorca III), ak je to nutné, známymi metódami. Príklady vhodných reakčných podmienok sú popísané napríklad v štandardných prácach, viď J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London, New York, 1973, a T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1984. Aminosku44 piny, ktoré majú byť chránené, možno chrániť súčasne dvomi chrániacimi skupinami iba vtedy, ak je to možné chemicky. S výhodou je prítomná iba jedna monovalnetná a iba jedna bialentná chrániaca skupina v jednej chránenej aminoskupine.

Chránené medziprodukty, ktoré možno získať, môžu byť uvoľnené alebo môžu byť ďalej použité bez odštiepenia chrániacej skupiny. Zavádzanie, charakter použitých chrániacich skupín a ich odstraňovanie, je analogické spôsobom popísaným vyššie a nižšie. Ak v chrániacej skupine existuje centrum asymetrie a ak je táto skupina enantiomérne čistá, napríklad v nižšej /S/-fenylalkylmetylskupine, ako je l/S/-fenyletyl, možno používať zodpovedajúce diastereoméry medziproduktov, aby sa získali enantiomérne čisté medziprodukty alebo enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca I, delením týchto diastereomérov, napríklad pomocou chromátografie na silikagéle s použitím zmesí organických rozpúšťadiel, ako je benzén alebo toluén/dietyléter alebo dioxán/nižší dialkylketón, ako je acetón.

Pokiaľ je to potrebné, môžu byť hydroxylové skupiny, napríklad W , prítomné v chránenej forme; podobne ako už spomenuté N-protektívne skupiny, môžu byť zodpovedajúce chrániace skupiny mono- alebo bivalentné (v tomto prípade môžu byť hydroxy- a aminoskupiny chránené súčasne, t.j. napríklad každá z jednej alebo z dvoch N-protektívnych skupín x , X₂, X₃ a X₄ môžu svojou druhou väzbou chrániť hydroxylovú skupinu).

Hydroxylová skupina môže byť chránená napríklad monovalentnou chrániacou skupinou, ako je acylová skupina, napríklad nižšia alkanoylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná halogénom, ako je chlór, napríklad acetyl- alebo 2,2-dichlóracetylskupina, alebo najmä acylová skupina poloesteru karboxylovej kyseliny, spomenutá pri chránených aminoskupinách. Výhodná OH-protektívna skupina je napríklad 2,2,2trichlóretoxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl alebo difenylmetoxykarbonyl. Hydroxylová skupina môže byť ďalej chránená nižšou trialkylsilylovou skupinou, napríklad trimetylsilylovou, terc.-butylmetylsilylovou alebo najmä dimetyl-/2,3-di45 metyl-2-butyl/silylovou (= texyldimetylsilylovou) skupinou, éterovou skupinou, ktorá môže byt ľahko odštiepená, napríklad alkylskupinou, ako je nižšia terc-alkyl, napríklad terc.-butyl, oxa- alebo tia-alifatickou alebo cykloalifatickou skupinou, najmä 2-oxa- 2-tia-alifatickou alebo -cykloalifatickou, zvyškami uhľovodíkov, napríklad nižším 1-alkyl-nižším alkylom alebo nižším 1-alkyltio-nižším alkylom, ako je metoxymetyl, 1-metoxyetyl, 1-etoxyetyl, metyltiometyl, 1-metyltioetyl alebo

1- etyltioetyl, prípadne 2-oxa- alebo 2-tiacykloalkylmi s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu, ako je tetrahydrofuryl alebo

2- tetrahydropyranyl, prípadne zodpovedajúce analógy, alebo nižšími 1-fenylalkylskupinami, ako je benzyl, difenylmetyl alebo trityl, v ktorých môžu byt fenylové zvyšky nesusbtituované alebo substituované, napríklad halogénom, ako je chlór, nižšou alkoxylovou, napríklad metoxylovou skupinou a/alebo nitroskupinou.

Hydroxylové skupiny a aminoskupiny, ktoré sa súčasne vyskytujú v jednej molekule, môžu byt chránené spoločne, napríklad bivalentnými chrániacimi skupinami, ako je metylénová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo s výhodou substituovaná, napríklad jedným alebo dvomi alkylovými zvyškami alebo oxoskupinou, napríklad nesubstituovanou alebo substituovanou alkylénovou skupinou, napríklad nižšou alkylénovou skupinou, ako je izopropylénová skupina, cyklalkylénovou skupinou, ako je cyklohexylénová skupina, karbonylovou skupinou alebo fenylmetylénovou skupinou.

Chránená hydroxylová skupina je prednostne chránená nižšou alkoxykarbonylovou alebo nižšou trialkylsilylovou skupinou, najmä trimetylsilylovou, terc.-butyldimetylsilylovou, dimetyl-/2,3-dimetyl-2-butyl/silylovou alebo terc.-butoxykarbonylovou skupinou.

Hydroxylová skupina, ktorá je chránená vhodnou alkylskupinou alebo nesubstituovanou alebo substituovanou nižšou 1-fenylalkylovou skupinou, sa uvoľňuje analogicky ako zodpovedajúca chránená aminoskupina. Hydroxylová skupina, chránená 2,2-dichlóracetylovou skupinou, sa napríklad uvoľňuje zásadi46 tou hydrolýzou, hydroxylová skupina, chránená nižšou terc.-alkylovou skupinou alebo 2-oxa- alebo 2-tia-alifatickým alebo cykloalifatickým uhľovodíkovým zvyškom, sa uvoľňuje acidolýzou, napríklad pôsobením minerálnej kyseliny alebo silnej karboxylovej kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej.

Hydroxylovú skupinu a aminoskupinu, ktoré sa vyskytujú súčasne v jednej molekule a ktoré sú chránené spolu pomocou bivalentnej chrániacej skupiny, s výhodou napríklad metylénovej skupiny, mono- alebo disubstituovanéj nižšou alkylskupinou, ako je nižšia alkylén, napríklad izopropylén, cykloalkylén, napríklad cyklohexylén alebo fenylmetylén, možno uvoľniť kyslou solvolýzou, najmä v prítomnosti minerálnej kyseliny alebo silnej organickej kyseliny.

Nižšia trialkylsilylová skupina, ako je trimetylsilylová alebo dimetyl-/2,3-dimetyl-2-butyl/silylová skupina, sa s výhodou odštiepuje solvolýzou, napríklad alkoholmi, ako je metanol alebo etanol, pri teplotách v rozmedzí od 20 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi. Nižšia trialkylsilylová skupina sa tiež odštiepuje acidolýzou minerálnymi kyselinami, najmä kyselinou fluorovodíkovou alebo silnou kyselinou karboxylovou, alebo reakciou s fluoridom kovu alebo so zásadou, ktorá uvoľňuje fluoridové ióny, napríklad pôsobením adičnej soli fluorovodíka a dusíkatej zásady alebo fluoridu kovu, ako je fluorid alkalického kovu, napríklad fluorid sodný alebo draselný v neprítomnosti alebo prítomnosti makrocyklického polyéteru (crownovho éteru), alebo pôsobením fluoridu organickej kvartérnej zásady, ako je nižší tetralkylamóniumfluorid alebo nižší trialkylaryl-nižší alkylamóniumfluorid, napríklad tetraetylamóniumfluorid alebo tetrabutylamóniumfluorid, v prítomnosti aprotických polárnych rozpúšťadiel, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, dimetylsulfoxid alebo N,N-dimetylacetamid, pri výhodných teplotách v rozmedzí asi od -20 až asi do 50 °C, napríklad v rozmedzí od O °C až po izbovú teplotu.

