JPH02115168A - 抗うつ薬ｎ―置換ニコチンアミド化合物 - Google Patents

抗うつ薬ｎ―置換ニコチンアミド化合物

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JPH02115168A
JPH02115168A JP1224342A JP22434289A JPH02115168A JP H02115168 A JPH02115168 A JP H02115168A JP 1224342 A JP1224342 A JP 1224342A JP 22434289 A JP22434289 A JP 22434289A JP H02115168 A JPH02115168 A JP H02115168A
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Nicholas A Saccomano
ニコラス・アレックス・サコマノ
Frederic J Vinick
フレドリック・ジェームス・ビニック
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式： 〔式中、 Ｒ′は１−ピペリ エチル、アルキル、 ンジルまたは１−（ Ｒ宜はビシクロ〔 ル、フェニル、メタ ジル、１−（３−インドリル） フェニル、ベンジル、［１べ １−フェニルエチル）であり、 ２．２．１．：ｌヘプト−２−イ ーおよび／またはパラ−置換 〔式中、Ｘはクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メ
チルまたはエチルであり：Ｒ１は水素またはＣｓ−５ア
ルケニルであり：そしてノイ、は、（、）ノ（、がＣ１
−１フルケニルであるならば、Ｃ３−１フルケニル、（
ｂ）ｚカクロロ、メチル、エチルマタはトリフルオロメ
チルであり、Ｒ１が水素であるならば、Ｃ１−。アルキ
ル、ＣＭ−４アルケニルまたはＣ３−、アルキニル、そ
して（、）、がブロモであり、Ｒ１が水素であるならば
、Ｃ，、アルキル、Ｃ１−、アルケニル筐たはＣ１−、
アルキニルである〕の一連のＮ−置換２−フェノキシニ
コチルアミド除草剤についての記載がある。
式： 除草剤については、米国特許第４．２７０，９４６号に
記載されている。
米国特許第４．６１８，３６６号には、式：】 〔式中、鴨は０または１であり；２はハロゲン、Ｃｌ−
１フルキル、トリフルオロメチルまたはカルボエトキシ
であり；ＹおよびＺは個々に水素、低級フルキル、ハロ
低級アルキル、チオ（ハロ低級アルキル）、低級アルコ
キシ、ニトロ、シアンまたはハロゲンであり；たたし、
Ｘかカルボエトキシであるならば、Ｚはハロゲンであり
かつＹは水素またはハロゲンであり、セしてＹおよびＺ
が共にハロゲンであるならば、Ｘはハロゲン、トリフル
オロメチルまたはカルボエトキシである〕（ｒ）Ｎ−７
リ一ルフエノキシニコチンアミド誘導体（式中、Ｒは水
素またはメチルである）のニコチンアミド誘導体除草剤
についての記載がある。
この度、以下の式（Ｉ）のある種のＮ−置換ニコチンア
ミド化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩
が抗うつ薬として有用であることを見いだした： 〔式中、 Ｒ′は１−ピペリジル、１−（３−インドリル）エチル
、Ｃ８−。アルキル、フェニル、１−（１−フェニルエ
チル）、ベンジルまたは置換基がメチル、メトキシ、ク
ロロまたはフルオロであるモノ置換ベンジルであり、そ
して Ｒ２はビシクロ［：２．２．１］ヘプト−２−イルオキ
シまたは λ （式中、 Ｙは水素、フルオロまたはクロロであり、Ｘは水素、フ
ルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シア
ン、カルボキシ、カルボ（Ｃｌ−４アルコキシ）、メチ
ルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである）〕
。
これらはカルシウム非依存性ホスホジェステラーゼの選
択的阻害剤であり、そして抗うつ薬として有用である。
好ましい化合物は、Ｒ′がベンジルまたはモノ置換ベン
ジルであり、セしてＲ２が３−カルボ（Ｃｌ−４アルコ
キシ）フェニルである化合物である。
Ｒ１がベンジルであり、セしてＲ２が３−カルボメトキ
シフェニルである化合物が好ましい。
本発明はまた、式（Ｉ）の新規な化合物およびこれらの
薬学的に許容される酸付加塩を包含するものである。さ
らに本発明は、式（Ｉ）の化合物および／またはそれら
の酸付加塩よりなる薬学的に許容される組成物、および
それらの抗うつ薬としての用途を包含するものである。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法も包
含するものである。
前記の新規化合物は、 Ｒ１は１−ピペリジル、１−（３−インドリル）エチル
、（Ｃｌ−４）アルキル、フェニル、ベンジル、１−（
１−フェニルエチル）または置換基がクロロ、フルオロ
、メチルまたはメトキシであるモノ置換ベンジルであり
、 Ｒ２はビシクロＩ：２．２．１］ヘプト−２−イルオキ
シまたは λ 〔式中、 Ｙは水素、フルオロまたはクロロであり、Ｘは水素、フ
ルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、カルボキシ、メチルカルバモイル、ジメチルカルバ
モイルまたはカルボＣＣ＋−４アルコキシ）であり、 ただし、Ｒ′がフェニル、ベンジル、モノ置換ベンジル
、１−（１−フェニルエチル）マタハ（’＋−４）アル
キルのとき、Ｒ１はビシクロ〔２゜２．１〕ヘプト−２
−イルである〕 の式（Ｉ）の化合物よりなる。
以後式で表す場合、式（Ｉ）の新規化合物は、Ｒ′およ
びＲ１の新規なものをそれぞれＨｓおよびＲ４として表
す。
当業界に熟知した人には明らかなように、式（Ｉ）の化
合物は様々なルートで製造することができる。例えば、
これらは、２−クロロニコｆ７Ｗ！またはその反応性誘
導体、例えば酸塩化物、混合エステルのアミド化により
、または適当なアミンＲＩ　ＮＢ、との脱水性カップリ
ングを行い、その後Ｎ−置換２−クロロニコチンアミド
生成物と適当なフェノール（またはアルコール）Ｒ１Ｏ
Ｈとのウィリアムソン反応を行なうことにより製造され
る。
あるいは、２−クロロニコチン酸をまずウィリアムソン
反応により好ましいエーテル誘導体に変え、生成したエ
ーテルを上記の手順によって式（Ｉ）のアミドに変えて
もよい。
上記のアミド化反応は、当モル量の２−クロロニコチン
酸または適当な２−　Ｒ”０ニコチン酸誘導体を、テト
ラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、クロ
ロ蟻酸イソブチル（−または他のＣ１−４クロロ蟻酸ア
ルキル）とＮ−メチルモルホリンの存在下−１０〜０℃
にて反応させることによって行なうのが都合よい。次に
、好ましいアミンにコチン酸反応体に基づいてｌ：１〜
１：２のモル比で）を−１０〜０℃にて反応混合物に加
え、反応混合物を徐々に周囲温度に温める。反応が実質
