HU185133B - Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives - Google Patents

Description

A jelen találmány bizonyos új benzo|c]kino!ii»>k, közelebbről bizonyos 9-amino-l hidroxi-okíaliidio[cjkinolinok és ezek származékainak, különösen a 9aminocsoport bizonyos acil- vagy szulfonil-származckaínak és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik. Ezek a vegyiiletek-emlősöknél - az embert is beleértve - a központi idegrendszerre hatnak ás elsősorban fájdalomcsillapító (analgetikus) továbbá hányást vagy émelygést csillapító (antiemetikus) hatásukkal tűnnek ki.

A későbbiekben ismertetésre kerülő I általános kcpletű vegyületek egyik elfogadott elnevezési módja azon alapszik, hogy a „benzo[c]kino!in” helyett a „fenantridín” nevet alkalmazzuk. Ennek megfelelően adl-transz5,6,6a,7,8,9,10,10a - oktahidro - 1 - acetoxi - 9(3 - acetamido - 68 - metil -3-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - benzo[cjkinolint lehet /7-fraHsz-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktaliidro1 - acetoxi - 9(3 - acetamido - 6(3 - metil -3-(5- fenil - 2 penti!-oxi)-fenantridinnek is nevezni.

Számos fájdalomcsillapító hatású szer van forgalomban, ennek ellenére a kutatás az új és eddigieknél tökéletesebb szerek után állandóan folyik. Ez a különféle intenzitású fájdalmak csillapítására alkalmas és egyúttal minimális mellékhatásokat okozó szer hiányára utal. A leggyakrabban használt szer az aszpirin; erős fájdalmak csillapítására azonban ez nem alkalmas és jól ismert tény, hogy az aszpirinnek többféle nem kívánt mellékhatása is van. Az erősebb fájdalomcsillapító hatással rendelkező szerek, mint pl. a d-propoxifen, a kodein cs a morfin alkalmazásánál fennáll a kóros hozzászokás veszélye. A jobb és hatásosabb fájdalomcsillapító szerek iránti szükséglet tehát nyilvánvalóan fennáll.

Az 1977. november lö-án engedélyezett 854,655 számú belga szabadalom leírása ismerteti a II, illetve 111 általános képletű vegyületeket - a képletekben levő R) . R₄, R₅, R₆, Z és W helyettesítők meghatározása a jelen leírásban megtalálható. Λ II általános képletű ketonokról és a megfelelő 9-hidroxi-vegyületekről megállapították, hogy azok a központi idegrendszerre hatnak és különösen fájdalomcsillapító és trankvilláns, továbbá vérnyomást csökkentő (hipotenzív) és vizelethajtó (diuretikus) hatásuk van, ezen kívül még a zöldliályog (glaucoma) kezelésére is használhatók. Az 1979. június 26-án benyújtott 52,324 számú amerikai egyesült államokbeli függő bejelentésben a II általános képletű vegyületeket és a megfelelő 1,9-dihidroxi-oktahidrobenzo[c]kinolinokat antiemetikus szerként írják le.

A 9-nor-9(3-hidroxi-hexahidro-kannabinol és más egyéb kannabínoid szerkezetű vegyületek — mint pl. a Δ-8-tetrahidiO-kannabinol (Δ-8-THC) és ennek elsődleges metanolitja: a 11-hidroxi-ú-8-THC - analgetikus tulajdonságait Wilson és May ismertetik, Absts. Papcrs, Am. Chem. Soc., 168 Meel., MEDI 11 (1974),/. Med. Chem. 17, 475-476 (1974), továbbá /. Med. Chem., 18, 700-703 (1975).

Szerkezetileg hasonló dibenzo[b,d]pirán-származékokat ismertetnek a 3,507.885, a 3,636.058, a 3,649.650, a 3,856.821, a 3,928.598, a 3,944.673, a 3,953.603 és a 4,143.139 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban; ezek a 9-helyzetben helyettesítőt, mint pl. alkil-. hidroxi- vagy oxocsoportot hordoznak, Különösen figyelemreméltó ezek közül a /7-íra«sz-l-hidroxi-3-( 1.1dimetil - heptil) - 6,6 - dimetil - 6,6a,7,8,10,10a - liexahidro-9H-dibenzo[b,d]piraii-9-on, amely állatoknál antiemetikus és szorongást csillapító hatást mutat, a fájda2 loincsillapító hatás mellett. A vegyületet ma már általában „Nahilon” néven emiítik.

A 4,152.450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadaími leírás bizonyos 3-alkill -íridrox.i-tetrahidroés -hexahidro-dibenzo[b,dj piránokat ismertet, melyek a 9-helyzetben amino-csoporttal vagy amidocsoporttal helyettesítve vannak. Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító, depresszió ellenes, szorongás ellenes és vérnyomáscsökkentő szerként használhatók.

A 3,878.219 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban analgetikus hatással rendelkező 511-[ 1 ]bcnzopirano[3,4-djpi ridineket ismertetnek. A 3,888.946 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti azokat a megfelelő vegyületeket, melyekben a C-gyűrű nem hattagú, hanem öttagú gyűrű.

Bergel és munkatársai [/. Chem. Soc., 286 (1943)] a 7,8,9,10-tetrahidro-3-pentil-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b.djpirán-l-ol 3-helyzetű pentilcsoportját 4-8 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesítették és úgy találták, hogy ezek a vegyületek 10—20 mg/kg dózisban csak kis mértékben vagy egyáltalán nem mutattak hasisra jellemző hatást.

Egy sokkal frissebb közleményben Loev és munkatársai [/. Med. Chem. 16, 1200-1206 (1973)] összehasonlító vizsgálatokról számoltak be, melyek során olyan 7,8,9,10-tetrahidro-3-helyettesített 6,6,9-tri metil6H-dibenzo[b,d]-piran-l-ol származékokat vizsgáltak, ahol a 3-helyzetű helyettesítő -OCH(CH₃)C_SHu. -CH₂CH(CH₃)C_sH_n vagy -CH(CH₃)CjH„ képletű csoport volt. Az éter oldalláncot tartalmazó vegyületnek a központi idegrendszerre gyakorolt hatása 50 %-kal kevesebb volt, mint a neki megfelelő, de az aromás gyűrűhöz közvetlenül kapcsolódó alkii-oldalláncot tartalmazó vegyületé.

Hoops és munkatársai leírták [J. Org. Chem., 33, 2995—2996 (1968)] a Á-6a(10a)-tetrahidro-kannabínol 5-aza analógjának (vagyis a 7,8,9,10-tetrahidro-l-hidroxi5,6,6,9-ίεΐΓαιηεΐί1₇3-η-ρεηΙί1-Γ6η3ηΙήόίηηβ^ előállítását, de a vegyület hasznosításáról nem esik szó. Beii a Psychomimetic Drugs című kiadvány (szerkesztő: Efron, Raven Press kiadó, New York, 1970) 336. oldalán ezt a vegyületet úgy jellemzi, hogy az „teljesen inért az állatokon végzett farmakológiai tesztekben”.

Hardman és munkatársai [Proc. K'esf. Pharmacol. Soc., 14, 14-20 (1971)] arról számoltak be. hogy a 7,8,9,10 - tetrahidro - 1 - hidroxi - 6,6,9 - trinretil - 3 - n pentil - fenantridin [=5 - aza - Δ - 6a - (ÍOa) - tetrahidro kannabinol] valamelyes farmakológiai hatással rendelkezik.

Mechoulani és Edery a „Marijuana” c. kiadvány [szerkesztette Mechoulani, Academic Press kiadó, New York, (1973)] 127. oldalán arról a megfigyelésükről számoltak be, hogy a tetraliidro-kannabinon molekulaszerkezetén végzett nagyobb szerkezeti változások a fájdalomcsillapító hatás erős csökkenését eredményezik.

Paton, az Armual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) helyen megjelent közleményében általános megállapításokat ismertet a kannabinoidok szerkezetének és hatásainak összefüggéseiről. A pirángyűrűn levő geminális dimetil-csoportnak döntő jelentősége van a kannabinoid aktivitás tekintetében, a pirángyűrű oxigénatomjának nitrogénatomra történő helyettesítésével viszont ez az aktivitás megszűnik.

A 4,087.545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 1-hidroxi-3-alkil-6,6a,7,8,10,10a-2185 133 hexahidro-9H-dibenzo[b,d]-pirán-9-onok hányást és hányingert csillapító hatását ismertetik.

Sallan és munkatársai [Μ E. J. Med. 293, 795 (í 975)] arról közöltek beszámolót, hogy az orálisan adagolt Δ-9tetrahidro-kannabinolnak antiemetikus hatása van, rák- 5 betegség miatt kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél.

A Δ-9-tetrahidro-kannabinolról Shannon és munkatársai [Life Sciences 23,49-54 (1978)] megállapították, hogy a kutyákon apomorfinnal kiváltott hányást a iq vegyület nem gátolja. Borison és munkatársai [TV. England J, of Med. 298, 1480 (1978)] bizonyos vegyületek antiemetikus hatásának meghatározásánál nem érzéstelenített macskákat alkalmaztak állatkísérleti modellként, és elsősorban a rákellenes kemoterápiás szerek által oko- 15 zott hányás gátlását vizsgálták. Azt találták, hogy lia a nem érzéstelenített macskákat előzetesen l-hidroxi-3(l^r,Idimetil - heptil) - 6,6 - dimetil - 6,6a,7,8.10,10a hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9(8H)-onnal (:Nabilon:) kezelik, úgy ez a kezelés a daganatellenes szer injekciója 20 utáni hányással szemben „per se” kifejezett védelmet nyújt.