Nižšia 2-halogénalkoxykarbonylová skupina ako OH-protektívna skupina sa odstraňuje redukčnými činidlami, napríklad reduku47 júcimi kovmi, ako je zinok, redukujúcimi sólami kovov, ako sú soli chrómnaté, alebo zlúčeninami síry, napríklad ditioničitanom sodným, alebo s výhodou sírnikom sodným alebo sírouhlíkom.

Esterifikované hydroxylové skupiny, napríklad nižšie alkanoyloxy-, napríklad acetyloxyskupiny, možno tiež uvolniť pôsobením esteráz.

Hydroxylové skupiny môžu byť tiež chránené iba kvôli deleniu cis- a trans-zlúčenín, napríklad všeobecného vzorca III. To sa dosiahne predovšetkým zavedením nižšej trialkylsilylovej chrániacej skupiny do zlúčeniny všeobecného vzorca I pri podmienkach, ktoré sú uvedené pri zavádzaní zodpovedajúcich chrániacich skupín do zlúčenín všeobecného vzorca V. Po nasledujúcom rozdelení cis- a trans-izomérov, napríklad chromatografiou, s výhodou na silikagéle, použitím vhodným rozpúšťadiel alebo ich zmesí ako elučných činidiel, OH-protektívne skupiny sa pri uvedených izoméroch opäť odštiepia už popísaným spôsobom.

Vyššie spomenuté reakcie možno uskutočňovať pri známych reakčných podmienkach, v neprítomnosti rozpúšťadiel (pokiaľ samotné činidlá slúžia ako rozpúšťadlá alebo sú prítomné v podobe taveniny) alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadiel alebo zrieďovadiel, predovšetkým takých, ktoré sú nezlúčivé s použitými činidlami, ktoré sú rozpustené alebo suspendované, v neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných alebo neutralizačných činidiel, a ďalej, v závislosti od povahy reakcie a jej účastníkov, pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v rozmedzí teplôt asi od -80 °C až asi do 200 °C, najmä v rozmedzí od -20 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi, napríklad v rozmedzí asi od 0 až asi do 30 °C alebo pri teplote varu reakčnej zmesi, pri atmosférickom tlaku, v uzavretej nádobe, pri zvýšenom tlaku, pokiaľ je to účelné, prípadne v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére argónu alebo dusíka, bez prístupu svetla, ak je to nutné, pričom vhodné parametre sa volia tak, ako je to účelné a vhodné. Špecificky uvedené vhodné reakčné podmienky majú prednosť.

Rozpúšťadlá a zrieďovadlá sú napríklad voda, alkoholy, napríklad alkanoly, ako je metanol, etanol, dioly, ako je etylénglykol, trioly, ako je glycerol, alebo arylalkoholy, ako je fenol, amidy kyselín, napríklad amidy karboxylových kyselín, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, alebo amidy anorganických kyselín, ako je triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo 1,3-dimetyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2/lH/pyrimidinón (DMPU), étery, napríklad cyklické étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo acyklické étery, ako je dietyléter alebo etylénglykoldimetyléter, halogenované uhľovodíky, ako sú nižšie halogénalkány, napríklad metylénchlorid alebo chloroform, ketóny, ako je acetón, nitrily, ako je acetonitril, anhydridy kyselín, ako je acetanhydrid, estery, ako sú nižšie alkylestery nižších alkánkyselín, napríklad etylacetát, bisalkánsulfíny, ako je dimetylsulfoxid, dusíkaté heterocyklické zlúčeniny, ako je pyridín, uhľovodíky, napríklad nižšie alkány, ako je heptán, aromáty, ako je benzén, toluén alebo xylény, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, pričom je možné vyberať pre spomenuté reakcie obzvlášť vhodné rozpúšťadlá.

Na spracovanie zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa získajú, alebo ich solí, sa používajú obvyklé postupy, napríklad solvolýza prebytočných tografia, napríklad deliaca, fia; rozdeľovanie medzi fázy púšťadiel, jednoduchá alebo okyslení alebo po zvýšení činidiel, kryštalizácia, chromaiónová alebo gélová chromatograanorganických a organických rozopakovaná extrakcia, najmä po zásaditosti alebo obsahu solí, sušení nad hygroskopickými soľami, digescia, filtrácia, premývanie, rozpúšťanie (ak je potrebné pri zníženom tlaku alebo vo vysokom vákuu), destilácia, kryštalizácia, napríklad zlúčenín vzniknutých vo forme oleja alebo z materského lúhu, pričom pre získanie produktu je tiež vhodné, aby sa očkovalo kryštálom konečného produktu. Je možná i kombinácia dvoch alebo viacerých stupňov spomenutých pre spracovanie, ktoré možno i opakovať a pod.

Východiskové látky a medziprodukty sa môžu používať v čistej forme, napríklad po spracovaní, ako už bolo uvedené, v čiastočne purifikovanej forme, alebo napríklad tiež priamo ako surové produkty.

Izoméry, napríklad cis-, trans-izoméry alebo enantioméry, možno deliť v každom vhodnom štádiu syntézy zlúčenín podľa vynálezu, či už ide o štádium medziproduktov alebo konečných produktov. Tu popísané metódy sú analogické metódam popísaným vyššie v odstavci Ďalšie opatrenia spôsobu alebo v odstavci Všeobecná definícia reakčných podmienok. Je tiež možné používať priamo izomérne čisté východiskové látky.

Spôsoby analogické spôsobom popísaným v príkladoch uskutočnenia sú obzvlášť výhodné pre prípravu východiskových látok i konečných produktov.

Vynález sa tiež týka takých znakov spôsobu, pri ktorých zlúčenina, ktorá vzniká ako medziprodukt v niektorom stupni, sa použije ako východisková látka a chýbajúce stupne sa vykonajú, alebo pri ktorých sa východisková látka vytvorí pri reakčných podmienkach alebo sa použije v podobe derivátu, napríklad svojej soli.

Farmaceutické kompozície

Tento vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú ako účinnú zložku niektorú farmakologicky účinnú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ. Prednosť majú kompozície pre enterálnu, najmä perorálnu a parenterálnu aplikáciu. Kompozície obsahujú účinnú zložku buď samotnú, alebo účelne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Dávkovanie účinnej zložky závisí od povahy liečenej choroby a od druhu (species), veku, hmotnosti, oblasti kože a individuálneho stavu, ako aj od spôsobu aplikácie.

Farmaceutické kompozície obsahujú asi od 5 % hmôt. až asi do 95 % hmôt. účinnej zložky, jednotková dávkovacia forma obsahuje s výhodou asi od 20 až asi do 90 % hmôt. účinnej zložky, a aplikačné formy, ktoré nie sú upravené do jednotkových dávkovacích foriem asi od 5 až asi do 20 % hmôt. účinnej zložky. Jednotkové dávkovacie formy, ako sú poťahované tablety, tablety alebo tobolky, obsahujú asi od 0,01 g až asi do 2 g, s výhodou asi od 0,05 g až asi do 1,0 g účinnej zložky, najmä od 0,1 až do 0,6 g.

Tento vynález sa týka i použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na výrobu farmaceutických kompozícií, používaných ako inhibítory ODC, napríklad pri liečení chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu ODC, najmä chorôb už vyššie menovaných.

