JPS5930712B2 - 新規なジベンゾピラン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なジベンゾピランならびにこのようなジ
ベンゾピランおよびその誘導体およびその製法に関する
。

現在多数の鎮痛剤が入手できるにもかかわらず、新らし
い改良された鎮痛剤の研究が続けられている。

このことは広い意昧の痛みを抑制しかつ副作用が最小で
ある鎮痛剤が不足していることを意昧する。最も普通に
使用されている鎮痛剤のアスピリンは、激しい痛みの抑
制に実際的価値がなく、いろいろの望ましくない副作用
を示すことが知られている。他のいつそう効力のある鎮
痛剤、たとえばｄ−プロポキシフエン、コデインやモル
ヒネは習慣性を与える傾向がある。したがつて、改良さ
れた効力のある鎮痛剤うζ要求されていることは、明ら
かである。９−ノル−９β−ヒドロキシヘキサヒドロカ
ンナビノ一ルや他のカンナビノイド構造体、たとえばΔ
８−テトラヒドロカンナビノ一ル（Δ８ＴＨＣ）および
その一次代謝物の１１−ヒドロキシ一Δ８−ＴＨＣの鎮
痛剤は、ＷｉｌｓｏｎおよびＭａｙ，．Ａｂｓｔｓ，．
Ｐａｐｅｒｓ，．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１６８Ｍ
ｅｅｔ．、ＭＥＤＩ １１（１９７４）およびＪ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．、１７． ４７５−４７６（１９７４）
に報告されている。

１９７０年４月２１日付けの米国特許 ３５０７８８５および１９７２年１月１８日付けの米国
特許３６３６０５８は、９位置にオキソ、ヒドロカルビ
ル、ヒドロキシ、クロロおよびヒドロカルビリデンのよ
うな置換基をもつ種々の１ヒドロキシ−３−アルキル−
６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランならびにそれらの中間
体を記載している。

１９７２年３月１４日付けの米国特許 ３６４９６５０は、精神治療剤として、１位置にω−ジ
アルキルアミノアルコキシ基をもつ一連のテトラヒドロ
−６・６・９−トリアルキル−６Ｈジベンゾ〔ｂ−ｄ〕
ピラン誘導体を開示している。

１９７５年５月７日付けのドイツ国特許明細書２４５１
９３４は、血圧低下、向精神薬、鎮痛剤および鎮痛剤と
して、３位置にアルキルまたはアルケニル基をもつ１・
９−ジヒドロキシーヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピ
ランおよびそのある種の１−アシル誘導体を開示してい
る。

それらの製造に使用しかつ対応する９−ヒドロキシ化合
物として同じ利用性をもつと報告されている前駆物質の
ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン−９−
オンは、１９７５年５月７日付けのドイツ国特許明細書
２４５１９３２に記載されている。１９７４年１０月１
７日付けのドイツ国特許明細書２４１５６９７は、３位
置にアラルキル、（置換されたアラルキル）またはピリ
ジルアルキル基をもつ１−ヒドロキシ−６・６・９−ト
リメチルーヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン誘導
体およびその中間体を記載している。

それらは鎮痛剤およびききめのゆるやかな精神安定剤と
して有用である。１９７４年１２月２４日付けの米国特
許 ３８５６８２１は、抗関節炎活性、抗炎症活性および中
枢神経系活性をもつ一連の３−アルコキシ置換ジベンゾ
〔ｂ−ｄ〕ピランを記載している。

（ヘ）−Δ１−テトラヒドロカンナビノ一ルとしてより
いつそう普通に知られている（ヘ）トランスー６ａ・７
・８・１０ａ−テトラヒドロ−３−ぺンチル−６・６・
９−トリメチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン−１
−オールの立体特異性的合成は、Ｒａｚｄａｎ ｅｔ
ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９６、５８６
０−５、１９７４）により報告された。この１工程合成
法は、塩化メチレン中で１％の三フツ化ホウ素エーチレ
ートおよび無水硫酸マグネシウムの存在でＯ℃において
シス／トランスー（イ）−ｐ−メンタ−２・８−ジエン
−１−オールをオリベトールと反応させることからなる
。このようにして生成したテトラヒドロ化合物は、Ｗｉ
ｌｄｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３
６．７２１−３（１９７１）の方法により、対応する９
−ケトヘキサヒドロ化合物に転化する。