Azt találtuk, hogy bizonyos bcnzo[c]kinolinok, nevezetesen bizonyos 9-amino-l-hidroxi-okiahtdro-611-benzo[c]kinolínok és ezek bizonyos amidjai - melyeket az 1 25 általános képlettel lehet jellemezni - a központi idegrendszerre hatásos vegyületek. Ezeket emlősöknél (az embert is beleértve) trankvilláns, görcsoldó, vizelethajtó, hasmenést csillapító és köhögéscsillapító szerként, továbbá a zöldhályog kezelésére alkalmas szerként lehet 30 használni és különösen hatásosak emlősöknél — az embert is beleértve — fájdalmak csillapítására, hányás és hányinger csillapítására és megelőzésére, főleg ha ez utóbbiakat valamilyen daganatellenes gyógyszer okozza.

A találmány szerinti vegyületek nem kábítószerek és 35 a hozzászokási hajlam irántuk nem áll fenn.

A találmány szerinti vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóit az I általános képlet szemlélteti, ahol

R jelentése hidrogénatom, -C0R₇ vagy -SO₂R₈ általános képletű csoport, mely képletekben R₇ hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkil-, trifluormetil- vagy fenilcsoportot képvisel, és R₈ 1-4 szénatomos alkil- vagy p-inetil-fenil csoportot képvisel, 45

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy I 4 szénatoinos alkil-³ csoport, és

ZW jelentése feníl-(3—7 szénatomos alkoxi)-csoport.

A jelen találmány még az I általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós 55 sóit is magába foglalja. Az ilyen sók például ásványi savakkal képzett sók, mint pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, vagy szerves savakkal.képzett sók, mint pl. cihátok, acetátok, szulfoszalicilátok, tartarátok, glikolátok, malonátok, maleá-BO tok, fumarátok, maiatok, 2-hidroxi-3-naftoátok, pamoátok, szalicilátok, sztearátok, ftalátok, szukcinátok, glukonátok, mandelátok, laktátok és metánszulfonátok lehetnek.

A fenti I általános képletű vegyületekben aszimmet-35 riacentrum van a 9-, a 6a- és a 10a helyzetben. További aszimmctriacentrum lehetséges még a 3-helyzetű helyettesítőben ( Z W), az 5-helyzetű helyettesítőben (Rs). a gyűrű 6-bely zetében és a 6-helyzetben levő helyettesít őben. Mennyiségileg nagyobb biológiai aktivitásuk miatt a 9/3-konfigurációval rendelkező diasztereomerek ál alában előnyösebbek a 9a-izomerckncl. Ugyanezen okból az. I általános képletű vegyületek transz-(6a,IOa)diasztereomerjei általában előnyösebbek, mint a cisz(6a,10a)-diasztereomerek. Egy bizonyos konkrét vegyület enantiomerjei közül általában az egyik előnyösebb a másiknál vagy a racemátnál, mivel az előbbi nagyobb biológiai aktivitással rendelkezik. A későbbiekben utalni fegunk arra, hogy melyik enantiomer előnyös, melyiknek erősebb a fájdalomcsillapító hatása.

A 3-liclyz.etű helyettesítőre vonatkoztatott diasztereomerek közül az egyik általában véve előnyösebb a másiknál. így például az olyan I általános képletű vegyületek,

V melyekben -ZW jelentése -c -C-(CH₂)₃C₆H_S képletű CHj csoport, előnyösebbek a megfelelő, de -ZW helyén

- 0- (_ (CH₂)jC₆H₅ képletű csoporttal helyettesített

H vegyületeknél. minthogy az előbbiek fájdalomcsillapító hatása erősebb.

Az egyszerűség kedvéért az előbbiekben ismertetett általános képletet úgy kel! tekinteni, hogy az a jelen találmány szerinti vegyületek racém módosulatait és diaszteieomer elegyeit, valamint a tiszta enantiomereket és diasztereomereket is felöleli. A racém elegyek, a diasztereomet-elegyek, továbbá a tiszta enantiomerek és diasztereomerek hasznosságát a későbbiekben ismertetisre kerülő biológiai módszerekkel határozzuk meg.

Az 1 általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben

R jelentése hidrogénatom, vagy -C0R₇ vagy -SO₂R₈ általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése 1-5 szénalomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, míg R₈ jelentése az előbbiekben megadott

ZW. R,. R₄ és R₆ jelentése a fenti, és ZW különösen előnyös módon -OCH(CH₂)₃C₆H₅

CH₃ képletéi csoportot jelent.

Kiemelkedően előnyösek azok az I általános kcpletű vegyületek, ahol

R CH3CO-, CFjCO - vagy CH₃S0₂- képletű csoport;

Rj CII3CO-képletű csoport;

R4 metilcsoport;

R₆ hidrogénatom vagy metilcsoport;

Rio ¥

ZW egy OC(CH₂)₃C₆Hs általános képletű csoport,

Rl· melyben

Rio és R,, közül az egyik hidrogénatom, míg a másik metilcsoport.

-3l85 l 33

A fenti I általános képletű vegyületek közti' legelőnyösebb az az enantiqmer, ahol R és R] CH3CO képletű csoportot, R₄ metilcsoportot, R₆ metilcsoportot, R₁₀ hidrogénatomot és Ru metilcsoportot képvisel és az abszolút konfiguráció: [3(1 R), 6S, 6aR, 9R, lOaRj.

Miként azt az előbbiekben említettük, a találmány szerinti vegyületek emlősöknél - az embert is beleértve - fájdalomcsillapító szerként, továbbá hányás és hányinger csillapítására szolgáló szerként különösen hasznosak, mely célra· valamely í általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának hatásos mennyiségét orálisan vagy parenterálisan juttatjuk be a szervezetbe.

A fájdalomcsilllapító szerként és hányás vagy hányinger kezelésére vagy megelőzésére szolgáló szerként használt gyógyszerkészítmények ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak. A készítmények a találmány szerinti vegyületből a hatásos mennyiséget és gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.

Azok az 1 általános képletű vegyületek, melyekben az R helyettesítő hidrogénatomot jelent, egyúttal hasznos intermedierek az olyan megfelelő vegyületek előállításánál, melyekben R jelentése -COR₇ vagy -SOjR_s általános képletű csoport, ahol R₇ és R₈ az. előbbiekben megadott jelentésű.

A találmány további módszert biztosít a IVA általános képletű 6ő-R₄-oximok előállítására, ahol (R,) hidrogénatom, vagy 1—5 szénatomos alkanoilcsoport: Z^HW jelentése azonos ZW korábban megadott jelentésével; R₄ és R₆ az előbbiekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek ugyancsak intermedierként hasznosíthatók olyan I általános képletű vegyületek előállításánál, melyek (3-R₄, 0-NHR helyettesítőt hordoznak és transz(6a, 10a) gyűrűszerkezetük van.

Az I általános képletű vegyületeket általában a meg felelő II általános képletű oxovegyületekböl kiindulva, a reduktív a min ál ás módszerével állítjuk elő. így 9-anűno vegyületeket kapunk (az l általános képletben R=H). ezeket a kívánt amidok előállítására tovább kell reagáltatni (lásd: 1. Reakciósorozat).

Az 1. Reakciósorozatban szereplő RX' általános képletű reagensek az aminok amidokká történő átalakítására közönségesen használt és szakmai körökben jól ismert reagensek. Az RX’ általános képletű reagensek közül előnyösek az R₇C0R^a, az (R7CO)2O c's az, R8SO2R^b általános képleteknek megfelelő vegyületek, ahol R^a hidroxilcsoportot, 1 —4 szénatomos alkoxicsoportot, klór- vagy brómatomot, R^b hidroxilcsoportot, klór- vagy brómatomot jelent, míg R7 és R₈ jelentése az előbbiekben megadott.

A 11 általános képletű 9-oxo-vegyületeknek a megfelelő 9-amino-vegyületekké (az I általános képletben R—H) történő átalakítását bármilyen ismert reduktív amináiási módszerrel elvégezhetjük, ami ketonoknak primer aminokká történő átalakítására alkalmas. Lásd például: „Organic Reactions”, 4, 174 (1948); ibid, 5, 301 (1949); Migrdichian, „Organic Synthesis”, Reinhold Publ. Co., New York, 1957, Vol. 1,472 és Borch et ai., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). A reakciót ammónia, vagy az ammóniának valamilyen savaddíciós sója és egy redukálószer jelenlétében valósítjuk meg. Az előnyös redukálószerek közé tartozik a hidrogén, valamilyen nemesfém-kataiizátor, mint pl. nikkel, palládium, platina, ródium vagy ruténium jelenlétében; előnyös redu4 kélószerek még a fém-hidridek, mint pl. a nátríum-cianobór-hidrid, a náírium-bór-liidrid vagy a lítium-bórhibrid; végül előnyös redukálószer még a hangyasav. Különösen előnyös redukálószer a hidrogén palládium jelenlétében, mivel jó hatásfokkal és gazdaságosan lehet vele dolgozni.