Farmaceutické kompozície podľa tohoto vynálezu sa vyrábajú známymi spôsobmi, napríklad bežným miešaním, granuláciou, poťahovaním, rozpúšťaním alebo lyofilizáciou. Tak napríklad farmaceutické kompozície pre perorálnu aplikáciu možno získať zmiešaním účinnej zložky s jedným alebo viacerými pevnými nosičmi, granuláciou vzniknutej zmesi, ak je to účelné a spracovaním tejto zmesi alebo granulátu, ak je to žiadúce, na tablety alebo poťahované tabletové jadrá a pokiaľ je to nutné, s prídavkom ďalších excipientov.

Vhodnými nosičmi sú napríklad plnivá, ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové prípravky a/alebo fosforečnany vápenaté, napríklad trikalciumfosfát alebo kalciumhydrogénfosfát, a ďalšie spojivá, ako sú škroby, napríklad kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylpyrolidón, a/alebo, ak je to žiadúce, uvoľňovadlá, ako sú vyššie uvedené škroby, ďalej karboxymetylovaný škrob, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, algová kyselina alebo jej soli napríklad alginát sodný.

Ďalšími excipientmi sú najmä regulátory toku a klzadlá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová a jej soli, napríklad stearan horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykol a jeho deriváty.

Jadro pre poťahované tablety možno opatriť vhodnými poťahmi, ak je to žiadúce, rezistentnými proti žalúdočným šťavavám? použiteľnými látkami sú o.i. koncentrované roztoky cuk51 rov, ktoré obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo dioxid titaničitý, pokiaľ je to účelné, potahovacie roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, prípadne pri výrobe poťahov, ktoré sú rezistentné proti žalúdočnej šťave, roztoky vhodných derivátov celulózy, ako je ftalát acetylcelulózy alebo hydroxypropylmetylcelulózy. Farbivá alebo pigmenty možno pridávať do tabliet alebo do poťahov tabliet, napríklad pre identifikáciu alebo charakterizáciu rôznych dávok účinnej zložky.

Farmaceutické kompozície, ktoré možno používať perorálne, sú tiež za sucha plnené želatínové tobolky a mäkké zavreté tobolky zo želatíny a zmäkčovadlá, ako je glycerol alebo sorbitol. Za sucha plnené tobolky môžu obsahovať účinnú zložku vo forme granúl, napríklad zmiešaných s plnivami, ako je kukuričný škrob, so spojivami a/alebo klzadlami, ako je mastenec alebo stearan horečnatý a ak je to účelné i so stabilizátormi.

V mäkkých tobolkách je účinná zložka s výhodou rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnom kvapalnom nosiči, ako je rastlinný olej, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly? je tiež možná prísada stabilizátorov.

Ďalšie perorálne aplikačné formy sú napríklad sirupy, ktoré sa pripravujú bežnými spôsobmi a ktoré obsahujú účinnú zložku napríklad vo forme suspenzie a v koncentrácii asi od 5 až asi do 20 % hmôt., s výhodou okolo 10 % hmôt., alebo v podobnej koncentrácii, ktorá umožňuje vhodnú jednotkovú dávku, napríklad pri odmeriavaní 5 alebo 10 ml. Ďalšie vhodné formy sú také, ako napríklad práškové alebo kvapalné koncentráty na prípravu kokteilov, napríklad v mlieku. Tieto koncentráty môžu byť balené i v množstvách po jednej dávke.

Farmaceutické kompozície, ktoré môžu byť aplikované rektálne, sú napríklad čipky, ktoré obsahujú kombináciu účinnej zložky s čipkovým základom. Vhodnými čipkovými základmi sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky alebo vyššie alkanoly.

Kompozície, ktoré sú vhodné pre parenterálnu aplikáciu sú najmä vodné roztoky účinnej zložky vo vodorozpustnej forme, napríklad vodorozpustná soľ alebo vodné injekčné suspenzie, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vhodné stabilizátory, v podobe lyofilizátu, sorbitan a/alebo dextran a prípadne Účinná zložka môže byť tiež prítomná pokiaľ je to potrebné i s excipientmi, a môže byť rozpustená prídavkom vhodných rozpúšťadiel pred parenterálnou aplikáciou.

Roztoky, ktoré sa používajú napríklad pre parenterálnu aplikáciu, sa môžu tiež podávať ako infúzne roztoky.

Vynález sa tiež týka metódy (spôsobu) liečenia vyššie spomenutých chorobných stavov u teplokrvných živočíchov, t.j. cicavcov, a predovšetkým u ľudí, výhodne u takých teplokrvných živočíchov, ktoré takéto liečenie potrebujú. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohoto vynálezu, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, pokiaľ sú prítomné soľotvorné skupiny, sa podávajú na spomínané účely pri profylaxii alebo terapii a predovšetkým sa aplikujú vo forme farmaceutických kompozícií, napríklad v takom množstve, ktoré je vhodné na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu a je účinné profylaktický alebo terapeuticky proti niektorej z menovaných chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, napríklad proti nádorom alebo protozoálnym infekciám. Pri telesnej hmotnosti okolo 70 kg sa podáva denná dávka zlúčeniny podľa tohoto vynálezu asi od 0,3 g až asi do 15 g, s výhodou asi od 0,5 g až asi do 5 g.

Farmaceutické kompozície sú predovšetkým také, ktoré sú vhodné pre aplikáciu teplokrvnému živočíchovi, napríklad človeku, pri liečení alebo profylaxii niektorej zo spomenutých chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu a obsahuje také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné proti chorobám reagujúcim na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu (predovšetkým množstvo, ktoré spôsobuje inhibíciu tohoto enzýmu), spolu s vhodným excipientom.

Ďalej uvedené príklady uskutočnenia vynález iba ilustru53 jú, bez toho, aby jeho rozsah obmedzovali.

Skratka BOC znamená terc.-butoxykarbonylovú skupinu; t.t. znamená teplotu topenia, rozkl. znamená za rozkladu. Soľanka je roztok chloridu sodného, nasýtený pri izbovej teplote. Teploty sú udané v stupňoch Celzia. Hodnoty R*. sú stanovené chromatografiou na tenkej vrstve (pomer migračnej zóny stanovovanej zlúčeniny k zóne rozpúšťadla, ktorá je krytá jeho čelom). V prípade zmesi rozpúšťadiel a zrieďovadiel sú uvedené objemové pomery.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Dihydrochlorid trans-4-aminooxy-cyklohexylamínu

Zmes 8,77 g (0,0381 mol) trans-/4-aminooxy-N-B0C-cyklohexylamínu a 180 ml 3,5 M metanolického roztoku chlorovodíka sa mieša pri izbovej teplote 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa vyberie do metanolu a zmes sa znovu odparí vo vákuu. Prekryštalovaním odparku zo zmesi metanol/dietyléter sa získa titulná zlúčenina, t.t. 260 °C (hnedé zafarbenie nad 230 °C).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) trans-/4-Aminooxy/-N-B0C-cyklohexylamín

Zmes 16,2 g (0,04495 mol) 2-[trans-4-/N-B0C-amino/-cyklohexyloxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-diónu a 95 ml hydrazínhydrátu sa mieša pri izbovej teplote 1/2 h, potom sa pridá 145 ml vody a v miešaní sa pokračuje 1/2 h. Po pridaní 450 ml dietyléteru sa reakčná zmes mieša ďalšie 2 h a éterová fáza sa potom oddelí. Vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy po 200 ml dietyléteru. Spojené éterové fázy sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom sodným a odparia vo vákuu, pričom sa získa titulná zlúčenina v kryštalickej forme, t.t. 105 až 106 °C.

