JPH02115168A - 抗うつ薬n―置換ニコチンアミド化合物 - Google Patents
抗うつ薬n―置換ニコチンアミド化合物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式:
〔式中、
R′は1−ピペリ
エチル、アルキル、
ンジルまたは1−(
R宜はビシクロ〔
ル、フェニル、メタ
ジル、1−(3−インドリル)
フェニル、ベンジル、[1べ
1−フェニルエチル)であり、
2.2.1.:lヘプト−2−イ
ーおよび/またはパラ−置換
〔式中、Xはクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メ
チルまたはエチルであり:R1は水素またはCs−5ア
ルケニルであり:そしてノイ、は、(、)ノ(、がC1
−1フルケニルであるならば、C3−1フルケニル、(
b)zカクロロ、メチル、エチルマタはトリフルオロメ
チルであり、R1が水素であるならば、C1−。アルキ
ル、CM−4アルケニルまたはC3−、アルキニル、そ
して(、)、がブロモであり、R1が水素であるならば
、C,、アルキル、C1−、アルケニル筐たはC1−、
アルキニルである〕の一連のN−置換2−フェノキシニ
コチルアミド除草剤についての記載がある。
チルまたはエチルであり:R1は水素またはCs−5ア
ルケニルであり:そしてノイ、は、(、)ノ(、がC1
−1フルケニルであるならば、C3−1フルケニル、(
b)zカクロロ、メチル、エチルマタはトリフルオロメ
チルであり、R1が水素であるならば、C1−。アルキ
ル、CM−4アルケニルまたはC3−、アルキニル、そ
して(、)、がブロモであり、R1が水素であるならば
、C,、アルキル、C1−、アルケニル筐たはC1−、
アルキニルである〕の一連のN−置換2−フェノキシニ
コチルアミド除草剤についての記載がある。
式:
除草剤については、米国特許第4.270,946号に
記載されている。
記載されている。
米国特許第4.618,366号には、式:】
〔式中、鴨は0または1であり;2はハロゲン、Cl−
1フルキル、トリフルオロメチルまたはカルボエトキシ
であり;YおよびZは個々に水素、低級フルキル、ハロ
低級アルキル、チオ(ハロ低級アルキル)、低級アルコ
キシ、ニトロ、シアンまたはハロゲンであり;たたし、
Xかカルボエトキシであるならば、Zはハロゲンであり
かつYは水素またはハロゲンであり、セしてYおよびZ
が共にハロゲンであるならば、Xはハロゲン、トリフル
オロメチルまたはカルボエトキシである〕(r)N−7
リ一ルフエノキシニコチンアミド誘導体(式中、Rは水
素またはメチルである)のニコチンアミド誘導体除草剤
についての記載がある。
1フルキル、トリフルオロメチルまたはカルボエトキシ
であり;YおよびZは個々に水素、低級フルキル、ハロ
低級アルキル、チオ(ハロ低級アルキル)、低級アルコ
キシ、ニトロ、シアンまたはハロゲンであり;たたし、
Xかカルボエトキシであるならば、Zはハロゲンであり
かつYは水素またはハロゲンであり、セしてYおよびZ
が共にハロゲンであるならば、Xはハロゲン、トリフル
オロメチルまたはカルボエトキシである〕(r)N−7
リ一ルフエノキシニコチンアミド誘導体(式中、Rは水
素またはメチルである)のニコチンアミド誘導体除草剤
についての記載がある。
この度、以下の式(I)のある種のN−置換ニコチンア
ミド化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩
が抗うつ薬として有用であることを見いだした: 〔式中、 R′は1−ピペリジル、1−(3−インドリル)エチル
、C8−。アルキル、フェニル、1−(1−フェニルエ
チル)、ベンジルまたは置換基がメチル、メトキシ、ク
ロロまたはフルオロであるモノ置換ベンジルであり、そ
して R2はビシクロ[:2.2.1]ヘプト−2−イルオキ
シまたは λ (式中、 Yは水素、フルオロまたはクロロであり、Xは水素、フ
ルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シア
ン、カルボキシ、カルボ(Cl−4アルコキシ)、メチ
ルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである)〕
。
ミド化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩
が抗うつ薬として有用であることを見いだした: 〔式中、 R′は1−ピペリジル、1−(3−インドリル)エチル
、C8−。アルキル、フェニル、1−(1−フェニルエ
チル)、ベンジルまたは置換基がメチル、メトキシ、ク
ロロまたはフルオロであるモノ置換ベンジルであり、そ
して R2はビシクロ[:2.2.1]ヘプト−2−イルオキ
シまたは λ (式中、 Yは水素、フルオロまたはクロロであり、Xは水素、フ
ルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シア
ン、カルボキシ、カルボ(Cl−4アルコキシ)、メチ
ルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである)〕
。
これらはカルシウム非依存性ホスホジェステラーゼの選
択的阻害剤であり、そして抗うつ薬として有用である。
択的阻害剤であり、そして抗うつ薬として有用である。
好ましい化合物は、R′がベンジルまたはモノ置換ベン
ジルであり、セしてR2が3−カルボ(Cl−4アルコ
キシ)フェニルである化合物である。
ジルであり、セしてR2が3−カルボ(Cl−4アルコ
キシ)フェニルである化合物である。
R1がベンジルであり、セしてR2が3−カルボメトキ
シフェニルである化合物が好ましい。
シフェニルである化合物が好ましい。
本発明はまた、式(I)の新規な化合物およびこれらの
薬学的に許容される酸付加塩を包含するものである。さ
らに本発明は、式(I)の化合物および/またはそれら
の酸付加塩よりなる薬学的に許容される組成物、および
それらの抗うつ薬としての用途を包含するものである。
薬学的に許容される酸付加塩を包含するものである。さ
らに本発明は、式(I)の化合物および/またはそれら
の酸付加塩よりなる薬学的に許容される組成物、および
それらの抗うつ薬としての用途を包含するものである。
さらに本発明は、式(I)の化合物を製造する方法も包
含するものである。
含するものである。
前記の新規化合物は、
R1は1−ピペリジル、1−(3−インドリル)エチル
、(Cl−4)アルキル、フェニル、ベンジル、1−(
1−フェニルエチル)または置換基がクロロ、フルオロ
、メチルまたはメトキシであるモノ置換ベンジルであり
、 R2はビシクロI:2.2.1]ヘプト−2−イルオキ
シまたは λ 〔式中、 Yは水素、フルオロまたはクロロであり、Xは水素、フ
ルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、カルボキシ、メチルカルバモイル、ジメチルカルバ
モイルまたはカルボCC+−4アルコキシ)であり、 ただし、R′がフェニル、ベンジル、モノ置換ベンジル
、1−(1−フェニルエチル)マタハ(’+−4)アル
キルのとき、R1はビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−2
−イルである〕 の式(I)の化合物よりなる。
、(Cl−4)アルキル、フェニル、ベンジル、1−(
1−フェニルエチル)または置換基がクロロ、フルオロ
、メチルまたはメトキシであるモノ置換ベンジルであり
、 R2はビシクロI:2.2.1]ヘプト−2−イルオキ
シまたは λ 〔式中、 Yは水素、フルオロまたはクロロであり、Xは水素、フ
ルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、カルボキシ、メチルカルバモイル、ジメチルカルバ
モイルまたはカルボCC+−4アルコキシ)であり、 ただし、R′がフェニル、ベンジル、モノ置換ベンジル
、1−(1−フェニルエチル)マタハ(’+−4)アル
キルのとき、R1はビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−2
−イルである〕 の式(I)の化合物よりなる。
以後式で表す場合、式(I)の新規化合物は、R′およ
びR1の新規なものをそれぞれHsおよびR4として表
す。
びR1の新規なものをそれぞれHsおよびR4として表
す。
当業界に熟知した人には明らかなように、式(I)の化
合物は様々なルートで製造することができる。例えば、
これらは、2−クロロニコf7W!またはその反応性誘
導体、例えば酸塩化物、混合エステルのアミド化により
、または適当なアミンRI NB、との脱水性カップリ
ングを行い、その後N−置換2−クロロニコチンアミド
生成物と適当なフェノール(またはアルコール)R1O
Hとのウィリアムソン反応を行なうことにより製造され
る。
合物は様々なルートで製造することができる。例えば、
これらは、2−クロロニコf7W!またはその反応性誘
導体、例えば酸塩化物、混合エステルのアミド化により
、または適当なアミンRI NB、との脱水性カップリ
ングを行い、その後N−置換2−クロロニコチンアミド
生成物と適当なフェノール(またはアルコール)R1O
Hとのウィリアムソン反応を行なうことにより製造され
る。
あるいは、2−クロロニコチン酸をまずウィリアムソン
反応により好ましいエーテル誘導体に変え、生成したエ
ーテルを上記の手順によって式(I)のアミドに変えて
もよい。
反応により好ましいエーテル誘導体に変え、生成したエ
ーテルを上記の手順によって式(I)のアミドに変えて
もよい。
上記のアミド化反応は、当モル量の2−クロロニコチン
酸または適当な2− R”0ニコチン酸誘導体を、テト
ラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、クロ
ロ蟻酸イソブチル(−または他のC1−4クロロ蟻酸ア
ルキル)とN−メチルモルホリンの存在下−10〜0℃
にて反応させることによって行なうのが都合よい。次に
、好ましいアミンにコチン酸反応体に基づいてl:1〜