的に完了するまで攪拌し、生成物を公知の手順で回収す
る。
２−クロロニコチン酸からのまたは適当なＮ−置換２−
クロロニコチンアミドからのエーテル誘導体の形成は、
ウィリアムソン反応によって容易に行なうことができる
。フェノールまたはアルコール反応体Ｒ”ＯＲは、反応
に不活性な溶媒中、周囲温度での水素化ナトリウムのよ
うな塩基との反応でアルコキシドに変わる。ガスの発生
を伴う発熱反応が生じる。適当な２−クロロニコチン酸
反応体を加え、ガスの発生が終了したら、反応が実質的
に完了する筐で反応混合物を加熱還流させる。
生成物を公知の方法で回収する。ジメチルホルムアミド
はこの反応の場合、満足な溶媒として働く。
式（１）の化合物の酸付加塩は、少なくとも理論量の適
当な酸を、溶媒、好ましくは式（Ｉ）の化合物が少な（
とも一部溶解しうる溶媒、中の式（Ｉ）の化合物に添加
することによって容易に製造される。酸付加塩は、溶媒
系に可溶性のものであるならば、溶媒を蒸発させること
により、あるいは塩に対する非溶媒を添加して反応溶媒
から沈澱させることにより回収される。
上記式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、米国特許第
４．１９３．９２６号に記載のロリプラム（デ・ｌｉｐ
ミルデミ、４−［：３−（シクロペンチルオキシ）−４
−メトキシフェニルクー２−ピロリジノンに対して長い
作用時間を示す。上記化合物および塩の生化学的側面お
よび挙動はロリプラムのものと類似している。
式＜Ｘ＞の本発明の化合物は、カルシウム非依存性ａ−
ＡＭＰホスホジェスラーゼ阻害剤として作用し、抗うつ
薬として有用である。カルシウム非依存性ｏ−ＡＭＰホ
スホジエスラーゼ阻害剤としてのそれらの活性は、Ｂｔ
ｏｅｈｉｒｎｉｃａ　ａｔ　Ｂｉｏｐｈ　−ｙａｉａａ
　ＡａｔｔＬ）　７９７．３５４−３６２（１９８４）
に記載のデービスの方法によって測定される。この方法
では、カルシウム非依存性および依存性ホスホジェステ
ラーゼ（それぞれＩ　Ｐ　ｌ）　ＥおよびＤＰＤＥ）を
、メスのスブラーグ・ドーリ−（Ｓｐｒａｇｓｅ　−Ｄ
ｇｗｊ＊ｙ　）　　ラットの大脳皮質から、まず、１ｍ
ＪｆのＭ、ＣＩＲ，３％Ｍの２−メルカプトエタノール
および０．１ｓＭのＥＧＴＡ〔エチレングリコール−ビ
ス−（ベーターアミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ’−テ
トラ酢酸〕を含有する。Ｅ７．５０２０ｓｓｍ）リスー
ＭＣＩバッファー中で、脳組織をホモジナイズすること
によって製造する。
このホモジネートを１０５，０００　Ｘｆにて６０分間
遠心分離し、酵素を含む上澄み液をセファデックス（５
ａｐｈａｄｅｚ　）　Ｇ　−２０００カラムに通してＤ
ＰＤＥからＩＰＤＥを分離する。２つのホスホジェステ
ラーゼは、カルモジュリン−セファロースのカラム上で
のアフィニティークロマトグラフィーによって、それぞ
れさらに精製する。
ホスホジェステラーゼ活性は、トリス−ＭＣＩｐＨ７，
５緩ｍｇ（５％気ｄ〕、ＭｇＣ１，（０，５ｓ９ｎｏｌ
）および（３Ｂ）ｃＡＭＰ　（＝ニーイングランド・ニ
ュークリアー、ＮＥＴ−２７５）を含有する０、　１　
ｍ反応混合物を使用して測定する。
ｅ　Ａ　Ｊｆ　Ｊ’の最終濃度は１．ＯｓＭである（　
４０００００　ｄｐｍのＣ３ｊ７１ａＡＭＰを含む）。
１０ｓ／の賦形剤または阻害剤溶液および１０聾！の新
しいＩＰＤＥ−’ｌたはＤＰＩ）Ｅ寸たは各沸騰酵素を
、トリス−ＨＣｌ／ＭｇＣ１ｔ緩衝液中の基質８０ｓｌ
へ加えた。この反応混合物を８分間３７℃で培養し、２
分間湯浴中に置いてａＡＭＰの加水分解を停止させた。
担体５’−ＡＭＰ　（０，１Ｍヘベス（Ｈｏｐｅｓ　）
　（Ｎ　−２−ヒドロキシエチルピペラシンーＮ／　−
２−エタンスルホン酸）中ノｏ、ｓ％Ｍ　５’−ＡＭＰ
　０．５ｍ／−０，１Ｍ　ＮαＣ１ｐＥ　８．５緩衝液
）を加え、培養管の内容物をポリアクリルアミド−ボロ
ネートアフィニティーゲル（ＢＩＯ−ＲＡＤ　　Ａｆｆ
ｉ　−Ｇｅｌ　　６０１ボロネートゲル）のカラム上に
置く。未反応［３Ｅ’）ｃＡＭＰを７．５−の０．１ｎ
ヘベスーＮａＣｊｌ緩衝液でゲルから溶離する。（３Ｈ
：ｌａＡＭＰを７．５　ｍの０．１　ＭヘペスーＮａ　
Ｃ７３緩衝液でゲルから溶離する。（３Ｂ）５’ＡＭＰ
生成物は７ｄの５０情ＭＮａアセテート緩衝液、１１４
．８で溶離する。溶出液のアリコート１１をシンチレー
ション計数計で計数して、放射性５’−ＡＭＰのカウン
トを測定する。
うつ病、および禁断症状、不安、思考異常、想を特徴と
する他の様々な神経および精神異常の治療に使用する場
合、これらはそのままの形で、または式（Ｉ）の化合物
と薬学的に許容される担体または希釈剤とからなる薬剤
組成物の形で使用する。上記化合物を投与する好ましい
方法である経口投与の場合、適白な薬学的担体には不活
性希釈剤または充填剤があり、これを用いて錠剤、粉剤
、カプセル、等の投与形態にする。これらの薬剤組成物
には、必要ならば、香味料、結合剤、賦形剤、等のよう
な成分をさらに含有させてもよい。例えば、クエン酸ナ
トリウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デン
プン、アルギン酸およびある種の複合シリケートのよう
な様々な分散剤と共に、ポリビニルピロリドン、サッカ
ロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と
共に用いられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤が
、錠剤を製造する場合、しばしば有用である。同様な種
類の固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカ
プセル中に充填剤として用いろこともできる。好ましい
材料にはラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコールがある。
経口投与の場合、式（１）の活性剤の毎日の投与量は約
０．１〜約１０■であり、非鮭口投与の場合（好ましく
は、静脈内または筋肉内投与）、約０．０１〜約５１ｊ
９である。もちろん、処方する医者は、患者の症状の程
度および特定の薬剤に対する患者の反応のようなファク
ターに基づいてその人に適した投与量を最終的に決定す
る。
本発明の化合物の抗うつ活性は、Ａｒｃん、Ｉ％ｔ。
Ｐｈａｒｍａａｏｄｙｓ、　　２　２　７、３２７−３
３６（１９７７）に記載のポーツル）　（ＦｏｒｇｏＬ
ｇ　）等の絶望行動範例（ｂａｈａｖｉｏｒａｌ　ｄｅ
ｓｐａｉｒ　ｐａｒａｄｉ（Ｈｎ）によって測定する。
この方法では、ハツカネズミを逃げ路のない水の入った
狭い筒内で泳がせることによって、抑圧状態にさせる。
その手順は、ハツカネズミの口に試験化合物を注入し、
その後（注入後３０分）ノーツカネズミを２５℃の８０
０１の水の入った標準１リツターガラスビーカーに入れ
るものである。
観察者は、ハツカネズミを水に入れて２分してから、３
０秒毎に５分間、動物の運動性（０＝運動；１＝静止）
を評価する。体重２０〜２５１のオスのＣＤ（チャール