b) 2-[trans-4-/N-BOC-amino/-cyklohexyloxy]-lH-izoindol-l,3/2H/ - dión

Roztok 12 ml (0,0718 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %) v 80 ml benzénu sa prikvapká k zmesi 14,62 g (0,06791 mol) cis4-/N-B0C-amino/-cyklohexanolu, 11,1 g (0,068 mol) N-hydroxyftalimidu, 17,84 g (0,068 mol) trifenylfosfínu a 600 ml benzénu za miešania pri teplote 20 až 30 °C. Reakčná zmes sa ďalej mieša pri izbovej teplote 1 ha potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéle s veľkosťou častíc 0,04 až 0,063 mm, s použitím metylénchloridu. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa titulná zlúčenina ako kryštalický odparok, t.t. 207 až 208 °C.

c) cis-4-/N-B0C-amino/cyklohexanol a trans-4-/N-B0C-amino/cyklohexanol

Roztok 51,73 g (0,237 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu v 100 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k roztoku 52 g (0,2257 mol) 4-aminocyklohexanolu (Fluka, Buchs, Švajčiarsko; zmes cis- a trans-izomérov; 50 % vodný roztok) v 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 h. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu do sucha a odparok sa rozmieša v 300 ml dietyléteru. Po filtrácii a premytí kryštálov dietyléterom sa získa titulná zlúčenina ako trans-izomér, t.t. 166 °c (viď Anti-Cancer Drug Design 2, 25, 1987). Filtrát sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetát/hexán (1:2 a 1:1). Takto sa získa cis-izomér titulnej zlúčeniny, t.t. 92 až 94 ^eC.

Príklad 2

Dihydrochlorid cis-4-aminooxy-cyklohexylamínu

Analogicky ako v príklade 1, keď sa vychádza z 0,875 g (0,0038 mol) cis-/4-aminooxy/-N-B0C-cyklohexylamínu a 10 ml 3M metanolického roztoku chlorovodíka, avšak s reakčnou dobou 20 h, sa získa titulná zlúčenina, t.t. 196 až 197 °C (rozkl.).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) cis-/4-aminooxy/-N-B0C-cyklohexylamín

Zmes 2 g (0,00555 mol) 2-[cis-/4-/N-BOC-amino-cyklohexyloxy]-lH-izoindol-l,3-/2H/-diónu a 12 ml hydrazínhydrátu sa mieša pri izbovej teplote 1 h, potom sa pridá 50 ml dietyléteru a v miešaní sa pokračuje 1,5 h. Organická fáza sa oddelí a spracuje analogicky ako v príklade la. Získaná kryštalická titulná zlúčenina sa topí pri 120 až 121 °C.

b) 2-[cis-/4-/N-BOC-amino/-cyklohexyloxy]-ΙΗ-izoindol-l,3-/2H/ -dión

4,1 ml (0,0244 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %) sa prikvapká k zmesi 5 g (0,0232 mol) trans-4-/N-B0C-amino/-cyklohexanolu (viď príklad lc), 3,8 g (0,0232 mol) N-hydroxyftalimidu, 6,1 g (0,0232 mol) trifenylfosfínu a 100 ml tetrahydrofuránu pri 20 až 30 °C. Reakčná zmes sa ďalej mieša pri izbovej teplote 15 ha potom odparí vo vákuu. Aby sa oddelil dietyl-1,2-hydrazín-dikarboxylát a trifenylfosfínoxid, rozpustí sa olejovítý odparok v etylacetáte, roztok sa ochladí na 0 ^eC a prefiltruje, filtrát sa odparí a táto operácia sa opakuje ešte raz, ale s použitím dietyléteru. Odparok získaný po odparení dietyléteru sa čistí rýchlou chromátografiou na silikagéle, s použitím zmesi etylacetát/hexán (1:2 a 1:1). Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa titulná zlúčenina ako kryštalický odparok, t.t. 134 až 135 ^eC.

Príklad 3

Dihydrochlorid trans-3-aminooxy-cyklohexylamínu

Zmes 4,5 g (0,0261 mol) trans-/3-aminooxy/-N-acetylcyklohexylaminu a 22 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného (0,044 mol) sa zahrieva pod spätným chladičom 15 h pri miešaní. Reakčná zmes sa ochladí a starostlivo extrahuje metylénchloridom, potom sa organická fáza vysuší nad síranom sodným a odparí vo vákuu. Olejovitý odparok sa rozpustí v malom množstve metanolu, pridá sa malý prebytok 2 M metanolického roztoku chlorovodíka a zmes sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii odparku zo zmesi metanol/dietyléter sa získa titulná zlúčenina, t.t. 190 °C (rozkl.).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) trans-/3-aminooxy/-N-acetylcyklohexylamín

Zmes 13,4 g (0,0443 mol) 2-[trans-/3-acetamino/-cyklohexyloxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-diónu a 70 ml hydrazínhydrátu sa mieša pri izbovej teplote 1 h. Po prídavku 250 ml dietyléteru sa v miešaní pri izbovej teplote pokračuje ešte ďalšie 2 h, potom sa organická fáza oddelí a fáza obsahujúca hydrazínhydrát sa odparí vo vákuu. K odparku sa pridá 500 ml etanolu. Zmes sa zahreje na teplotu varu, nechá vychladnúť na izbovú teplotu, prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi metylénchlorid/metanol (50 : 1 a 9 : 1). Po odparení frakcií obsahujúcich produkt a po kryštalizácii odparku zo zmesi metanol/dietyléter sa získa titulná zlúčenina, t.t. 95 až 96 °C.

b) 2-[trans-/3-acetamino/-cyklohexyloxy]-lH-izoindol-l,3/2H/dión a 2-[cis-3-/acetamino/-cyklohexyloxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-dión ml (0,275 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %) sa prikvapká k zmesi 39,3 g (0,25 mol) 3-acetaminocyklohexanolu (viď J. Am. Chem. Soc. 75, 1345, 1953), 40,78 g (0,25 mol) N-hydroxyftalimidu, 65,58 g (0,25 mol) trifenylfosfínu a 750 ml tetrahydrofuránu pri teplote 20 až 30 ^eC a reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote 15 h. Vylúčený produkt sa odfiltruje, premyje tetrahydrofuránom a prekryštalizuje z etanolu. Takto získaná titulná trans-zlúčenina sa topí pri 214 až 215 °C.

Aby sa získala titulná cis-zlúčenina, spojí sa filtrát a materský lúh z vyššie uvedenej kryštalizácie a odparí sa vo vákuu a odparok sa čistí rýchlou chromátografiou na silikagéle, s použitím zmesi toluén/izopropylalkohol (97,5 : 2,5 a 19 : 1). Odparením frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa titulná cis-zlúčenina ako kryštalický odparok, t.t. 248 až 249 °C.