この方法は、この１−ヒドロキシーテトラヒドロ化合物
のそのメチルエーテルへのメチル化、次いでクロロホル
ム中０℃における塩化亜鉛およびＨＣｌとの反応による
塩化水素付加物への転化を含む。次いで、この付加物を
カリウムトリシクロペンチルカルビノレートとの反応に
より脱ハロゲン化水素化して、対応する６ａ・７・８・
９・１０・１０ａ−ヘキサヒドロ−３−ぺンチル−６・
６ジメチル−９−メチレン−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕
ピラン−１−オールメチルエーテルを生成する。その９
−メチレン基を過マンガン酸カリウム一過ヨウ素酸塩で
酸化すると、９−ケトンが得られる。塩化ピリジニウム
または他の酸性試薬でそのメチルエーテルを脱メチル化
すると、アルコールが得られる。ＢｅｒｇｅＩｅｔａｌ
．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、２８６−７（１９４３）
は、７・８・９・１０−テトラヒトロー３−ペンチル−
６・６・９−トリメチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピ
ラン一１−オールの３位置のペンチル基をアルコキシ（
ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびオクトキシ）
で置換することを研究し、この置換によりこの化合物は
生物学的に不活性となることを発見した。

このヘキソキシ誘導体は、１０〜２０〜／Ｋ９において
弱いハシツシユ活性を示すと報告された。残りのエーテ
ル類は、２０η／Ｋ９までの投与量において活性を示さ
なかつた。最近の研究において、ＬＯｅｖｅｔａｌ．、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１６、１２００−６（１９７
３）は、３位置の置換基が−０ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ５Ｈｌ
ｌ、一ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ５Ｈｌ，またはＣＨ（Ｃ
Ｈ３）Ｃ５Ｈｌｌである７・８・９・１０−テトラヒト
ロー３一置換−６・６・９−トリメチル−６Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン一１−オールの比較について報告し
ている。

このエーテル側鎖含有化合物は、中枢神経系活性におい
て、アルキル側鎖が介在酸素原子を経なくて芳香族環に
直接に結合する対応する化合物より活性が５０％少なく
、そして酸素がメチレンで置換されている化合物より活
性が５倍強かつた。さて、本発明によれば、鎮痛剤、血
圧低下剤、抗分泌剤、抗不安剤、免疫抑制剤および精神
安定剤として有効なある群の化合物、すなわち１・９−
ジヒドロキシジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン（式１）が見出
された。

これらの化合物は非麻酔性でありかつ習慣性を与える傾
向をもたない。さらに、前記化合物の製造における価値
ある中間体（式）も見出された。これらの化合物は、次
式を有する。（式中Ｒ４およびＲ５のおのおのはメチル
およびエチルからなる群よりえらばれ、Ｚは−０−（Ａ
ｌｋ２）−であり、（Ａｌｋ２）は炭素数９以下のアル
キレンである。

）前記式を有する化合物は、６ａ位置および／または１
０ａ位置に不整中心を含む。

３位置の置換基（−Ｚ−ＣＨ３）、６位置および９位置
に追加の不整中心が存在しうる。

９β立体配置をもつジアステレオマ一は、生物学的活性
がより大きい（定量的に）ため、９α異性体より好適で
ある。

同様に、トランス（６ａ１１０ａ）ジアステレオマ一は
シス（６ａ１１０ａ）ジアステレオマ一より好ましい。
前記式において、波状線は９位置および６ａ・１０ａ位
置におけるジアステレオマ一を示す。

一般に、天然に産出するカンナビノールと同じ絶対配置
を６ａ位置および１０ａ位置の両方に含む光学的に活性
な鏡像体は、生物学的活性がより大きい（定量的に）た
め、好ましい。これらの化合物のラセミ体はより活性な
鏡像体を５０％含有するため、そのまま使用できる。ラ
セミ混合物、ジアステレオマ一混合物ならびに純粋な鏡
像体およびジアステレオマ一の有用性は、下記の生物学
的評価によつて決定する。式の化合物はこの明細書中で
式の化合物の中間体として記載するが、多くのものは鎮
痛活性と精神安定活性を示す。

式１の好ましい化合物は、Ｃ−９位置の０Ｈ基がβ立体
配置をもつものである。

このような化合物は、対応するα一化合物より効力およ
び効能がより大きい。式の化合物を、脱水剤、たとえば
ｐ−トルエンスルホン酸またはケタール化で使用する他
の酸（シユウ酸、アジピン酸）の存在下に、炭素数２〜
４の適当なアルキレングリコールで処理すると、対応す
るケタールが得られる。

式の化合物の９−オキソ基を水素化金属で還元すると、
式の化合物が得られる。

このような転化に有用な水素化金属の代表例は、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムおよび水
素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素ナトリウム
は、所望生成物の満足すべき収率を与えるのみならず、
かつまたヒドロキシル溶媒（メタノール、エタノール、
水）と十分にゆつくり反応してヒドロキシル溶媒を溶媒
として使用できるので、この工程における還元剤として
好適である。約０〜３０℃の温度を一般に使用する。こ
れより低い温度、たとえば約−７０℃までの温度でさえ
も、還元の選択性を増加させるために使用できる。温度
が前記範囲より高いと、水素化ホウ素ナトリウムとヒド
ロキシル溶媒との反応が起こりうる。一定の還元により
高い温度が望ましいかまたは必要であるとき、イソプロ
ピルアルコールまたはジエチレングリコールのジメチル
エーテルを溶媒として使用する。水素化ホウ素リチウム
または水素化リチウムアルミニウムのような還元剤は、
無水条件と非ヒドロキシル溶媒（１・２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジエチレングリ
コールのジメチルエーテル）を必要とする。

異性体の９α−ヒドロキシ化合物と９β−ヒドロキシ化
合物は、この工程において製造される。

前述の反応過程は、次のように要約される。使用する５
−０Ｒ１−３−ヒドロキシメチレン−２−Ｒ４Ｒ５−J
ヨ黶iＺ−ＣＨ３）−４−クロマノン（）は、次の概略
化した反応式で表わされるようにして３・５される。ジ
ヒドロキシ安息香酸から製造 出発物質の３・５−ジヒドロキシ安息香酸（Ｖ）は、文
献に記載されている方法により、Ｙ２がアルコキシ基、
好ましくは製造容易性の観点からメトキシもしくはエト
キシ、またはアミノ基であり、そしてＹ１がヒドロキシ
保護基である式（）の化合物に変える。

ベンジル基は、これを保護基として使用する場合、接触
水添分解または酸性加水分解によつて除去される。

Ｙ１はベンジルまたは置換ベンジル基が好ましい。

なぜなら、この基はＺ基に悪影響を及ぼさないで引き続
いて除去できるからである。次いで、２個のヒドロキシ
基が保護された安息香酸誘導体（）は、知られている技
術によつて、式（）の化合物に転化する。

一つの方法において、を対応する酸（Ｙ−０Ｈ）または
リチウム塩に加水分解し、適当なアルキルリチウムと反
応させて、アルキルジ置換フエニルケトン（Ｙ２−アル
キル）を生成する。メチルリチウムを使用するとき、生
成するアセトフエノン誘導体をグリニヤール試薬（ＣＨ
３−Ｚ′−ＭｇＢｒ）で処理する。エーテル基は適当な
手段、たとえばピリジン塩酸塩による処理（Ｙ１−メチ
ル）または接触水添分解（Ｙ１−ベンジル）、あるいは
トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸のよ
うな酸、またはピリジン塩酸塩による処理、によつて分
離する。式の化合物を式の化合物に変える他の方法は、
式（Ｙ２−アルキル）のケトンを適当な臭化トリフエニ
ルホスホニウム誘導体〔（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋−Ｚ−ＣＨ
３］Ｂｒと塩基（たとえば、水素化ナトリウム）の存在
で反応させることからなる。

この反応はアルケンを経て進行し、このアルケンを引き
続いて接触的に水添して対応するアルカン（Ｚ−ＣＨ３
）にし、これを分離してジヒドロキシ化合物（）とする
。もちろん、Ｙ１がベンジルであるとき、接触水添はま
たベンジルエーテルの分解をもたらす。別法として、構
造の化合物の構造の化合物への転化は、反応過程→→に
よつて実現できる。

この反応において、２個のヒドロキシ基が保護されたベ
ンズアミド（、Ｙ２−ＮＨ２）を適当なグリニャール試
薬（ＢｒＭｇ−Ｚ′−Ｗ）との反応によりケトン（、Ｚ
′−ＺよりＣＨ２基１個少ない）に変え、次いでハロゲ
ン化メチルマグネシウムまたはハロゲン化エチルマグネ
シウムとの反応により対応するカルビノールを生成する
。このカルビノールを、たとえばｐ−トルエンスルホン
酸で脱水すると、対応するアルケンが得られ、次いでこ
れを触媒により水添（Ｐｄ／ｃ）してアルカン（）にす
る。エーテル基は前述のように分離する（ヒドロキシに
変える）。の４−クロマノン（）への転化は、をクイ★
口トン酸または式Ｒ４Ｒ５−Ｃ＝ＣＨ−ＣＯＯＨの酸と
三フツ化ホウ素エーテレートの存在下に約２０〜約１２
５℃において反応させることによつて行う。

構造の生成物のほかに、（７ーヒドロキシ一２・２−Ｒ
４Ｒ５−５−Ｚ−ＣＨ３−４−クロマノン）に対して異
性体である第２生成物も生成する。次いで、式の４−ク
ロマノンを、ギ酸エチルおよび水素化ナトリウムとの反
応により、式の９ヒドロキシメチレン誘導体に変える。

式の化合物は次の反応によつて得られる。

前記反応の第一工程（Ｗｉｔｔｉｇ反応）は、適当な反
応成分の選択により、直鎖または分枝鎖のアルキレン基
を有する化合物を生成する。

上の式において、ｋがメチルまたはエチルであるとき、
フエニル基に隣接する炭素原子（ロ）にアルキル置換基
を有する化合物が生成する。他の部位、たとえばアルキ
レン基のβ一炭素原子におけるメチルまたはエチル基の
置換は、適当なカルボアルコキシアルキリデントリフエ
ニルホスホラン、たとえば（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝Ｃ（Ｒ′
）−ＣＯＯＣ２Ｈ５の選択によつて行なう。このように
生成した不飽和エステルは、一般に少量の塩化アルミニ
ウムの存在で、水素化リチウムアルミニウムとの反応に
より対応する飽和アルコールに還元する。別法として、
Ｙ１がベンジル以外（たとえば、メチル）であるとき、
パラジウム一炭素を用いて不飽和エステルを触媒により
還元し、次いでこのように生成した飽和エステルを水素
化リチウムアルミニウムで処理することによつてアルコ
ールを生成する。このアルコールを対応するトンレート
またはタンレートに変え、次いでこのトンレートまたは
タンレートを適当なＨＯ−（Ａｌｋ２）−ＣＨ３反応成
分のアルカリ金属塩でアルキル化し、最後に保護基（Ｙ
１）を除去すると、所望のレゾルシノールが得られる。
前記反応の変更は、アルコールをトンレートまたはタン
レートに変えないでこれを臭素化することからなる。三
臭化リンは好適な臭素化剤である。次いで、このブロモ
誘導体を適当な塩基の存在で適当なＨＯ（Ａｌｋ２）−
ＣＨ３と反応させる（ＷｉｌｌｌａｍｓＯｎ反応）。ま
た、このブロモ化合物は、前記反応においてアルキレン
部分の鎖長を増加してＺがーアルキレン−ＣＨ３である
化合物を生成するための価値ある中間体として役立つ。

この方法は、ブロモ誘導体をトリフエニルホスフインで
処理して対応する臭化トリフエニルホスホニウムを生成
することからなる。この臭化トリフエニルホスホニウム
を水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムのような
塩基の存在で適当なアルデヒドまたはケトンと反応させ
ると、不飽和誘導体が得られ、次いでこれを触媒により
水素化して対応する飽和化合物にする。この変法におい
て、保護基（Ｙ１）は特定の反応過程に応じて選択する
。

右側の垂直の反応過程をフ採用するとき、接触的水素化
工程の理由からベンジルは好ましい保護基である。

左側の垂直の反応過程を用いるとき、メチルはここに記
載する酸の処理により都合よく除去されるので、好まし
い保護基である。別法として、本発明の化合物は、Ｆａ
ｈｒｅｎｈＯｌｔｚｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．ＳＯｃ．、８９、５９３４一５９４１（１９６７）に
記載されている方法に従つて製造できる。

この方法は、適当な−Ｚ−Ｗ置換３・５−ジヒドロキシ
ベンゼンとジエチルα−アセトグルタレートとのオキシ
塩化リンの存在下の０ｎＰｅｃｈｍａｎｎ縮合からなる
Ｏ次ゝ゛で・このように生成したエチル−５−ヒドロキ
シ−４メチルーJヨ黶iＺ−ＣＨ３）−クマリン一３−プ
ロピオネートを、ジメチルスルホキシド中で水素化ナト
リウムとの反応により環化して７・１０−ジヒトロー１
−ヒドロキシ−３−（Ｚ一ＣＨ３）−６Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ−ｄ〕ピランー６・９（８Ｈ）−ジオンとする。

このように生成したジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピランを、エチ
レングリコールおよびｐ−トルエンスルホン酸との反応
により、対応する９−ケタール誘導体に変える。このケ
タールを適当なヨウ化アルキルマグネシウムで処理し、
次いで酸加水分解すると、ｄｌ−６ａ・７ージヒドロ一
１−ヒドロキシ−６・６−ジアルキル−３−（Ｚ−ＣＨ
３）−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン一９（８Ｈ）−
オンが得られる。このように生成したジヒドロ化合物を
Ｂｉｒｃｈ還元すると、対応するテトラヒドロ化合物が
生成し、これを前述の水素化ホウ素ナトリウムの還元に
よつて式１の１・９−ジヒドロキシ化合物に変える。式
の化合物をつくる他の方法は、適当な３・５−（ジ保護
ヒドロキシ）スチレンオキシドとアルコールまたはチオ
アルコール（ＨＯ−（Ａｌｋ２）−ＣＨ３をそのアルカ
リ金属（好ましくはまたはカリウム）塩として反応させ
ることからなる。メチルは除去しやすいので、３・５−
ジヒドロキシスチレンオキシドの保護基として好ましい
。生成する３・５（ジ保護ヒドロキシ）フエニルヒドロ
キシアルキルエーテル化合物（式−Ａ）を、オキシ塩化
リンで処理し、次いでこのようにして生成したクロロ誘
導体をパラジウム上の水素により脱ハロゲン化すること
によつて、対応するアルキルエーテル（式−Ｂ）に変え
る。前述のように保護基を除去すると、所望の化合物が
得られる。この反応を、次に示す（Ｙ１＝べンジル、炭
素数１〜４のアルキル、Ｘ−０．Ｒ′＝Ｈ．ＣＨ３、Ｃ
２Ｈ５そして同一であるかまたは異なることができる）
。本発明の化合物の鎮痛性は、有害受容器刺激を用いる
試験によつて決定する。熱的有害受容器刺激を用いる試
験 （ａ）マウスの熱板鎮痛試験 採用した方法はＷｏｏｌｆｅおよびＭａｃＤｏｎａ１ｄ
１Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、を９
、３００一３０７（１９４４）を変更したものである。

８分の１インチ（３．２ｍｍ）の厚さのアルミニウム板
上のはつかねずみの足へ、調節した熱刺激を加える。

このアルミニウム板の底の下に、２５０ワツトの反射型
赤外熱ランプを置く。アルミニウム板表面上のサーミス
ターへ接続する熱調整器は、この熱ランプをプログラミ
ングして５７℃の一定温度を維持する。各はつかねずみ
を熱板上に静置された直径６．５インチ（１６．５ｃＴ
ｎ）のガラスシリンダー内へ落し、動物の足が板に触れ
た時から時間を計る。試験化合物で処置したのち０．５
および２時間において、マウスを一方または両方の後足
の最初の「動き（ｆｌｉｃｋｉｎｇ）」について、また
はこのような動きがないまま１０秒経過するまで観察す
る。モルヒネはＭＰＥ５ｏ一４−５．６η／ｋ９（ｓ．
ｃ．）を有する。（ｂ）マウスの尾の打ち振り（Ｆｌｉ
ｃｋ）の鎮痛試験マウスにおける尾の打ち振り試験は、
ＹｆＡｍｏｕｒおよびＳｎ１ｉｔｈ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、璽、７４−７９（１９４
１）を変更し、尾に加える高い熱を調節しながら行なう
。

各マウスは、きつちりはまる金属シリンダーに、一端か
ら尾を突き出すようにして入れる。このシリンダーは、
隠された熱ランプ上に尾が平らに横たわるように配置す
る。試験の開始時に、ランプ上のアルミニウム板を後方
に引き、光のビームがスリツトを経て尾の末端に集束さ
れるようにする。同時にタイマーを作動する。尾の急激
な動きの潜伏期間を確認する。未処置のマウスは、ラン
プへの暴露後通常３〜４秒で反応する。保護の終点は１
０秒である。各マウスを、モルヒネおよび試験化合物で
処置してから０．５および２時間において試験する。モ
ルヒネは、ＭＰＥ５Ｏ＝３，２〜５．６ワ／Ｋ９（Ｓ．
ｃ．）である。（ｃ）尾浸漬試験 この方法はＢｅｎｂａｓｓｅｔ，．ｅｔａｌ．、Ａｒｃ
ｈ．ｉｎｔ．ＰｈａｒｍａｃＯｄｙｎ．、１２２、４３
４（１９５９）が開発した受け器法の変法である。

ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＣＤ−１種の雄の白マウス（
１９〜２１ｔ）を計量し、確認のためのマークをつける
。５匹の動物を各薬物処置群において使用し、各動物は
それ自身対照としての役割をする。

一般的スクリーニングの目的で、新らしい試験剤をまず
５６〜／Ｋ９の投与量で腹腔内または皮下に１０ｍ１／
Ｋｇの容積で投与する。初めの薬物処理ならびに０．５
時間および２時間における後の薬物処理後、各動物はシ
リンダー内に入れる。各シリンダーに穴を設けて適当に
通気し、丸いナイロンの栓でふたをし、この栓を通して
動物の尾を突き出す。このシリンダーを直立に保持し、
尾を一定温度（５６℃）の水浴に完全に浸漬する。各試
験の終点は、運動神経の反応と結合した尾の精力的なけ
いれん的反射運動またはひきつりである。ある場合にお
いて、後薬物処理した尾の終点は激しさに劣ることがあ
る。組織の過度の損傷を防ぐため、１０秒以内で試験を
停止し、尾を水浴から取り出す。反応潜伏期間は数秒な
いし０．５秒に最も近い時間で記録する。賦形薬の対照
および既知の効力の標準薬を、スクリーニング候補を用
いて同時に試験する。試験剤の活性が２時間の試験時点
において基準値にもどらなかつた場合、反応潜伏期間を
４時間および６時間で決定する。最終の測定は、活性が
試験日の終りにまだ観察されるとき、２４時間で行なう
。化学的有害受容器刺激を用いる試験 フエニルベンゾキノン刺激薬誘発もだえ苦しみの抑圧５
匹のＣａｒｗＯｒｔｈＦａｒｎｓＣＦ−１マウスの群を
、塩水、モルヒネ、コデインまたは試験化合物で皮下的
にまたは経口的に予備処置する。

２０分後（皮下的処置の場合）または５０分後（経口的
処置の場合）、腹の収縮を引き起こすことが知られてい
る刺激薬のフエニルベンゾキノンの腹腔内注射で各群を
処置する。

刺激剤の注射後５分してから、マウスをもだえ苦しみの
開始の存在または不存在について５分間観察する。もだ
え苦しみの阻止における薬物予備処置のＭＰＥ５Ｏを確
認する。圧力の有害受容器刺激を用いる試験Ｈａｆｆｎ
ｅｒの尾ハサミ法における効果Ｈａｆｆｎｅｒ．．Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅＰｒｕｆｕｎｇＳｃｈｍｅｒ
ｚｓｔｉｌｌｅｎｄｅｒ．ＭｉｔｔｅｌＤｅｕｔＣｈＭ
ｅｄ．Ｗｓｃｈｒ．、脹、７３１−７３２（１９２９）
の変法を用いて、尾の刺激的ハサミにより誘発された攻
撃発作の反応に関する試験化合物の効果を確認する。

ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ）ＣＤ種の雄の白ラツト（５０〜６０ｂ）を使用す
る。薬物処置前、ならびに処置後０．５、１、２および
３時間において再び、ＪＯｈｎｓＨＯｐｋｉｎｓの２．
５インチ（６．４ｃｍ）の「ブルドツク」クランプでラ
ツトの尾の根本を締め付ける。各試験の終点は、不快な
刺激に対して向けられた明瞭な攻撃的なかみつき挙動で
ある。攻撃に対する潜伏期間を秒で記録する。攻撃が生
じない場合クランプは３０秒ではずし、反応の潜伏期間
を３０秒と記録する。モルヒネは１７．８η／Ｋｇ（１
．ｐ．）において活性である。電気的有害受容器刺激を
用いる試験 「たじろぎ−ジアップ」試験 ＴｅｎｅｎｓＰｓｙｃｈＯｐｈａｒｍａｃＯｌＯｇｉａ
ｓＵ３、２７８一２８５（１９６８）のたじろぎ−ジア
ップ法の変法を使用して、痛限界値を決定する。

ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ）ＣＤ種の雄の白ラツト（１７５〜２００７）を使
用する。薬物を受け入れる前、各ねずみの足を２０％の
グリセリン／塩水溶液に浸す。次いで、動物を室内に入
れ、足に一連の１秒の衝撃を与え、この衝撃の強さを３
０秒の間隔で増加する。これらの強さは０．２６、０．
３９、０．５２、０．７８、１．０５、１，３１、１，
５８、１．８６、２．１３、２．４２、２．７２および
３．０４ｒｒＬＡである。各動物の挙動を衝撃の開始時
における（ａ）たじろぎ、（ｂ）ラツトの鳴き声および
（ｃ）ジアップまたは急速前進の存在について評価する
。各ラツトに対して単一の上向きの一連の衝撃強さを、
薬物処置の直前ならびに０．５、２、４および２４時間
後に与える。前記試験の結果を、最大可能効果％（ＭＰ
Ｅ％）として記録する。

各群のＭＰＥ％を、標準および薬物処置前の対照値のＭ
ＰＥ％と統計的に比較する。ＭＰＥ％は次のようにして
計算する。本発明の化合物は、経口的投与および非経口
的投与において活性な鎮痛剤であり、組成物の形で好適
に投与される。

このような組成物は、投与方 ：法および標準の製薬上
の慣例に基づいて選んだ製薬上の川体を含む。たとえば
、このような組成物は、でんぷん、乳糖、ある種の粘土
などのような賦形剤を含有する錠剤、丸剤、粉剤または
顆粒の形で投与できる。この組成物はカプセルに入れて
、Ｃ同一または同等の賦形剤と混合して投与できる。★
１？また、この組成物は経口用けん濁液、溶液、乳濁液
、シロツプおよびエリキシルの形で投与でき、これらは
香味剤や着色剤を含有できる。本発明の治療剤の経口投
与に対して、約０．０１〜約１００ηの治療剤を含有す
る錠剤またはカプセルはほとんどの応用に対して適当で
ある。医者は個々の患者に対して最適な投与量を決定す
るであろう。

投与量は特定の患者の年令、体重および反応ならびに投
与法によつて変化するであろう。しかしながら、一般に
成人における初期の鎮痛剤の投与量は、１回または分割
投与において０．０１〜５００η／日である。多くの場
合において、１日当り１００Ｔ９を越えることは必要で
はない。好適な経口的投与量の範囲は、約０．０１〜約
３００Ｔ１１９／日、好ましくは、約０．１０〜約５０
Ｔｎ９／／日である。好適な非経口的投与量は約０．０
１〜約１００ｍ９／日、好ましくは約０．０１〜約２０
ワ／日である。上の方法により、本発明のいくつかの化
合物およびある行先技術の化合物の鎮痛活性を決定する
。

データは最大可能効果で報告する。下表において、次の
略号を使用する。

ＰＢＱ−フエニルベンゾキノン誘発もだえ苦しみ、ＴＦ
＝尾の動き、ＲＴＣ−ラツトの尾の締め付け、ＦＪ−た
じろぎ−ジアップ、ＴＩ＝尾の浸漬評価、およびＮ．Ｔ
．一試験せず。

経口投与したとき、該宿主の血圧を統計的に有意な程度
低下させる能力によつて決定する。

本発明の化合物の精神安定活性は、約０．０１〜５０〜
／Ｋ９の投与量でラツトに経口投与し、引き続いて自発
的運動神経活動が低下することによつて説明される。

鎮痛、低緊張および精神安定活性のほかに、式Ｉの化合
物は免疫抑制剤および抗分泌剤としても有用である。

これらの化合物の有袋犬（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ）にお
ける胃の抗分泌効果を、次の方法により決定する。

ペンタガストリン、ヒスタミンまたは酸の生産を刺激す
る食物を用いて一夜断食した意識を有するＨｅｉｄｅｎ
ｈａｉｎ有袋犬において、胃の抗分泌活性を研究する。
ペンタガストリンまたはヒスタミンは、胃袋からのほぼ
最大の酸生産を刺激すると前もつて決定した投与量で、
表在性脚静脈内持続注入により投与する。食物の刺激物
は犬１匹当りＫｅｎ− Ｌ − ＲａｔｉＯｎ（ほぼ２
２０１）のガンの半分からなり、９ −１２．５ｋ９の
犬を使用する。ヒスタミンまたはペンタガストリンの注
入あるいは標準飼料の摂取の開始後、３０分の間隔で胃
液を集める。実験の間、各犬について全部で１“０回の
集収を行なう。第３回目の胃液の収集後、薬剤は０．０
１〜 ５０７ｎｙ／Ｋｇレベルで経口投与する。全試料
の体積を記録し、ＰＨメーター（ ＲａｄｉＯｍｅｔｅ
ｒ）とオートビユーレツトを用い０．ＩＮのＮａＯＨに
より試料のアリコート（ １．０ゴ）をＰＨ７．４に滴
定することによつて酸濃度を測定する。薬物はゼラチン
カプセルに入れた後経口投与する。免疫抑制活性は、混
合リンパ細胞培地の効力検定法によつて評価する。

この効力検定は、試験化合物が抗原刺激リンパ細胞増殖
に与える効果を測定する。ＢＡＬＢ／ ＣおよびＣ５７
ＢＬ／６種のはつかねずみからの臓リンパ細胞、各種か
ら８×１０６個の細胞を、試験化合物を含有する血清を
含まない培地２．０ゴ中にけん濁し、１０％の二酸化炭
素雰囲気中で３７℃において培養する。この培養の条件
と技術はＲ．ｗ．ＤｕｔｔＯｎ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．
、１２２、７５９（１９６５）に記載されており、前記
細胞培地はＷ．Ｔ．Ｗｅｄｅｒ，Ｊ．Ｒｅｔｉｃ．ＳＯ
ｃ．、旦、３７（１９７０）に記載されている。この培
地の半分の１ｍ１を、２４時間ごとに新しい培地と置換
する。デスオキシリボ核酸への３Ｈ−ＴｄＲの混入（２
４時間のパルス）を、デスオキシリボ核酸のトリクロロ
酢酸沈殿および液体シンチレーシヨンカウンタ一による
放射能の評価によつて、測定する。各試験化合物で処理
した培地と対照の混合培地とを比較して、抑制百分率を
決定する。参考例１ ｄ１−５−ヒドロキシ− ２ ・ ２ −ジメチルーJ
■■クロマノン２−（３・５）ジヒドロキシフエニル）
−５−フエニルペンタン（ ９．６ｙ）と３−メチルク
ロトン酸（ ４．５Ｖ）との混合物を窒素ふん囲気中で
１２５℃に加熱し、Ξフツ化エーテレート（８．７ｍ０
を加える。

１時間還流した後、反応混合物を冷却し、水（１０ｍ１
）、次いで６Ｎの水酸化ナトリウム６・６−ジメチル−
３ −（１−メチル−３−フエノキシプロピル）−
６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン一 ９（ ８Ｈ）−オ
ン、淡黄色固体、融点 ２０３゜−２０６℃ＭＳ：（分
子イオン）３９２ 分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｏ４ 計算値：Ｃ） ７６．５０；Ｈ） ７．１９％実測値：
Ｃ、７６．３３；冊、７．１２％参考例 ２ ｄ１−６ａβ・７・１０・１０ａα−テトラヒトロー１
−ヒドロキシ− ６ ・ ６ −ジメチル−３−（ ２
−ヘプチルオキシ）− ６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピ
ラン一 ９（ ８Ｈ）−オンテトラヒドロフラン（９ｍ
ｅ）中のｄｌ −６ａβ・７ージヒドロキシ一 ６ ・
６ −ジメチル− ３ −（ ２−ヘプチルオキシ）
−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン一９（８Ｈ）−オン
（１．２Ｖ） ３．３ミリモル）の溶液を、液状アンモ
ニア（４５ゴ）中のリチウム（２５〜）の急速にかきま
ぜられた溶液に−７８℃において、滴下する。

添加の間、追加の７５Ｔｆ１９のリチウムを加えて青色
を確保する。かきまぜをさらに１５分間続けたのち、固
体塩化アンモニウムを加えて青色物質を排出する。過剰
アンモニアを蒸発し、残留物を水（４５ｍ０で希釈し、
１０％塩酸で酸性にする。水溶液をジクロロメタン（３
×５０ｍ０で抽出し、ジクロロメタン抽出液を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発すると１．３０ｙの粗製半固体
が得られ、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
一により精製すると０．６１４Ｖ（５０．９％）の生成
物が得られ、クロロホルム／ヘキサンから再結晶すると
融点は１５５〜１５８℃である。ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３
）δ−８．２（１プロトンー重線、フエノール性０Ｈ）
、５．８− ６．３（ ２つのプロトン多重線、芳香族
）、３．９− ４．６（ ２プロトン多重線、メチンエ
ーテルおよびＣ−１０ｅ結合）、０．３− ３．２（
２６プロトン多重線、残留プロトン）。

ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃ ＝ ０１７３７Ｃ７ｒＬ−１ＭＳ（
ｍ／ｅ） ３６０（Ｍ＋）、２６１（Ｍ−９９）。

分析：Ｃ２２Ｈ３２Ｏ４ 計算値：Ｃ） ７３．３０；Ｈ） ８．９５％実測値：
Ｃ） ７３．０５；Ｈ） ８．８２％実施例 １ ｄ１−６αβ ・ ７・ ８ ・９ ・１０・ １０ａ
α−ヘキサヒトロー１−ヒドロキシ− ６ ・ ６ −
ジメチル− ３ −（ ２ −ヘブチルオキシ）− ６
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕−ピラン一９β−オールエタノ
ール（１８ｍ１）中のｄｌ −６ａβ・７・１０・１０
ａα−テトラヒトロー１−ヒドロキシ−６ ・ ６−ジ
メチル− ３ −（ ２ −ヘプチルオキシ）−６−Ｈ
−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン一 ９（ ８Ｈ）−オン（
０．６０ｙ） １．６６ミリモル）の溶液に、窒素雰囲
気中で室温においてかきまぜ、水素化ほう素ナトリウム
（２７５〜）を加える。

反応混合物を３０分間かきまぜ、氷（３５ｍ１）、１０
％塩酸（３５ゴ）およびエーテル（２００ｍ１）の混合
物上に注ぐ。エーテル層を分離し、水層を追加のエーテ
ル（２×１００ｍ０で抽出する。

合わせたエーテル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発して油を得る。へキサンから結晶すると３０５ｍ９
（５０．３％）の生成物、融点１０２〜１０４℃が得ら
れる。ＴＭＳ Ｍδ − ７．９〜 ６．７（ １本の広いプロＣＤＣ
ｌ３トンー重線、ヒドロキシル）、６．１− ５．８（
２本の広いプロトンー重線、芳香族）、４．５−０．
５（ ３１プロトン多重線、残留プロトン）。

ＩＲ（ ＫＢｒ）０Ｈ３３９０ＣＴｎ−ｌ分析：Ｃ２２
Ｈ３４Ｏ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＿４およびＲ＿５のおのおのはメチルおよびエチルか
   らなる群よりえらばれ、Ｚは−Ｏ−（ａｌｋ＿２）−か
   らなる群よりえらばれ、（ａｌｋ＿２）は炭素数９以下
   のアルキレンである。 ）を有する化合物からなる群よりえらばれた化合物。２
   Ｒ＿４がメチルであり、Ｒ＿５がメチルである特許請
   求の範囲第１項の化合物。 ３ Ｚが−ＣＨ（ＣＨ＿３）−（ＣＨ＿２）＿４−であ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 式 I （Ｒ＿４およびＲ＿５のおのおのはメチルまたはエチル
   であり、Ｚは−Ｏ−（ａｌｋ＿２）−であり、（ａｌｋ
   ＿２）は炭素数９以下のアルキレンである。 ）のジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランを製造するにあたり、式
   II▲数式、化学式、表等があります▼ 式II の化合物を還元することからなることを特徴とする方法
   。 ５ 式IIの化合物の還元が金属水素化物の使用によつて
   行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載
   の方法。 ６ 金属水素化物が水素化ほう素ナトリウムであること
   を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。