ス・リバー）ハツカネズミ（処置毎に１０匹）を被実験
体として用いた。化合物は、０．９％生理的食塩水（９
０％）、ジメチルスルホキシド（５％）およびエマル（
ａｍｓｌ　）　４（５％）を含有する溶液（賦形剤）に
加えて投与する。薬剤は全て１０耐／ｎの容量で注入す
る。
賦形剤で処置したハツカネズミは一般に水泳得点が９で
あり、一方抗うつ剤は静止状態を少なくし、水泳得点を
下げる。
第２の方法は、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｚｐ、
　Ｔｈａｒａｐ。
２２６．６８６−７００　（１９８３）に記載のコー（
ｒａｇ）等の方法であり、これは試験薬剤の、Ｉ・ツカ
ネズミにおけるレセルピンによる体温低下を阻止する能
力を測定するものである。この方法では、ハツカネズミ
を周囲温度２０℃の部屋に置く。
ハツカネズミを底が厚紙のプラスチックの室に個々に収
容し、レセルピン（１，０■／４皮下）を注射し、そし
て１８時間１８〜１９℃に保つ。次Ｋ、ハツカネズミの
直腸温度を確かめ、その後直ちに生理食塩水または薬剤
で処置する。この第２の注入の後の通常は１．２、およ
び４時間後に、直腸温度を再び測定する。結果は、レセ
ルピンによって低下した温度の平均上昇として示し、百
分率または絶対上昇として表す。一般的Ｋ、賦形剤を与
えた、レセルピンで予め処置したハツカネズミは、賦形
剤投与後４時間で平均約２０〜２２℃の直腸温度を示す
。公知の抗うつ剤であるデシプラミン（１０■／＃、経
口投与）での処置では、平均約３０〜３３℃（約４０〜
５０％上昇）の温度となる。式（Ｉ）の化合物の投与は
試験ハツカネズミの直腸温度を高める。
実施例および以下の記載は本発明をさらに詳しく説明す
るためのものにすぎない。ピークの形について以下の略
号を、’ｊ７−ｓｌＩ値の記録に使用する：ｂ＃は広い
一重項；１ｈ＃は非常に広い一重項：＃は一重項；ｄは
二重項；ｔは三員環；ｑは一重項：ｇ＆は多重環である
。実施例では、いずれの反応においても収率を最適にす
るための努力はしなかった。
実施例１゜ ２−クロロニコチン酸（２５Ｆ、１５８．ロアミリモル
）を機械攪拌機、温度計、窒素送入管およびがム隔壁を
有する２リツター四つ口丸底フラスコに入れ、８００ｍ
のテトラヒドロフラン（ＴＢＦ）を装入する。反応体を
０℃に冷却する。
Ｎ−メチルモルホリン（１６，０５ｆ、１５８．ロアミ
リモル）を注射器で加える。反応混合物を一１０℃に冷
却し、温度を０℃より下に保ちながら、クロロ蟻酸イソ
ブチル（２１，６７？１１５８．ロアミリモル）を注射
器で反応混合物へ加える。これを−１０℃で３０分間攪
拌する。次に、温度を０℃より下に保ちながら、ベンジ
ルアミン（１８，７０１，１７４，５４ミリモル）を注
射器で加える。反応混合物を徐々に室温に温める。１８
時間攪拌した後、ｌＮＨＣｌ＜３００ｍ１）を反応混合
物へ加える。これを酢酸エチル（２ｘ３ｓｏ−）で抽出
する。有機物を合わせ、ＩＮ　ｌ１Ｃ１（ＩＸ３００１
Ｌｌ）および１２％水酸化ナトリウム（２ｘ３００１Ｆ
７）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過しそして濃縮して白色のペーストを得る。こ
のペーストをジエチルエーテルでつき砕き固体を得る。
これをジエチルエーテル（２Ｘ６５−）で濾過、洗浄す
る。濾液を濃縮し、新しいジエチルエーテルでつき砕い
て化合物の２回目の生成物を得、これを１回目の生成物
と合わせて白色結晶質固体としてＮ−ベンジル−２−ク
ロロニコチンアミド２８．１１ｒ（７１，８％）を得る
。
惰、ｊ、：１２０℃　１Ｈ−％惰デ（３００Ｍ＃廖。
Ｃ’ＤＣＩ、）：δ８．４３　（ｄｄ　、　ＩＢ、　Ｉ
＝３１１　ｓ　、　Ｊ　＝２Ｂｇ）、８．１１（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝６Ｅｚ、Ｊ＝２１ｆｔ）、７．４５−７．２
２　（ｍ　、　６Ｂ　）、６．７７（ｉ、１Ｍ）、４．
６５（ｄ、２Ｍ）。
実施例２゜ Ｎ−ベンジル−２−（３−フルオロフェノキシ）ニコチ
ンアミド 水素化す）　ＩＪウム分散体５０重量％（３，０５？。
６３．４７ミリモル）を窒素の下で撹拌棒および冷却器
を有する１２５耐丸底フラスコに入れ、３２１のジメチ
ルホルムアミドを加える。３−フルオロフェノール（３
−５６Ｆ、３１．７３ミリモル）を５分間かけて滴加す
る。この添加の間、発熱と激しいガスの発生が観察され
る。反応混合物を５分間攪拌する。２−クロロニコチン
酸（５，００ｆ、３１．７３ミリモル）を５分間かけて
滴加する。ガスの発生が観察される。これが静まったら
、反応混合物を２時間加熱還流する。これを室温に冷却
し、３００１の水を加える。水性層をジエチルエーテル
（２×２００ｍ）で抽出する。次に、水性層を氷酢酸で
酸性にｐＥ副調整、酢酸エチル（３Ｘ　１５０１１Ｌｔ
）で抽出する。有機物を合わせ、水（２Ｘ１５０ｉｕ）
で洗浄する。有機層を真空中、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油を得る。この油を
ジエチルエーテル／ヘキサン（３／１　）でつき砕（こ
とによって精製して黄色結晶質固体として１．４２？（
１９，２％）の生成物を得る。
高分解能質量分析（２３３，０４７６／１５７）から、
未反応出発物質とが相互に結晶化していることが分かる
。この粗生成物を工程Ｂで使用する。
パートＡからのアリールオキシニコチン酸（１，３２ｒ
、５．６６ミリモル〕を、磁気撹拌棒、温度計、窒素送
入管およびゴム隔壁を有する２００１三つ日丸底フラス
コに入れ、これに３０−のＴｌ１Ｆを加える。Ｎ−メチ
ルモルホリン（０，５７１，５，６６ミｌＪモル）を注
射器で加える。反応混合物を一１０℃に冷却し、温度を
０℃より下に保ちながら、クロロ蟻酸イソブチル（０，
７７ｙ、５．６６ミ１７モル）を注射器で反応混合物に
加える。
反応混合物を一１Ｏ℃で３０分間攪拌する。次に、温度
な０℃より下に保ちながら、ベンジルアミン（０，６７
ｔ、６．２３ミｌｊモル）を注射器で加える。
これを徐々に室温に温める。１８時間攪拌した後、これ
に水（１００ｔｄ）を加える。これを酢酸エチル（２Ｘ
１００ａｇ）で抽出する。有機物を合わせ、２Ｎ水酸化
す）ＩＪウム（３Ｘ１００ｄ）で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
して黄色の油を得る。ジエチルエーテル／ヘキサン（２
／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーするこ
とにより、粗生成物をＭＨして、白色固体として０．６
６ｆ（３６，３％）の希望のアリールオキシエッチ／ア
ミドを得る。
惟、ｐ、：８６〜８６．５℃ ’Ｈ鴨ｓｒ（２５０Ｍｌ１ｚ　、ＣＤＣｌ５）：　δ８
．６６（ｄｔ　、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｅｇ、Ｊ＝２１１ｇ）
、８．２４（ｄｔ。
ＩＥ　、Ｊ＝３Ｅｔ、Ｊ＝ＩＨｇ）、８．２２（６１，
ＩＢ）、７．５５−６．８７　（ｍ　、　ｌ　ＯＲ）、
４．７３（ｄ、２Ｂ）。