Príklad 4

Dihydrochlorid cis-3-aminooxy-cyklohexylamínu

Analogicky ako v príklade 3, keď sa vychádza z 1,38 g (0,08 mol) cis-/3-aminooxy/-N-acetylcyklohexylamínu a 7 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného (0,014 mol), sa získa titulná zlúčenina, t.t. 193 až 194 °C (rozkl.).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) cis-/3-aminooxy/-N-acetylcyklohexylamín

Zmes 3,02 g (0,01 mol) 2-[cis-3-/acetamino/-cyklohexyloxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-diónu (viď príklad 3b), 0,52 ml hydrazínhydrátu (0,0105 mol) a 60 ml etanolu sa pri miešaní varí 1 h pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a prefiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi metylénchlorid/metanol (50 : 1 až 50 : 3). Odparením frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa titulná zlúčenina v podobe oleja, ktorý postupne kryštalický stuhne, t.t. 94 až 96 °C.

Príklad 5

Dihydrochlorid cis-3-aminooxyetyl-cyklopentylamínu

Zmes 2 g (0,00555 mol) 2-[cis-3-/N-BOC-amino/-cyklopentylmetoxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-diónu a 8 ml hydrazínhydrátu sa mieša pri izbovej teplote 1/2 h, potom sa pridá 25 ml dietyléteru a v miešaní sa pokračuje 1/2 h. Organická fáza sa oddelí a hydrazínhydrátová fáza sa starostlivo extrahuje dietyléterom. Spojené éterové fázy sa premyjú vodou a solankou, vysušia nad síranom sodným a odparia vo vákuu. K takto získanému surovému cis-3-aminooxymetyl-N-B0C-cyklopentylamínu s hodnotou R_e= 0,15, silikagél, zmes etylacetát : hexán (2 : 1), sa pridá 25 ml 3M metanolického roztoku chlorovodíka a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 h. Odparením vo vákuu a prekryštalovaním odparku zo zmesi etanol/dietyléter, sa získa titulná zlúčenina, t.t. 137 ^eC (rozkl·.).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) 2-[cis-3-/N-BOC-amino/-cyklopentylmetoxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-dión

Roztok 2,94 ml (0,01755 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %) v 10 ml benzénu sa prikvapká pri miešaní, pri teplote 20 až 30 °C, k zmesi 3,6 g (0,01672 mol) cis-3-/N-B0C-amino/-cyklopentánmetanolu, 2,73 g (0,01672 mol) N-hydroxyftalimidu, 4,49 g (0,01672 mol) trifenylfosfínu a 60 ml benzénu. Po miešaní zmesi 1 h pri izbovej teplote sa zrazenina, ktorá vznikla v priebehu reakcie, odfiltruje, zvyšok na filtre sa suspenduje v benzéne a suspenzia sa opäť prefiltruje. Spomenutá operácia sa opakuje ešte dvakrát (zvyšok na filtre je dietylhydrazíndikarboxylát), získané filtráty sa spoja a odparia vo vákuu. Odparok sa vyčistí rýchlou chromátografiou na silikagéle, s použitím zmesi etylacetát/hexán (1 : 3 a 1 : 1). Takto sa získa titulná zlúčenina, t.t. 162 až 163 °C.

b) cis-3-/N-B0C-amino/-cyklopentánmetanol

2,7 g (0,0714 mol) borohydridu sodného sa pridáva po častiach k roztoku 3,8 g (0,018 mol) N-B0C-2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-ónu v 125 ml metanolu v priebehu 20 min, pri miešaní a chladení v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa ďalej mieša 1 h pri 0 °C a 1 h pri izbovej teplote, potom sa prikvapká rožok 4,08 ml (0,0714) kyseliny octovej v 8 ml metanolu a zmes sa odparí vo vákuu do sucha. Kryštalický odparok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, vysuší nad síranom sodným a odparí vo vákuu, titulná zlúčenina sa získa ako kryštalický odparok, t.t. 73 až 74 °C.

c) N-BOC-2-azabicyklo[2.2.1]-heptán-3-ón

0,019 g (0,00075 mol) 4-dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku 5,56 g (0,05 mol) 2-azabicyklo[2.2.1]-heptán-3-ónu (J. Org. Chem. 39/ 564, 1974) a 12 g (0,055 mol) di-terc.-butyldikarbonátu v 50 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 h. Potom sa odparí vo vákuu a odparok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán. Takto získaná titulná zlúčenina sa topí pri 89 až 90 °C.

Príklad 6

Dihydrochlorid cis-3-aminooxymetyl-cyklobutylamínu

Zmes 10,3 g (0,02973 mol) 2-[cis-3-/N-BOC-amino/-cyklobutylmetoxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-diónu, 54 ml vody a 45 ml koncentrovanej (približne 12 M) kyseliny chlorovodíkovej sa varí pod spätným chladičom 1,5 h. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0 ^eC a prefiltruje, zvyšok filtru (kyselina ftalová) sa premyje vodou a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v etanole a roztok sa opät odparí vo vákuu. Po prekryštalovaní odparku zo zmesi metanol/dietyléter sa získa titulná zlúčenina, t.t. 192 °C (rozkl.).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) 2-[cis-3-/N-B0C-amino/-cyklobutylmetoxy]-lH-izoindol-1,3/2H/-dión

Roztok 6,54 ml /0,0391 mol/ dietylazodikarboxylátu /93 %/ v 30 ml benzénu sa prikvapká pri miešaní a teplote 20 až 30 °C k zmesi 7,5 g (0,03726 mol) cis-3-/N-B0C-aminocyklobutánmetanolu, 6,08 g (0,03726 mol) N-hydroxyftalimidu, 9,774 g (0,03726 mol) trifenylfosfínu a 120 ml benzénu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 h a prefiltruje, kryštalický roztok (dietyl-1,2-hydrazín-dikarboxylát) sa premyje benzénom a spojené filtráty sa odparia vo vákuu. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetát/hexán (1 : 3 a 1 : 2). Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt a kryštalizácii odparku zo zmesi etylacetát/hexán, sa získa titulná zlúčenina, t.t. 131,5 až 132,5 ^eC.

b) cis-3-/N-B0C-amino/-cyklobutánmetanol

98,95 ml (0,09895 mol) 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa prikvapká k roztoku 17 g (0,04947 mol) cis-3-/N-B0C-amino-l-thexyl-dimetylsilyl/oxymetyl-cyklobutánu (texyl = -2,3-dimetyl-2-butyl-) v 75 ml tetrahydrofuránu, pri miešaní a chladení v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa ďalej mieša pri izbovej teplote 1,5 h, potom sa pridá 150 ml soľanky a zmes sa extrahuje päťkrát, vždy po 100 ml etylacetátu. Po premytí spojených organických fáz 100 ml soľanky a odparení vo vákuu sa odparok čistí rýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetát/hexán (1 : 2 a 1 : 1).

Frakcie obsahujúce produkt sa odparia a odparok sa kryštalizuje z diizopropyléteru. Takto sa získa titulná zlúčenina, t.t. 83 až 84 °C.

c) cis-3-/N-B0C-amino/-l-/thexyl-dimetylsilyl/oxymetyl-cyklobután a trans-3-/N-B0C-amino/-l-/thexyl-dimetylsilyl/oxymetylcyklobután

49,18 ml (0,2495 mol) texyldimetylchlórsilanu sa pri miešaní a teplote 20 až 25 °C prikvapká k roztoku 45,65 g (0,2268 mol) 3-/N-B0C-amino/-cyklobutánmetanolu (EP O 366 059 A2) a 40,55 ml (0,2723 mol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu v 400 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa ďalej mieša pri izbovej teplote 15 h a potom odparí vo vákuu. Odparok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí a olejovitý odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na siliakgéle s použitím hexánu a zmesi hexán/etylacetát (49 : 1 a 19 : 1 a 12,5 : 1). Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia; titulná zlúčenina cis s hodnotou R_e = 0, 25, silikagél, etylacetát/hexán (1 : 15) a titulná zlúčenina trans, s hodnotou = 0,23, sa získajú v podobe oleja.