Λ reakciót jellegzetes módon úgy valósítjuk meg, hogy például egy kénmentes 11 általános képletű 9-keton kiindulási vegyületet - különösen olyat, melyben az 1hsdroxilcsoport észter vagy benzil-éter formájában védve van — moláris feleslegben hidrogénnel és ammóniumkioriddal reagáltatunk 5 %-os palládium-szén katalizátor és a reakció szempontjából inért szerves oldószer, mint pl. metanol jelenlétében. A katalizátor mennyisége a II általános képletű keton súlyának kb. felétől kb. annak kétszereséig terjedő lehet. A reakciót atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hajtjuk végre, és azt addig folytatjuk, amíg lényegében véve teljessé válik. Ehhez rendesen kb. 8—48 óra reakcióidő szükséges. Λ kívánt amint a szakmában szokásos, közismert módszerekkel nyerjük ki.

Az ilyen utódon kapott termék az 1 általános képletű vegyületek (R=H) 9a-amino- és 9í3-amino-izomerjeinek elegye, amely a többi szerkezeti jellemző tekintetében mindenben a 11 általános képletű 9-oxo kiindulási vegyületnek felel meg. Jóllehet a 9-amino-izomerek ezen elegyét az R csoport bevezetése, vagyis az I általános képletű vegyületek amidocsoportjának kialakítása előtt is szét lehetett választani,előnyösebb módszer a diaszteréomerek elegyét (az I általános képletben R=H) az előbbiekben már meghatározott RX' általános képletű reagenssel reagáltatni, amikoris a megfelelő I általános képletű amidok diasztcrcomerjeinek elegyet kapjuk, majd ez utóbbi elegyet választjuk szét összetevőire.

Az I általános képletű 9a-amíno- és 9d-amino-diasztereomerek szétválasztását a szakmában ismert bármelyik módszerrel el lehet végezni, ami alkalmas az ilyen szétválasztásra. Ilyen módszer pl. a frakcionált kristályosítás vagy valamilyen kromatográfiás eljárás. Amennyiben kromatográfiás módszert alkalmazunk, úgy a szilikagélen végzett oszlopkromatográfia előnyös, amihez eluálószerként oldószereket, mint pl. dietil-étert, diizopropíl-étert, tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt, cikiohexánt, etil-acetátot, metilén-dikloridot, kloroformot használunk, vagy ezek elegyét alkalmazzuk.

Azt a reakciót, mellyel a 9a-amino- vagy a 9(3-aminovegyületeket vagy ezek elegyét (az I általános képletben R=H) a megfelelő I általános képletű amidokká alakítjuk át, többféle ismert módszerrel lehet megvalósítani. Az egyik módszer szerint például R₇C0R^a általános képletű észtereket alkalmazunk, ahol R^a 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, míg R₇ jelentése az előbbiekben már megadott. Az I általános képletű amint (R=H) legalább ekvimoláris mennyiségű R₇COR^a általános képletű észterrel reagáltatjuk, de az utóbbit előnyösen nagy moláris feleslegben használjuk, amikoris a felesleg oldószerként szolgál. A reakcióhoz még valamilyen bázist, így például egy M0R^a általános képletű alkállfém-alkcxidoí, ahol M jelentése nátrium- vagy káliumatom, vagy egy fém-hidridet, mint pl. nátriumhidridet, kalcium-hidridet vagy kálium-hidridet is használhatunk.

Azokat az 1 általános képletű vegyületeket, melyekben R egy R₇CO- általános képletű csoportot képvisel, ahol R₇ jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyös mö-4ί 85 133 dón a megfelelő amin (az I általános képletben R=H) acilezésével állítjuk elő. Az acilezést ismert módon egy R₇C0R^a általános képletö savhalogeniddel - ahol R^a klór- vagy brómatom - vagy egy (R₇CO)₂O általános képletű savanbidriddel végezzük. Az acilezési reakciót például úgy végezzük, hogy a 9-amino-vegyületet legalább ekvivalens mennyiségű, de előnyösen moláris feleslegben levő, megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk, a reakció szempontjából inért szerves oldószer, és előnyösen ekvivalens mennyiségű savmeg- ·, köíőszer jelenlétében. A reakciót szeles hőmérsékleti tartományon belül kielégítő eredménnyel meg lehet valósítani, mégis a kb. -30°C-tól 50°C-ig terjedő hőmérséklet-tartomány, de különösen a -20 °C és 30 °C közötti reakcióhőmérséklet előnyös. A reakció szem- ·, pontjából inért és ezért a reakcióhoz alkalmas oldószerek például a metilén-diklorid, a kloroform, az 1,2-diklóretán, a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán, a benzol, a toluol, a hexán és hasonlók. Az alkalmazható savmegkötőszerekre példaképpen említjük a tercier amino-20 kát, így pl. a trietil-amint, a piridint, a 4-dímetil-aminopiridint, az Ν,Ν-dimetil-anilint, az N-metil-morfolint és az N-etil-piperidint; valamint a szervetlen bázisokat, így pl. a nátrium-hidroxidot, a kálium-karbonátot, a kalcium-karbonátot, a kálium-acetátot és a nátrium-hidro-; gén-karbonátot.

A terméket ismert módszerek segítségével izoláljuk; ilyen például a víz és valamely vízzel nem elegyedő oldószer közötti megosztás, ami után a szerves fázist alkalmas módon mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. A terme-; két gyakran megfelelő tisztaságban kapjuk meg, de kívánt esetben azt tovább lehet tisztítani. A tisztítást a szokásos módszerekkel, így pl. kristályosítással vagy oszlopkromatógráfiás úton végezzük. Ezt a két utóbbi módszert — akár egyenként, akár kombinálva — a kívánt termékek díasztereomerjeiből álló elegyek szétválasztására is alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti I általános képletű szulfonamidokat, vagyis ahol R egy R_gSO₂- általános képletű csoportot képvisel, hasonló módon állítjuk elő a megfelelő RgS0₂R^b általános képletö savakkal illetve savhalogenidekkel, ahol R_s és R¹’ jelentése az előbbiekben már megadott. Előnyös reagensek a savhalogenidek, vagyis ha a fenti általános képletben R^b klóratom vagy brómatom.

A 9-amino-vegyületek (az i általános képletben R=H) szulfoni'ezésct az előnyösnek talált savhalogenidekkei úgy végezzük el és a termeket is úgy izoláljuk, ahogyan azt az előbbiekben a savhalogenidekkei illetve savanhidridekkel végzett reakciónál leírtuk.

Az I általános képletű amidok prekurzorainak, vagyis a 9-anüno-vegyületeknek előállítására szolgáló előnyös módszer szerint a II általános képletű 9-oxo-vegyületek reduktív aminálását nátrium-ciano-bór-hidriddel végezzük. ammónia vagy egy ammóniumsó jelenlétében. Ezt azokban az esetekben alkalmazzuk, amikor a II általános képletű kiindulási anyag katalitikus redukcióra érzékeny csoportot tartalmaz. A II általános képletű kiindulási anyagot és nátríum-ciano-bói-Iiidridet általában ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással, moláris feleslegben levő ammóniumsó, például anrmóniumacetát vagy ammónium-klorid, jelenlétében. A reakciót valamilyen inért oldószerben, így metanolban,etanolban vagy tetrahidrofuránban végezzük és a reakcióelegyet az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén addig forraljuk, amíg a reakció lényegében véve teljesen végbemegy.

Egy másik előnyös módszer a ll általános képletű kiindulási anyagok reduktív aminálására abból áll, hegy haugyasavat alkalmazunk ammónium-formiát vagy' formamid jelenlétében. Ez a jól ismert Leukart-reakció, lásd pl.. Órganic Reactions 5, 301 (1949). Az eljárásra jellemző, hogy a 11 általános képletű kiindulási ketont hangyasav feleslegével, formanridban, az elegy visszafo'yatási hőmérsékletén addig forraljuk a reakció folyamán keletkezett víz eltávolítása közben, amíg a reakció lényegében véve teljesen végbemegy. Ezután az elegyet lehűtjük és a terméket jól ismert módszerekkel kinyerjük.

Egy további előnyös módszer szerint egy 111 általános képletű enont hidroxil-aminnal reagáltatunk, az intermedierként keletkezett IV általános képletű oximot redukáljuk, majd a kapott terméket az előbbiekben leírtak szerint acilezzük vagy szulfonilezzük (lásd: 2. Reakciósorozat).

A fenti eljárásnak egy különösen előnyös változatát olyan I általános képletű vegyületek előállítására használha'juk, melyben mind az R₄ mind az -NHR szubsztituens nagyfokú sztereoszelektivitással í3-konfig’urációjü és a gyűrűsrendszer ugyancsak sztereoszelektíven transz(6a,10a)-konfigurációval rendelkezik. Az eljárás értelmében 3 megfelelő III általános képletű vegyületet, ahol R₄ β-konfigurácíóban áll, alkoholos közegben, mint pl. metanolban vagy etanolban hidrogénnel redukáljuk, súlyának kb. feléről kb. kétszereséig terjedő mennyiségű, aki ív szénen levő palládiumkatalizátor jelenlétében. így intermedierként egy 6a, lOa-Zraiíc-90-amino-vegyületet kapunk (az IA általános képletben R=H), amit a fentiekben már leírt acilezési vagy szulfonilezési reakcióval IA általános képletű amiddá alakítunk át.