1:2のモル比で)を−10〜0℃にて反応混合物に加
え、反応混合物を徐々に周囲温度に温める。反応が実質
的に完了するまで攪拌し、生成物を公知の手順で回収す
る。
酸または適当な2− R”0ニコチン酸誘導体を、テト
ラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、クロ
ロ蟻酸イソブチル(−または他のC1−4クロロ蟻酸ア
ルキル)とN−メチルモルホリンの存在下−10〜0℃
にて反応させることによって行なうのが都合よい。次に
、好ましいアミンにコチン酸反応体に基づいてl:1〜
1:2のモル比で)を−10〜0℃にて反応混合物に加
え、反応混合物を徐々に周囲温度に温める。反応が実質
的に完了するまで攪拌し、生成物を公知の手順で回収す
る。
2−クロロニコチン酸からのまたは適当なN−置換2−
クロロニコチンアミドからのエーテル誘導体の形成は、
ウィリアムソン反応によって容易に行なうことができる
。フェノールまたはアルコール反応体R”ORは、反応
に不活性な溶媒中、周囲温度での水素化ナトリウムのよ
うな塩基との反応でアルコキシドに変わる。ガスの発生
を伴う発熱反応が生じる。適当な2−クロロニコチン酸
反応体を加え、ガスの発生が終了したら、反応が実質的
に完了する筐で反応混合物を加熱還流させる。
クロロニコチンアミドからのエーテル誘導体の形成は、
ウィリアムソン反応によって容易に行なうことができる
。フェノールまたはアルコール反応体R”ORは、反応
に不活性な溶媒中、周囲温度での水素化ナトリウムのよ
うな塩基との反応でアルコキシドに変わる。ガスの発生
を伴う発熱反応が生じる。適当な2−クロロニコチン酸
反応体を加え、ガスの発生が終了したら、反応が実質的
に完了する筐で反応混合物を加熱還流させる。
生成物を公知の方法で回収する。ジメチルホルムアミド
はこの反応の場合、満足な溶媒として働く。
はこの反応の場合、満足な溶媒として働く。
式(1)の化合物の酸付加塩は、少なくとも理論量の適
当な酸を、溶媒、好ましくは式(I)の化合物が少な(
とも一部溶解しうる溶媒、中の式(I)の化合物に添加
することによって容易に製造される。酸付加塩は、溶媒
系に可溶性のものであるならば、溶媒を蒸発させること
により、あるいは塩に対する非溶媒を添加して反応溶媒
から沈澱させることにより回収される。
当な酸を、溶媒、好ましくは式(I)の化合物が少な(
とも一部溶解しうる溶媒、中の式(I)の化合物に添加
することによって容易に製造される。酸付加塩は、溶媒
系に可溶性のものであるならば、溶媒を蒸発させること
により、あるいは塩に対する非溶媒を添加して反応溶媒
から沈澱させることにより回収される。
上記式(I)の化合物およびそれらの塩は、米国特許第
4.193.926号に記載のロリプラム(デ・lip
ミルデミ、4−[:3−(シクロペンチルオキシ)−4
−メトキシフェニルクー2−ピロリジノンに対して長い
作用時間を示す。上記化合物および塩の生化学的側面お
よび挙動はロリプラムのものと類似している。
4.193.926号に記載のロリプラム(デ・lip
ミルデミ、4−[:3−(シクロペンチルオキシ)−4
−メトキシフェニルクー2−ピロリジノンに対して長い
作用時間を示す。上記化合物および塩の生化学的側面お
よび挙動はロリプラムのものと類似している。
式<X>の本発明の化合物は、カルシウム非依存性a−
AMPホスホジェスラーゼ阻害剤として作用し、抗うつ
薬として有用である。カルシウム非依存性o−AMPホ
スホジエスラーゼ阻害剤としてのそれらの活性は、Bt
oehirnica at Bioph −yaiaa
AattL) 797.354−362(1984)
に記載のデービスの方法によって測定される。この方法
では、カルシウム非依存性および依存性ホスホジェステ
ラーゼ(それぞれI P l) EおよびDPDE)を
、メスのスブラーグ・ドーリ−(Spragse −D
gwj*y ) ラットの大脳皮質から、まず、1m
JfのM、CIR,3%Mの2−メルカプトエタノール
および0.1sMのEGTA〔エチレングリコール−ビ
ス−(ベーターアミノエチルエーテル)−N、N’−テ
トラ酢酸〕を含有する。E7.5020ssm)リスー
MCIバッファー中で、脳組織をホモジナイズすること
によって製造する。
AMPホスホジェスラーゼ阻害剤として作用し、抗うつ
薬として有用である。カルシウム非依存性o−AMPホ
スホジエスラーゼ阻害剤としてのそれらの活性は、Bt
oehirnica at Bioph −yaiaa
AattL) 797.354−362(1984)
に記載のデービスの方法によって測定される。この方法
では、カルシウム非依存性および依存性ホスホジェステ
ラーゼ(それぞれI P l) EおよびDPDE)を
、メスのスブラーグ・ドーリ−(Spragse −D
gwj*y ) ラットの大脳皮質から、まず、1m
JfのM、CIR,3%Mの2−メルカプトエタノール
および0.1sMのEGTA〔エチレングリコール−ビ
ス−(ベーターアミノエチルエーテル)−N、N’−テ
トラ酢酸〕を含有する。E7.5020ssm)リスー
MCIバッファー中で、脳組織をホモジナイズすること
によって製造する。
このホモジネートを105,000 Xfにて60分間
遠心分離し、酵素を含む上澄み液をセファデックス(5
aphadez ) G −2000カラムに通してD
PDEからIPDEを分離する。2つのホスホジェステ
ラーゼは、カルモジュリン−セファロースのカラム上で
のアフィニティークロマトグラフィーによって、それぞ
れさらに精製する。
遠心分離し、酵素を含む上澄み液をセファデックス(5
aphadez ) G −2000カラムに通してD
PDEからIPDEを分離する。2つのホスホジェステ
ラーゼは、カルモジュリン−セファロースのカラム上で
のアフィニティークロマトグラフィーによって、それぞ
れさらに精製する。
ホスホジェステラーゼ活性は、トリス−MCIpH7,
5緩mg(5%気d〕、MgC1,(0,5s9nol
)および(3B)cAMP (=ニーイングランド・ニ
ュークリアー、NET−275)を含有する0、 1
m反応混合物を使用して測定する。
5緩mg(5%気d〕、MgC1,(0,5s9nol
)および(3B)cAMP (=ニーイングランド・ニ
ュークリアー、NET−275)を含有する0、 1
m反応混合物を使用して測定する。
e A Jf J’の最終濃度は1.OsMである(
400000 dpmのC3j71aAMPを含む)。
400000 dpmのC3j71aAMPを含む)。
10s/の賦形剤または阻害剤溶液および10聾!の新
しいIPDE−’lたはDPI)E寸たは各沸騰酵素を
、トリス−HCl/MgC1t緩衝液中の基質80sl
へ加えた。この反応混合物を8分間37℃で培養し、2
分間湯浴中に置いてaAMPの加水分解を停止させた。
しいIPDE−’lたはDPI)E寸たは各沸騰酵素を
、トリス−HCl/MgC1t緩衝液中の基質80sl
へ加えた。この反応混合物を8分間37℃で培養し、2
分間湯浴中に置いてaAMPの加水分解を停止させた。
担体5’−AMP (0,1Mヘベス(Hopes )
(N −2−ヒドロキシエチルピペラシンーN/ −
2−エタンスルホン酸)中ノo、s%M 5’−AMP
0.5m/−0,1M NαC1pE 8.5緩衝液
)を加え、培養管の内容物をポリアクリルアミド−ボロ
ネートアフィニティーゲル(BIO−RAD Aff
i −Gel 601ボロネートゲル)のカラム上に
置く。未反応[3E’)cAMPを7.5−の0.1n
ヘベスーNaCjl緩衝液でゲルから溶離する。(3H
:laAMPを7.5 mの0.1 MヘペスーNa
C73緩衝液でゲルから溶離する。(3B)5’AMP
生成物は7dの50情MNaアセテート緩衝液、114
.8で溶離する。溶出液のアリコート11をシンチレー
ション計数計で計数して、放射性5’−AMPのカウン
トを測定する。
(N −2−ヒドロキシエチルピペラシンーN/ −
2−エタンスルホン酸)中ノo、s%M 5’−AMP
0.5m/−0,1M NαC1pE 8.5緩衝液
)を加え、培養管の内容物をポリアクリルアミド−ボロ
ネートアフィニティーゲル(BIO−RAD Aff
i −Gel 601ボロネートゲル)のカラム上に
置く。未反応[3E’)cAMPを7.5−の0.1n
ヘベスーNaCjl緩衝液でゲルから溶離する。(3H
:laAMPを7.5 mの0.1 MヘペスーNa
C73緩衝液でゲルから溶離する。(3B)5’AMP
生成物は7dの50情MNaアセテート緩衝液、114
.8で溶離する。溶出液のアリコート11をシンチレー
ション計数計で計数して、放射性5’−AMPのカウン
トを測定する。
うつ病、および禁断症状、不安、思考異常、想を特徴と
する他の様々な神経および精神異常の治療に使用する場
合、これらはそのままの形で、または式(I)の化合物
と薬学的に許容される担体または希釈剤とからなる薬剤
組成物の形で使用する。上記化合物を投与する好ましい
方法である経口投与の場合、適白な薬学的担体には不活
性希釈剤または充填剤があり、これを用いて錠剤、粉剤
、カプセル、等の投与形態にする。これらの薬剤組成物
には、必要ならば、香味料、結合剤、賦形剤、等のよう
な成分をさらに含有させてもよい。例えば、クエン酸ナ
トリウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デン
プン、アルギン酸およびある種の複合シリケートのよう
な様々な分散剤と共に、ポリビニルピロリドン、サッカ
ロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と
共に用いられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤が
、錠剤を製造する場合、しばしば有用である。同様な種
類の固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカ
プセル中に充填剤として用いろこともできる。好ましい
材料にはラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコールがある。