Príklad 7

Dihydrochlorid trans-3-aminooxymetyl-cyklobutylamínu

Analogicky ako v príklade 6, keď sa vychádza zo 7,25 g (0,02093 mol) 2-[trans-3-/N-BOC-amino/-cyklobutylmetoxy]-lHizoindol-1,3-/2H/-diónu, 35 ml vody a 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, sa získa titulná zlúčenina, t.t. 198 °C (rozkl.).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) 2-[trans-3-/N-BOC-amino/-cyklobutylmetoxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-dión

Analogicky ako v príklade 6a, keď sa vychádza z 5,6 g (0,02782 mol) trans-3-/N-B0C-amino/cyklobutánmetanolu, 4,54 g (0,02783 mol) N-hydroxyftalimidu, 7,3 g (0,02783 mol) trifenylfosfínu a 5,12 ml (0,0306 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %), sa získa titulná zlúčenina, t.t. 120 až 122 °C.

b) trans-3-/N-B0C-amino/-cyklobutánmetanol

Analogicky ako v príklade 6b, keď sa vychádza z roztoku 13,2 2 g (0,03842 mol) trans-3-/N-B0C-amino/-l-/texyl-dimetylsilyl/ oxymetyl-cyklobutánu (viď príklad 6c) v 60 ml tetrahydrofuránu a 76,8 ml (0,0768 mol) 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne, sa získa titulná zlúčenina, t.t. 98 až 100 ^eC.

Titulnú zlúčeninu 7b možno získať aj takto:

Roztok 10 g 3-/N-B0C-amino/-cyklobutánmetanolu (zmes cisa trans-izomérov; viď EP 0 366 059 A2) v 20 ml benzénu a 30 ml diizopropyléteru sa naočkuje niekoľkými kryštálmi trans-3-/NBOC-amino/-cyklobutánmetanolu pri izbovej teplote, pri pomalom miešaní. Zmes sa mieša 15 h a prefiltruje, získané kryštály sa premyjú diizopropyléterom. Čistá titulná zlúčenina sa získa kryštalizáciou surového produktu, ktorý je ešte znesčistený len asi 3 % hmôt. cis-3-/N-B0C-amino/-cyklobutánmetanolu, z diizopropyléteru, t.t. 98 až 99 °C.

Príklad 8

D ihydrochlorid 3-aminooxymety1-cyklobutý1amínu

Analogicky ako v príklade 6, keď sa vychádza z 1,15 g (0,00332 mol) 2-[3-/N-B0C-amino/-cyklobutylmetoxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-diónu, 6 ml vody a 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, sa získa titulná zlúčenina, t.t. 179 °C (rozkl.).

Východisková zlúčenina sa pripraví takto:

a) 2-[3-/N-BOC-amino/-cyklobutylmetoxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-dión

Analogicky ako v príklade 6a, keď sa vyjde z 1,59 g (0,0079 mol) 3-/N-BOC-amino/-cyklobutánmetanolu (EP O 366 059 A2), 1,29 g (0,0079 mol) N-hydroxyftalimidu, 2,07 g (0,0079 mol) trifenylfosfínu a 1,39 ml (0,0083 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %), sa získa titulná zlúčenina, t.t. 108 až 109 °C.

Príklad 9

Dihydrochlorid 3-aminooxy-cyklobutylmetylamínu

Zmes 0,58 g (0,001674 mol) 2-[3-/N-BOC-aminometyl/-cyklobutyloxy]-lH-izoindol-l,3/2H/-diónu, 3 ml hydrazínhydrátu a 10 ml dietyléteru sa mieša pri izbovej teplote 1/2 h. Éterická fáza sa oddelí, k hydrazínhydrátovej fáze sa pridajú 2 ml vody a 10 ml dietyléteru, zmes sa mieša pri izbovej teplote 1/4 h a organická fáza sa oddelí. Po opakovaní tejto operácie sa spojené éterické fázy premyjú vodou a solankou, vysušia nad síranom sodným a odparia vo vákuu. K takto získanému olejovitému 3-aminooxy-N-B0C-cyklobutylmetylamínu, hodnota = 0,63, silikagél, metylénchlorid/metanol (9:1), sa pridá 10 ml 3 M metanolického roztoku chlorovodíka a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 h. Po odparení vo vákuu a prekryštalizovaní odparku zo zmesi metanol/dietyléter sa získa titulná zlúčenina, t.t. 213 °C (rozkl.).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) 2-[ 3-/N-B0C-aminometyl/-cyklobutyloxy]-lH-izoindol-l, 3/2H/- dión

Analogicky ako v príklade lb, ale s použitím zmesi etylacetát/hexán (1 : 3 a 1 : 1) pri rýchlej chromátografii, keď sa vyjde z 15,24 g (0,0757 mol) 3-/N-B0C-aminometyl/-cyklobutanolu, 12,35 g (0,0757 mol) N-hydroxyftalimidu, 19,85 g (0,0757 mol) trifenylfosfínu a 13,3 ml (0,0795 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %), sa získa titulná zlúčenina, ktorá sa topí pri 161 až 162 °C po prekryštalovaní z etylacetátu. Odparenie materského lúhu a prekryštalovanie odparku zo zmesi etylacetát/hexán poskytne ďalší podiel titulnej zlúčeniny, t.t. 145 až 150 °C.

b) 3-/N-B0C-aminometyl/-cyklobutanol

Roztok 59,2 g (0,2712 mol) di-terc.-butyldikarbonátu v 100 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k suspenzii 24,94 g (0,2466 mol) 3-aminometyl-cyklobutanolu v 180 ml tetrahydrofuránu v priebehu 1 h. Potom sa k zmesi pridá 80 ml vody, v miešaní pri izbovej teplote sa pokračuje ďalších 16 hodín a zmes sa odparí vo vákuu. Titulná zlúčenina, získaná ako kryštalický odparok, sa topí pri 96 až 99 °C.

c) 3-Aminometyl-cyklobutanol

Zmes 24,28 g (0,25 mol) 3-kyán-cyklobutanolu (J. Am. Chem. Soc. 93, 110, 1971), 550 ml približne 8 % etanoliokého roztoku amoniaku a 10,9 g Raneyovho niklu sa hydrogenuje pri 35 °C. Po ukončení spotreby vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Titulná zlúčenina, získaná ako kryštalický odparok, sa topí pri 72 ^eC.

Príklad 10

Dihydrochlorid cis-2-aminooxyraetyl-cyklopropylmetylamínu

Zmes 1,5 g (0,00433 mol) 2-[cis-2-/N-BOC-aminometyl/-cyklopropylmetoxy]-lH-izoindol-l,3-/2H/-diónu a 9 ml hydrazínhydrátu sa mieša pri izbovej teplote 1/2 h. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 9 ml vody a po ďalšej 1/2 h ešte 50 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa opäť mieša ďalšie 3 h, potom sa metylénchloridová fáza oddelí a vodná fáza sa premyje 2x vždy po 30 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom sodným a odparia. Takto získaný olejovitý cis-2-aminooxymetyl-N-B0C-cyklopropylmetylamín, s hodnotou R^ = 0,13, silikagél, etylacetát/hexán (1 : 1), sa rozpustia v 18 ml 3 M metanolického roztoku chlorovodíka a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 h. Po pridaní dietyléteru a ochladení v ľadovom kúpeli sa titulná zlúčenina, ktorá vykryštalizovala, odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší, t.t. 178 až 180 °C (rozkl·.).