\z eljárásnak, ezt az előnyös változatát jellegzetes módon úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő III általános képletö vegyületet száraz piridinben oldva ekvimo’áris mennyiségű hidroxil-aminnal vagy a hidroxiiamin valamely savaddíciós sójával, mint pl. hidroxilamín-hid:okloriddal, elegyítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten vagy ennek közelében addig keverjük, amíg az oxim képződése lényegében véve teljesen végbemegy. Λ IV általános képletű oximot a szokásos módszerekkel elkülönítjük, majd egy alkohollal, mint pl, metanollal vagy etanollal felvesszük és az oxim súlyának kb. felétől kb. annak kétszereséig terjedő mennyiségű l’d/('-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogenezést előnyösen szobahőmérsékleten és az atmoszferikus nyomástól kb. 3,5 kg/cm²-ig (50 psi) terjedő nyomáson végezzük, a gazdaságosság és a jó hatásfok érdekében. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. így a megfelelő 9)3ami .10-vegyülethez jutunk (az IA általános képletben R=H). Ezt a megfelelő RX' általános képletű reagenssel reagáltatjuk, az előbbiekben az I általános kcpletű vegyülelexkcl kapcsolatban már leírt módon, és így kapjuk a kívánt 1Λ általános képletö vegyületeket.

Λ l! cs Ili általános képletű kiindulási anyagokat a 854.655 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljíhásókkal állítjuk elő. Az eljárásban egy megfelelően helyettesített anílinszármazékból, így például egy 3hidioxi-5-(Z-W-helyettesített)-anilinből, vagy olyan származékából (V) indulunk ki, melyben a 3-hidroxilcsoport vedre van egy könnyen eltávolítható Yj csoporttal, és így a hidroxilcsoportot később újra fel lehet szabadítani. Az Y, jelentése például metil-, etil- és előnyösen benzil· 5

-5185 133 csoport vagy helyettesített benzilcsoport, mivel ezeket a csoportokat később a Z csoport károsodása nélkül el lehet távolítani.

Az V képletű védett anilinszármazékot az alábbiakban leírt ismert módszerrel alakítjuk át VI általános képletű vegyületté:

Az „Α’’-Folyamatábra egy lerövidített áttekintést tesz lehetővé a VII1A-C általános képleteknek megfelelő vegyületek 3-(védett hidroxi)-5-(Z-W-heiyettesített)-anilinekből (vagyis olyan V képletű vegyületből, melyben -Z-W metoxicsoportot képvisel) történő előállításáról.

Az „A” Folyamatábrán az R° helyettesítő valamely 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelenti.

Az V képletű vegyületben levő 5-helyzetű helyettesítő a II vagy IÍI általános képletű vegyületben elérni kívánt -Z-W helyettesítő, vagy ilyenné könnyen átalakítható csoport lehet.

A megfelelő, 3-(védett hidroxi)-5-helyettesített-anilineket egy (3-ketonsav alkilészterével reagáltatjuk ecetsav jelenlétében. A reakciót valamilyen inért oldószerben, mint pl. benzolban vagy toluolban végezzük és kb. 5Ü°tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk, mimellett a reakcióban melléktermékként keletkező vizet eltávolítjuk. Ily módon a megfelelő /3-(3-(védett hidroxi)-5-helyettesített anilinojj3-(R₄)-akrilátokhoz jutunk (VI általános képlet).

Ezeket a VI általános képletű alk!l-0-anilino-/3-(R₄)akrilátokat azután a megfelelő alkil-3-[(3-védett hidroxi )-5-helyettesített anilino]-3-(R₄)-propionátokká (VII általános képlet) redukáljuk, például nátrium-bórhidriddel ecetsavban, vagy heterogén vagy homogén fázisban végzett katalitikus hidrogénezéssel.

Természetesen, ha a vcdőcsoport(ok) benzilcsoport(ok) vagy helyettesített benzilcsoport(ok), a katalitikus hidrogénezés ez(eke)t lehasítja.

Egy változat szerint a VII általános képletű vegyületeket közvetlenül az V általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, nevezetesen az V általános képletű vegyületeket egy alkil-3-R4-akriiátía! reagáltatjuk ecetsavban, 0 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.

Egy további változat értelmében a Vili—B általános képletű vegyületeket is elő lehet állítani közvetlenül oly módon, hogy az V általános képletű vegyületet ckvimoláris mennyiségben a megfelelően helyettesített akrilsavszármazékkai (R₄HC=CH-COOH) kondenzáljuk. A reakciót piridin-hidrokloridban végezzük, 150 C200 °C közötti hőmérsékleten.

Egy még további lehetőség az V általános képletű vegyületeknek Vll általános képletű vegyületekké történő közvetlen és kényelmes átalakítására abból áll, hogy valamely 3,5-(védett dihidroxi)-anilin-hidrokloridot egy alkil-acetoacetát, mint pl. etil-acetoacetát feleslegével reagáltatjuk nátrium-ciano-bór-hidnd jelenlétében. A reakciót oldószerben, pl. metanolban valósítjuk meg.

A Vll általános képletű alkil-3-anilino-3-(R₄)-propionátokat azután a megfelelő 2-(R₄)-kinolin4-onszármazékokká (V11I-A, illetve VIII—B általános képlet) ciklizáljuk. Ehhez ciklizálószerként előnyösen poiifoszforsavat vagy trifluor-ecetsavat kell használni, hogy elkerüljük az éterkötés széthasadását. A védőcsoporto(ka)t a gyűrűzárási reakció után is el lehet távolítani. Amennyiben a védőcsoport(ok) benzilcsoport(ok) vagy helyettesített benzilcsoport(ok), úgy ez(eke)t katalitikus hidrogenolízissel távolíthatjuk el, amihez katalizátorként szénre felvitt palládiumot vagy platinát használunk, de a csoport(ok) eltávolítása trifiuor-ecetsavval végzett sz.olvolízis útján is lehetséges. Természetesen, ha a - Z-W általános képletű csoport kénatomot tartalmaz, úgy a savas debenzílezés előnyösebb, mint a katalitikus debenzilezés, és inkább az előbbit alkalmazzuk.

Az R₆ helyettesítőt, amennyiben az még nem volna jelen a Vili-A — VIII—C általános képletű vegyietekben, a megfelelő Cl-R$ vagy Br-R₆ általános képletű reaktánsokkal ismert módon végzett reakcióval lehet bevinni az említett VIII-A - VIII—C általános képletű vegyüietekbe.

A VIII általános képletű vegyületeket — magától értetődően a Vili—A — VIII--C általános képletű vegyületeket is beleértve - a „B” Folyamatábrán bemutatott reakciókkal alakítjuk át II és 111 általános képletű vegyületekké. (Megjegyezzük, hogy szemléltetés céljából R₆=H.)

A Vili általános képletű kinolinszármazékokat etilformiáttal és nátrium-hidriddel végzett reakcióval IX általános képletű hidroxi-metilén-származékokká alakítjuk át. Az így keletkezett formil-származékokat nietilvinil-ketonnal reagáltatjuk és így a megfelelő mono-Nformilezett Michael-adduktum (X általános képlet) és az 1,3-bisz-formilezett Michael-adduktum keverékét kapjuk. A kétféle terméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás úton könnyen el lehet választani egymástól.

A X általános képletű N-mono-formil-vegyületből aldolkondenzációval a II! általános képletnek megfelelő enonokat kapjuk.

A II és III általános képletű hidroxi-ketonok (ahol Rí hidrogénatomot képvisel) oxidációval szemben meglehetősen instabilok, amit az állás közben bekövetkező elszíneződés is bizonyít. Ezeket a vegyületeket az 1helyzetű hidroxilcsoport (~ORi) acilezésével. különösen acetllezésével, illetve savaddíciós sók, mint pl, hidroklorid képzése útján lehet stabilizálni; az acetilezést piridines közegben ecetsavanhidriddel valósíthatjuk meg.

Az I általános képletű vegyületek 1 -acil-oxi-szárntazékait (R_s = acilcsoport) úgy lehet átalakítani a megfelelő iiídroxi-származékokká (R] = H), hogy az acilcsoportot (pl. acetilcsoportot) a szokásos módszerekkel lehasítjuk.

A XV általános képletű 3-hidroxi-5-(W-Z-helyettesített)-anilinszánnazékok a megfelelő 5-(W-Z-lielyettesített)-rezorcinokból Bucherer-reakcióval állíthatók elő. Ez abból áll, hogy a megfelelő 5-(W-Z-helyettesített)rezorcint vizes oldatban levő ammónium-szulfittal vagy hi drogén-szulfi ttal reagáltatjuk. A reakciót autoklávban valósítjuk meg és felemelt hőmérsékleten, pl. kb. 150 °Ctól kb. 230 °C-ig terjedő hőmérsékleten dolgozunk. Az anilinszármazék izolálása céljából a lehűtött reakcióelegyet megsavanyítjuk és a savanyú elegyet pl. etilacetáttal extraháljuk. A savanyú oldatot semlegesítjük és egy alkalmas oldószerrel, mint pl. kloroformmal extraháljuk és így is a termékül kívánt anilinszármazékhoz jutunk. A termék kinyerésének egy másik módja, hogy a lehűtött reakcióelegyet valamilyen alkalmas oldószerrel extraháljuk, majd a nyers terméket oszlopon kromatografáljuk.

Az 5-(W-Z-he!yettesített)-rezorcinokat, amennyiben ezek még néni ismertek, 3,5-dihidroxi-benzoesavból kiindulva lehet előállítani. Az eljárás abból áll, hogy 3,5Jibidroxi-benzoesavat, melynek hidroxilcsoportjai pl. :netil-, etil-, vagy benzil-éter formájában védve vannak,

-6185 133 észterifikáijuk, vagy egy másik változat szerint a 3,5-di(védett)-hidroxi-benzoesavat amidáljuk.

