KR920000760B1 - 우울증 치료제인 n-치환된 니코틴아미드 화합물 - Google Patents

우울증 치료제인 n-치환된 니코틴아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

우울증 치료제인 N-치환된 니코틴아미드 화합물
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 우울증 치료제 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 산 부가염, 이를 함유하는 조성물 및 이의 우울증 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 1－피페리딜, 1－(3－인돌릴)에틸, 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 벤질 또는 1－(1－페닐에틸)이고 ; R2는 바이시클로[2.2.1]헵트－2－일, 페닐, 메타－및/또는 파라－치환된 페닐이다.
미합중국 특허 제4,251,263호에는 제초제인 하기 일반식의 여러 N－치환된 2－페녹시니코틴아미드가 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, X는 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸이고 ; R1은 수소 또는 C3－C5알케닐이며 ; R2는 (a) R1이 C3－C5알케닐인 경우 C3－C5알케닐이고, (b) X가 클로로, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고 R1이 수소인 경우 C3－C5알킬, C3－C5알케닐 또는 C3－C6알키닐이고, (c) X가 브로모이고 R1이 수소인 경우 C1－C5알킬, C3－C5알케닐 또는 C3－C6알키닐이다.
미합중국 특허 제4,270,946호에는 제초제인 하기 일반식의 N－아릴페녹시니코틴아미드 유도체가 기술되어 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, n은 0 또는 1이고 ; X는 할로겐, C1－C3알킬, 트리플루오로메틸 또는 카보에톡시이며 ; Y 및 Z는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로－저급 알킬, 티오(할로 저급 알킬), 저급 알콕시, 니트로, 시아노 또는 할로겐이고 ; 단, X가 카보에톡시이면, Z는 할로겐이고 Y는 수소 또는 할로겐이며; Y 및 Z 모두가 할로겐임, X는 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 카보에톡시이다.
미합중국 특허 제4,618,366호에는 제초제인 하기 일반식의 니코틴아미드 유도체가 개시되어 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R은 수소 또는 메틸이다.
본 발명에 이르러 하기 일반식(Ⅰ)의 특정한 N－치환된 니코틴아미드 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 산 부가염이 우울증 치료제로 유용한 것으로 밝혀졌다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1은 1－피페리딜, 1－(3－인돌릴)에틸, C1-4알킬, 페닐, 1－(1－페닐에틸), 벤질 또는 일치환된 벤질(여기에서 치환체는 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로이다)이고 ; R2는 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시 또는
Figure kpo00006
(여기에서, Y는 수소, 플루오로 또는 클로로이고; X는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 카보(C1-4) 알콕시, 메틸카바모일 또는 디메틸카바모일이다)이다. 상기 화합물은 칼슘－비의존성 포스포디에스터라제의 선택적 억제제이며 우울증 치료제로 유용하다.
R1이 벤질 또는 일치환된 벤질이고 R2가 3－카보(C1-4) 알콕시페닐인 상기 화합물이 유리한 화합물이고, R1이 벤질이고 R2가 3－카보메톡시페닐인 화합물이 바람직하다.
상기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 산 부가염이 본 발명에 또한 포함된다. 또한, 상기 일반식(Ⅰ) 화합물 및/또는 그의 산 부가염을 포함하는 약한 조성물 및 이의 우울증 치료제로서의 용도가 본 발명에 포함된다. 더 나아가, 상기 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법도 본 발명에 포함된다.
상기의 신규 화합물은 R1이 1－피페리딜, 1－(3－인돌릴)에틸, (C1-4)－알킬, 페닐, 벤질, 1－(1－페닐에틸) 또는 일치환된 벤질(여기에서 치환체는 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이다)이고 ; R2가 바이시클로[2,2,1]헵트-2-일옥시 또는
Figure kpo00007
(여기에서, Y는 수소, 플루오로 또는 클로로이고; X는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 카복시, 메틸카바모일, 디메틸카바모일 또는 카보(C1-4) 알콕시이다)이며 ; 단 R1이 페닐, 벤질, 일치환된 벤질, 1－(1－페닐에틸) 또는 (C1-4) 알킬인 경우 R2가 바이시클로[2.2.1]헵트－2－일인 상기 일반식(Ⅰ) 화합물을 포함한다.