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) 2-[cis-2-/N-BOC-aminometyl/-cyklopropylmetoxy]-lH-izoindol-l,3-/2H/-dión

Roztok 2,61 ml (0,0157 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %) v 15 ml benzénu sa prikvapká k zmesi 3 g (0,0149 mol) cis-2-/N-B0C-aminometyl/-cyklopropánmetanolu, 2,43 g (0,0149 mol) N-hydroxyftalimidu, 3,9 g (0,0149 mol) trifenylfosfínu a 120 ml benzénu pri 20 až 30 °C, pri miešaní. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 16 h a prefiltruje sa, kryštalický zvyšok sa premyje benzénom a filtrát sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí rýchlou chroraatografiou na silikagéle, s použitím hexánu a zmesi hexán/etylacetát (2 : 1). Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt a po kryštalizácii odparku zo zmesi metanol/hexán, sa získa titulná zlúčenina, t.t. 96 až 97 °c.

b) cis-2-/N-B0C-aminometyl/-cyklopropánmetanol

RoztoK 25,45 g (0,1166 mol) di-terc.-butyldikarbonátu v 100 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k roztoku 10,9 g (0,1078 mol) cis-2-aminometyl-cyklopropánmetanolu (J. Med. Chem. H, 2304, 1988) v 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 h. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu a odparok sa čistí rýchlou chromátografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetát/hexán (1 : 1). Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebný olej, hodnota R_ť = 0,23, silikagél, etylacetát/hexán (1 : 1).

Príklad 11

Dihydrochlorid trans-2-aminooxymety1-cyklopropylmety1amínu

Analogicky ako v príklade 10, ak sa vyjde z 0,46 g (0,00133 mol) 2-(cis-2-/N-BOC-aminometyl/-cyklopropylmetoxy]lH-izoindol-1,3-/2H/-diónu a 3 ml hydrazínhydrátu, sa získa olejovitý trans-2-aminooxymetyl-N-B0C-cyklopropylmetylamín, hodnota R* = 0,07, silikagél, etylacetát/hexán (1 : 1). Ten sa rozpustí v 4,5 ml 3 M metanolického roztoku chlorovodíka a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1/4 h. Po odparení a kryštalizácii odparku zo zmesi etanol/dietyléter sa získa titulná zlúčenina, t.t. 175 až 176 ^eC, pri rozklade.

Východiskové zlúčeniny sa pripravia takto:

a) 2-[trans-2-/N-BOC-aminometyl/-cyklopropylmetoxy]-lH-izoindol-1,3-/2H/-dión

Analogicky ako v príklade 10a, keď sa vyjde z 2,0 g (0,00994 mol) trans-2-/N-B0C-aminometyl/-cykloproánmpetanolu, 1,62 g (0,00994 mol) N-hydroxyftalimidu, 2,61 g (0,00995 mol) trifenylfosfínu a 1,75 ml (0,01047 mol) dietylazodikarboxylátu (93 %), sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebná živica, hodnota R* = 0,36, silikagél, etylacetát/hexán (1 : 1).

b) trans-2-/N-B0C-aminometyl/-cyklopropánmetanol

Analogicky ako v príklade 10b, keď sa vyjde z 11,69 g (0,1156 mol) trans-2-aminometyl-cyklopropánmetanolu (J. Med. Chem. 21, 2304, 1988) a 27,3 g (0,1251 mol) di-terc.-butyldikarbonátu, sa získa titulná zlúčenina v podobe oleja, hodnota R^ = 0,6, silikagél, etylacetát/hexán (1 : 1).

Príklad 12

Dihydrochlorid trans-4-aminooxy-cyklohexylamínu

Zmes 19,65 g (0,1141 mol) trans-/4-aminooxy/-N-acetylcyklohexylamínu a 140 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentráciou 15 % hmôt. (0,525 mol) sa zahrieva pri mieešaní a v atmosfére dusíka 8 h na 100 °C. Po spracovaní analogicky ako v príklade 3, sa získa titulná zlúčenina, t.t. 260 °C.

Výchoodisková zlúčenina sa pripraví takto:

a) trans-/4-aminooxy/-N-acetylcyklohexylamín

Zmes 37,4 g (0,1237 mol) 2-trans-4-/acetamino/-cyklohexyloxy-lH-izoindol-1,3-/2H/-diónu, 12,3 ml (0,248 mol) hydrazínhydrátu, 620 ml etanolu a 225 ml metylénchloridu sa varí pod spätným chladičom 1 h. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a prefiltruje, zvyšok na filtre sa premyje metylénchloridom a filtrát sa odparí vo vákuu. Kryštalický odparok sa vyberie do 200 ml metylénchloridu, nerozpustné súčasti sa odfiltrujú a filtrát sa opäť odparí vo vákuu. Táto operácia sa opakuje ešte raz s použitím 250 ml metylénchloridu. Titulná zlúčenina sa získa ako kryštalický odparok, t.t. 105 až 106 °C.

b) 2-[trans-4-/acetamino/-cyklohexyloxy]-lH-izoindol-l,3-/2H/dión

Roztok 39,5 ml (0,2413 mol) dietylazodikarboxylátu (95 %) v 300 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k zmesi 36,13 g (0,2298 mol) cis-4-acetaminocyklohexanolu (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 72. 995, 1939), 37,49 g (0,2298 mol) N-hydroxyftalimidu, 60,28 g trifenylfosfínu a 15000 ml tetrahydrofuránu pri 20 až 30 ^ec, pri miešaní. Po miešaní 14 h pri izbovej teplote sa k reakčnej zmesi opäť pridá po 20 % pôvodne použitého množstva trifenylfosf í nu a dietylazodikarboxylátu, v miešaní sa pokračuje 6 h a reakčná zmes sa nechá stáť pri izbovej teplote 2,5 dňa. Vzniknutá kryštalická zrazenina sa odfiltruje a premyje tetrahydrofuránom. Získaná titulná zlúčenina sa topí pri 210 až 213 °C. Výťažok možno zvýšiť ďalšou kryštalizáciou alebo chromatografiou materského lúhu.

Príklad 13

Tobolky

Tobolky, ktoré obsahujú 0,25 g účinnej látky, napríklad niektorú zo zlúčenín z príkladov 1 až 12, možno pripraviť takto:

Zmes (pre 5000 toboliek) účinná látka 1250 g mastenec 180 g pšeničný škrob 120 g stearan horečnatý 80 g laktóza 20 g

Práškovité substancie sa pretlačia sitom s okami veľkosti 0,6 mm a zmiešajú sa. Želatínové tobolky sa plnia dávkou 0,33 g tejto zmesi pomocou plniaceho stroja.