する他の様々な神経および精神異常の治療に使用する場
合、これらはそのままの形で、または式(I)の化合物
と薬学的に許容される担体または希釈剤とからなる薬剤
組成物の形で使用する。上記化合物を投与する好ましい
方法である経口投与の場合、適白な薬学的担体には不活
性希釈剤または充填剤があり、これを用いて錠剤、粉剤
、カプセル、等の投与形態にする。これらの薬剤組成物
には、必要ならば、香味料、結合剤、賦形剤、等のよう
な成分をさらに含有させてもよい。例えば、クエン酸ナ
トリウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デン
プン、アルギン酸およびある種の複合シリケートのよう
な様々な分散剤と共に、ポリビニルピロリドン、サッカ
ロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と
共に用いられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤が
、錠剤を製造する場合、しばしば有用である。同様な種
類の固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカ
プセル中に充填剤として用いろこともできる。好ましい
材料にはラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコールがある。
経口投与の場合、式(1)の活性剤の毎日の投与量は約
0.1〜約10■であり、非鮭口投与の場合(好ましく
は、静脈内または筋肉内投与)、約0.01〜約51j
9である。もちろん、処方する医者は、患者の症状の程
度および特定の薬剤に対する患者の反応のようなファク
ターに基づいてその人に適した投与量を最終的に決定す
る。
0.1〜約10■であり、非鮭口投与の場合(好ましく
は、静脈内または筋肉内投与)、約0.01〜約51j
9である。もちろん、処方する医者は、患者の症状の程
度および特定の薬剤に対する患者の反応のようなファク
ターに基づいてその人に適した投与量を最終的に決定す
る。
本発明の化合物の抗うつ活性は、Arcん、I%t。
Pharmaaodys、 2 2 7、327−3
36(1977)に記載のポーツル) (ForgoL
g )等の絶望行動範例(bahavioral de
spair paradi(Hn)によって測定する。
36(1977)に記載のポーツル) (ForgoL
g )等の絶望行動範例(bahavioral de
spair paradi(Hn)によって測定する。
この方法では、ハツカネズミを逃げ路のない水の入った
狭い筒内で泳がせることによって、抑圧状態にさせる。
狭い筒内で泳がせることによって、抑圧状態にさせる。
その手順は、ハツカネズミの口に試験化合物を注入し、
その後(注入後30分)ノーツカネズミを25℃の80
01の水の入った標準1リツターガラスビーカーに入れ
るものである。
その後(注入後30分)ノーツカネズミを25℃の80
01の水の入った標準1リツターガラスビーカーに入れ
るものである。
観察者は、ハツカネズミを水に入れて2分してから、3
0秒毎に5分間、動物の運動性(0=運動;1=静止)
を評価する。体重20〜251のオスのCD(チャール
ス・リバー)ハツカネズミ(処置毎に10匹)を被実験
体として用いた。化合物は、0.9%生理的食塩水(9
0%)、ジメチルスルホキシド(5%)およびエマル(
amsl ) 4(5%)を含有する溶液(賦形剤)に
加えて投与する。薬剤は全て10耐/nの容量で注入す
る。
0秒毎に5分間、動物の運動性(0=運動;1=静止)
を評価する。体重20〜251のオスのCD(チャール
ス・リバー)ハツカネズミ(処置毎に10匹)を被実験
体として用いた。化合物は、0.9%生理的食塩水(9
0%)、ジメチルスルホキシド(5%)およびエマル(
amsl ) 4(5%)を含有する溶液(賦形剤)に
加えて投与する。薬剤は全て10耐/nの容量で注入す
る。
賦形剤で処置したハツカネズミは一般に水泳得点が9で
あり、一方抗うつ剤は静止状態を少なくし、水泳得点を
下げる。
あり、一方抗うつ剤は静止状態を少なくし、水泳得点を
下げる。
第2の方法は、J、 Pharmacol、 Ezp、
Tharap。
Tharap。
226.686−700 (1983)に記載のコー(
rag)等の方法であり、これは試験薬剤の、I・ツカ
ネズミにおけるレセルピンによる体温低下を阻止する能
力を測定するものである。この方法では、ハツカネズミ
を周囲温度20℃の部屋に置く。
rag)等の方法であり、これは試験薬剤の、I・ツカ
ネズミにおけるレセルピンによる体温低下を阻止する能
力を測定するものである。この方法では、ハツカネズミ
を周囲温度20℃の部屋に置く。
ハツカネズミを底が厚紙のプラスチックの室に個々に収
容し、レセルピン(1,0■/4皮下)を注射し、そし
て18時間18〜19℃に保つ。次K、ハツカネズミの
直腸温度を確かめ、その後直ちに生理食塩水または薬剤
で処置する。この第2の注入の後の通常は1.2、およ
び4時間後に、直腸温度を再び測定する。結果は、レセ
ルピンによって低下した温度の平均上昇として示し、百
分率または絶対上昇として表す。一般的K、賦形剤を与
えた、レセルピンで予め処置したハツカネズミは、賦形
剤投与後4時間で平均約20〜22℃の直腸温度を示す
。公知の抗うつ剤であるデシプラミン(10■/#、経
口投与)での処置では、平均約30〜33℃(約40〜
50%上昇)の温度となる。式(I)の化合物の投与は
試験ハツカネズミの直腸温度を高める。
容し、レセルピン(1,0■/4皮下)を注射し、そし
て18時間18〜19℃に保つ。次K、ハツカネズミの
直腸温度を確かめ、その後直ちに生理食塩水または薬剤
で処置する。この第2の注入の後の通常は1.2、およ
び4時間後に、直腸温度を再び測定する。結果は、レセ
ルピンによって低下した温度の平均上昇として示し、百
分率または絶対上昇として表す。一般的K、賦形剤を与
えた、レセルピンで予め処置したハツカネズミは、賦形
剤投与後4時間で平均約20〜22℃の直腸温度を示す
。公知の抗うつ剤であるデシプラミン(10■/#、経
口投与)での処置では、平均約30〜33℃(約40〜
50%上昇)の温度となる。式(I)の化合物の投与は
試験ハツカネズミの直腸温度を高める。
実施例および以下の記載は本発明をさらに詳しく説明す
るためのものにすぎない。ピークの形について以下の略
号を、’j7−slI値の記録に使用する:b#は広い
一重項;1h#は非常に広い一重項:#は一重項;dは
二重項;tは三員環;qは一重項:g&は多重環である
。実施例では、いずれの反応においても収率を最適にす
るための努力はしなかった。
るためのものにすぎない。ピークの形について以下の略
号を、’j7−slI値の記録に使用する:b#は広い
一重項;1h#は非常に広い一重項:#は一重項;dは
二重項;tは三員環;qは一重項:g&は多重環である
。実施例では、いずれの反応においても収率を最適にす
るための努力はしなかった。
実施例1゜
2−クロロニコチン酸(25F、158.ロアミリモル
)を機械攪拌機、温度計、窒素送入管およびがム隔壁を
有する2リツター四つ口丸底フラスコに入れ、800m
のテトラヒドロフラン(TBF)を装入する。反応体を
0℃に冷却する。
)を機械攪拌機、温度計、窒素送入管およびがム隔壁を
有する2リツター四つ口丸底フラスコに入れ、800m
のテトラヒドロフラン(TBF)を装入する。反応体を
0℃に冷却する。
N−メチルモルホリン(16,05f、158.ロアミ
リモル)を注射器で加える。反応混合物を一10℃に冷
却し、温度を0℃より下に保ちながら、クロロ蟻酸イソ
ブチル(21,67?1158.ロアミリモル)を注射
器で反応混合物へ加える。これを−10℃で30分間攪
拌する。次に、温度を0℃より下に保ちながら、ベンジ
ルアミン(18,701,174,54ミリモル)を注
射器で加える。反応混合物を徐々に室温に温める。18
時間攪拌した後、lNHCl<300m1)を反応混合
物へ加える。これを酢酸エチル(2x3so−)で抽出
する。有機物を合わせ、IN l1C1(IX3001
Ll)および12%水酸化ナトリウム(2x3001F
7)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過しそして濃縮して白色のペーストを得る。こ
のペーストをジエチルエーテルでつき砕き固体を得る。
リモル)を注射器で加える。反応混合物を一10℃に冷
却し、温度を0℃より下に保ちながら、クロロ蟻酸イソ
ブチル(21,67?1158.ロアミリモル)を注射
器で反応混合物へ加える。これを−10℃で30分間攪
拌する。次に、温度を0℃より下に保ちながら、ベンジ
ルアミン(18,701,174,54ミリモル)を注
射器で加える。反応混合物を徐々に室温に温める。18
時間攪拌した後、lNHCl<300m1)を反応混合
物へ加える。これを酢酸エチル(2x3so−)で抽出
する。有機物を合わせ、IN l1C1(IX3001
Ll)および12%水酸化ナトリウム(2x3001F
7)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過しそして濃縮して白色のペーストを得る。こ
のペーストをジエチルエーテルでつき砕き固体を得る。
これをジエチルエーテル(2X65−)で濾過、洗浄す
る。濾液を濃縮し、新しいジエチルエーテルでつき砕い
て化合物の2回目の生成物を得、これを1回目の生成物
と合わせて白色結晶質固体としてN−ベンジル−2−ク
ロロニコチンアミド28.11r(71,8%)を得る
。
る。濾液を濃縮し、新しいジエチルエーテルでつき砕い
て化合物の2回目の生成物を得、これを1回目の生成物
と合わせて白色結晶質固体としてN−ベンジル−2−ク
ロロニコチンアミド28.11r(71,8%)を得る
。
惰、j、:120℃ 1H−%惰デ(300M#廖。
C’DCI、):δ8.43 (dd 、 IB、 I
=311 s 、 J =2Bg)、8.11(dd、
IH,J=6Ez、J=21ft)、7.45−7.2
2 (m 、 6B )、6.77(i、1M)、4.
65(d、2M)。
=311 s 、 J =2Bg)、8.11(dd、
IH,J=6Ez、J=21ft)、7.45−7.2
2 (m 、 6B )、6.77(i、1M)、4.
65(d、2M)。
実施例2゜
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェノキシ)ニコチ
ンアミド 水素化す) IJウム分散体50重量%(3,05?。
ンアミド 水素化す) IJウム分散体50重量%(3,05?。
63.47ミリモル)を窒素の下で撹拌棒および冷却器
を有する125耐丸底フラスコに入れ、321のジメチ
ルホルムアミドを加える。3−フルオロフェノール(3
−56F、31.73ミリモル)を5分間かけて滴加す
る。この添加の間、発熱と激しいガスの発生が観察され
る。反応混合物を5分間攪拌する。2−クロロニコチン
酸(5,00f、31.73ミリモル)を5分間かけて
滴加する。ガスの発生が観察される。これが静まったら
、反応混合物を2時間加熱還流する。これを室温に冷却
し、3001の水を加える。水性層をジエチルエーテル
(2×200m)で抽出する。次に、水性層を氷酢酸で
酸性にpE副調整、酢酸エチル(3X 15011Lt
)で抽出する。有機物を合わせ、水(2X150iu)
で洗浄する。有機層を真空中、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油を得る。この油を
ジエチルエーテル/ヘキサン(3/1 )でつき砕(こ
とによって精製して黄色結晶質固体として1.42?(
19,2%)の生成物を得る。
を有する125耐丸底フラスコに入れ、321のジメチ
ルホルムアミドを加える。3−フルオロフェノール(3
−56F、31.73ミリモル)を5分間かけて滴加す
る。この添加の間、発熱と激しいガスの発生が観察され
る。反応混合物を5分間攪拌する。2−クロロニコチン
酸(5,00f、31.73ミリモル)を5分間かけて
滴加する。ガスの発生が観察される。これが静まったら
、反応混合物を2時間加熱還流する。これを室温に冷却
し、3001の水を加える。水性層をジエチルエーテル
(2×200m)で抽出する。次に、水性層を氷酢酸で
酸性にpE副調整、酢酸エチル(3X 15011Lt
)で抽出する。有機物を合わせ、水(2X150iu)
で洗浄する。有機層を真空中、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油を得る。この油を
ジエチルエーテル/ヘキサン(3/1 )でつき砕(こ
とによって精製して黄色結晶質固体として1.42?(
19,2%)の生成物を得る。
高分解能質量分析(233,0476/157)から、
未反応出発物質とが相互に結晶化していることが分かる
。この粗生成物を工程Bで使用する。
未反応出発物質とが相互に結晶化していることが分かる
。この粗生成物を工程Bで使用する。
パートAからのアリールオキシニコチン酸(1,32r
、5.66ミリモル〕を、磁気撹拌棒、温度計、窒素送
入管およびゴム隔壁を有する2001三つ日丸底フラス
コに入れ、これに30−のTl1Fを加える。N−メチ
ルモルホリン(0,571,5,66ミlJモル)を注
射器で加える。反応混合物を一10℃に冷却し、温度を
0℃より下に保ちながら、クロロ蟻酸イソブチル(0,
77y、5.66ミ17モル)を注射器で反応混合物に
加える。
、5.66ミリモル〕を、磁気撹拌棒、温度計、窒素送
入管およびゴム隔壁を有する2001三つ日丸底フラス
コに入れ、これに30−のTl1Fを加える。N−メチ
ルモルホリン(0,571,5,66ミlJモル)を注
射器で加える。反応混合物を一10℃に冷却し、温度を
0℃より下に保ちながら、クロロ蟻酸イソブチル(0,
77y、5.66ミ17モル)を注射器で反応混合物に
加える。
反応混合物を一1O℃で30分間攪拌する。次に、温度
な0℃より下に保ちながら、ベンジルアミン(0,67
t、6.23ミljモル)を注射器で加える。
な0℃より下に保ちながら、ベンジルアミン(0,67
t、6.23ミljモル)を注射器で加える。
これを徐々に室温に温める。18時間攪拌した後、これ
に水(100td)を加える。これを酢酸エチル(2X
100ag)で抽出する。有機物を合わせ、2N水酸化
す)IJウム(3X100d)で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
して黄色の油を得る。ジエチルエーテル/ヘキサン(2
/1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーするこ
とにより、粗生成物をMHして、白色固体として0.6
6f(36,3%)の希望のアリールオキシエッチ/ア
ミドを得る。
に水(100td)を加える。これを酢酸エチル(2X
100ag)で抽出する。有機物を合わせ、2N水酸化
す)IJウム(3X100d)で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
して黄色の油を得る。ジエチルエーテル/ヘキサン(2
/1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーするこ
とにより、粗生成物をMHして、白色固体として0.6
6f(36,3%)の希望のアリールオキシエッチ/ア
ミドを得る。
惟、p、:86〜86.5℃
’H鴨sr(250Ml1z 、CDCl5): δ8
.66(dt 、 IH,J=8Eg、J=211g)
、8.24(dt。
.66(dt 、 IH,J=8Eg、J=211g)
、8.24(dt。
IE 、J=3Et、J=IHg)、8.22(61,
IB)、7.55−6.87 (m 、 l OR)、
4.73(d、2B)。
IB)、7.55−6.87 (m 、 l OR)、
4.73(d、2B)。
Cl11”15N!0!’に対する分析計算値:C70
,80、H4,67、N 8.69実験値:(:’7
0.71、H4,67、N 8.69実施例3゜ 2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(5001
n9.2.14ミリモル)および151のTEFを、磁
気撹拌棒、温度計、ゴム隔壁および窒素送入管を有する
501三つ日丸底フラスコに入れる。混合物を一5℃に
冷却し、N−メチルモルホリン(211〜、2.14ミ
lJモル)を注射器で加える。温度な0℃より下に保ち
ながら、クロロ蟻酸イソブチル(157W、 2.14
ミリモル)を注射器で加える。反応混合物を一5℃で1
時間攪拌し、次に1再び温度を0℃より下に保ちながら
、トリプタミン(377〜、2.35ミリモル)を加え
る。反応混合物を室温に温め、18時間攪拌した後、こ
れにIMECICLOILt)を加える。
,80、H4,67、N 8.69実験値:(:’7
0.71、H4,67、N 8.69実施例3゜ 2−(4−フルオロフェノキシ)ニコチン酸(5001
n9.2.14ミリモル)および151のTEFを、磁
気撹拌棒、温度計、ゴム隔壁および窒素送入管を有する
501三つ日丸底フラスコに入れる。混合物を一5℃に
冷却し、N−メチルモルホリン(211〜、2.14ミ
lJモル)を注射器で加える。温度な0℃より下に保ち
ながら、クロロ蟻酸イソブチル(157W、 2.14
ミリモル)を注射器で加える。反応混合物を一5℃で1
時間攪拌し、次に1再び温度を0℃より下に保ちながら
、トリプタミン(377〜、2.35ミリモル)を加え
る。反応混合物を室温に温め、18時間攪拌した後、こ
れにIMECICLOILt)を加える。
これを酢酸エチル(2x20m)で抽出し、合わせた有
機物をxMEcl(1x20ml)、3M水酸化ナトリ
ウム(2×201)、E、0(I X 30m)および
塩水(IX30!!7)で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体
を得る。次に、これをエタノール/酢酸エチル中で再結
晶化し、真空中で乾燥して白色結晶固体として421η
(52,4%)の表題のアリールオキシニコチンアミド
を得る。
機物をxMEcl(1x20ml)、3M水酸化ナトリ
ウム(2×201)、E、0(I X 30m)および
塩水(IX30!!7)で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体
を得る。次に、これをエタノール/酢酸エチル中で再結
晶化し、真空中で乾燥して白色結晶固体として421η
(52,4%)の表題のアリールオキシニコチンアミド
を得る。
慣、、、:194〜196℃
’Hssr (300MHz 、 DMSO−d6 )
:δ8.45(t、L#)、8−14(渇、2B)、
7.56(d。
:δ8.45(t、L#)、8−14(渇、2B)、
7.56(d。
IH,J=4Em)、7.36−6.90 (嘱、8B
)、3.64−3.54 (偽、2B)、:L35(a
、IB)、2.96(i、2B)。
)、3.64−3.54 (偽、2B)、:L35(a
、IB)、2.96(i、2B)。
C,H,,0,N、Fに対する分析計算値:C70,3
9、B4.83、#11.19実験値:C’70.16
、# 4.84、#11.04j’/ RM S
375.1390 ; CnB15OtNsFに対する
計算値 375.138 実施例4゜ N−(4−フルオロベンジル)−2−”ロロニコチンア
ミド 2−クロロニコチン酸(2,!M’、15.9ミリモル
)および181のTHFを、磁気攪拌機、温度計、ゴム
隔壁および窒素送入管を有する250−三つ日丸底フラ
スコに入れる。反応混合物を一5℃に冷却し、N−メチ
ルモルホリン(1,6f。
9、B4.83、#11.19実験値:C’70.16
、# 4.84、#11.04j’/ RM S
375.1390 ; CnB15OtNsFに対する
計算値 375.138 実施例4゜ N−(4−フルオロベンジル)−2−”ロロニコチンア
ミド 2−クロロニコチン酸(2,!M’、15.9ミリモル
)および181のTHFを、磁気攪拌機、温度計、ゴム
隔壁および窒素送入管を有する250−三つ日丸底フラ
スコに入れる。反応混合物を一5℃に冷却し、N−メチ
ルモルホリン(1,6f。
15.91モル)を注射器で加える。温度を0℃より下
に保ちながら、クロロ蟻酸イソブチル(2,2f、xs
、9ミリモル)を注射器で加える。
に保ちながら、クロロ蟻酸イソブチル(2,2f、xs
、9ミリモル)を注射器で加える。
反応混合物を一5℃で30分間攪拌する。次に、温度を
0℃より下に保ちながら、p−フルオロベンジルアミン
(2,2f、 17.5ミリモル)を注射器で加える。
0℃より下に保ちながら、p−フルオロベンジルアミン
(2,2f、 17.5ミリモル)を注射器で加える。
反応混合物を室温に温め、18時間攪拌した後、これに
1MECIC30rnl)を加える。
1MECIC30rnl)を加える。
これを酢酸エチル(2m30m/)で抽出し、合わせた
有機物をIM HCl (lX30d)、3M Na0
E(2X30!17り、Bto (1x 50m7りお
よび塩水(1m50m)で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体
を得る。これをジエチルエーテルでつき砕き、濾過し、
新しいジエチルエーテルで況浄し、真空中で乾燥して白
色結晶固体として3.4 r (80,5%)の希望の
クロロニコチンアミドを得る。
有機物をIM HCl (lX30d)、3M Na0
E(2X30!17り、Bto (1x 50m7りお
よび塩水(1m50m)で洗浄する。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体
を得る。これをジエチルエーテルでつき砕き、濾過し、
新しいジエチルエーテルで況浄し、真空中で乾燥して白
色結晶固体として3.4 r (80,5%)の希望の
クロロニコチンアミドを得る。
慣、j、:155〜157℃
”E 5tphr (300MHz 、 CDCl5
) :δ8,36(溝、lH)、8.00(dd、 l
H,J=4H寥、/=IHぎ)、7.38−7.21
(慣、3B)、6.88(t。
) :δ8,36(溝、lH)、8.00(dd、 l
H,J=4H寥、/=IHぎ)、7.38−7.21
(慣、3B)、6.88(t。
2B)、6.81(ba、IB)、4.47 (d 、
2E 、 /=3Bg)。
2E 、 /=3Bg)。
同様に、以下の式Aの2−クロロニコチンアミドな、2
−クロロニコチン酸(’1−CNA)および適当なアミ
ン(R’NE、)から製造する:実施例5゜ 以下の式(1)の化合物を、実施例30手順に従って、
ベンジルアミンおよび適当な2−アリールオキシニコチ
ン酸反応体から製造する:ベンジルアミン 2−アリールオキシニコチ糧 (1)の収量 1ff NMR RMS 1.04 9.74 N 2.34 9.74 1.90 0.45 4.49 0CII、 Iil、00 4.08 1.03 75.7 0.62 5.83 CF。
−クロロニコチン酸(’1−CNA)および適当なアミ
ン(R’NE、)から製造する:実施例5゜ 以下の式(1)の化合物を、実施例30手順に従って、
ベンジルアミンおよび適当な2−アリールオキシニコチ
ン酸反応体から製造する:ベンジルアミン 2−アリールオキシニコチ糧 (1)の収量 1ff NMR RMS 1.04 9.74 N 2.34 9.74 1.90 0.45 4.49 0CII、 Iil、00 4.08 1.03 75.7 0.62 5.83 CF。
1.50
60月
0.7.2 6.74 C1
C11,74
58,8
250MIi露
*+ 3 Q Q ME g
実施例6゜
フル
水素化ナトリウム分散体60ii%(1671n9.4
.2ミリモル)およびジメチルホルムアミド(DMF)
25−を窒素下、撹拌棒および還流冷却器を有する65
11j丸底7ラスコに入れる。p−フルオロフェノール
(430〜、3.81モル)全反応混合物に加え、1時
間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド(850■、
3.2ミリモル)を加え、反応混合物を16時間加熱還
流する。この混合物を室温に冷却し、そして501の水
の中に注ぐ。これを酢酸エチル(2x50mt)で抽(
合わせた有機物をI M Na0H(2X 50 In
! )、水(2X50d)および塩水(IX50m)で
洗浄する。酢酸エチルを真空中、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して緑色の油を得る。
.2ミリモル)およびジメチルホルムアミド(DMF)
25−を窒素下、撹拌棒および還流冷却器を有する65
11j丸底7ラスコに入れる。p−フルオロフェノール
(430〜、3.81モル)全反応混合物に加え、1時
間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド(850■、
3.2ミリモル)を加え、反応混合物を16時間加熱還
流する。この混合物を室温に冷却し、そして501の水
の中に注ぐ。これを酢酸エチル(2x50mt)で抽(
合わせた有機物をI M Na0H(2X 50 In
! )、水(2X50d)および塩水(IX50m)で
洗浄する。酢酸エチルを真空中、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して緑色の油を得る。
これをジエチルエーテル中で蒸解し、生じる緑色の結晶
を濾過する。この固体をエタノール中で再結晶化して、
白色固体として283■(25,95%)の表題生成物
を得る。
を濾過する。この固体をエタノール中で再結晶化して、
白色固体として283■(25,95%)の表題生成物
を得る。
m、p、:136.5〜b
’Hsmr (300Hz 、 CI)C1s ) :
δ8.57(dd。
δ8.57(dd。
1#、J=6Hz 、J=IHz)、8.13(m、2
#)、7.36 6.90(s、9B)、4.62C4
,2E、J=5Hg)。
#)、7.36 6.90(s、9B)、4.62C4
,2E、J=5Hg)。
C1゜B1402N!”!”!に対する分析計算値:C
67,05、H4,15、# 8.23実験値:C6
6,04、H4,06、H8,23HRMS 340
.0994 : ClmEuNtOtFtに対する計算
値 340.1020゜ 実施例7゜ 水素化ナトリウム分散体50重量%(0,39f。
67,05、H4,15、# 8.23実験値:C6
6,04、H4,06、H8,23HRMS 340
.0994 : ClmEuNtOtFtに対する計算
値 340.1020゜ 実施例7゜ 水素化ナトリウム分散体50重量%(0,39f。
8.11ミl、1モル)を窒素下、撹拌棒および還流冷
却器を有する250−丸底フラスコに入れ、801のD
MFを加える。フェノール(0,84f。
却器を有する250−丸底フラスコに入れ、801のD
MFを加える。フェノール(0,84f。
8.92ミリモル)を反応混合物に加え、20分間攪拌
する。次に、クロロニコチンアミド(2,00?、8.
11ミ9七ル)を加え、反応混合物を1時開側熱還流す
る。この反応混合物を室温に冷却し、セして200−の
水を加える。水性層を酢酸エチル(2X5011j)で
抽出し、抽出物を合わせ、2M水酸化ナトリウム(2X
200m)および水(1x200+Jりで洗浄する。有
機層を真空中、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮して油を得る。粗生成物を、溶離剤としてジエ
チルエーテル/ヘキサン(2/1 )を使用しフラッシ
ュク「マドグラフィすることによって精製して、白色固
体として0.87F(35,2%)の表題のアリールオ
キシニコチンアミドを得る。m、p、:86〜87℃ ’Hsmr(90MEm、CDCl、):δ8.51(
dd。
する。次に、クロロニコチンアミド(2,00?、8.
11ミ9七ル)を加え、反応混合物を1時開側熱還流す
る。この反応混合物を室温に冷却し、セして200−の
水を加える。水性層を酢酸エチル(2X5011j)で
抽出し、抽出物を合わせ、2M水酸化ナトリウム(2X
200m)および水(1x200+Jりで洗浄する。有
機層を真空中、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮して油を得る。粗生成物を、溶離剤としてジエ
チルエーテル/ヘキサン(2/1 )を使用しフラッシ
ュク「マドグラフィすることによって精製して、白色固
体として0.87F(35,2%)の表題のアリールオ
キシニコチンアミドを得る。m、p、:86〜87℃ ’Hsmr(90MEm、CDCl、):δ8.51(
dd。
IB、J=15Es 、/=IBg)、8.05(dd
、IB。
、IB。
J=10Ez 、J=3Eg)、7.43−6.86
(tm 。
(tm 。
12B)、4.54(d、IM)。
ERMS 304.1211 : C,、It、、聞
101に対する計算値 304.1219゜ 実施例8゜ ヘプト−2−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩 水素化ナトリウム分散体50重量%(0,12f。
101に対する計算値 304.1219゜ 実施例8゜ ヘプト−2−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩 水素化ナトリウム分散体50重量%(0,12f。
2.43ミリモル)を窒素下、撹拌棒および還流冷却器
を有する65117丸底フラスコに入れ、20−のジメ
チルホルムアミドを加える。エキソ−ノルボルネオール
(0,25f、 2.23ミリモル)を反応混合物に加
え、20分間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド(
0,50?、 2.03ミリモル)を加え、3.5時
間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、そして5
0鱈の水を加える。水性層を酢酸エチル(2×501L
t)で抽出する。有機層を合わせ、水(4x5Qm)で
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮して油を得ろ。粗生成物を、溶離
剤としてジエチルエーテル/ヘキサン(1/1 )を使
用しフラッシュクロマトグラフィすることによって精製
して、透明な油を得る。l1Clで飽和したジエチルエ
ーテルでl1Cl塩を形成し、0.33r(45,3%
)の表題生成物を白色固体として得る。
を有する65117丸底フラスコに入れ、20−のジメ
チルホルムアミドを加える。エキソ−ノルボルネオール
(0,25f、 2.23ミリモル)を反応混合物に加
え、20分間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド(
0,50?、 2.03ミリモル)を加え、3.5時
間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、そして5
0鱈の水を加える。水性層を酢酸エチル(2×501L
t)で抽出する。有機層を合わせ、水(4x5Qm)で
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮して油を得ろ。粗生成物を、溶離
剤としてジエチルエーテル/ヘキサン(1/1 )を使
用しフラッシュクロマトグラフィすることによって精製
して、透明な油を得る。l1Clで飽和したジエチルエ
ーテルでl1Cl塩を形成し、0.33r(45,3%
)の表題生成物を白色固体として得る。
鴨、p、:200℃
’E smr(250MEx、CDCII、):δ1
1.36(vka、IB)、8.91 (dd 、 I
B、 J =411 g 。
1.36(vka、IB)、8.91 (dd 、 I
B、 J =411 g 。
J=IBg)、8.69 (dd 、 IB、 J=3
.5Hg 、 /= I H露)、7.84(ha、I
M)、7.46−7.20(慣、6B)、5.54Cd
、IB)、4.63(dd。
.5Hg 、 /= I H露)、7.84(ha、I
M)、7.46−7.20(慣、6B)、5.54Cd
、IB)、4.63(dd。
2H,J=2.5Ez、J=IEx)、2.4(d、I
E)、2.25(6g、L#)、2.11(s、L#)
、1.70−1.05 (溝、7H)。
E)、2.25(6g、L#)、2.11(s、L#)
、1.70−1.05 (溝、7H)。
CtoE、、N、Ot、HClに対する分析計算値:C
66,94;B 6.46;N 7.81実験値:C
67,21;B 6.28:# 7.77実施例9゜ 水素化ナトリウム分散体50重量%(0,64f、1.
3381モル)を窒素下、撹拌棒および還流冷却器を有
する250′ILt丸底フラスコに入れ、120ijの
ジメチルホルムアミドを加える。4−フルオロフェノー
ル(1,5Of、13.38ミリモル)を反応混合物に
加え、30分間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド
(3,00f、12.16ミリモル)を加え、1.5時
間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、そして2
001Ltの水を加える。水性層を酢酸エチル(2X1
75m)で抽出する。有機物を合わせ、水(3X200
m)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮して油を得る。粗生成物を
、溶離剤としてジエチルエーテルを使用しフラッシュク
ロマトグラフィすることKよって精製して、白色固体と
して1.17fC29,8%)の希望の7リールオキシ
ニコチンアミドを得る。
66,94;B 6.46;N 7.81実験値:C
67,21;B 6.28:# 7.77実施例9゜ 水素化ナトリウム分散体50重量%(0,64f、1.
3381モル)を窒素下、撹拌棒および還流冷却器を有
する250′ILt丸底フラスコに入れ、120ijの
ジメチルホルムアミドを加える。4−フルオロフェノー
ル(1,5Of、13.38ミリモル)を反応混合物に
加え、30分間攪拌する。次に、クロロニコチンアミド
(3,00f、12.16ミリモル)を加え、1.5時
間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、そして2
001Ltの水を加える。水性層を酢酸エチル(2X1
75m)で抽出する。有機物を合わせ、水(3X200
m)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮して油を得る。粗生成物を
、溶離剤としてジエチルエーテルを使用しフラッシュク
ロマトグラフィすることKよって精製して、白色固体と
して1.17fC29,8%)の希望の7リールオキシ
ニコチンアミドを得る。
惟、p、:102〜103℃
”H5tyhr (250MJ1g 、 CDCl
5) 二 δ 8.66(dd、IR,J=9Eg、
J=2Hm)、8.19(dd。
5) 二 δ 8.66(dd、IR,J=9Eg、
J=2Hm)、8.19(dd。
IE、!=6Eg、J=2E旬、8.18(bs、IR
)、7.49−6.97 (慣、10B)、4.72
(d=2M )。
)、7.49−6.97 (慣、10B)、4.72
(d=2M )。
C1,1inNtOtFに対する分析計算値:C70,
80:B 4.69;# 8.69実験値:C70,
63;B 4.59;# 8.63同様に、以下の化
合物CB)を適当な2−クロロニコチンアミド(2−C
NA)および4−フルオロフェノールから製造−jる。
80:B 4.69;# 8.69実験値:C70,
63;B 4.59;# 8.63同様に、以下の化
合物CB)を適当な2−クロロニコチンアミド(2−C
NA)および4−フルオロフェノールから製造−jる。
実
施
例
10゜
実施例90手順に従って、
式:
の2−アリールオキシニコチン酸ヲ、
等モル量の
2−クロロニコチン酸(2−CNA)と適当なフェノー
ルから製造する。
ルから製造する。
2−CNA
生成物収量
B
MR
RMS
5.00
31.73
−CN
30.7
5.00 31.73 3−OCR。
50.8
166.5−168
5.00 31.73 3−CF。
4.74
52.7
Hz
溶媒
δ
計算値 実験値
90 DMSO−d、 825Cd、211゜/=
18#g)、7,63 −7.10 (惰、6B) 250 DMSO−d、 838−8.20(m。
18#g)、7,63 −7.10 (惰、6B) 250 DMSO−d、 838−8.20(m。
2M)、7:33−
7.21(m、2&入
6.80−6.62 (溝。
3M)、3.75
(#13B)
300 1)MSO−d、 8.29−8.26
283.0452(惰、2B)、7.67 (情、2B)、7.45 (溝、2B)、727 (di、IH,J= 4Bg) 283.0457 実施例11゜ 水素化ナトリウム分散体60重量%(2,51,63,
47ミリモル)を窒素下、攪拌棒および還流冷却器を有
する1251丸底フラスコに入れ、32111のジメチ
ルホルムアミドを加える。3.4−ジクロロフェノール
(5,17f、31.73ミリモル)を5分間かけて滴
加する。この添加の間、発熱と激しいガスの発生が観察
される。反応混合物を5分間攪拌する。次に、2−クロ
ロニコチン酸(5,0Of、31.73ミリモル)を5
分間かけて滴加する。ガスの発生が静まったら、反応混
合物を21時間加熱して還流する。次K、これを室温に
冷却し、セして3001!Ltの水を加える。水性層を
ジエチルエーテル(3X200m)で抽出し、氷酢酸で
酸性にpH調整し、攪拌する。2時間後、形成された沈
殿物を濾過し、水(3X100d)で、次にペンタン(
3X1001Lt)で洗浄し、黄褐色結晶質固体として
1.78f(19,8%)の生成物を得る。
283.0452(惰、2B)、7.67 (情、2B)、7.45 (溝、2B)、727 (di、IH,J= 4Bg) 283.0457 実施例11゜ 水素化ナトリウム分散体60重量%(2,51,63,
47ミリモル)を窒素下、攪拌棒および還流冷却器を有
する1251丸底フラスコに入れ、32111のジメチ
ルホルムアミドを加える。3.4−ジクロロフェノール
(5,17f、31.73ミリモル)を5分間かけて滴
加する。この添加の間、発熱と激しいガスの発生が観察
される。反応混合物を5分間攪拌する。次に、2−クロ
ロニコチン酸(5,0Of、31.73ミリモル)を5
分間かけて滴加する。ガスの発生が静まったら、反応混
合物を21時間加熱して還流する。次K、これを室温に
冷却し、セして3001!Ltの水を加える。水性層を
ジエチルエーテル(3X200m)で抽出し、氷酢酸で
酸性にpH調整し、攪拌する。2時間後、形成された沈
殿物を濾過し、水(3X100d)で、次にペンタン(
3X1001Lt)で洗浄し、黄褐色結晶質固体として
1.78f(19,8%)の生成物を得る。
’ E s 、&r (90ME z e D M
S□−d s ) :δ8.3゜−8,25(毒、2H
〕、8.00 7.05(m、5B)。
S□−d s ) :δ8.3゜−8,25(毒、2H
〕、8.00 7.05(m、5B)。
実施例12゜
水素化ナトリウム分散体60重量%(1,711,42
,56ミリモル)を窒素下、遺拌棒および還流冷却器を
有する250d九底フラスコに入れ、100耐のジメチ
ルホルムアミドを加える。s −ヒドロキシ安息香酸(
2,80r、20.27ミリモル)を反応混合物に加え
、20分間攪拌する。次に、 N−ベンジル−2−クロ
ロニコチンアミド(5,00?、20.27ミリモル)
を加え、18時間加熱し還流する。この反応混合物を室
温に冷却し、そして300dの水を加え、水性層をジエ
チルエーテル(2X10011Lt)で抽出する。水性
層を酢酸で酸性にpli調整し、形成する沈殿物を濾過
する。この粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用
しフラッシュクロマトグラフィすることによって精製し
て、白色固体として3.44r(48,7%)の表題の
生成物を得る。m、p、:157〜158℃ ’E 5tar (300MHz 、 C’DCIs
) :δ8.66(dd、XB 、/=8Eg 、J=
2Hgン、 8.19(dd。
,56ミリモル)を窒素下、遺拌棒および還流冷却器を
有する250d九底フラスコに入れ、100耐のジメチ
ルホルムアミドを加える。s −ヒドロキシ安息香酸(
2,80r、20.27ミリモル)を反応混合物に加え
、20分間攪拌する。次に、 N−ベンジル−2−クロ
ロニコチンアミド(5,00?、20.27ミリモル)
を加え、18時間加熱し還流する。この反応混合物を室
温に冷却し、そして300dの水を加え、水性層をジエ
チルエーテル(2X10011Lt)で抽出する。水性
層を酢酸で酸性にpli調整し、形成する沈殿物を濾過
する。この粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用
しフラッシュクロマトグラフィすることによって精製し
て、白色固体として3.44r(48,7%)の表題の
生成物を得る。m、p、:157〜158℃ ’E 5tar (300MHz 、 C’DCIs
) :δ8.66(dd、XB 、/=8Eg 、J=
2Hgン、 8.19(dd。
iB、J=5H震、J=2B震)、8.11(溝、IH
)、7.98 (di 、 L# 、 J=6Hz 、
J =2#g )、7.84(t 、IB、J=2E
寥)、7−52(t 、IB、J=8B11)、7.3
8−7.16 (惰、7B)、4.71 (d 。
)、7.98 (di 、 L# 、 J=6Hz 、
J =2#g )、7.84(t 、IB、J=2E
寥)、7−52(t 、IB、J=8B11)、7.3
8−7.16 (惰、7B)、4.71 (d 。
2E、J=6Eg)。
ERMS : 348.1110 : CtoH1aN
t’lに対する計算値 348.1085゜ 実施例13゜ N−ベンジル−2−(3−カルボキシフェノキシ)ニコ
チンアミド(2,00r、5.74ミリモル)を磁気撹
拌棒、温度計、窒素送入管およびゴム隔壁を有する10
01nl三つ口丸底フラスコに入れる。
t’lに対する計算値 348.1085゜ 実施例13゜ N−ベンジル−2−(3−カルボキシフェノキシ)ニコ
チンアミド(2,00r、5.74ミリモル)を磁気撹
拌棒、温度計、窒素送入管およびゴム隔壁を有する10
01nl三つ口丸底フラスコに入れる。
このフラスコ1c30itA!のTl1FおよびN−メ
チルモルホリン(0,68y、6.73ミリモル)を注
射で加える。この反応混合物を一10℃に冷却し、温度
を0℃より下に保ちながら、インブチルクロロホーメー
ト(0,92f、6.73ミリモル)を注射器で反応混
合物へ加える。これを−10℃で20分間攪拌する。次
に、温度な0℃より下に保ちながら、メタノール(1,
75m)を注射器で添加する。反応混合物をゆっくりと
室温に温める。
チルモルホリン(0,68y、6.73ミリモル)を注
射で加える。この反応混合物を一10℃に冷却し、温度
を0℃より下に保ちながら、インブチルクロロホーメー
ト(0,92f、6.73ミリモル)を注射器で反応混
合物へ加える。これを−10℃で20分間攪拌する。次
に、温度な0℃より下に保ちながら、メタノール(1,
75m)を注射器で添加する。反応混合物をゆっくりと
室温に温める。
2時間攪拌した後、2N水酸化ナトリウム(50鰹)を
反応混合物に加える。次に、これを酢酸エチル(IXl
oom)で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、湯治しそして真空中でfIkmシて、油を得
る。この粗生成物を、溶離剤としてのジエチルエーテル
でフラッシュクロマトグラフィーすることによって精製
して、白色固体として0.63f(27,2%)の表題
生成物を得る。
反応混合物に加える。次に、これを酢酸エチル(IXl
oom)で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、湯治しそして真空中でfIkmシて、油を得
る。この粗生成物を、溶離剤としてのジエチルエーテル
でフラッシュクロマトグラフィーすることによって精製
して、白色固体として0.63f(27,2%)の表題
生成物を得る。
鴨、j、:96−97℃
’H*mr (300M11g 、CDC13): δ
8.65(dd、111.J=6Hz、J=211g)
、8.18(dd。
8.65(dd、111.J=6Hz、J=211g)
、8.18(dd。
IB、J=4Ez、J=1#g)、8.16(6g、1
#)、7.97(d、1u)、7.82(t、IH,/
−2Mg)、7.52 (c 、IH,J−88t)、
7.42−7.17 (m 。
#)、7.97(d、1u)、7.82(t、IH,/
−2Mg)、7.52 (c 、IH,J−88t)、
7.42−7.17 (m 。
7H)、4.71(d、:l)、4.1o(ct、2u
)、1.55(m、17/)、0.97(d、611)
。
)、1.55(m、17/)、0.97(d、611)
。
ERMS : 404.1736 ; Cv*Ht4N
to4 に対する計算値 404.1730゜ 実施例14゜ N−ベンジル 2−(3−カルボキシフェノキシ)ニコ
チンアミド(1,00り、2.87ミリモル)を磁気撹
拌俸、温度計、窒素送入管Zよびゴム島壁を有する1o
ou三つ口丸底フラスコに入れる。このフラスコに15
mのTEFMよびN−メゲルモルホリ/(0,29)、
2.87ミリモル)を注射器で加える。この反応混付物
を−lO℃に冷却し、温度を0℃より下に保ちながら、
クロロ蟻酸イソブチル(0,39り、2.87ミlJモ
ル)を注射器で反応混合物へ添加する。これを−lo℃
で30分間撹拌する。温度を0℃より下に保ちながら、
七ツメチルアミンガスを注射器で反応混合物へ泡Vたせ
る。反応混合物をゆっくりと室温に温める。2.5時間
撹拌した後、水(20!j)を反応混合物に加え、次に
、これを酢酸エテル(2x100m)で抽出する。有機
物を合わせ2N水酸化ナトリウム(4X75tJ)およ
び水(lXloomr)で洗浄する。有機層を真空中、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮し
て、ペーストを得る。この粗生成物を、ジエチルエーテ
ルでつき砕くことによって精製して、白色固体としてo
、63り(60,6%)の表題生成物を得る。
to4 に対する計算値 404.1730゜ 実施例14゜ N−ベンジル 2−(3−カルボキシフェノキシ)ニコ
チンアミド(1,00り、2.87ミリモル)を磁気撹
拌俸、温度計、窒素送入管Zよびゴム島壁を有する1o
ou三つ口丸底フラスコに入れる。このフラスコに15
mのTEFMよびN−メゲルモルホリ/(0,29)、
2.87ミリモル)を注射器で加える。この反応混付物
を−lO℃に冷却し、温度を0℃より下に保ちながら、
クロロ蟻酸イソブチル(0,39り、2.87ミlJモ
ル)を注射器で反応混合物へ添加する。これを−lo℃
で30分間撹拌する。温度を0℃より下に保ちながら、
七ツメチルアミンガスを注射器で反応混合物へ泡Vたせ
る。反応混合物をゆっくりと室温に温める。2.5時間
撹拌した後、水(20!j)を反応混合物に加え、次に
、これを酢酸エテル(2x100m)で抽出する。有機
物を合わせ2N水酸化ナトリウム(4X75tJ)およ
び水(lXloomr)で洗浄する。有機層を真空中、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮し
て、ペーストを得る。この粗生成物を、ジエチルエーテ
ルでつき砕くことによって精製して、白色固体としてo
、63り(60,6%)の表題生成物を得る。
へ、p、7164〜b
’E n、Lr (300M1iz 、 CDC13)
:δ 8,62tdd、lH,ノ=5Ez、J−1u
g)、8.17 Cdd。
:δ 8,62tdd、lH,ノ=5Ez、J−1u
g)、8.17 Cdd。
lH,ノー3Et 、J=IM、)、8.12 (bs
、lH)、7.60(t、2B、ノー511g)、7.
47Ct、xH。
、lH)、7.60(t、2B、ノー511g)、7.
47Ct、xH。
!−2,5)、7.40 7.14(m、6H)、6.
12 (be。
12 (be。
1B)、4.70(d、28.J−5Fg)。
同様に、N−ベンジル 2−(3−シメfルヵルバモイ
ルフエノキシ)ニコチンアミドラ、モノメチルアミンの
代わりにジメチルアミンを使用して製造する。0.35
1 (32,4%)の黄褐色前が得られる。
ルフエノキシ)ニコチンアミドラ、モノメチルアミンの
代わりにジメチルアミンを使用して製造する。0.35
1 (32,4%)の黄褐色前が得られる。
’Hnut (30ONE z 、CDCl、):
δ 8.6 5 (dd。
δ 8.6 5 (dd。
IH、J−6Es 、!−111g)、 8A7
(dd、lfl。
(dd、lfl。
/’−2#g 、/−IHg)、8.15 (bs、
iH)、7.44(t、xH,J−sag)、7.35
−7.14 (m 、 1. OR)、4.69(d、
28.J=68g)、3.04 Cbd。
iH)、7.44(t、xH,J−sag)、7.35
−7.14 (m 、 1. OR)、4.69(d、
28.J=68g)、3.04 Cbd。
6H、J−22Ez )。
実施例15゜
八−ベンジル 2−(3−カルボキシフェノキシ)ニコ
チンアミド(1,00F、 2.87ミリモル〕を磁
気撹拌棒2よび窒素掠を備えた125rLt丸底フラス
コ内の121!1tのメタノール中でスラリーにし、0
℃に冷却する。このフラスコに塩化アセチル(0,57
11z)加え、反応混合物をゆっくりと室温に温める。
チンアミド(1,00F、 2.87ミリモル〕を磁
気撹拌棒2よび窒素掠を備えた125rLt丸底フラス
コ内の121!1tのメタノール中でスラリーにし、0
℃に冷却する。このフラスコに塩化アセチル(0,57
11z)加え、反応混合物をゆっくりと室温に温める。
18時間後に、501ntの2N水酸化す)+7ウム溶
液を加えることによって反応混合物を冷却する。次に、
酢酸エテル(2X501Lt)で抽出し、合わせた抽出
物を2N水酸化ナトリウム(2X100M)で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空中で抽出物を
濾過および濃縮してペースト状固体を得る。これをジエ
ナルエーテルでつき砕くことによって精製して、白色結
晶質固体として0.38P(36,5%)の表題生成物
を得る。
液を加えることによって反応混合物を冷却する。次に、
酢酸エテル(2X501Lt)で抽出し、合わせた抽出
物を2N水酸化ナトリウム(2X100M)で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空中で抽出物を
濾過および濃縮してペースト状固体を得る。これをジエ
ナルエーテルでつき砕くことによって精製して、白色結
晶質固体として0.38P(36,5%)の表題生成物
を得る。
惰、p、7119〜120℃
’11 ntnr (300Ml1z 、 CDCl
、) :δ 8.65(m。
、) :δ 8.65(m。
IH)、8.19−8.12 (m 、 2B)、7.
95 (dd、 IH,1m8Hz、 ノー1#g)、
7.79(bs、111)、7.49(t、111.ノ
ー7Hg)、7,35 7.15 (rn。
95 (dd、 IH,1m8Hz、 ノー1#g)、
7.79(bs、111)、7.49(t、111.ノ
ー7Hg)、7,35 7.15 (rn。
7B)、4゜70Cd、2H)、3.89(4,3H)
。
。
代 理
人 弁理士 湯 浅 恭 三
(外4名〕
Claims (10)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R^3は1−ピペリジル、1−(3−インドリル)エチ
ル、(C_1_−_4)アルキル、フェニル、ベンジル
、1−(1−フェニルエチル)または置換基がクロロ、
フルオロ、メチルまたはメトキシであるモノ置換ベンジ
ルであり、 R^4はビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルまた
は ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 Yは水素、フルオロまたはクロロであり、 Xは水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロ
メチル、シアノ、カルボキシ、メチルカルバモイル、ジ
メチルカルバモイルまたはカルボ(C_1_−_4アル
コキシ)であり)、 ただし、R^3がフエニル、ベンジル、モノ置換ベンジ
ル、1−(1−フェニルエチル)または(C_1_−_
4)アルキルのとき、R^4はビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−2−イルである〕 の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - (2)R^3が1−ピペリジルまたは1−(3−インド
リル)エチルである、請求項1に記載の化合物。 - (3)R^3が1−(3−インドリル)エチルおよびR
^4がビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルである
、請求項2に記載の化合物。 - (4)R^4が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Yは水素であり、そしてXはカルボ(C_1_
−_4)アルコキシである〕 である、請求項2に記載の化合物。 - (5)R^3が1−ピペリジルであり、そしてR^4が
▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項4に記載の化合物。 - (6)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R^1は1−ピペリジル、1−(3−インドリル)エチ
ル、(C_1_−_4)アルキル、フェニル、ベンジル
、1−(1−フェニルエチル)または置換基がクロロ、
フルオロ、メチルまたはメトキシであるモノ置換ベンジ
ルであり、 R^2はビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルまた
は ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 Yは水素、フルオロまたはクロロであり、 Xは水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロ
メチル、シアノ、カルボキシ、メチルカルバモイル、ジ
メチルカルバモイルまたはカルボ(C_1_−_4アル
コキシ)である)である〕の化合物またはその薬学的に
許容される酸付加塩。 - (7)請求項6に記載の物質を薬効成分とする、人のう
つ病の治療用組成物。 - (8)R^2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項7に記載の物質を薬効成分とする、人の
うつ病の治療用組成物。 - (9)R^1がベンジルまたはモノ置換ベンジルであり
、R^2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項8に記載の組成物。 - (10)R^2が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項9に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US238951 | 1988-08-31 | ||
US07/238,951 US4861891A (en) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02115168A true JPH02115168A (ja) | 1990-04-27 |
Family
ID=22899998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1224342A Pending JPH02115168A (ja) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | 抗うつ薬n―置換ニコチンアミド化合物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4861891A (ja) |
EP (1) | EP0357316B1 (ja) |
JP (1) | JPH02115168A (ja) |
KR (1) | KR920000760B1 (ja) |
AT (1) | ATE88182T1 (ja) |
AU (1) | AU609329B2 (ja) |
CA (1) | CA1329605C (ja) |
DE (1) | DE68905979T2 (ja) |
DK (1) | DK426889A (ja) |
FI (1) | FI894066A (ja) |
HU (1) | HU208120B (ja) |
IE (1) | IE892775L (ja) |
IL (1) | IL91417A0 (ja) |
MY (1) | MY104179A (ja) |
NO (1) | NO893471L (ja) |
NZ (1) | NZ230493A (ja) |
PT (1) | PT91580B (ja) |
ZA (1) | ZA896626B (ja) |
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