Az eljárást lerövidített és áttekinthető formában a „C” Folyamatábrán szemléltetjük.

A XI képletű kiindulási anyagot, vagyis a 3,5-dihidroxi-benzoesavat az irodalomban leírt módszerekkel átalakítjuk egy XII általános képletű vegyületté, ahol Y₂ alkoxicsoportot (az előállítás megkönnyítésére célszerűen metoxi- vagy etoxicsoportot) vagy aminocsoportot jelent; Y₂ jelentése valamilyen hidroxil-védőcsoport.

A Xll általános képletű, mindkét hidroxilcsoportján védőcsoportot hordozó bcnzocsavszárrnazékot ezután ismert módszerekkel XIV általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Az egyik módszer szerint a XII általános képletű vegyületet a megfelelő savvá (Y₂ = -OH) vagy lítiumsóvá hidrolizáljuk, majd ezt egy alkalmas alkil-lítiummal reagáltatjuk és így egy alkil-(diszubsztituált)-fenil-ketont (Y₂ = alkilcsoport) kapunk. Amenynyiben metil-lítiumot alkalmaztunk, úgy a kapott acetofenonszármazékot egy W-Z'-MgBr általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk. Az intermedierként kapott adduktumor a megfelelő alkohollá hidrolizáljuk, melyet a hidroxilcsoportnak hidrogénatommal történő kicserélése céljából hidrogenolízisnek vetünk alá.

Az éterjellegű védőcsoportok eltávolítását (deblokkolás) végezhetjük piridin-hidrokloriddal (ha Yj jelentése metilcsoport), vagy katalitikus hidrogenolízissel (haYj jelentése benzilcsoport).

A Xll általános képletű vegyületeknek XIV általános képletű vegyületekké történő átalakítását egy további módszer értelmében úgy végezhetjük, hogy egy Xll általános képletű ketont (a XII általános képletben Y₂ alkilcsoportot képvisel) a megfelelő j(C₆H₅)₃P⁺-Z-W]Br általános képletű trifenil-foszfóníum-bromid-származékkal reagáltatjuk, valamilyen bázis, mint pl. nátriumhidrid jelenlétében. A reakció egy álként eredményez, amit ezután katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő alkánná (-Z-W) kell átalakítani, majd a védőcsoportokat eltávolítva a XIV általános képletű vegyülethez jutunk. Amennyiben Yj benzilcsoportot képvisel, úgy a katalitikus hidrogénezés hatására - magától értetődően a benzíl-éterek is lehasadnak.

Egy még további változat szerint a Xll általános képletű vegyületek XIV általános képletű vegyületekké történő átalakítását a XII -+ XIII -+ XIV reakcióúton is megvalósíthatjuk. A fenti egyenlet értelmében a mindkét hidroxilcsoporíján védőcsoportot hordozó benzamídot (a XII általános képletben Y₂ aminocsoportot képvisel) előbb átalakítjuk egy ΧΙΠ általános képletű ketonná, ahol Z? jelentése egy mctilénesoporttal kevesebb, mint Z. Ezt úgy végezzük, hogy a fenti Xll általános képletű vegyületet a megfelelő, BrMg-Z'-W általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk. Ezután következik a metil- vagy etil-magnézium-lialogeniddel végzett reakció, ami a megfelelő karbinolt eredményezi. A karbinolt pl. p-toluolszulfonsavval dehidratáljuk és így kapjuk a megfelelő álként, ezt azután katalitikusán hidrogénezzük és így jutunk a XIV általános képletű alkánszármazékhoz. Végül az étercsoportokat a már leírt módon lehasítjuk és így a hidcoxilcsoportokat felszabadítjuk.

Az Yj célszerűen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, melynek feladata az, hogy a hidroxilcsoporto(ka)t a következő reakciólépések során megvédje. Ez a képesség egy speciális funkció, melynél nem annyira a kémiai szerkezet a lényeges, hanem főleg a hidroxilcsoport megvédése áll előtérben. Szakember számára a megfelelő védőcsoport felismerése és kiválasztása nem okoz nehézséget.

A XIV általános képletű W-Z-(helyet íesített)-rezorcinok előállítását részletesen ismerteti a 4,143.139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Egy bizonyos csoportnak a hidroxilcsoport megvédésére való alkalmasságát és hatásosságát a szóbanforgó csoportnak az előbbiekben ismertetett reakciósorozatokban történő alkalmazása határozza meg. Ennélfogva a védőcsoportnak könnyen lebasíthatónak kell lennie,ami lehetővé teszi a hidroxilcsoport regenerálását, Az alkilvédőcsoportok közül a metilcsoport előnyös, mivel azt piridin-hidrokloriddal végzett kezeléssel könnyűszerrel le ehet hasítani. Amennyiben védőcsoportként benzilcsoportot alkalmazunk, ennek lehasítása katalitikus hidrogenolízissel vagy savas hidrolízissel történik.

Az Yj előnyösen benzilcsoport vagy helyettesített benzilcsoport. mivel ezek a későbbiekben a Z csoport károsodása nélkül, könnyen le lehet hasítani.

A XV általános képletű vegyületeket 3-amino-5hid oxi-benzoesavbó! kiindulva is elő lehet állítani. Ezt az újabb eljárásváltozatot a „D” Folyamatábrán mutatjuk be.

A XVA általános képletű vegyületeket, ahol —Z-W az előbbiekben megadott jelentésű, ugyancsak a „D” Folyamatábra szerint lehet előállítani.

Λζ említett folyamatábra szerinti első reakciólépés egy Wittig-reakció; ennek során a megfelelő reaktáns megválasztásával lehetőség nyílik olyan vegyületek előállítására. melyek helyettesítője egy egyenes vagy egy elágazó szénláncú alkiléncsoport. A szokásos módszer szerint az aminocsoportot acetilezéssel védjük. A folyamatábrán jól látható, hogy ha R metil-vagy etilcsoportot képvisel, akkor olyan vegyületeket is elő lehet állítani, melyek a fenilcsoporthoz kapcsolódó szénatomon egy alkil-lielyettesítőt hordoznak. A megfelelő alkoxikarbonil-alkilidén-trifenii-foszforán, pl. (C₆H_S)₃P= =C(I<^,Z) COOCjHs, megválasztásával azt is el lehet érni. hogy a metil- vagy etil-helyettesítő más szénatomhoz, így pl. az alkiléncsoport β-szén a lomjához kapcsolódjon. Az így kapott telítetlen észtert lítium-alumíniumhidriddel végzett reakcióval a megfelelő telített alkohollá redukáljuk. Ez a reakció egy kevés alumíniumklorii jelenlétében néha gyorsabban végbemegy. Egy változat szerint, ha Yj jelentése benzilcsoporttól eltérő (így pl. metilcsoport), a telítetlen észtert katalitikusán redukáljuk, amihez katalizátorként palládium/szén katalizátort használunk, majd az így kapott telített észtert lítiui valumínium-hidnddel kezeljük, és így jutunk a megfelelő alkoholhoz. Az alkoholt ezután a megfelelő tozíkdlá vagy mcziláttá alakítjuk át. Λ tozilátot vagy mezilátot a megfelelő HX' -- alk — W általános képletű reaktáns alkálifémsójával alkilezzük, ahol X oxigénatom, végül eltávolítjuk az Yj védőcsoportot és így kapjuk a kívánt XVA általános képletű vegyületet.

Λ fenti reakciósorozat egyik változata értelmében az alkoholból nem képezünk tozilátot vagy mezilátot, hanem rz alkoholt brómozzuk. Erre a célra alkalmas brómozószer a foszfor-tribromíd. A brómszármazékot azután alkalmas bázis jelenlétében egy HX’ — alk — W általános képletű reaktánssal reagáltatjuk (Williamsonreakció).

Ebben a változatban az Yj védőcsoportot attól füg7

-7185 133 gően választjuk meg, hogy melyik reakcióutat követjük. Amennyiben a folyamatábrán jobb oldalt függőlegesen ábrázolt reakciósort valósítjuk meg, úgy az előnyös védőcsoport a benzilcsoport, tekintettel a katalitikus hidrogénezési reakciólépésre. Amennyiben a folyamatábra bal oldalán függőlegesen ábrázolt reakciósor szerint dolgozunk, úgy-az előnyös védőcsoport a metilcsoport, mivel azt igen könnyen le lehet hasítani a leírt savas kezeléssel.

Az I—III általános képletű vegyületek észtereit, vagyis ahol R_t alkanoilcsoportot képvisel, könnyen elő lehet állítani az Rj helyén hidrogénatomot hordozó I—III általános képletű vegyületekből, ha ezeket a megfelelő al kánkarbonsavval reagáltatjuk valamilyen kondenzálószer, mint például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Egy másik módszer szerint az I—III általános képletű vegyületeket a megfelelő alkánkarbonsav-kloriddal vagy alkánkarbonsav-kloriddal vagy alkánkarbonsav-anhidriddel, így pl. acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, valamilyen bázis, így pl. piridin jelenlétében.

Savaddíciós sókat a benzojcjkinoíin gyűríírendszer nitrogénatomján lehet képezni, ez szakemberek számára természetes és magától értetődő. Ezeket a sókat a szokásos módszerekkel lehet előállítani. A bázisos észterszármazékok természetesen mono- és di-savaddíciós sók képzésére egyformán alkalmasak, mivel két bázisos funkcióval rendelkeznek.