이후 일반식에 의해 나타내질 때, 상기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물의 변수 R1및 R2의 새로운 뜻을 각각 변수 R3및 R4로 나타낸다.
본 발명의 분야에 숙련된 자에 의해 인지되는 것과 같이 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다양한 경로에 의해 제조될 수 있다. 예를들어, 이들은 2－클로로니코틴 산 또는 이의 반응성 유도체(예 : 산 염화물, 혼합 에스테르)를 적절한 아민 R1NH2으로 아미드화하거나, 또는 탈수적 커플링시키고 N－치환된 2－클로로니코틴아미드 생성물을 윌리암슨 반응(Williamson reaction)을 통해 적절한 페놀(또는 알콜) R2OH와 반응시켜 제조할 수 있다.
또다른 방법으로, 2－클로로니코틴 산을 우선 윌리암슨 반응을 통해 목적하는 에테르 유도체로 전환시키고 이렇게하여 생선된 에테르를 상기한 공정에 따라 상기 일반식(Ⅰ)의 아미드로 전환시킬 수 있다.
상기의 아미드화 반응은 N－메틸모르폴린의 존재하에 －10℃ 내지 0℃에서 반응 불활성 용매(예, 테트라하이드로푸란)중의 2－클로로니코틴 산 또는 적절한 2－R2O 니코틴 산 유도체 동몰량을 이소부틸 클로로포르메이트(또는 다른 C1-4알킬 클로로포르메이트)와 반응시켜 편리하게 수행한다. 이어서 －10℃ 내지 0℃에서 상기 반응물에 목적하는 아민(니코틴 산 반응물을 기준으로 1 : 1 내지 1 : 2의 몰 비율로)을 첨가하고 이어서 점진적으로 상기 반응물을 주위온도로 가온한다. 실질적으로 반응이 완결될때까지 교반하고 알려진 공정에 의해 생성물을 회수한다.
2－클로로니코틴 산 또는 적절한 N－치환된 2－클로로니코틴아미드로부터의 에테르 유도체의 생성은 윌리암슨 반응을 통해 손쉽게 달성된다. 페놀 또는 알콜 반응물 R2OH를 주위온도에서 반응 불활성 용매중에서 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 알콕사이드로 전환시킨다. 가스가 방출되면서 발열반응이 일어난다. 적절한 2－클로로니코틴 산 반응물을 첨가하고 가스방출이 완결될 때, 반응이 실질적으로 완결될때까지 가열환류시킨다. 생성물은 알려진 공정에 의해 회수한다. 디메틸포름아미드는 상기 반응에서 만족스런 용매로서 제공된다.
상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염은, 용매, 바람직하게는 이 일반식(Ⅰ) 화합물이 적어도 부분적으로 가용성인 용매중에서 상기 일반식(Ⅰ) 화합물에 화학양론적 양의 적절한 산을 첨가하여 손쉽게 제조할 수 있다. 산 부가염은, 용매 시스템에서 가용성이라면 용매를 증발시키거나 염에 대한 비용매를 첨가하여 반응용매로부터 염을 침전시켜 회수한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 염은 미합중국 특허 제4,193,926호에 기술된 롤리프램, 4－[3－(사이클로펜틸옥시)－4－메톡시페닐]－2－피롤리디논에 대비하여 증가된 작용 지속기간을 보여준다. 상기 화합물의 생화학적 및 행동 프로필 롤리프램의 것과 유사한다.
상기 일반식(Ⅰ)을 갖는 본 발명의 화합물은 칼슘－비의존성 c－AMP 포스포디에스터라제 억제제로서 작용하고 우울증 치료제로서 유용하다. 칼슘－비의존성 c－AMP 포스포디에스터라제로서의 상기 화합물의 활성은 데이비스의 방법[Biochimica et Biophysica Acta. 797, 354－362(1984)]에 의해 측정된다. 상기 방법에서, 1mM MgC12, 3mM 2－머캅토에탈올 및 0.1mM EGTA(에틸렌글리콜－비스－(베타－아미노에틸에테르)－N,N′－테트라아세트 산)를 또한 함유하는 pH 7.5 20mM 트리스－HC1 완충제중에서 뇌조직을 우선 균질화시켜 암컷 스프래그－돌리(Sprague－Dawley)종 래트의 대뇌 피질로부터 칼슘－비의존성 및 의존성 포스포디에스터라제(각각 IPDE 및 DPDE)를 제조한다. 균질물을 105,000 Xg에서 60분간 원심분리하고 효소를 함유하는 상등액을 세파덱스 G－200 컬럼을 통과시켜 DPDE로부터 IPDE를 분리시킨다. 상기 두 포스포디에스터라제는 각각 칼모둘린－세파로즈 컬럼상에서의 친화성 크로마토그래피에 의해 추가 정제시킨다.