Príklad 14

Farmakologické údaje

Pri meraní IC_so pri inhibícii dekarboxylázy ornitínu, a to metódou už vyššie spomenutou podľa Seelyho a Pegga, pomocou ODC z potkaních pečení (získané metódou podľa Hayashiho a Kamejiho, viď vyššie) a ^ICBO pri inhibícii proliferácie buniek karcinómu mechúra T24, ako je popísané vyššie, možno získať nasledujúce hodnoty IC_so pre niektoré zlúčeniny uvedené v príkladoch uskutočnenia:

.na z príkladu	Inhibícia ODC IC / M/ so' '	Inhibícia rastu buniek T24 ICse/ M/
D	0,22	7,5
3)		11
6)	0,083
7)	0,023	4,9
8)	0,02	4,15
9)	0,053
10)	0,47

Priemyselná využiteľnosť

Zlúčeniny, ktoré sú chránené podľa tohoto vynálezu a ktoré vykazujú pozoruhodnú inhibičnú účinnosť na dekarboxylázu ornitínu, sú použiteľné vo forme vhodných aplikačných foriem pri prevencii a liečení nádorových a infekčných ochorení.

Claims (35)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I

H N-/CH / -A-/CH / -ONH /1/ v ktorom skupina A znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, n je 0 alebo 1, a nezávisle od toho, m je O alebo 1, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvorí najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aN-/CH_a/_n- a -/CH_a/_m-ONH_a sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, alebo jej soľ.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom skupina A znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, n je O alebo 1, a nezávisle od toho, m je 0 alebo 1, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aN-/CH_a/_n- a -/CH_a/_m-O-NH_a sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, alebo jej soľ.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom skupina A znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, n je 0 a m je O alebo 1, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac

4 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aN-/CH_a/_n- a -/CH_a/_m-O-NH_a sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, alebo jej soľ.

• 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, * v ktorom skupina A znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, n je O a m je O, s podmienkami, že a) vzdialenosť medzi aminooxyskupinou H_aN-O- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka a že b) skupiny H_aN-/CH_a/_n- a -/CH_a/_m-O-NH_a sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, alebo jej soľ.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, « v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén, 1,3-cyklobutylén, 1,3• cyklopentylén alebo 1,3- alebo 1,4-cyklohexylén, m je O alebo 1 a n, nezávisle od m, je 0 alebo 1, s podmienkou, že vzdialenosť medzi aminoxyskupinou H^N-Oa aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka, alebo jej soľ.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén, 1,3-cyklobutylén, 1,3cyklopentylén alebo 1,3- alebo 1,4-cyklohexylén, m je O alebo 1 a n, nezávisle od m, je O alebo 1, s podmienkami, že a)vzdialenosť medzi aminoxyskupinou

Η Ν-0- a aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka, b) n je 0 alebo 1, keď skupina A znamená 1,2-cyklopropylén alebo 1,3-cyklobutylén a c) n je 0, keď skupina A je iná než 1,2-cyklopropylén alebo 1,3-cyklobutylén, alebo jej soľ.

7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén, 1,3-cyklobutylén, 1,3cyklopentylén alebo 1,3- alebo 1,4-cyklohexylén, n je 0 a m je 0 alebo 1, s podmienkou, že vzdialenosť medzi aminoxyskupinou H^N-Oa aminoskupinou -NH_a tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka, alebo jej soľ.

8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 7, ktorá je v cis- alebo trans-forme, alebo jej soľ.

«

9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov

1 až 7, ktorá je v cis- alebo trans-forme,ako čistý izomér, ak sú prítomné atómy asymetrického uhlíka, alebo jej soľ.

10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom skupina A znamená 1,4-cyklohexylén, n je 0 a m je 0, a ktorá je v cis- alebo trans-forme, alebo jej soľ.

11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom skupina A znamená 1,3-cyklobutylén, n je 0 a m je 0 alebo 1, a ktorá je v cis- alebo trans-forme, alebo jej soľ.

12. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa niektorého z nárokov 10 alebo 11, ktorá je v trans-forme, alebo jej soľ.

13. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom skupina A znamená 1,2-cyklopropylén, n je 0 alebo 1 a m je 1, a ktorá je v cis- alebo trans-forme, alebo jej soľ.

14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 13, ktorá je v cis- alebo trans-forme, alebo jej soľ.

15. trans-4-Aminooxycyklohexylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

16. cis-4-Aminooxycyklohexylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

17. trans-3-Aminooxycyklohexylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

18. cis-3-Aminooxycyklohexylamín vzorca I podľa nároku 1, ale73 bo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

19. cis-3-Aminooxymetylcyklopentylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

20. cis-3-Aminooxycyklobutylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

21. trans-3-Aminooxymetylcyklobutylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

22. 3-Aminooxymetylcyklobutylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

23. 3-Aminooxymetylcyklobutylmetylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

24. cis-2-Aminooxymetylcyklopropylmetylamín vzorca I podľa ná roku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

25. trans-2-Aminooxymetylcyklopropylmetylamín vzorca I podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

26. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ, podľa niektorého z nárokov 1 až 25, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.

27. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo profylaxiu chorôb teplokrvných živočíchov, ktorá reaguje na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, ktorá obsahuje určité množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 a ktorá je účinná proti chorobám, reagujúcim na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.

'

28. Spôsob liečenia choroby, ktorá reaguje na inhibíciu dekarboxylázy ornitínu, vyznačený tým, že sa teplokrvnému živočíchovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva profylaktický alebo terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1, ktorá inhibuje dekarboxylázu ornitínu.

29. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa niektorého z nárokov 1 až 25 pri liečení chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu enzýmu dekarboxyláza ornitínu.

<ŕ

A

30. Použitie podľa nároku 29 zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli podľa niektorého z nárokov 1 až 25 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie nádorov alebo protozoálnych infekcií.

31. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli podľa niektorého z nárokov 1 až 25 na prípravu farmaceutickéj kompozície na liečenie chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu enzýmu dekarboxyláza ornitínu.

32. Použitie podľa nároku 31 zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli podľa niektorého z nárokov 1 až 25 na prípra75 vu farmaceutickej kompozície na liečenie nádorov.

33. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 25 na použitie pri procese diagnostického alebo liečebného zásahu na tele človeka alebo živočícha.

34. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 25 na použitie pri liečení chorôb, ktoré reagujú na inhibíciu enzýmu dekarboxyláza ornitínu.

35. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa uvádza do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca II

X X N-/CH / -A-/CH / -O-NX X (II) v v ktorom skupina A, n a m majú význam definovaný pri zlúčeninách všeo* becného vzorca I, s podmienkami, že i) vzdialenosť medzi skupinou -O-NX₃X_a a skupinou X^X^N- tvoria najmenej 3 a najviac 4 atómy uhlíka, a že ii) skupiny X_iX_aN-/CH_a/_ri- a Ο-ΝΧ₃Χ_λ sú viazané na rôznych atómoch uhlíka v kruhu A, a v ktorom substituenty X , X_a, X₃ a X^, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka alebo monokovalentnú N-protektívnu skupinu, pričom je tiež možné, že X s X , X s X alebo X s X a X s X , v každom prípade spolu, tvoria bivalentnú chrániacu skupinu, a v ktorom ostatné funkčné skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcie, sú v chránenej forme, ak je to žiadúce, s podmienkou, že najmenej jeden zo substituentov X , X_a, X₃ a X^ je N-protektívna skupina, alebo jej soľ, ak sú prítomné soľotvorné skupiny, a prítomné N-protektívne skupiny sa odštiepia, a ak je to žiadúce, zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa získa, sa prevádza na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, a zmes izomérov, ktorá sa získa, sa rozštiepi na izoméry a/alebo sa voľná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa získa, prevádza na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ.