NO124163B

NO124163B -

Info

Publication number: NO124163B
Application number: NO0682/62*[A
Authority: NO
Inventors: T Leigh; A Todd
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1968-02-23
Filing date: 1969-02-19
Publication date: 1972-03-13
Also published as: AT287727B; US3681359A; IL31678A; IE33002B1; DE1909222A1; GB1196721A; BE728795A; ES363965A1; FR2002504A1; NL6902789A; DK120292B; IE33002L; SE356515B; CH537935A; CH527827A; IL31678A0

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive piperazinderivater.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye piperazinderivater som er i besittelse av verdifulle terapeutiske egenskaper, f.eks. har de tymoleptisk (anti-funksjonsnedsettende) aktivitet i varmblodige dyr, som vist ved re-versering av reserpin-frembrakt hypotermi hos mus, og de er derfor nyttige til behandling eller forebyggelse av depressive lidelser hos mennesker. Videre har noen av forbindelsene også funksjonsnedsettende virkning på sentralnervesystemet i varmblodige dyr, som vist ved reduksjonen av den spontane motilitet hos mus, og disse forbindelser er derfor nyttige til behandling av nervøsitet og nevrotiske lidelser hos mennesker.

De nye piperazinderivater som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, har formelen:

hvor R^" betyr hydrogen eller metyl og X betyr et fenyl- eller naftylradikal eller et fenylradikal som er substituert med én substituent valgt fra halogenatomer; alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkanoyl- og hydroksyalkylradikaler med hver opptil 5 karbonatomer; alkylradikaler med opptil 5 karbonatomer som hver er substituert med et alkoksyradikal med opptil 5 karbonatomer; alkenyl-, alkenyloksy-, alkanoylamino- og alkoksykarbonylradikaler med hver opptil 6 karbonatomer; aryl-, aryloksy- og aralkoksyradikaler med hver opptil 10 karbonatomer; hydroksy-, amino-, karboksy-, metylen-dioksy- og nitroradikaler; og alkylenradikaler med 3 eller 4 karbonatomer, og syreaddisjonssaltene derav.

Det skal forstås at den ovenstående definisjon av piperazinderivatene omfatter alle mulige stereoisomerer derav og bland-inger derav.

Som egnete syreaddisjonssalter av piperazinderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan f.eks. nevnes salter avledet av en uorganisk eller organisk syre, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater, oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, benzoater, 8-naftoater, adipater eller 1,l-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoater), eller syreaddisjonssalter avledet av sure syntetiske harpikser, f.eks. sulfonerte polystyrenharpikser, såsom "Zeo-Karb 225".

Foretrukne forbindelser som er i besittelse av funksjonsnedsettende virkning på sentralnervesystemet, er 2-fenoksymetyl-, 2-(o-etoksyfenoksymetyl)-, 2-(m-metoksy-fenoksymetyl)-, 2-(m-tolyloksymetyl)-, 2-(o-fenylfenoksymetyl)-, 2-(4-indanyloksy-metyl) -, 2-(o_-metoksykarbonylfenoksymetyl) -, 2-(o_-n-propylfenoksy-metyl)-, 2-(o-allylfenoksymetyl)- og 2-(o-tolyloksymetyl)-piperazin og syreaddisjonssaltene derav.

Foretrukne forbindelser som er i besittelse av tymoleptisk aktivitet, er 2-fenoksymetyl-, 2-(o-etoksyfenoksymetyl)-, 2-(l-naftyloksymetyl)-, 2-(n-acetamidofenoksymetyl)-, 2-(o-metyltiofenoksymetyl)-, 2-(oacetylfenoksymetyl)-, 2-(o-n-propylfenoksy-metyl)-, 2-(o-allylfenoksymetyl)-, 2-(m-nitrofenoksymetyl)-, 2-(m-aminofenoksymetyl)-, 2-(o-karboksyfenoksymetyl)-, 2-[o-(l-metoksyetyl)fenoksymetyl] - og 2-(o-tolyloksymetyl)- piperazin og syreaddisjonssaltene derav.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av de terapeutisk aktive piperazinderivater med den ovenfor angitte formel, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formelen:

a) hvor R 1 og X har de ovenfor angitte betydninger og R 2 betyr et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer som er substituert ved

a-karbonatomet med et fenylradikal, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med et alkyl- eller aryl-klorformiat fulgt av hydrolyse av det derved dannede alkoksy- eller aryloksy-karbo-nylderivat, eller

b) hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger og X har de ovenfor angitte betydninger eller er et fenylradikal substituert

med et benzyloksykarbonylradikal, eller et syreaddisjonssalt derav, reduseres i nærvær av en katalysator, og eventuelt over-føres den dannede forbindelse til syreaddisjonssaltet derav.

Omsetningen av utgangsmaterialet med et alkyl- eller arylklorformiat, f.eks. metyl-, etyl- eller fenyl-klorformiat, utføres hensiktsmessig i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmid-del, f.eks. benzen, f.eks; ved kokepunktet for fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet, fulgt av hydrolyse av det derved dannede alkoksy- eller aryloksykarbonylderivat, f.eks. med en vandig, alkoholisk eller vandig alkoholisk oppløsning av et alkalimetallhydrok-syd, såsom kaliumhydroksyd.

Reduksjonen er hensiktsmessig hydrogenolyse, f.eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av en katalysator, såsom palladium, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, såsom etanol. Hydro-genolysen kan utføres ved en temperatur på mellom 20 og 25°C, og den kan utføres ved atmosfærisk trykk eller ved et trykk på opptil 100 atmosfærer.

Det skal forstås at når radikalet X bærer en substituent som kan påvirkes av de reduserende betingelser som anvendes ved hydrogenolyse, må det anvendes ikke-reduserende betingelser som man f.eks. oppnår ved anvendelse av et klorformiat . og hydrolyse, hvis det ønskes-å beholde nevnte substituent. Al-ternativt skal det forstås at substituenten i x kan forandres under prosessen, f.eks. kan et alkenylradikal reduseres til et alkylradikal; et nitroradikal kan reduseres til et aminoradikal; og et aralkyloksy- eller aralkyloksykarbonylradikal kan hydrogenolyseres til henholdsvis hydroksy- eller karboksyradikalet.

Utgangsmaterialet som anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan erholdes ved omsetning av et piperazinderivat med formelen:

hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger og Z betyr et halogenatom, f.eks. klor eller brom, eller et syreaddisjonssalt derav, med en forbindelse med formelen X-OH, hvor X har den ovenfor angitte betydning, eller et metallderivat derav, f.eks.

et alkalimetallderivat, såsom natriumderivatet, Omsetningen kan fremskyndes eller bringes til fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarming til en temperatur på mellom 90 og 200°C, og den kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. N,N-dimetylformamid eller et overskudd av for-bindelsen med formel X-OH, hvor X har den ovenfor angitte betydning.

Piperazinderivatene som anvendes som mellomprodukter,

kan erholdes som generelt beskrevet i artikleh av Jucker og Rissi i Helvetica Chimica Acta, 1962, 45_, 2383, ved omsetning av et

2 2 2

diamm med formelen R NH-CI^ "CH2 "NHR > hvor R har den ovenfor angitte betydning, med en dihalogenforbindelse med formelen ZCH 'CHZ-COR 3, hvor Z har den ovenfor angitte betydning og hvor

R 3 betyr et lavere alkoksy- eller alkylradikal, f.eks. etoksy eller metyl, fulgt av reduksjon méd et metallhydridkompleks,

f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, av det således dannede 2-alkoksykarbonyl- eller 2-acyl-piperazinderivat til det tilsvarende 2-(a-hydroksyalkyl)piperazinderivat, og på-følgende omdannelse av denne forbindelse til det tilsvarende 2-(a-halogenalkyl)piperazinderivat,f.eks. ved hjelp av tionylklorid. Det skal forstås at når R 3 betyr et alkylradikal, betyr R"<*>" i produktet det samme alkylradikal.

Piperazinderivater med formel I hvor X bærer en funk-sjonell substituent, kan på vanlig måte omdannes til andre piperazinderivater med formel I hvor x bærer en forskjellig substituent. Således kan f.eks. en alkanoylsubstituent i radikalet X omdannes til den tilsvarende hydroksyalkylsubstituent, f.eks.

ved reduksjon med natriumborhydrid, eller en a-hydroksyalkylsubstituent i radikalet X kan reduseres til det tilsvarende alkylradikal, f.eks. ved hydrogenering.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater.

De farmasøytiske preparater kan f.eks. være i en form

som er egnet for oral eller parenteral administrering, og for disse formål kan de lages på kjent måte i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspen-

sjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløs-ninger eller suspensjoner, eller dispergerbare pulvere.

De farmasøytiske preparater kan i tillegg til piperazin-derivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen, også inneholde ett eller flere kjente midler valgt fra neuroleptiske midler, f.eks. klorpromazin, proklorperazin, trifluorperazin og haloperidol; andre bedøvende og beroligende midler, f.eks. klordiazepoksyd, fenobarbiton og amylobarbiton; anti-krampemidler, f.eks. primidon og fenyltoin; (J-adrenerg-blokkerende midler, f.eks. propranolol; midler som anvendes til behandling av Parkinsdn's sykdom, f.eks. benzheksol; og andre anti-funksjonsnedsettende midler, f.eks. imipramin, desipramin, amitriptylih, nortriptylin, midler av amfetamintypen og monoaminoksydase-inhibitorer, f.eks. fenelzin og mebanazin.

Foretrukne farmasøytiske preparater er de som er egnet til oral administrering i enhetsdoseform, f.eks. tabletter og kapsler, som inneholder mellom 10 og 100 mg aktiv bestanddel.

To farmasøytiske preparater administreres normalt til mennesker, både for behandling av nervøsitet og nevrotiske til-stander og for behandling eller forebyggelse av depressive lidelser, i en slik dose at hver pasient får totalt mellom 5 og 400 mg aktiv bestanddel pr. dag, og fortrinnsvis, hvis en meget aktiv forbindelse anvendes, totalt mellom 10 og 100 mg pr. dag, idet preparatet administreres 3 eller 4 ganger daglig.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPEL 1

En blanding av 46,5 g 1, 4- dibenzyl- 2- fenoksymetyl-piperazindihydroklorid, 1500 ml etanol og 33 g av en 5% palladium-på-trekull-katalysator omrøres i to dager ved en temperatur på

20 - 25°C under et trykk på 100 atmosfærer hydrogen. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra etanol. Man får således 2- fenoksYmetylpiperazindihydro-klorid, sm. p. 250°C. 1, 4- dibenzyl- 2- fenoksymetylpiperazindihydrokloridet som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger: En oppløsning av 46 g tionylklorid i 160 ml karbontetraklorid settes i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av 54 g 1, 4- dibenzyl- 2- hydroksymetylpiperazin i 160 ml karbon-tetraklorid. Blandingen oppvarmes deretter ved 70°C i en time

og avkjøles til 0°C, og 150 ml 50% vandig kaliumhydroksydoppløs-ning tilsettes. Karbontetrakloridlaget fraskilles, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra petroleter (kokepunkt 40-60°C) ved -20°C, og man får således en 1, 4- dibenzyl- 2- klormetylpiperazin, sm. p. 52 - 55°C. 43 g 1, 4- dibenzyl- 2- klormetylpiperazin settes til en omrørt blanding av 500 g fenol og 70 g natriumfenat som holdes ved en temperatur på 90°C. Deretter omrøres og oppvarmes blandingen ved 150°C i 12 timer, avkjøles til 110°C og helles i 3 liter vann. Den vandige blanding ekstraheres med eter, og eteroppløsningen vaskes med vandig natriumhydroksydoppløsning, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i eter, og eterisk hydrogenklorid-oppløsning tilsettes inntil utfelling av fast materiale er fullført. Blandingen filtreres, og det faste residum krystalliseres fra etanol. Man får således 1, 4- dibenzyl- 2- fenoksy-metylpiperazindihvdroklorid, sm. p. 206°C.

EKSEMPEL 2

En oppløsning av 4,1 g 1, 4- dibenzyl- 2-( o- etoksyfenoksymetyl)- piperazindihydroklorid i 100 ml etanol ristes med 0,5 g av en 5% palladium-på-trekull-katalysator i en atmosfære av hydrogen ved en temperatur på 20-25°C og ved atmosfærisk trykk inntil opptakelsen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra en blanding av metanol og etylacetat. Man får således 2-( o- etoksyfenoksymetyl) piperazin- dihydrokloridhemihydrat, sm.p. 216-220°C.

1, 4- dibenzyl- 2-( o- etoksyfenoksymetyl) piperazinet som

anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger:

0,36 g natrium settes til et 10 ml o_-etoksy fenol som holdes ved en temperatur på 20 - 25°C, og blandingen oppvarmes inntil alt natriumet er oppløst. Blandingen avkjøles, 4,9 g 1, 4- dibenzyl- 2- klorometylpiperazin tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 200°C i 45 minutter. Blandingen avkjøles og fordeles mellom etylacetat og vann, det organiske lag fraskilles, vaskes suksessivt med to porsjoner vandig natriumhydroksydoppløsning og en porsjon vann, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet opp-løses i etylacetat, og eterisk hydrogenkloridoppløsning tilsettes inntil utfelling av fast materiale er ferdig. Blanding filtreres, og det faste residum krystalliseres fra en blanding av metanol og etylacetat. Man får således 1, 4- dibenzyl- 2-( o- etoksyfenoksy-

i

metyl) piperazin- dihydroklorid, sm. p. 185- 189°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, med den unn-tagelse at o-etoksyfenol erstattes med en ekvivalent mengde m-metoksyfenol. Manfår således 2-( m- metoksyfenoksymetyl) piperazindihydroklorid, sm. p. 185- r89°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas, bortsett

fra at o-etoksyfenol erstattes med en ekvivalent mengde m-kresol. Man får således 2-( m- tolyloksymety1) piperazindihydroklorid,

sm. p. 208 - 212°C.

EKSEMPEL 3

En oppløsning av 2 g 1, 4- dibenzy1- 2-( o- feny1fenoksymetyl) - piperazindihydroklorid i en blanding av 25 ml etanol og 8 ml vann ristes med 1 g av en 5% palladium-på-trekull-katalysator i en atmosfære av hydrogen ved en temperatur på' 20 - 25°C og ved atmosfærisk trykk inntil opptagelsen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra metanol. Man får således 2-( o- fenylfenoksymetyl) piperazindihydroklorid- hemihydrat, sm. p. 279- 281°C.

1, 4- dibenzy1- 2-( o- fenylfenoksymetyl) piperazindihydro-kloridet som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger: Natriumhydrid (1 g av en 50% dispersjon i olje) settes til en omrørt oppløsning av 3,8 g o-fenylfenol i 25 ml tørr dimetylformamid, idet blandingens temperatur holdes mellom 5 og 10°C. Blandingen oppvarmes til romtemperatur, og en oppløsning av 6,4 g 1, 4- dibenzyl- 2- klorometylpiperazin i 25 ml dimetylformamid tilsettes. Blandingen omrøres og oppvarmes ved 140 - 150°C i to timer og blir deretter avkjølt og filtrert, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet ristes med en blanding av vann og eter, og eterlaget fraskilles, vaskes med vandig 2N-natriumhydroksydoppløsning og deretter med vann, og tørres over natriumsulfat. Eterisk hydrogenkloridoppløsning tilsettes, og blandingen filtreres. Det utfelte hydroklorid utgnis med aceton, blandingen filtreres, og det faste residum krystalliseres fra metanol. Man får således 1, 4- dibenzyl- 2-( o- fenylfenoksymetyl)-piperazindihydroklorid, sm. p. 233 - 234°C med spaltning.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas, bortsett

fra at den passende fenol anvendes istedenfor o-fenylfenol, og man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

EKSEMPEL 4

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra at det passende 1, 4- dibenzyl- 2- aryloksymetylpiperazin- dihydroklorid anvendes som utgangsmateriale istedenfor 1, 4- dibenzy1- 2-( o- etoksyfenoksymetyl) piperazindihydroklorid. Man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

EKSEMPEL 5

En blanding av 12,0 g 1, 4- dibenzyl- 2-( m- nitrofenoksymetyl) piperazinmonooksalat, 2,54 g oksalsyre-dihydrat, 8,0 g av en 5% palladium-på-karbon-katalysator, 120 ml denaturert sprit og 80 ml vann ristes med hydrogen ved en temperatur på 20 - 25°C

og ved atmosfærisk trykk inntil opptagelsen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet utgnis med metanol og med etanol. Det faste produkt oppsamles og krystalliseres fra vandig etanol. Man får således 2-(m~amino-fenoksymetyl) piperazinseskvioksalat- hemihydrat, sm. p. 222 - 224°C (med spaltning).

EKSEMPEL 6

En blanding av 3,6 g 1, 4- dibenzyl- 2-( o- metyltiofenoksymetyl) piperazin (fremstilt på vanlig måte fra dihydrokloridet)

100 ml benzen og 15,75 g fenylklorformiat behandles under til-bakeløpskjøling i 4 timer. Benzenet fjernes ved avdampning, og til residuet settes en oppløsning av 25 g kaliumhydroksyd i 150 ml etanol. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 64 timer, og filtreres deretter. Filtratet inndampes til tørrhet, og det gjenværende faste stoff fordeles mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget fraskilles og ekstraheres med fortynnet saltsyre,

og den sure ekstrakt gjøres alkalisk og ekstraheres med etylacetat.

Etylacetatekstrakten vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat

og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i eter, og en opp-løsning av hydrogenklorid i eter tilsettes inntil utfellingen av fast materiale er ferdig. Blandingen filtreres, og det faste produkt krystalliseres fra metanol. Man får således 2-( o- metyltiofenoksymetyl) piperazindihydroklorid, sm. p. 296 - 298°C.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra

at 1, 4- dibenzyl- 2-( o- allylfenoksymetyl) piperazin anvendes som utgangsmateriale istedenfor 1, 4- dibenzy1- 2-( o- metyltiofenoksymetyl)-piperazin. Man får således 2-( o- allylfenoksymetyl)- piperazindihydroklorid- hemihydrat, sm. p. 248 - 250°C, etter krystallisasjon fra en blanding av metanol og eter.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra

at 1, 4- dibenzyl- 2-( m- nitrofenoksymetyl) piperazin anvendes som utgangsmateriale istedenfor 1, 4- dibenzy1- 2-( o- metyltiofenoksymetyl) - piperazin, og at produktet isoleres som oksalatsaltet. Man får således 2-( m- nitrofenoksymetyl) piperazin- monooksalat, sm. p.

244 - 246°C (med spaltning) etter krystallisasjon fra vandig aceton.

Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra

at 1, 4- dibenzy1- 2-( m- klorofenoksymetyl) piperazin anvendes som utgangsmateriale istedenfor 1, 4- dibenzyl- 2-( o- metyltiofenoksymetyl) piperazin. Man får således 2-( m- klorofenoksymetyl)- piperazindihydroklorid- monohydrat, sm. p. 264 - 268°C (med spaltning) etter krystallisasjon fra etanol.

1, 4- dibenzyl- 2- aryloksymetylpiperazinene som anvendes

som utgangsmaterialer i de foregående eksempler 3-6, kan erholdes ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 3, og noen av disse karakteriseres ved smeltepunktene angitt i den følgende tabell:

EKSEMPEL 7

Natriumborhydrid (0,7 g) settes i små porsjoner til en omrørt oppløsning av 0,8 g 2-( o- acetylfenoksymetyl) piperazindihydroklorid i 60 ml denaturert sprit. Blandingen omrøres ved romtemperatur i tre timer, oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk, og residuet fordeles mellom vann og kloroform. Det vandige lag ekstraheres to ganger med kloroform, de samlede kloroformoppløsninger vaskes og tørres, og oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk. Residuet, som består av 2-( o- l- hydroksyetylfenoksymetyl) piperazin, omdannes på vanlig måte til sitt hydroklorid som krystalliseres fra metanol. Man får således 2-( o- l- metoksyetylfenoksymetyl) piperazindihydroklorid- hemihydrat, sm. p. 215 - 220°C, idet metylgruppen innføres

fra metanolen som anvendes til krystallisasjon.

EKSEMPEL 8

En oppløsning av 1,5 g 2-( o- hydroksymetylfenoksymetyl)-piperazindihydroklorid i 50 ml vandig etanol ristes med hydrogen

i nærvær av en 30% palladium-på-trekull-katalysator ved en temperatur på 20 - 25°C og ved atmosfærisk trykk inntil en molekyldel hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra vandig metanol. Man får således 2-( o- tolyloksymetyl)- piperazindihydroklorid- hemihydrat, sm. p. 264 - 266°C.

EKSEMPEL 9

En oppløsning av 11,5 g av et av de diastereoisomere racemater av 1, 4- dibenzyl- 2- g- fenoksyetylpiperazinmonooksalat i 350 ml metanol ristes med hydrogen i nærvær av 5,0 g av en 5% palladium-på-karbon-katalysator ved en temperatur på 20 - 25°G

og ved atmosfærisk trykk inntil opptagelsen av hydrogen opphører. Blandingen filtreres, det faste residum vaskes med 1000 ml kokende vann, og det samlede metanoliske filtrat og vandige vaskevæsker konsentreres til et lite volum og avkjøles. Blandingen filtreres, og det faste produkt krystalliseres fra vann. Man får således et diastereoisomert racemat av 2-( g- fenoksyetyl) piperazinmonooksalat, sm. p. 278 - 280°C (med spaltning). Det tilsvarende dipikratsalt har sm.p. 245 - 250°C (med spaltning).

1, 4- dibenzy1- 2- a- fenoksyetylpiperazinmonooksalatet

som anvendes som utgangsmateriale, kan erholdes som følger:

En oppløsning av 300 g 3,4-dibrombutan-2-on i 1300 ml benzen settes dråpevis i løpet av en time, til en omrørt oppløsning av 329 g N,N'-dibenzyletylendiamin og 264 g trietylamin i 900 ml benzen som holdes ved 40°C. Blandingen oppvarmes under tilbake-løpskjøling i fire timer, avkjøles og filtreres. Filtratet behandles med trekull og filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i lett-bensin (k.p. 30 - 40°C), opp-løsningen behandles med trekull, og blandingen filtreres. Filtratet konsentreres til lite volum, avkjøles til 0°C og holdes der inntil krystallisasjonen er ferdig. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra lett-bensin (k.p. 30 - 40°C). Man får således racemisk 2- acetyl- l, 4- dibenzylpiperazin, sm. p. 52 - 55°C. Det tilsvarende dipikrat har sm.p. 172°C.

3,1 g natriumborhydrid settes porsjonsvis til en omrørt

oppløsning av 56,0 g racemisk 2- acetyl- 1, 4- dibenzylpiperazin i

300 ml etanol som holdes ved 10°C.. Blandingen, omrøres ved 0°C i en time og deretter ved 20 - 25°C i 17 timer. Blandingen avkjøles til 10°C, 5 ml iseddik tilsettes, og blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk. Til residuet settes 100 ral vann og tilstrek-kelig 50% vandig kaliumhydroksydoppløsning til å bringe blandingens pH-verdi til 10, og blandingen ekstraheres med kloroform.. Ekstrakten tørres og inndampes til .tørrhet, og man får således en blanding av de diastereoisomere racemater av 1, 4- dibenzyl- 2- g- hydroksyetylpipe-razin som en olje, som karakteriseres som dipikratet,sm.p. 216-2i9<a>c.

En oppløsning av 50,0 g av det ovenstående 1, 4- dibenzyl-2- a- hydroksyetylpiperazin i 200 ml karbontetraklorid settes. dråpevis til en omrørt oppløsning av 48 g tionylklorid i 150 ml karbontetraklorid som holdes ved Q°C. Blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i en time og avkjøles deretter til 0°C, og 183 ml vandig 17,5N natriumhydroksydoppløsning tilsettes. Blandingen filtreres,

og det faste residum vaskes med karbontetraklorid. Det organiske lag fra det samlede filtrat og vaskevæsker, som danner to-faser, fraskilles, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra lett-bensin (kokepunkt. 30 - 40°C) , og man får såled°es en blanding av de diastereoisomere racemater av l, 4- dibenzyl- 2- g- kloroetylpiperazin, sm. p. 64 - 66°C.

En oppløsning av 9,4 g fenol i 100 ml dimetylformamid settes dråpevis til en omrørt suspensjon av 4,8 g av en 50% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 100 ml dimetylformamid. Når reaksjonen er ferdig, tilsettes en oppløsning av 32,99 av det. ovenstående 1, 4- dibenzy1- 2- g- kloroetylpiperazin i 200 ml dimetylformamid, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet ristes med vann og etylacetat. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann, tørres med kaliumkarbonat og inndampes til tørrhets Residuet oppløses i lett-bensin (k.p. 30 - 40°C), oppløsningen behandles med trekull og filtreres deretter, og filtratet inndampes til tørrhet. Man får således en blanding av de diastereoisomere racemater av 1, 4- dibenzyl- 2- g- fenoksyetyl- piperazin som en olje.

En oppløsning av 33,0 g av det ovenstående 1, 4- dibénzyl-2- g- fenoksyetylpiperazin i 250 ml aceton settes til en oppløs-

ning av 13,2 g vannfri oksalsyre i 100 ml aceton. Oppløsningen konsentreres til lite volum ved inndampning under redusert trykk og filtreres deretter. Filtratet konsentreres videre og fortynnes

deretter med eter og filtreres. Den totale mengde fast materiale (37,0 g) som således oppnås, oppløses i 385 ml varm denaturert sprit, oppløsningen får avkjøles, og 180 ml eter tilsettes. Til opp-

løsningen settes krystalliseringskim, og den holdes ved 20 - 25°C

i 3 timer og filtreres deretter. Man får således 19,5 g av et diastereoisomert racemat av 1, 4- dibenzyl- 2- a- fenoksyetylpiperazin-

monooksalat. sm. p. 176 - 178°C (med spaltning). Det tilsvarende dipikrat har sm.p. 218°C (med spaltning).

Filtratet fra den siste krystallisasjon konsentreres

og filtreres, og man får således 14,2 g av en blanding av de dia-

stereoisomere racemater av 1, 4- dibenzyl- 2- g- fenoksyetylpiperazin-

oksalat, sm. p. 125 - 140°C (med spaltning). Dipikratet av de blandede racemater smelter mellom 150 og 203°C med spaltning.

Eksempel 10

En blanding av de diastereoisomere racemater av 1, 4- di-benzy 1- 2- g- fenoksyetylpiperazin- oksalat hydrogenolyseres ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 9.

Blandingen filtreres, det faste stoff vaskes med kaldt vann, og

det samlede filtrat og vaskevæsker inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det faste residum vaskes med aceton og suspenderes i metanol, og 5% metanolisk kaliumhydroksydoppløsning tilsettes inntil blandingens pH-verdi er 11 - 12. Blandingen filtreres,

filtratet inndampes til tørrhet, og residuet ekstraheres med lett-

bensin (k.p. 40 - 60°C). Ekstraktene inndampes til tørrhet, og man får således en blanding av de diastereoisomere racemater av 2- g- fenoksyetylpiperazin som en olje.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater med formelen:

hvor R<*> betyr hydrogen eller metyl og X betyr et fenyl- eller naftylradikal eller et fenylradikal som er substituert med én substituent valgt fra halogenatomer; alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkanoyl- og hydroksyalkylradikaler med hver opptil 5 karbonatomer; alkylradikaler med opptil 5 karbonatomer som hver er substituert med et alkoksyradikal med opptil 5 karbonatomer; alkenyl-, alkenyloksy-, alkanoylamino- og alkoksykarbonylradikaler med hver opptil 6 karbonatomer; aryl-, aryloksy- og aralkoksyradikaler med hver opptil 10 karbonatomer; hydroksy-, amino-, karboksy-, metylen-dioksy- og nitroradikaler; og alkylenradikaler med 3 eller 4 karbonatomer, og syreaddisjonssaltene derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: a) hvor R 1 og X har de ovenfor angitte betydninger og R 2 betyr et alkylradikal med opptil 4 karbonatomer som er substituert ved a-karbonatomet med et fenylradikal, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med et alkyl- eller aryl-klorformiat fulgt av hydrolyse av det derved dannede alkoksy- eller aryloksy -ka rbony Ider ivat , eller b) hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger og X har de ovenfor angitte betydninger eller er et fenylradikal substituert med et benzyloksykarbonylradikal, eller et syreaddisjonssalt derav, reduseres i nærvær av en katalysator, og eventuelt overføres den dannede forbindelse til syreaddisjonssaltet derav.