포스포디에스터라제 활성은 트리스－HC1 pH 7.5 완충제(5μ몰), MgCl2(0.5μ몰) 및 [3H] c－AMP(New England Nuclear, NET－275)를 함유하는 반응 혼합물 0.1ml를 사용하여 측정한다. cAMP의 최종농도는 1.0μM([3H] cAMP 400,000 dpm 함유)이다. 트리스－HCl/MgCl2완충제중의 기질 80μℓ비히클 또는 억제제 용액 10μℓ 및 새로운 IPDE 또는 DPDE 또는 이들 각각의 비등시킨 효소 10μℓ를 첨가했다. 반응 혼합물을 37℃에서 8분동안 배양하여 2분동안 뜨거운 수욕에 넣어 cAMP의 가수분해를 중단시킨다. 담체 5′－AMP(0.1M 헤페스(N－2－하이드록시 에틸피페라진－N′2－에탄설폰 산)－0.1M NaCl pH 8.5 완충제중의 0.5mM 5′－AMP 0.5ml)를 첨가하고 배양 튜브의 내용물을 폴리아크릴아미드－보로네이트 친화성 겔(BIO－RAD Affi－Gel 보로네이트 겔)의 컬럼상에 놓는다. 미반응된 [3H] cPAM는 0.1M 헤페스－NaCl 완충제 7.5ml를 사용하여 겔로부터 용출시킨다. [3H] cAMP는 0.1M 헤페스－NaCl 완충제 7.5ml를 사용하여 겔로부터 용출시킨다. [3H] 5′－AMP 생성물은 50mM Na 아세테이트 완충제(pH 4.8) 7ml를 사용하여 용출시킨다. [3H] 5′－AMP 생성물의 용출물 1ml 분취량을 액체 섬광 계수기에서 계수하여 그들의 방사성 5′－AMP의 함량을 측정한다.
자폐증, 불안증, 사고장애 및 망상으로 특징지워지는 우울증 및 다른 다양한 신경질환 및 정신질환의 치료에 사용될 때, 본 발명의 화합물은 그 자체로 및 상기 일반식(Ⅰ) 화합물 및 약제학적 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 사용된다. 경구투여의 경우, 상기 화합물의 투여를 위한 바람직한 수단인 적절한 약제학적 담체로는 정제, 산제, 캡슐 등과 같은 투여형태를 형성하는 불활성 희석제 또는 충진제를 포함한다. 원한다면, 상기 약제학적 조성물은 방향제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가성분을 함유할 수 있다. 예를들면, 나트륨 시트레이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아) 및 다양한 붕해제(예, 전분, 알긴 산 및 특정의 착화합물활석 실리케이트)와 함께 사용된다. 게다가, 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석)가 종종 타정 목적으로 사용된다. 유사한 타입의 고형 조성물이 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐중의 충진제로서 사용될 수 있다. 바람직한 물질로는 락토즈 또는 밀크 슈가 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
경구 투여 경우, 상기 일반식(Ⅰ)의 활성제의 일일 투여량은 약 0.1mg 내지 약 10mg이고 비경구 투여 경우, 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 투여의 경우 약 0.01mg 내지 약 5mg이다. 물론 처방하는 의사는 환자의 증상의 중증도 및 특정약품에 대한 환자의 반응과 같은 요인에 의존하여 환자에 대한 적정한 투여량을 최종적으로 결정할 것이다.
본 발명 화합물의 우울증 치료활성은 포솔트 등(Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn.227, 327－336(1977))에 의해 기술된 행동 자포자기 보기(behavi oral despair paradigm)에 의해 측정한다.