Ｃｌ１１”１５Ｎ！０！’に対する分析計算値：Ｃ７０
，８０、Ｈ４，６７、Ｎ　　８．６９実験値：（：’７
０．７１、Ｈ４，６７、Ｎ　　８．６９実施例３゜ ２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸（５００１
ｎ９．２．１４ミリモル）および１５１のＴＥＦを、磁
気撹拌棒、温度計、ゴム隔壁および窒素送入管を有する
５０１三つ日丸底フラスコに入れる。混合物を一５℃に
冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２１１〜、２．１４ミ
ｌＪモル）を注射器で加える。温度な０℃より下に保ち
ながら、クロロ蟻酸イソブチル（１５７Ｗ、　２．１４
ミリモル）を注射器で加える。反応混合物を一５℃で１
時間攪拌し、次に１再び温度を０℃より下に保ちながら
、トリプタミン（３７７〜、２．３５ミリモル）を加え
る。反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した後、こ
れにＩＭＥＣＩＣＬＯＩＬｔ）を加える。
これを酢酸エチル（２ｘ２０ｍ）で抽出し、合わせた有
機物をｘＭＥｃｌ（１ｘ２０ｍｌ）、３Ｍ水酸化ナトリ
ウム（２×２０１）、Ｅ、０（Ｉ　Ｘ　３０ｍ）および
塩水（ＩＸ３０！！７）で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体
を得る。次に、これをエタノール／酢酸エチル中で再結
晶化し、真空中で乾燥して白色結晶固体として４２１η
（５２，４％）の表題のアリールオキシニコチンアミド
を得る。
慣、、、：１９４〜１９６℃ ’Ｈｓｓｒ　（３００ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６　）
　：δ８．４５（ｔ、Ｌ＃）、８−１４（渇、２Ｂ）、
７．５６（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝４Ｅｍ）、７．３６−６．９０　（嘱、８Ｂ
）、３．６４−３．５４　（偽、２Ｂ）、：Ｌ３５（ａ
　、ＩＢ）、２．９６（ｉ、２Ｂ）。
Ｃ，Ｈ，，０，Ｎ、Ｆに対する分析計算値：Ｃ７０，３
９、Ｂ４．８３、＃１１．１９実験値：Ｃ’７０．１６
、＃　　４．８４、＃１１．０４ｊ’／　ＲＭ　Ｓ　　
３７５．１３９０　；　ＣｎＢ１５ＯｔＮｓＦに対する
計算値　３７５．１３８ 実施例４゜ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−”ロロニコチンア
ミド ２−クロロニコチン酸（２，！Ｍ’、１５．９ミリモル
）および１８１のＴＨＦを、磁気攪拌機、温度計、ゴム
隔壁および窒素送入管を有する２５０−三つ日丸底フラ
スコに入れる。反応混合物を一５℃に冷却し、Ｎ−メチ
ルモルホリン（１，６ｆ。
１５．９１モル）を注射器で加える。温度を０℃より下
に保ちながら、クロロ蟻酸イソブチル（２，２ｆ、ｘｓ
、９ミリモル）を注射器で加える。
反応混合物を一５℃で３０分間攪拌する。次に、温度を
０℃より下に保ちながら、ｐ−フルオロベンジルアミン
（２，２ｆ、　１７．５ミリモル）を注射器で加える。
反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した後、これに
１ＭＥＣＩＣ３０ｒｎｌ）を加える。
これを酢酸エチル（２ｍ３０ｍ／）で抽出し、合わせた
有機物をＩＭ　ＨＣｌ　（ｌＸ３０ｄ）、３Ｍ　Ｎａ０
Ｅ（２Ｘ３０！１７り、Ｂｔｏ　（１ｘ　５０ｍ７りお
よび塩水（１ｍ５０ｍ）で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体
を得る。これをジエチルエーテルでつき砕き、濾過し、
新しいジエチルエーテルで況浄し、真空中で乾燥して白
色結晶固体として３．４　ｒ　（８０，５％）の希望の
クロロニコチンアミドを得る。
慣、ｊ、：１５５〜１５７℃ ”Ｅ　　５ｔｐｈｒ　（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５
）　：δ８，３６（溝、ｌＨ）、８．００（ｄｄ、　ｌ
Ｈ，Ｊ＝４Ｈ寥、／＝ＩＨぎ）、７．３８−７．２１　
（慣、３Ｂ）、６．８８（ｔ。
２Ｂ）、６．８１（ｂａ、ＩＢ）、４．４７　（ｄ　、
　２Ｅ　、　／＝３Ｂｇ）。
同様に、以下の式Ａの２−クロロニコチンアミドな、２
−クロロニコチン酸（’１−ＣＮＡ）および適当なアミ
ン（Ｒ’ＮＥ、）から製造する：実施例５゜ 以下の式（１）の化合物を、実施例３０手順に従って、
ベンジルアミンおよび適当な２−アリールオキシニコチ
ン酸反応体から製造する：ベンジルアミン ２−アリールオキシニコチ糧 （１）の収量 １ｆｆ　　ＮＭＲ ＲＭＳ １．０４ ９．７４ Ｎ ２．３４ ９．７４ １．９０ ０．４５　４．４９　０ＣＩＩ、　　Ｉｉｌ、００ ４．０８ １．０３ ７５．７ ０．６２　５．８３　　　ＣＦ。
１．５０ ６０月 ０．７．２　　６．７４　　　Ｃ１ Ｃ１１，７４ ５８，８ ２５０ＭＩｉ露 ＊＋　　３　Ｑ　Ｑ　ＭＥ　ｇ 実施例６゜ フル 水素化ナトリウム分散体６０ｉｉ％（１６７１ｎ９．４
．２ミリモル）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
２５−を窒素下、撹拌棒および還流冷却器を有する６５
１１ｊ丸底７ラスコに入れる。ｐ−フルオロフェノール
（４３０〜、３．８１モル）全反応混合物に加え、１時
間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド（８５０■、
３．２ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間加熱還
流する。この混合物を室温に冷却し、そして５０１の水
の中に注ぐ。これを酢酸エチル（２ｘ５０ｍｔ）で抽（
合わせた有機物をＩ　Ｍ　Ｎａ０Ｈ（２Ｘ　５０　Ｉｎ
！　）、水（２Ｘ５０ｄ）および塩水（ＩＸ５０ｍ）で
洗浄する。酢酸エチルを真空中、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して緑色の油を得る。
これをジエチルエーテル中で蒸解し、生じる緑色の結晶
を濾過する。この固体をエタノール中で再結晶化して、
白色固体として２８３■（２５，９５％）の表題生成物
を得る。
ｍ、ｐ、：１３６．５〜ｂ ’Ｈｓｍｒ　（３００Ｈｚ　、　ＣＩ）Ｃ１ｓ　）　：
δ８．５７（ｄｄ。
１＃、Ｊ＝６Ｈｚ　、Ｊ＝ＩＨｚ）、８．１３（ｍ、２
＃）、７．３６　６．９０（ｓ、９Ｂ）、４．６２Ｃ４
，２Ｅ、Ｊ＝５Ｈｇ）。
Ｃ１゜Ｂ１４０２Ｎ！”！”！に対する分析計算値：Ｃ
６７，０５、Ｈ４，１５、＃　　８．２３実験値：Ｃ６
６，０４、Ｈ４，０６、Ｈ８，２３ＨＲＭＳ　　３４０
．０９９４　：　ＣｌｍＥｕＮｔＯｔＦｔに対する計算
値　３４０．１０２０゜ 実施例７゜ 水素化ナトリウム分散体５０重量％（０，３９ｆ。
８．１１ミｌ、１モル）を窒素下、撹拌棒および還流冷
却器を有する２５０−丸底フラスコに入れ、８０１のＤ
ＭＦを加える。フェノール（０，８４ｆ。
８．９２ミリモル）を反応混合物に加え、２０分間攪拌
する。次に、クロロニコチンアミド（２，００？、８．
１１ミ９七ル）を加え、反応混合物を１時開側熱還流す
る。この反応混合物を室温に冷却し、セして２００−の
水を加える。水性層を酢酸エチル（２Ｘ５０１１ｊ）で
抽出し、抽出物を合わせ、２Ｍ水酸化ナトリウム（２Ｘ
２００ｍ）および水（１ｘ２００＋Ｊりで洗浄する。有
機層を真空中、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮して油を得る。粗生成物を、溶離剤としてジエ
チルエーテル／ヘキサン（２／１　）を使用しフラッシ
ュク「マドグラフィすることによって精製して、白色固
体として０．８７Ｆ（３５，２％）の表題のアリールオ
キシニコチンアミドを得る。ｍ、ｐ、：８６〜８７℃ ’Ｈｓｍｒ（９０ＭＥｍ、ＣＤＣｌ、）：δ８．５１（
ｄｄ。
ＩＢ、Ｊ＝１５Ｅｓ　、／＝ＩＢｇ）、８．０５（ｄｄ
、ＩＢ。
Ｊ＝１０Ｅｚ　、Ｊ＝３Ｅｇ）、７．４３−６．８６　
（ｔｍ　。
１２Ｂ）、４．５４（ｄ、ＩＭ）。
ＥＲＭＳ　　３０４．１２１１　：　Ｃ，、Ｉｔ、、聞
１０１に対する計算値　３０４．１２１９゜ 実施例８゜ ヘプト−２−イルオキシ）−ニコチンアミド塩酸塩 水素化ナトリウム分散体５０重量％（０，１２ｆ。
２．４３ミリモル）を窒素下、撹拌棒および還流冷却器
を有する６５１１７丸底フラスコに入れ、２０−のジメ
チルホルムアミドを加える。エキソ−ノルボルネオール
（０，２５ｆ、　２．２３ミリモル）を反応混合物に加
え、２０分間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド（
０，５０？、　　２．０３ミリモル）を加え、３．５時
間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、そして５
０鱈の水を加える。水性層を酢酸エチル（２×５０１Ｌ
ｔ）で抽出する。有機層を合わせ、水（４ｘ５Ｑｍ）で
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮して油を得ろ。粗生成物を、溶離
剤としてジエチルエーテル／ヘキサン（１／１　）を使
用しフラッシュクロマトグラフィすることによって精製
して、透明な油を得る。ｌ１Ｃｌで飽和したジエチルエ
ーテルでｌ１Ｃｌ塩を形成し、０．３３ｒ（４５，３％
）の表題生成物を白色固体として得る。
鴨、ｐ、：２００℃ ’Ｅ　　ｓｍｒ（２５０ＭＥｘ、ＣＤＣＩＩ、）：δ１
１．３６（ｖｋａ、ＩＢ）、８．９１　（ｄｄ　、　Ｉ
Ｂ、　Ｊ　＝４１１　ｇ　。
Ｊ＝ＩＢｇ）、８．６９　（ｄｄ　、　ＩＢ、　Ｊ＝３
．５Ｈｇ　、　／＝　Ｉ　Ｈ露）、７．８４（ｈａ、Ｉ
Ｍ）、７．４６−７．２０（慣、６Ｂ）、５．５４Ｃｄ
、ＩＢ）、４．６３（ｄｄ。
２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｅｚ、Ｊ＝ＩＥｘ）、２．４（ｄ、Ｉ
Ｅ）、２．２５（６ｇ、Ｌ＃）、２．１１（ｓ、Ｌ＃）
、１．７０−１．０５　（溝、７Ｈ）。
ＣｔｏＥ、、Ｎ、Ｏｔ、ＨＣｌに対する分析計算値：Ｃ
６６，９４；Ｂ　６．４６；Ｎ　　７．８１実験値：Ｃ
６７，２１；Ｂ　６．２８：＃　　７．７７実施例９゜ 水素化ナトリウム分散体５０重量％（０，６４ｆ、１．
３３８１モル）を窒素下、撹拌棒および還流冷却器を有
する２５０′ＩＬｔ丸底フラスコに入れ、１２０ｉｊの
ジメチルホルムアミドを加える。４−フルオロフェノー
ル（１，５Ｏｆ、１３．３８ミリモル）を反応混合物に
加え、３０分間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド
（３，００ｆ、１２．１６ミリモル）を加え、１．５時
間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、そして２
００１Ｌｔの水を加える。水性層を酢酸エチル（２Ｘ１
７５ｍ）で抽出する。有機物を合わせ、水（３Ｘ２００
ｍ）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮して油を得る。粗生成物を
、溶離剤としてジエチルエーテルを使用しフラッシュク
ロマトグラフィすることＫよって精製して、白色固体と
して１．１７ｆＣ２９，８％）の希望の７リールオキシ
ニコチンアミドを得る。
惟、ｐ、：１０２〜１０３℃ ”Ｈ５ｔｙｈｒ　　（２５０ＭＪ１ｇ　、　　ＣＤＣｌ
５）　　二　δ　８．６６（ｄｄ、ＩＲ，Ｊ＝９Ｅｇ、
Ｊ＝２Ｈｍ）、８．１９（ｄｄ。
ＩＥ、！＝６Ｅｇ、Ｊ＝２Ｅ旬、８．１８（ｂｓ、ＩＲ
）、７．４９−６．９７　（慣、１０Ｂ）、４．７２　
（ｄ＝２Ｍ　）。
Ｃ１，１ｉｎＮｔＯｔＦに対する分析計算値：Ｃ７０，
８０：Ｂ　４．６９；＃　　８．６９実験値：Ｃ７０，
６３；Ｂ　４．５９；＃　　８．６３同様に、以下の化
合物ＣＢ）を適当な２−クロロニコチンアミド（２−Ｃ
ＮＡ）および４−フルオロフェノールから製造−ｊる。
実 施 例 １０゜ 実施例９０手順に従って、 式： の２−アリールオキシニコチン酸ヲ、 等モル量の ２−クロロニコチン酸（２−ＣＮＡ）と適当なフェノー
ルから製造する。
２−ＣＮＡ 生成物収量 Ｂ ＭＲ ＲＭＳ ５．００ ３１．７３ −ＣＮ ３０．７ ５．００　　３１．７３　３−ＯＣＲ。
５０．８ １６６．５−１６８ ５．００　　３１．７３　３−ＣＦ。
４．７４ ５２．７ Ｈｚ 溶媒 δ 計算値　　実験値 ９０　　ＤＭＳＯ−ｄ、　　８２５Ｃｄ、２１１゜／＝
１８＃ｇ）、７，６３ −７．１０　（惰、６Ｂ） ２５０　　ＤＭＳＯ−ｄ、　　８３８−８．２０（ｍ。
２Ｍ）、７：３３− ７．２１（ｍ、２＆入 ６．８０−６．６２　（溝。
３Ｍ）、３．７５ （＃１３Ｂ） ３００　　１）ＭＳＯ−ｄ、　　８．２９−８．２６　
　　　２８３．０４５２（惰、２Ｂ）、７．６７ （情、２Ｂ）、７．４５ （溝、２Ｂ）、７２７ （ｄｉ、ＩＨ，Ｊ＝ ４Ｂｇ） ２８３．０４５７ 実施例１１゜ 水素化ナトリウム分散体６０重量％（２，５１，６３，
４７ミリモル）を窒素下、攪拌棒および還流冷却器を有
する１２５１丸底フラスコに入れ、３２１１１のジメチ
ルホルムアミドを加える。３．４−ジクロロフェノール
（５，１７ｆ、３１．７３ミリモル）を５分間かけて滴
加する。この添加の間、発熱と激しいガスの発生が観察
される。反応混合物を５分間攪拌する。次に、２−クロ
ロニコチン酸（５，０Ｏｆ、３１．７３ミリモル）を５
分間かけて滴加する。ガスの発生が静まったら、反応混
合物を２１時間加熱して還流する。次Ｋ、これを室温に
冷却し、セして３００１！Ｌｔの水を加える。水性層を
ジエチルエーテル（３Ｘ２００ｍ）で抽出し、氷酢酸で
酸性にｐＨ調整し、攪拌する。２時間後、形成された沈
殿物を濾過し、水（３Ｘ１００ｄ）で、次にペンタン（
３Ｘ１００１Ｌｔ）で洗浄し、黄褐色結晶質固体として
１．７８ｆ（１９，８％）の生成物を得る。
’　Ｅ　　ｓ　、＆ｒ　（９０ＭＥ　ｚ　ｅ　Ｄ　Ｍ　
Ｓ□−ｄ　ｓ　）　：δ８．３゜−８，２５（毒、２Ｈ
〕、８．００　７．０５（ｍ、５Ｂ）。
実施例１２゜ 水素化ナトリウム分散体６０重量％（１，７１１，４２
，５６ミリモル）を窒素下、遺拌棒および還流冷却器を
有する２５０ｄ九底フラスコに入れ、１００耐のジメチ
ルホルムアミドを加える。ｓ　−ヒドロキシ安息香酸（
２，８０ｒ、２０．２７ミリモル）を反応混合物に加え
、２０分間攪拌する。次に、　Ｎ−ベンジル−２−クロ
ロニコチンアミド（５，００？、２０．２７ミリモル）
を加え、１８時間加熱し還流する。この反応混合物を室
温に冷却し、そして３００ｄの水を加え、水性層をジエ
チルエーテル（２Ｘ１００１１Ｌｔ）で抽出する。水性
層を酢酸で酸性にｐｌｉ調整し、形成する沈殿物を濾過
する。この粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用
しフラッシュクロマトグラフィすることによって精製し
て、白色固体として３．４４ｒ（４８，７％）の表題の
生成物を得る。ｍ、ｐ、：１５７〜１５８℃ ’Ｅ　　５ｔａｒ　（３００ＭＨｚ　、　Ｃ’ＤＣＩｓ
）　：δ８．６６（ｄｄ、ＸＢ　、／＝８Ｅｇ　、Ｊ＝
２Ｈｇン、　８．１９（ｄｄ。
ｉＢ、Ｊ＝５Ｈ震、Ｊ＝２Ｂ震）、８．１１（溝、ＩＨ
）、７．９８　（ｄｉ　、　Ｌ＃　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、
　Ｊ　＝２＃ｇ　）、７．８４（ｔ　、ＩＢ、Ｊ＝２Ｅ
寥）、７−５２（ｔ　、ＩＢ、Ｊ＝８Ｂ１１）、７．３
８−７．１６　（惰、７Ｂ）、４．７１　（ｄ　。
２Ｅ、Ｊ＝６Ｅｇ）。
ＥＲＭＳ　：　３４８．１１１０　：　ＣｔｏＨ１ａＮ
ｔ’ｌに対する計算値　３４８．１０８５゜ 実施例１３゜ Ｎ−ベンジル−２−（３−カルボキシフェノキシ）ニコ
チンアミド（２，００ｒ、５．７４ミリモル）を磁気撹
拌棒、温度計、窒素送入管およびゴム隔壁を有する１０
０１ｎｌ三つ口丸底フラスコに入れる。
このフラスコ１ｃ３０ｉｔＡ！のＴｌ１ＦおよびＮ−メ
チルモルホリン（０，６８ｙ、６．７３ミリモル）を注
射で加える。この反応混合物を一１０℃に冷却し、温度
を０℃より下に保ちながら、インブチルクロロホーメー
ト（０，９２ｆ、６．７３ミリモル）を注射器で反応混
合物へ加える。これを−１０℃で２０分間攪拌する。次
に、温度な０℃より下に保ちながら、メタノール（１，
７５ｍ）を注射器で添加する。反応混合物をゆっくりと
室温に温める。
２時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０鰹）を
反応混合物に加える。次に、これを酢酸エチル（ＩＸｌ
ｏｏｍ）で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、湯治しそして真空中でｆＩｋｍシて、油を得
る。この粗生成物を、溶離剤としてのジエチルエーテル
でフラッシュクロマトグラフィーすることによって精製
して、白色固体として０．６３ｆ（２７，２％）の表題
生成物を得る。
鴨、ｊ、：９６−９７℃ ’Ｈ＊ｍｒ　（３００Ｍ１１ｇ　、ＣＤＣ１３）：　δ
８．６５（ｄｄ、１１１．Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝２１１ｇ）
、８．１８（ｄｄ。
ＩＢ、Ｊ＝４Ｅｚ、Ｊ＝１＃ｇ）、８．１６（６ｇ、１
＃）、７．９７（ｄ、１ｕ）、７．８２（ｔ、ＩＨ，／
−２Ｍｇ）、７．５２　（ｃ　、ＩＨ，Ｊ−８８ｔ）、
７．４２−７．１７　（ｍ　。
７Ｈ）、４．７１（ｄ、：ｌ）、４．１ｏ（ｃｔ、２ｕ
）、１．５５（ｍ、１７／）、０．９７（ｄ、６１１）
。
ＥＲＭＳ　：　４０４．１７３６　；　Ｃｖ＊Ｈｔ４Ｎ
ｔｏ４　に対する計算値　４０４．１７３０゜ 実施例１４゜ Ｎ−ベンジル　２−（３−カルボキシフェノキシ）ニコ
チンアミド（１，００り、２．８７ミリモル）を磁気撹
拌俸、温度計、窒素送入管Ｚよびゴム島壁を有する１ｏ
ｏｕ三つ口丸底フラスコに入れる。このフラスコに１５
ｍのＴＥＦＭよびＮ−メゲルモルホリ／（０，２９）、
２．８７ミリモル）を注射器で加える。この反応混付物
を−ｌＯ℃に冷却し、温度を０℃より下に保ちながら、
クロロ蟻酸イソブチル（０，３９り、２．８７ミｌＪモ
ル）を注射器で反応混合物へ添加する。これを−ｌｏ℃
で３０分間撹拌する。温度を０℃より下に保ちながら、
七ツメチルアミンガスを注射器で反応混合物へ泡Ｖたせ
る。反応混合物をゆっくりと室温に温める。２．５時間
撹拌した後、水（２０！ｊ）を反応混合物に加え、次に
、これを酢酸エテル（２ｘ１００ｍ）で抽出する。有機
物を合わせ２Ｎ水酸化ナトリウム（４Ｘ７５ｔＪ）およ
び水（ｌＸｌｏｏｍｒ）で洗浄する。有機層を真空中、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮し
て、ペーストを得る。この粗生成物を、ジエチルエーテ
ルでつき砕くことによって精製して、白色固体としてｏ
、６３り（６０，６％）の表題生成物を得る。
へ、ｐ、７１６４〜ｂ ’Ｅ　ｎ、Ｌｒ　（３００Ｍ１ｉｚ　、　ＣＤＣ１３）
　：δ　８，６２ｔｄｄ、ｌＨ，ノ＝５Ｅｚ、Ｊ−１ｕ
ｇ）、８．１７　Ｃｄｄ。
ｌＨ，ノー３Ｅｔ　、Ｊ＝ＩＭ、）、８．１２　（ｂｓ
、ｌＨ）、７．６０（ｔ、２Ｂ、ノー５１１ｇ）、７．
４７Ｃｔ、ｘＨ。
！−２，５）、７．４０　７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．
１２　（ｂｅ。
１Ｂ）、４．７０（ｄ、２８．Ｊ−５Ｆｇ）。
同様に、Ｎ−ベンジル　２−（３−シメｆルヵルバモイ
ルフエノキシ）ニコチンアミドラ、モノメチルアミンの
代わりにジメチルアミンを使用して製造する。０．３５
１　（３２，４％）の黄褐色前が得られる。
’Ｈｎｕｔ　　（３０ＯＮＥ　ｚ　、ＣＤＣｌ、）：　
δ　　８．６　５　　（ｄｄ。
ＩＨ、Ｊ−６Ｅｓ　　、！−１１１ｇ）、　８Ａ７　　
（ｄｄ、ｌｆｌ。
／’−２＃ｇ　、／−ＩＨｇ）、８．１５　（ｂｓ、　
ｉＨ）、７．４４（ｔ、ｘＨ，Ｊ−ｓａｇ）、７．３５
−７．１４　（ｍ　、　１．　ＯＲ）、４．６９（ｄ、
２８．Ｊ＝６８ｇ）、３．０４　Ｃｂｄ。
６Ｈ、Ｊ−２２Ｅｚ　）。
実施例１５゜ 八−ベンジル　２−（３−カルボキシフェノキシ）ニコ
チンアミド（１，００Ｆ、　　２．８７ミリモル〕を磁
気撹拌棒２よび窒素掠を備えた１２５ｒＬｔ丸底フラス
コ内の１２１！１ｔのメタノール中でスラリーにし、０
℃に冷却する。このフラスコに塩化アセチル（０，５７
１１ｚ）加え、反応混合物をゆっくりと室温に温める。
１８時間後に、５０１ｎｔの２Ｎ水酸化す）＋７ウム溶
液を加えることによって反応混合物を冷却する。次に、
酢酸エテル（２Ｘ５０１Ｌｔ）で抽出し、合わせた抽出
物を２Ｎ水酸化ナトリウム（２Ｘ１００Ｍ）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空中で抽出物を
濾過および濃縮してペースト状固体を得る。これをジエ
ナルエーテルでつき砕くことによって精製して、白色結
晶質固体として０．３８Ｐ（３６，５％）の表題生成物
を得る。
惰、ｐ、７１１９〜１２０℃ ’１１　　ｎｔｎｒ　（３００Ｍｌ１ｚ　、　ＣＤＣｌ
、）　：δ　８．６５（ｍ。
ＩＨ）、８．１９−８．１２　（ｍ　、　２Ｂ）、７．
９５　（ｄｄ、　ＩＨ，１ｍ８Ｈｚ、　ノー１＃ｇ）、
７．７９（ｂｓ、１１１）、７．４９（ｔ、１１１．ノ
ー７Ｈｇ）、７，３５　７．１５　（ｒｎ。
７Ｂ）、４゜７０Ｃｄ、２Ｈ）、３．８９（４，３Ｈ）
。
代　　理 人　弁理士　　湯　浅　恭　三 （外４名〕

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾３は１−ピペリジル、１−（３−インドリル）エチ
    ル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、フェニル、ベンジル
    、１−（１−フェニルエチル）または置換基がクロロ、
    フルオロ、メチルまたはメトキシであるモノ置換ベンジ
    ルであり、 Ｒ＾４はビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルまた
    は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｙは水素、フルオロまたはクロロであり、 Ｘは水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロ
    メチル、シアノ、カルボキシ、メチルカルバモイル、ジ
    メチルカルバモイルまたはカルボ（Ｃ＿１＿−＿４アル
    コキシ）であり）、 ただし、Ｒ＾３がフエニル、ベンジル、モノ置換ベンジ
    ル、１−（１−フェニルエチル）または（Ｃ＿１＿−＿
    ４）アルキルのとき、Ｒ＾４はビシクロ〔２．２．１〕
    ヘプト−２−イルである〕 の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  2. （２）Ｒ＾３が１−ピペリジルまたは１−（３−インド
    リル）エチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾３が１−（３−インドリル）エチルおよびＲ
    ＾４がビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルである
    、請求項２に記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾４が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは水素であり、そしてＸはカルボ（Ｃ＿１＿
    −＿４）アルコキシである〕 である、請求項２に記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾３が１−ピペリジルであり、そしてＲ＾４が
    ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項４に記載の化合物。
  6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は１−ピペリジル、１−（３−インドリル）エチ
    ル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、フェニル、ベンジル
    、１−（１−フェニルエチル）または置換基がクロロ、
    フルオロ、メチルまたはメトキシであるモノ置換ベンジ
    ルであり、 Ｒ＾２はビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルまた
    は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｙは水素、フルオロまたはクロロであり、 Ｘは水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロ
    メチル、シアノ、カルボキシ、メチルカルバモイル、ジ
    メチルカルバモイルまたはカルボ（Ｃ＿１＿−＿４アル
    コキシ）である）である〕の化合物またはその薬学的に
    許容される酸付加塩。
  7. （７）請求項６に記載の物質を薬効成分とする、人のう
    つ病の治療用組成物。
  8. （８）Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項７に記載の物質を薬効成分とする、人の
    うつ病の治療用組成物。
  9. （９）Ｒ＾１がベンジルまたはモノ置換ベンジルであり
    、Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項８に記載の組成物。
  10. （１０）Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項９に記載の組成物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007057089B4 (de) * 2006-12-22 2010-04-29 Lg Display Co., Ltd. Flüssigkristallanzeige mit Photosensor und Herstellungsverfahren derselben
JP2010523476A (ja) * 2007-03-08 2010-07-15 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２モジュレーター及びその使用方法
JP2013173743A (ja) * 2005-11-24 2013-09-05 Dompe Pha R Ma Spa （ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体類と、それらを含有する薬剤組成物
US8772295B2 (en) 2008-10-28 2014-07-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
US8906942B2 (en) 2008-09-08 2014-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldhehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973597A (en) * 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
TW429148B (en) * 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
NZ337698A (en) * 1997-04-04 2001-07-27 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives for selective inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and the production of tumour necrosis factor (TNF) useful for the treatment of respiratory, rheumatoid and allergic diseases
GB9715584D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
US6740655B2 (en) * 2000-01-31 2004-05-25 Pfizer Inc Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of PDE4 isozymes
CA2398182C (en) * 2000-01-31 2007-03-13 Pfizer Products Inc. Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes
KR100661081B1 (ko) * 2000-06-10 2006-12-26 동화약품공업주식회사 항바이러스제로 유용한 6-메틸니코틴아미드 유도체
BR0116852A (pt) * 2001-01-31 2004-02-25 Pfizer Prod Inc Derivados biarilados de nicotinamida úteis como inibidores de isozimas pde4
PL365443A1 (en) 2001-01-31 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
MXPA03006885A (es) * 2001-01-31 2003-11-13 Pfizer Prod Inc Derivados de eteres utiles como agentes inhibidores de las isozimas pde4.
US7250518B2 (en) * 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
US20050079548A1 (en) * 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
GB0317472D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US7605168B2 (en) * 2004-09-03 2009-10-20 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009528992A (ja) * 2006-02-16 2009-08-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤として有益な置換ピリジンアミン化合物
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270946A (en) * 1979-10-01 1981-06-02 Stauffer Chemical Company N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
US4692185A (en) * 1986-01-13 1987-09-08 Stauffer Chemical Company N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251263A (en) * 1979-09-04 1981-02-17 Stauffer Chemical Company N-substituted, 2-phenoxynicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
IL64220A (en) * 1980-11-21 1985-06-30 May & Baker Ltd Nicotinamide derivatives,their preparation and their use as herbicides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270946A (en) * 1979-10-01 1981-06-02 Stauffer Chemical Company N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
US4692185A (en) * 1986-01-13 1987-09-08 Stauffer Chemical Company N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013173743A (ja) * 2005-11-24 2013-09-05 Dompe Pha R Ma Spa （ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体類と、それらを含有する薬剤組成物
DE102007057089B4 (de) * 2006-12-22 2010-04-29 Lg Display Co., Ltd. Flüssigkristallanzeige mit Photosensor und Herstellungsverfahren derselben
JP2010523476A (ja) * 2007-03-08 2010-07-15 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２モジュレーター及びその使用方法
JP2015061836A (ja) * 2007-03-08 2015-04-02 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２モジュレーター及びその使用方法
US9102651B2 (en) 2007-03-08 2015-08-11 The Board of Trustees-Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
US8906942B2 (en) 2008-09-08 2014-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldhehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
US8772295B2 (en) 2008-10-28 2014-07-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
US9370506B2 (en) 2008-10-28 2016-06-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells

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PT91580A (pt) 1990-03-08

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