A jelen találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatását különféle tesztekben határoztuk meg. A tesztekben egyrészt hő által okozott fájdalomingert alkalmaztunk, ilyen pl. az úgynevezett egárfarokteszt, másrészt kémiai ingerrel kiváltott fájdalomérzést vizsgáltunk, ilyen pl. annak meghatározása, hogy milyen mértékben képes a vizsgálandó vegyület a fenilbenzokinonnal egereken kiváltott görcsös rángatódzást csökkenteni. Ezeket a teszteket, további tesztekkel kiegészítve, az alábbiakban ismertetjük:

Hővel kiváltott fájdalominger vizsgálatára irányuló tesztek

a) „Forró lemez” fájdalomérzési teszt egereken

A Woolfe és MacDonald szerint módosított módszert, J. Pharmacol. Exp. liter., 80, 300-307 (1944). alkalmaztuk A módszer érteimében az egér lábát szabályozott hőingerrel ingereljük. Az egér lába egy kb. 3 mm vastag (1/8) alumíniumlemezzel érintkezik; a lemezt alulról egy 250 Wattos, reflektáló felülettel rendelkező infravörös-lámpával melegítjük. A lemez felületére elhelyezett termisztoros hőmérséklet-szabályozóval a lámpát úgy állítjuk be, hogy az alumíniumlemez hőmérséklete állandóan 57 °C legyen. Az egereket egyenként leengedjük egy 165 mm (6 1/2”) átmérőjű üveghengerbe, ami a meleg lemezre van elhelyezve. A reakcióidőt altól a pillanattól kezdve mérjük, amikor a kísérleti állat lábai a lemezt érintik. Fél órával, illetve két órával a vizsgálandó vegyület beadása után megfigyeltük az egereket, hogy mennyi idő múlva végeznek egy hirtelen mozdulatot az egyik vagy mindkét hátsó lábukkal, illetve hogy eltelik-e 10 másodperc anélkül, hogy ilyen mozdulatot végeznének.

A morfin MPE₅₀ értéke: 4-5,6 mg/kg (szubkután).

bj Egér farok megrándulási analgézia-teszt

A D’Amour és Smith,,/. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74—79 (1941), álta! módosított egérfarok megrándulási tesztet alkalmaztuk, aminek az a lényege, hogy nagy intenzitású hőt irányítunk szabályozottan a kísérleti állat farkára. Az egereket kényelmes elhelyezkedésükre alkalmas fémhengerekben külön-külön úgy helyezzük el, hogy az állatok farka a henger egyik végén kilógjon. Ezt a hengert azután úgy helyezzük el,hogy az állat farka laposan egy eltakart hősugárzó lámpa felett legyen. A kísérlet megkezdésekor egy alumíniumlemezt - ami eddig a lámpa fölött volt — elhúzunk, így a fénysugár át tud jutni egy résen és egy gyűjtőlencsén át és a kísérleti állat farkának végére fog esni. Ezzel egyidejűleg egy időmérő berendezést is működésbe hozunk. Azt a latenciaidőt mérjük, ami az eiső gyors farokmozdulatig eltelik. A kezeletlen egerek általában a lámpa expozíciójától számított 34 másodpercen belül reagálnak. A kísérleti végpont 10 másodperc expozíciónak felel meg. Valamennyi egeret e vizsgálandó vegyület, illetve morfin beadása után fél órával és két órával tesztelünk. A morfin MPEso értéke 3,2-5,6 mg/kg volt (szubkután).

cj Earokimmerziós eljárás

A Benbasset és mások által kifejlesztett [lásd: Arch, int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959)] úgynevezett „tartály” eljárásnak egy változatát alkalmaztuk. Charles Rlver CD-I törzsbeli, 19-21 g súlyú, hím albínó egereket lemértünk és az állatokat azonosítás céljából megjelöltük. Rendszerint öt állatot alkalmazunk egy hatóanyag vizsgálatához, az egyes állatok egyúttal saját maguk kontrolljaként is szolgálnak. Általános kipróbálás céljából a vizsgálandó új vegyületet először 56 mg/kg dózisban intraperitoneálisan vagy szubkután adjuk be, 10 ml/kg térfogatban. A hatóanyag beadása előtt, majd fél órával, illetve két órával annak beadása után minden egyes kísérleti állatot egy-egy speciális hengerben helyezünk el. A hengereken rések vannak, melyeken keresztül a megfelelő szellőzés biztosítva van; a hengerek végét kerek mú'anyagdugó zárja le, amin keresztül a kísérleti állat farka kilóg. A hengert függőleges helyzetben tartva a kísérleti állat kilógó farkát teljes hosszában egy 56 °C hőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. Az egyes állatoknál a kísérlet végpontját a motorikus reakcióhoz kapcsolódó erőteljes farokrángatódzás vagy a farok hirtelen összerándulása jelzi. Bizonyos esetekben ez a végpont gyógyszer hatása alatt álló állatoknál kevésbé élénk is lehet. A nagyobb szövetkárosodások elkerülésére a kísérletet 10 másodperc elteltével befejezzük és az állat farkát kivesszük a vízfürdőből. Az ingerre adott válasz idejét másodpercekben regisztráljuk, a másodperc tört részét a közelebbi egész értékre fel-, illetve lekerekítjük. A vizsgálatokkal egyidejűleg kontrollként a tiszta vivőanyagot és egy ismert hatáserősségű összehasonlitó anyagot is teszünk. Amennyiben a vizsgálandó vegyület aktivitása az alkalmazás után két órával végzett mérés szerint még nem tért vissza a kiindulási értékre, úgy a válaszreakció idejét a kísérlet negyedik és hatodik órájának végén is meghatározzuk. Az utolsó mérést a teszt-nap végén, vagyis a kísérlet huszonnegyedik órájában végezzük, ha addig még aktivitást tudunk észlelni.

-8185 133

Vegyi ütőn kiváltott fájdalominger vizsgálatára irányuló teszt

Á fenil-benzokinonnal kiváltott görcsös rángatódzás csökkenése 5

Carworth Farms CPl egerekből ötös csoportokat alakítunk ki és az állatokat szubkután vagy orálisan beadott élettani sóoldattal, morfinnal, kodeinnel, illetve a vizsgálandó vegyülettel történő előzetes kezelésnek iq vetjük alá. A szubkután beadás után húsz perccel, illetve az orális beadás után ötven perccel a kísérleti állatok intraperitoneálisan fenilbenzokinon injekciót kapnak.

Ez a szer köztudottan a has görcsös összehúzódását okozza. Az egereket az irritáló szer beadása után öt perc- 15 cél kezdjük megfigyelni arra nézve, hogy fellépnek-e görcsös rángatódzások vagy sem. A megfigyelést öt percig folytatjuk. A görcsök fellépését megakadályozp gyógyszeres előkezelések MPE₅₀ értékeit ily módon meghatározzuk. 20

Nyomással kiváltott fájdalominger vizsgálatára irányuló tesztek 25

A Haffner-féle faroknyomási eljárásra kifejtett hatás

Haffner eljárásának [Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsch. Med. Wschr., 55, 731-732 30 (1929j egy változatát alkalmaztuk annak megállapítására, hogy milyen hatást gyakorol a vizsgálandó vegyület a kísérleti állat farkára gyakorolt nyomásingerrel kiváltott agresszív, támadó reakcióra. Kísérleti állatként 50-60 g súlyú, Charles River (Sprague-Dawley) CD- 35 törzsbeli hím albínó patkányokat alkalmaztunk. A gyógyszer beadása előtt, majd fél, egy, kettő és három órával a beadás után a patkányok farkának tövére rácsíptetünk egy John Hopkins-féle, kb. 6,3 cm (2,5 inch) méretű, úgynevezett „bulldog” szorítót. Az egyes kísérletek vég- 40 pontját az állatok viselkedése jelzi, nevezetesen a kellemetlen nyoniásinger ellen irányuló, támadó jellegű, harapó viselkedést tanúsítanak, ami jól észlelhető. Az ingertől a reakcióig eltelt ún. latenciaidőt másodpercekben regisztráljuk. A szorítót harminc másodperc múlva el- 45 távolítjuk, ha addig a támadó reakció nem lépett fel. Ilyenkor harminc másodperc latenciaidőt regisztrálunk.

A morfin aktivitása: 17,8 mg/kg (intraperitoneálisan).

Elektromos úton kiváltott fájdalominger vizsgálatára irányuló tesztek „Rángatódzási- ugrási' ’ teszt

A fenén által leírt [Psychopharmacologia, 12, 2782S5 (Iö6Rjj úgynevezett „rángatódzási- ugrási teszt” („llineh juinp” test) egyik változatát alkalmaztuk a fájdalomküszöb meghatározására. 175—200 g súlyú Charles River (Sprague-Dawley) CD-törzsbeli hím albínó patkányokat alkalmazunk kísérleti állatként. A vizsgálandó gyógyszer beadása előtt az állatok lábait belemartjuk egy 20 %-os glicerines sóoldatba. Az állatokat ezután egy kísérleti kamrába helyezzük el és itt a lábukon keresztül áramütések sorozatával sokkoljuk őket. Aáramütések ideje egy másodperc, az áram intenzitása növekedő sorrendben: 0^6,β,39,0,52,0,78,1,05,1,31, 1,58, 1,86/2,13, 2,42, 2,72 és 3,04 mA, és az egyes áramütések 30 másodperces időközökben következnek. Az egyes állatok reakcióit külön-külön értékeljük aszerint, hogy észleltük-e a) rángatódzást, b) cincogást vagy c) ugrást vagy előre irányuló gyors mozgást a sokkolás kezdetekor. Az egyes patkányokat közvetlenül a vizsgálandó gyógyszer beadása előtt, majd fél, kettő, négy és huszonnégy órával utána, egyetlen növekvő ingersoiozatlal sokkoljuk.