상기 시험방법에서 마우스를 출구가 없는 물을 함유하는 좁은 실린더안에서 헤엄치게 하여 마우스에 우울증을 유발시킨다. 상기 공정은 마우스에게 시험화합물을 경구적으로 주사하고 이어서(주사후 30분후) 마우스를 25℃의 물 800ml를 함유하는 표준 1ℓ 유리비이커에 넣는 것을 포함한다.
이어서 물에 넣고 2분후부터 시작하여 5분동안 매 30초마다 동물의 운동성(0=움직임 ; 1=움직이지 않음)을 등급매긴다. 20 내지 25g 체중의 숫컷 CD(Charles River) 마우스(매 처리시 10마리씩)를 시험대상으로 사용한다. 화합물은 0.9% 염수(90%), 디메틸설폭사이드(5%) 및 유제 4(5%)를 함유하는 용액(비히클)으로 투여한다. 모든 약품은 10ml/kg의 용량으로 주사한다. 비히클 처리된 마우스는 전형적으로 9의 헤엄점수를 갖는 반면, 우울증 치료제 약품은 비운동성의 크기를 감소시켜 헤엄점수의 감소를 가져온다.
제2방법은 코에 등(Koe et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 226, 686－70 0(1983))의 방법으로 마우스에서 레세르핀 체온저하를 방해하는 시험약품의 능력을 측정하는 것을 포함한다. 이 방법에서는, 마우스를 20℃ 주위온도를 실내공간에 넣는다. 마우스를 판지바닥으로된 플라스틱 챔버에 각각 개별적으로 수용하고 레세르핀(1.0mg/kg 피하내)을 주사하고 18－19℃에서 18시간동안 방치한다. 마우스의 직장온도를 측정한 후 즉시 염수 또는 약품처리를 하였다. 상기 두 번째 주사후 보통 1,2 및 4시간째에 직장온도를 다시 측정한다. 결과는 레세르핀－강화온도의 평균증가로 제공되고 백분율 또는 절대증가로 표현된다. 전형적으로, 비히클이 제공된 레세르핀－예비처리된 마우스는 비히클 투여후 4시간째에 평균 약 20－22℃의 직장온도를 나타낸다. 공지의 우울증 치료제 데시프라민(desipramine, 10mg/kg 경구)으로 처리했을 때 평균 약 30－33℃(약 40－50% 증가)의 온도를 얻는다. 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 투여는 시험마우스의 직장온도의 상승을 일으킨다.
하기 실시예들은 단지 추가로 설명하기 위해 제공된다. 피크모양에 대한 하기의 약어들은1H－NMR 값을 기록하는데 사용된다 : bs, 넓은 단일선 ; vbs, 매우 넓은 단일선 ; s, 단일선 ; d, 이중선 ; t, 삼중선 ; 1q, 4중선, m, 다중선. 실시예에서 어떤 주어진 반응의 수율을 적정화시키기 위해서 어떠한 노력도 하지 않았다.
[실시예 1]
[N－벤질－2－클로로니코틴아미드]
2－크로로니코틴 산(25g, 158.67 밀리몰)을 기계적 교반기, 온도계, 질소유입구 및 고무마개가 장치된 2L 4목 환저 플라스크에 넣고 테트라하이드로푸란(THF) 800ml를 첨가한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 N－메틸모르폴린(16.05g, 158.67 밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 반응물을 －10℃까지 냉각시키고 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 이소부틸 클로로포르메이트(21.67g, 158.67 밀리몰)를 주사기로 반응물에 첨가한다. 반응물을 －10℃에서 30분동안 교반시킨다. 이어서 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 벤질아민(18.70g, 174.54 밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 반응물을 서서히 실온으로 가온한다. 18시간 교반후, 반응물에 1N HC1(300ml)을 첨가한다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트(2×350ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 1N HCl(1×30 0ml) 및 12% 수산화나트륨(2×300ml)으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 백색 페이스트로 농축시킨다. 이 페이스트를 디에틸 에테르로 연마하여 고형물을 얻는다. 이것을 여과하여 디에틸 에테르(2×65ml)로 세척한다. 여액을 농축하고 새로운 디에틸 에테르로 연마하여 제2의 수획 화합물을 얻고 이를 첫번째 수획 화합물과 합하여 백색 결정형 고형물로서 N－벤질－2－클로로니코틴아미드 28.11g(71.8%)을 수득한다.