A fenti teszt eredményeit a lehetséges maximális hatás MPE) százalékábah regisztráljuk. Valamennyi csoport MPE-crtékét (%) statisztikailag egybevetjük a standard MPE-ért^kével és kezelés előtti kontroli MPEértékével. Ezekből a %-ps >|PE-értéket az alábbi képlettel számítjuk ki:

% MPE = teszt -idő-kontrollidő_ ,,cutoff”-idő—kontrollidő

X 100

Az alábbiakban következő I Táblázatban néhány találmány szerinti tmnsz-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidro1 - acetoxi - 9 - amido -3-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) benzolcjkinolin fájdalomcsillapító hatását ismertetjük a fenilbenzokínonnal indukált rángatódzási teszt szerint, MPE50 értékben kifejezve. A MPE₅₀ érték azt a dózist jelenti, aminél a maximális lehetséges fájdalomcsillapító hatás felét észleltük az adott tesztben.

-9185 133

I. Táblázol

XVI általános képlett: vegyületek

Példa száma	-NHRb	Rr,	Rm	Rn	Fenilbenzokinon rángatódzási MPES0 mg/kg
2+a	NHCOCH3 1	H	H ch3	ch3- H	0,42
3+a	nhso2ch3 1	H	H ch3-	ch3- H	4,25
4B*a	NHCOChj 1	11	H (Tl3-	CH, H	77% 56 mg/kg-nál
4C4a	NHCO(CH2)3CH3	11	H CH3-	CH3- H	80% 56 mg/kg-nál
6ha	nhso2ch3 í	H	H ch3	ch3- H	35,5
94a	NHCOCHj	ch3	H ch3	ch3- H	2,67
10A4	NHCOCHs 1	CH3	ch3-	H	0,1
10Bta	A NHCOCH3 Á	ch3 -	H ch3	ch3- H	0,01
11*	NHCOCH3	Cl I3	11	ch3-	0,0032

* racém elegy;

* dextro-enantiomer, [a]p = + 154,88°;

⁸ 3-helyzetű oldallánc diasztereomerjeinek 50/50 arán' ú elegye;

byagy β-konfigurációt jelöl, α-konfigurációt jelöl;

az előbbi két konfiguráció keverékét jelöli.

Miként azt az előbbiekben már említettük, a találmány szerinti vegyületek különösen alkalmas szerek emlősöknél a hányás és a hányinger (émelygés) csillapítására. Különösen hasznosnak bizonyultak az olyan hányás, illetve hányinger megelőzésére, melyet daganatellenes gyógyszerek szedése okoz.

Az I általános képletű vegyületek antiemetikus hatását érzéstelenítő- és nyugtatószerrel nem kezelt macskákon határozzuk meg a Proc. Soc. Exptl. Bioi. and Med., 160, 437—440 (1970) irodalmi helyen leirt módszerrel .

A jelen találmány szerinti vegyületek orálisan és parenterálisan alkalmazva hatásos fájdalomcsillapító szerek, továbbá hatásos hányás és hányinger elleni szerek, melyeket mindkét alkalmazási mód esetén igen kényelmesen adagolhatunk gyógyszerkészítmények alakjában. Az ilyen gyógyszerkészítmények valamilyen gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaznak, melyet a választott alkalmazási mód és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat alapján választunk meg. A készítményeket például alkalmazhatjuk tabletták, pilulák, porok és granulátumok alakjában, melyek excipiensként például keményítőt, tejcukrot, bizonyos agyagféleségeket stb. tartalmaznak. A készítményeket orális szuszpenziók, szolúciók, emulziók, szirupok és elixírek alakjában is lehet alkalmazni, ezek ízesítő/illatosító és színező anyagokat is tartalmazhatnak. A jelen találmány szerinti gyógysz.crhatású vegyületek orális alkalmazása esetén a kb. 0,01— kb. 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták és kapszulák általában a legtöbb célra megfelelnek.

-101

185 153

A szóbanforgó hatóanyagokból, különösen ha azokban Rj hidrogénatomot jelent, általában közvetlenül a használat előtt célszerű szuszpcnziókat cs sz.olúciókat készíteni; ezzel a különféle gyógyszcrstabilitási problémákat, így pl. a hatóanyag oxidációval szembeni érzékenységét, továbbá a szuszpenzió vagy a szoiúció tárolás közbeni kicsapódási hajiamat el lehet kerülni. Az ilyen célra szolgáló készítmények általában véve szilárd száraz kompozíciók, melyekből injektálható gyógyszert lehet készíteni.

A kezelendő egyének számára legmegfelelőbb adagolást a kezelőorvos fogja előírni, ez természetesen függ az egyén életkorától, testsúlyától, az alkalmazás módjától és az egyéni gyógyszerreakciótól. Mindazonáltal a kezdeti fájdalomcsillapító dózis, csakúgy mint a hányinger kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kezdeti dózis felnőtteknél 0,01—500 mg naponta, amit egyszerre vagy több részletben lehet a szervezetbe bejuttatni. Sok esetben napi 100 mg-nál több gyógyszert nem kell adni. A kedvező adagolási tartomány orális adagolás esetén kb. 0,01-kb 300 mg naponta, előnyösen kb. 0,1050 mg/kg/nap. A parenterális dózis kb. 0,01 -kb, 100 ing/nap, előnyösen kb. 0,01—kb. 20 mg/nap határértékek közé esik.

1. Példa dl - 1 - Acetoxi - 5,6,6αβ, 7 - tetrahidro - 6β - metil - 3(5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo\c}kinolin-9 (8H)-oxim ml száraz piridinben oldott 10,0 g (0,023 mó!) dl - 1 - acetoxi - 5,6,6aj3,7 - tetrahidro - 6β - metil - 3 (5-fenil-2-pcntil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)-onboz (o.p. = 136—140 °C, előállítva a 854-655 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel) nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk egy adagban 2,36 g (0,034 mól) hidroxilamin-hidrokloridot. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk és 5 percig 250 ml 10 (vegyes) %-os sósavval keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor 10%-os sósavval mossuk. Minden egyes mosásnál narancsszínű szilárd anyag válik ki, melyet a következő mosás előtt szűréssel elkülönítünk. A kapott narancsszínű szilárd anyagokat egyesítjük és 10 percen át 75 ml metilén-dikloriddal keverjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban foszfor-penloxid felett szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületből 7.8 g-ot kapunk, ami 75 %-os kitermelésnek felel meg. Az anyag olvadáspontja 182-185 °C. Tömegspektrum (m/e: 448/M⁺); infravörös spektrum (KBr), mikronban kifejezve: 2,94 (OH), 6,13 (COO), 6,4 (C=N), 8,0 (-O-).

2. Példa dl - 9β - Acetamido -1 - acetoxi - 5,6,6αβ - 7,8,9,10,10aa - oktahidro - 60 - metil - 3 - (5 - fenil - 2 - pcntil oxi)-benzo\c\kinolin - hidroklorid

3,2 g (0,007 mól) <77-1-acetoxi-S.ó.őaiSJ-tetrahidroó/l-metil-S (5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)oximot, továbbá 1,5 g 5 %-os palládium-szén katalizátort és 100 ml metanolt elhelyezünk egy nyomásálló edénybe i és az elegyet 3 órán át 3,5 kg/cm² (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön át végzett szűréssel elkülönítjük és metanollal alaposan kimossuk. Λ metanolos szűrleteket egyesítjük és vákuumba i bepároljuk. így egy habos anyagot kapunk, melyet azonnal acetílezünk oly módon, hogy feloldjuk 200 ml mctilcn-dikloridban és előbb 3,03 g (0,03 mól = 3 ekvivalens) trietil-amint, majd 3,66 g (0.03 mól) 4-dimetilamino-piridint adunk hozzá, majd a reakcióelegynek jégfürdőben, 0 °C-ra történő lehűtése után nitrogénatmoszféia alatt hozzácsepegtetünk 3,06 g (0,03 mól) ecetsavanhidridet. Az. elegyet 0°C-on 30 percig keverjük, majd 4 X 50 ml 10 (vegyes) %-os sósavval, ezután 2 X 50 inl vízzel, végül I X 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban clpárologtatjuk és így egy világosbarna színű habos anyagot kapunk (2,7 g). Ezt 50 súlyrész szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és toluol térfogat szerint 1:1 arányú elegyével végezzük. Az azonosnak bizonyuló frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapeti olajos anyagot dietil-éterrel felvesszük és száraz hidrogén-kloriddal niírogénatmoszféra alatt megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk.így a cím szerinti vegyületből 0.91 g-ot kapunk, arai a két lépesre számítva 25 %-os kitermelést jelent. Λ vegyület olvadáspontja 188 -190 °C; tömegspektrum (m/c): 478 (M⁺); infravörös spektrum (KBr), mikronban kifejezve: 5.6 (CH₃CO), 5,96 (CH₃CONIJ); 'H-NMR (CÜC1₃). ppm (delta): 2,06 ( NHCOCH₃), 2,5 (CH₃CO).