Figure kpo00008
[실시예 2]
[N－벤질－2－(3－(플루오로페녹시)니코틴아미드)]
A. 2－(3－(플루오로페녹시)니코틴산)
수소화나트륨 분산액 50중량%(3.05g, 63.47 밀리몰)를 질소하에서 교반봉 및 냉각기가 장치된 125ml 환저 플라스크에 넣고 디메틸포름아미드 32ml를 첨가한다. 3－플루오롤페놀(3.56g, 31.73 밀리몰)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가한다. 상기 첨가동안 발열 및 격렬한 가스방출이 관찰된다. 반응물을 5분동안 교반시킨다. 2－클로로니코틴 산(5.00g, 31.73 밀리몰)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가한다. 가스방출이 관찰된다. 가스방출이 잠잠해지면 반응물을 2시간동안 가열 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 300ml를 첨가한다. 수성층을 디에틸 에테르(2×200ml)로 추출한다. 이어서 수성층을 빙초산으로 pH가 산성으로 되게 조정한다음 에틸 아세테이트(3×150ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 물(2×150ml)로 세척한다. 유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻는다. 이 오일을 디에틸 에테르/헥산(3/1)으로 연마함으로써 정제하여 황색 결정형 고형물로서 생성물 1.42g(19.2%)을 수득한다.
고분해 질량 스펙트럼(233.0476/157)은 미반응된 출발물질과 생성물이 함께 결정화되었음을 나타낸다. 조물질을 단계 B로 옮긴다.
B. N－벤질－2－(3－(플루오로페녹시)니코틴아미드)
단계 A로부터의 아릴옥시니코틴 산(1.32g, 5.66 밀리몰)을 자기 교반봉, 온도계, 질소유입구 및 고무마개가 장치된 200ml 3목 환전 플라스크에 넣고 THF 30ml를 첨가한다. N－메틸모르폴린(0.57g, 5.66 밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 반응물을 －10℃로 냉각시키고 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 반응물에 이소부틸 클로로포르메이트(0.77g, 5.66 밀리몰)를 주사기로 첨가한다. 반응물을 －10℃에서 30분간 교반시킨다. 이어서 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 벤질아민(0.67g, 6.23 밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 반응물을 서서히 실온으로 가온한다. 18시간동안 교반한 후, 물(100ml)을 상기 반응물에 첨가한다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 2N 수산화나트륨(3×100ml)으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻는다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제 : 디에틸 에테르/헥산(2/1))로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 아릴옥시 니코틴아미드 0.66g(36.3%)을 수득한다.
Figure kpo00009
[실시예 3]
[N－[2－(3－인돌릴)에틸]－2－(4－플루오로페녹시)니코틴아미드]
2－(4－플루오로페녹시)니코틴 산(500mg, 2.14 밀리몰) 및 THF 15ml를 자기 교반봉, 온도계 및 질소유입구가 있는 고무마개가 장치된 50ml 3목 환저 플라스크에 넣는다. 상기 혼합물을 －5℃로 냉각시키고 N－메틸모르폴린(211mg, 2.14 밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 이어서 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 이소부틸 클로로포르메이트(157mg, 2.14 밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 반응 혼합물을 －5℃에서 1시간동안 교반시키고, 이어서 다시 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 트립타민(377mg, 2.35 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온한 후 18시간 교반시키고 이때 1M HCl(10ml)를 첨가한다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트(2×20ml)로 추출하고 유기물을 합하여 1M HCl(1×20ml), 3M NaOH(2×0ml), H2O(1×30ml) 및 염수(1×30ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 황색 고형물로 농축시킨다. 이어서 황색 고형물을 에탄올/에틸 아세테이트 중에서 재결정화시키고 진공에서 건조시켜 백색 결정형 고형물로서 표제의 아릴옥시니코틴아미드 421mg(52.4%)을 수득한다.
Figure kpo00010
[실시예 4]
[N－(4－플루오로벤질)－2－클로로니코틴아미드]
2－클로로니코틴 산(2.5g, 15.9 밀리몰) 및 THF 80ml를 기계적 교반기, 온도계, 및 질소유입구가 있는 고무마개가 장치된 250ml 3목 환저 플라스크에 넣는다. 상기 반응 혼합물을 －5℃로 냉각시키고 N－메틸모르폴린(1.6g, 15.9 밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 이어서 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 이소부틸 클로로포르메이트(2.2g, 15.9 밀리몰)를 주사기로 첨가한다. 반응물을 －5℃에서 30분간 교반시킨다. 이어서 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서p－플루오로벤질아민(2.2g, 17.5 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 18시간 교반시킨 후, 1M HCl(30ml)을 첨가한다. 이어서 반응물을 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출하고, 유기물을 합하여 1M HCl(1×30ml), 3M NaOH(2×30ml), H2O(1×50ml) 및 염수 (1×50ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 황색 고형물로 농축시킨다. 이 황색 고형물을 디에틸 에테르로 연마하고, 여과하여, 새로운 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 백색 결정형 고형물로서 목적하는 클로로니코틴아미드 3.4g(80.5%)을 수득한다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 5]
실시예 3의 공정에 따라 벤질아민 및 적절한 2－아릴옥시니코틴 산 반응물로부터 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 6]
[N－(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페녹시)-니코틴아미드]
수소화 나트륨 분산액, 60중량%(167mg, 4.2밀리몰) 및 디메틸포름아미드(DMF) 25ml를 질소하에서 교반 봉 및 환류 냉각기가 장치된 65ml 환저 플라스크에 넣는다. 상기 반응 혼합물에 p-플루오로페놀(430mg, 3.8밀리몰)을 첨가하고 1시간동안 교반시킨다. 이어서 클로로니코틴 아미드(850mg, 3.2밀리몰)를 첨가하고 반응물을 16시간 동안 가열 환류시킨다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 50ml에 붓는다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하고 유기물을 합하여 1M NaOH(2×50ml), 물(2×50ml) 및 염수(1×50ml)로 세척한다. 에틸 아세테이트를 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 녹색 오일을 수득한다. 이를 디에틸 에테르중에 침지하고 생성된 녹색결정을 여과하여 분리해낸다. 상기 고형물을 에탄올 중에서 재결정화시켜 백색 고형물로서 표제 생성물 283mg(25.95%)를 수득한다.
Figure kpo00015
[실시예 7]
[N－벤질－2－페녹시 니코틴아미드]
수소화 나트륨 분산액, 50중량%(0.39g, 8.11밀리몰)을 질소하에서 교반 봉 환류 냉각기가 장치된 250ml 환저 플라스크에 넣고 DMF 80ml를 첨가한다. 상기 반응 혼합물에 페놀(0.84g, 8.92밀리몰)을 첨가하고 20분 동안 교반시킨다. 이어서 클로로니코틴아미드(2.00g, 8.11밀리몰)를 첨가하고 반응물을 1시간동안 가열 환류시킨다. 그다음, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 200ml를 첨가한다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하고 추출물을 합하여 2N 수산화 나트륨(2×200ml) 및 물(1×2 00ml)로 세척한다.유기층을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 수득한다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제 : 디에틸 에테르7/헥산(2/1)로 정제하여 백색 고형물로서 표제의 아릴옥시니코틴아미드 0.87g( 35.2%)을 수득한다.
Figure kpo00016
[실시예 8]
[N－벤질－2－(엑소바이시클로[2.2.1]헵트－2－일옥시)－니코틴아미드 하이드로클로라이드]
수소화 나트륨 분산액 50중량%(0.12g, 2.43밀리몰)를 질소하의 교반 봉 및 환류 냉각기가 장치된 65ml 환저 플라스크에 넣고 디메틸포름아미드 20ml를 첨가한다. 액소－노르보르네올(0.25g, 2.23밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하여 20분간 교반한다. 이어서 클로로니코틴아미드(0.50g, 2.03밀리몰)를 첨가하고 반응물을 3.5시간동안 가열 환류시킨다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 50ml를 첨가한다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 물(4×50ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 수득한다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제 : 디에틸 에테르/헥산(1/1))로 정제하여 등명한 오일을 수득한다. HC1 포화된 디에틸 에테르로 HC1 염을 생성시켜 백색 고형물로서 표재 생성물 0.33g(45.3%)을 수득한다.
Figure kpo00017
[실시예 9]
[N－벤질－2－(4－플루오로페녹시)니코틴아미드]
수소화 나트륨 분산액 50중량%(0.64g, 1.338밀리몰)를 질소하에서 교반 봉 및 환류 냉각기가 장치된 250ml 환저 플라스크에 넣고 디메틸포름아미드 120ml를 첨가한다. 4－플루오로페놀(1.50g, 13.38밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고 30분간 교반한다. 이어서 클로로 니코틴아미드(3.00g, 12.16밀리몰)을 첨가하고 반응물을 1.5시간동안 가열 환류시킨다. 이어서 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 200ml를 첨가한다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×175ml)로 추출한다. 유기물을 혼합하여 물(3× 200ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 얻는다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제:디에틸 에테르)로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 아릴옥시니코틴아미드 1.17g(29.8%)을 수득한다.
Figure kpo00018
유사한 방법으로, 하기 화합물(B)를 적절한 2－클로로 니코틴아미드(2－CNA) 및 4－플루오로페놀로부터 제조한다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 10]
실시예 9의 공정에 따라 동 몰량의 2－클로로－니코틴산(2－CNA) 및 적절한 페놀로부터 하기 일반식의 2－아릴옥시니코틴 산을 제조한다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[실시예 11]
[2－(3,4－디클로로페녹시)니코틴산]
수소화 나트륨 분산액 60중량%(2.54g, 63.47밀리몰)를 질소하에서 교반 봉 및 냉각기가 장치된 125ml 환저 플라스크에 넣고 디메틸포름아미드 32ml를 첨가한다. 3,4－디클로로페놀(5.17g, 31.73밀리몰)을 5분간에 걸쳐 조금씩 첨가한다. 상기 첨가동안 발열 및 왕성한 가스 방출이 관찰된다. 반응물을 5분동안 교반시킨다. 이어서 2－클로로니코틴 산(5.00g, 31.73밀리몰)을 5분간에 걸쳐 조금씩 첨가한다. 가스방출이 잠잠해질 때 반응물을 21시간동안 가열 환류시킨다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 300ml를 첨가한다. 수성층을 디에틸 에테르(3×200ml)로 추출한 다음에 빙초산으로 pH를 산성으로 조정하고 교반시킨다. 2시간후 형성된 침전물을 여과하고 물(3×100ml)로 세척하고 이어서 펜탄(3×100ml)으로 세척하여 갈색 결정형 고형물로서 생성물 1.78g(19.8%)을 수득한다.
Figure kpo00023
[실시예 12]
[N－벤질[2－(3－카복시페녹시)]니코틴아미드]
수소화 나트륨 분산액 60중량%(1.71g, 42.56밀리몰)를 질소하에서 교반 봉 및 냉각기가 장치된 250ml 환저 플라스크에 넣고 디메틸포름아미드 100ml를 첨가한다. m－하이드록시벤조 산(2.8g, 20.27밀리몰)을 반응혼합물에 첨가하고 20분간 교반시킨다. 이어서 N－벤질－2－클로로 니코틴아미드(5.00g, 20.27밀리몰)을 첨가하고 상기 반응물을 18시간 동안 가열 환류시킨다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 300ml를 첨가하고 수성층을 디에틸 에테르(2×100ml)로 추출한다. 이어서 상기 수성층을 초산으로 pH를 산성으로 조정하고 형성된 침전물을 여과하여 분리한다. 이 조물질을 섬광 크로마토그래피(용출제:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 생성물 3.44g(48.7%)을 수득한다.
Figure kpo00024
[실시예 13]
[N－벤질－2－(3－카보이소부톡시페녹시)니코틴아미드]
N－벤질－2－(3－카복시페녹시)니코틴아미드(2.00g, 5.74밀리몰)을 자기 교반 봉, 온도계, 질소유입구 및 고무 마개가 장치된 100ml 3목 환저 플라스크에 넣는다. 플라스크에 THF 30ml를 첨가하고 N－메틸－모르폴린(0.68g, 6.73밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 반응물을 －10℃로 냉각시키고 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 이소부틸 클로로프로메이트(0.92g, 6.73밀리몰)를 상기 반응물에 주사기로 첨가한다. 반응물을 －10℃에서 20분간 교반한다. 이어서 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 주사기로 메탄올(1.75ml)을 첨가한다. 반응물을 실온으로 서서히 가온한다. 2시간동안 교반한후, 반응물에 2N 수산화나트륨(50ml)을 첨가하고 이어서 에틸 아세테이트(1×100ml)로 추출한다. 유기물을 2N 수산화 나트륨(3×50ml)으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일을 얻는다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제 : 디에틸 에테르)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 생성물 0.63g(27.2%)을 수득한다.
Figure kpo00025
[실시예 14]
[N-벤질 2-(3-메틸카바모일페녹시)니코틴아미드]
[N-벤질 2-(3-카복시페녹시)니코틴아미드(1.00g, 2.87밀리몰)를 자기 교반 봉, 온도계, 질소유입구 및 고무 마개가 장치된 100ml 3목 환저 플라스크에 첨가한다. 이 플라스크에 THF 15ml를 첨가하고 N-메틸-모르폴린(0.29g, 2.87밀리몰)을 주사기로 첨가한다. 반응물을 －10℃로 냉각시키고 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 상기 반응물에 주사기로 이소부틸 클로로포르메이트(0.39g, 2.87밀리몰)를 첨가한다. 상기 반응물을 －10℃에서 30분동안 교반시킨다. 상기 반응물을 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 주사기로 모노메틸아민 가스를 기포 생성시키며 첨가한다. 상기 반응물을 실온으로 서서히 가온한다.
Figure kpo00026
시간 동안 교반시킨후, 물(20ml)을 상기 반응물에 첨가한후 이를 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한다. 유기물을 합하고 2N 수산화 나트륨(4×75ml) 및 물(1×100ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 페이스트를 얻는다. 조생성물을 디에틸 에테르로 연마함으로써 정제하여 백색 고형물로서 표제 생성물 0.63g(60.6%)을 수득한다.
Figure kpo00027
[실시예 15]
[N－벤질 2－(3－카보메톡시페녹시)니코틴아미드]
N－벤질 2－(3－카복시페녹시)니코틴아미드(1.00g, 2.87밀리몰)를 자기 교반 몽 및 질소 공급원이 장치된 125ml 환저 플라스크 안의 메탄올 12ml 중에서 슬러리화 시키고 0℃로 냉각시킨다. 상기 플라스크에 염화아세틸(0.57ml)을 첨가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온한다. 18시간 후, 2N 수산화 나트륨 용액 50ml를 첨가하여 반응을 멈춘다. 이어서 이를 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하고 이 추출물을 합하여 2N 수산화 나트륨(2×100ml)으로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 상기 추출물을 여과하고 진공에서 농축하여 페이스트상 고형물을 얻고 이를 디에틸 에테르로 연마함으로써 정제하여 백색 결정형 고형물로서 표제 생성물 0.38g(36.5%)을 수득한다.
Figure kpo00028

Claims (5)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 산 부가염.
    Figure kpo00029
    상기식에서, R3는 1－피페리딜, 1－(3－인돌릴)에틸, (C1－4)－알킬, 페닐, 벤질, 1－(1－페닐에틸) 또는 일치환된 벤질(여기에서 치환체는 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이다)이고; R4는 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 또는
    Figure kpo00030
    (여기에서 Y는 수소, 플루오로 또는 클로로이고; X는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 트리플루오로 메틸, 시아노, 카복시, 메틸바카모일, 디메틸카바모일 또는 카보(C1-4)알콕시이다)이며; 단 R3가 페닐, 벤질, 일치환된 벤질, 1－(1－페닐에틸) 또는 (C1-4)알킬이면, R4는 바이시클로[2.2.1]헵트－2－일이다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 1－피페리딜 또는 1－(3－인돌릴)에틸인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3가 1－(3－인돌릴)에틸이고 R4가 바이시클로[2.2.1]헵트－ 2－일인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R4가
    Figure kpo00031
    (여기에서 Y는 수소이고 X는 카보(C1-4) 알콕시이다)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3가 1－피페리딜이고 R4가
    Figure kpo00032
    인 화합물.
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