Amennyiben a fenti eljárást megismételjük, de 6,5 g palládium-szén katalizátort használunk és a hidrogénezést atmoszferikus nyomáson végezzük, úgy a kapott eredmények iényegében véve azonosak lesznek.

3. Példa dl - 9β · Metil - szulfonil · amino -1 - acetoxi - 5,6,6αβ,7,8,9,10,10aa - oktahidro - 6/5 - metil -3-(5- fenil 2-penlil-oxi)-benzo[c]-kinolin

0.8 g (0.0018 mól) <77-1-acetoxi-5,6.6a/5,7-tetrahidro6/i-melil-3 (5-lenil-2-pcntil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)oxinihól. 0,4 g 5 %-os palládium-szén katalizátorból és 40 ml metanolból álló reakcióelegyet 3,5 kg/cm² (50 psi) nyomáson két órán át hidrogénezünk. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így halvány cserszínű hab alakjában 6a, 1 Oa-/ran.sz-9/5-amino-vegyületet kapunk. Ezt a habos anyagot feloldjuk 30 ml mctilén-dikloridban, hozzáadunk 0.21 g (0.0021 mól) trietil-amint és 0,256 g (0,0021 mól) 4-dimetil-amino-piridint, majd az elegyet 0°C-ra lehűtjük cs 3 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 0.24 g (0,0021 mól) inetánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át keverjük, majd 50 ml víz és 50 ml metiléndíklorid keverékére öntjük, A vizes fázist 20 ml melitén-ilikloiiddal cxlraliáljuk cs az egyesített szerves fázisokat az alábbi sorrendben, 4X20 ml 10%-os (súlyszázalék) sósavval. 40 ml vízzel, 40 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel és 20 ml nátri nn-klorid oldattal mossuk. A mosott kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 0.520 g (56,2 %) i 1

-11I 85 1 33 nyers terméket kapunk, melyet 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk: az eluálást térfogat szerint 3:1 arányú etil-acetát ciklohexán eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon 300 mg (58% konverzió, 32 %-os kitermelés) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, hab alakjában. Tömegspektrum (m/e): M⁺ 514. Az ¹ H-NMR-spektruin (CDCI3) azt mutatja, hogy a 9-helyzetben levő hidrogén csúcsot eredményez: 4,78 delta (m, ÍH), ami a-hidro- 1 génre utal. A 9-mctil-szulfonil-amino-csoport orientációja tehát: 0.

4. Példa 1

A 2. és a 3. Példa szerinti eljárást valósítjuk meg azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott ecetsavanhidrid. illetve metánszulfonil-klorid helyett benzoesavanhídridet, trifluor-ecetsavanhidridet, valeriánsavanhidridet vagy p-íoluolszulfonil-kloridot alkalmazunk. így az alábbiakban felsorolt vegyületeket kapjuk:

A. r77-90-Benzamido-l-acctoxi-5,6,6a0,7,8,9,lO,IOaaoktahidro - 6β - metil -3-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) benzo[c]kinolin-hidroklorid. Töniegspektrum (m/e): M⁺ 540,518,497.

Analízis a C₃₄ H4₀O₄N₂ .HC1 képlet alapján·

Számított: C = 70,75%, 11 = 7,16%, N = 4,857; Talált: C = 71,29%, H = 7,04%, N = 4,91%.

B. <77-90-Trifluor-aceíil-amino-l-acetoxi-5,6,6a0,7,8.9.10,10aa - oktahidro - 60 - metil -3-(5- fenil - 2 - pentiloxi)-benzo[c]kinolin. ¹H NMR(CDC1₃) ppm (delta: 1,02-3,15 (m), 4,3 (s), 4,7 (s), 5,72-6,76 (m); infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 3,0, 3,43, 5,65, 5,85, 8,3-8,67 (széíes), 12,5, 13,4-13,8, 14,35, Analízis a C29H3SO4N2 F₃ képlet alapján:

Számított: C = 65,40%, H = 6.62%, N = 5,26%: Talált: C = 64,20%, H = 6,67%, N = 4,82%.

C. í77-90-Valerotl-amino-l -acetoxi-5,6,6a0-7,8,9,lO,10aa - oktahidro - 60 - metil -3-(5- fenil - 2 - pentil oxi)-benzo[c]kinolin. ¹ H—NMR(CDC1₃) ppm (delta): 0,928-3,12 (m), 4,3 (m, 1H), 4,66 (ni, 9-axiáüs H), 5,94 (m, 2H) 6,83 (s, 2H aromás). Tömegspektrum (m/e): M⁺ 520.

D. í77-90-(4-Metíl-fcnil-szi'.lfonil)-amino-l-acetoxi-5.6,6a0, - 7,8,9,10,10aa - oktahidro - 60 - metil - 3 - (5 - fenil2-pentil-oxi)-benzo[c]kiiiölin: cserszínű-sárga kristályok (20 %-os kitermelés).

5. Példa

- Amino - 7 - acetoxi - 5,6,6αβ, 7,8,9,10,10aot - oktahidro - Ó0 - metil - 3 -(5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - benzo[ c] kin olin -diasz tereo merek elegy e ml metanolhoz hozzáadunk 300 mg dI-transz-\acctoxi - 5.6,6a0.7,lO,lOaa - hcxahidro - 60 - metil - 3 (5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)-ont. 300 mg %-os palládium-szén katalizátort és 480 mg ammóniumkloridot. A reakeióelegyet atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és metílén-diklorídda! mos5 suk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és így egy színtelen kristályos maradékot kapunk- Ezt 10 ml metilén-dikloriddal keverjük, az ammónium-klorid eltávolítása céljából szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterrel trituráljuk, majd szüret jük és a terméket 24 órán át 56 °C-on vákuumban (0,5 mmHg) szárítjuk. A kitermelés 262 mg (87,3%), e.p. (94 195,5 °C. Tömcgspeklrurn (m/e): M⁺ 436; infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 2,80, 2,90, 2,97, 3,43, 5,64, 5,70, 6,13, 6,57, 7,25, 8,20 5 (széles), 8,87,9,65, 12,05 (széles).

Analízisa C2₉H₃₆N₂O₃-EIC1 képlet alapján:

Számított: C = 68,50 %, H = 7.89 %, N = 5,93 %; Talált: C = 67,93 %, H = 7,87 %, N = 5.97 %.

6. Példa

- Metil - szulfonil - amino -1 - acetoxi - 5,6,6αβ, 7,8,9,10,10aa - oktahidro - 6β - metil - 3 - (5 - fenil - 2 pentil-oxi)-benzo[c]-kinolin-diasztereomerek elegye

10 ml metilén-dikloridhoz hozzáadunk 218 rng-ot (0,5 mmól) a 9-amino-l-acetoxi-5,6,6a0,7,8,9,lO,lOaaoktahidro - 60 - metil -3-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) benzo[c]kino’in diasztereomerjeinek elegyéből és a reakcióelegyhez még 0,083 ml (0,6 mmól) trietil-anúnt is adunk. Az oldatot -20 °C-ra lehűtjük és 8 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 57,3 mg (0,5 mmól) metánszulfonil-kloridot 5 ml metilén-dikloridban oldva. Az elegyet hagyjuk 30 perc alatt Q°C-ra felmelegedni, ekkor 20 ml jeges víz és 20 ml metilen-díklorid keverékére önt4C jük, majd a rétegeket elválasztjuk, A vizes fázist ugyanezzel az oldószerrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat sorrendben 20 ml vízzel, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 ml vízzel, végül 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított kivonatot bepároljuk és a kapott maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálásra 1: 3 arányú dietil-éter— ciklohexán elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban el50 párologtatjuk. így egy rózsaszínű habos anyagot kapunk, melyet 10 ml éterrel felveszünk és szűrünk. A szürlet elpárologtatásával 205 mg (79,8 %) kívánt terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e): 514 M⁺, 472,433, 324, 230, 216, 204, 91; infravörös spektrum (KBr) nukron5)5 bán kifejezve: 2,95, 3,00, 3.08, 3,46, 5,60, 5,75, 6,17, 6,35.6,88,7,30,7,55,8,25,8,75,9,70.

Analízisa C₂gH₃₈N₂0s képlet alapján:

Számított: C = 65,35 %, H = 7,44%, N=5,44%;

„ Talált: C = 65,24 %, H = 7,37%, N=5,32%.

-12₁ 185 1

7. Példa

- Acetamido - 1 - acetoxi - 3,6,όαβ,7,8,9,10,10αα oktahidro - 6β · metil -3-(5- fenil - 2 - pentil - oxi} benzo[c]kinolin-diasztereomerek elegye 5

A 9-amino-l-acetoxi-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahidro6/?-metil-3-(5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[c]kinolin diasztereomereiből álló elegy 336 mg-nyi mennyiségét (0,77 mmól) feloldjuk 10 ml metilén-diklondban és 0.804 ml (10 minól) piridint adunk hozzá. Az oldatot —20 °C-ra lehűtjük és öt pere alatt hozzácsepegtetünk 0,075 ml (0,77 mmól) ecetsavanhidridet, 5 ml metiléndikloridban oldva. Az elegyet hagyjuk 5 °C-ra felmele- 15 gedni, majd 20 ml jeges víz és 20 mi metilén-diklorid keverékére öntjük. A terméket a 6. Példában leírt módon elkülönítjük és így 315 mg (86%) amorf anyagot kapunk. Tömegspektrum (ín/e): 478 M⁺, 433, 376, 290, 230, 215, 176, 91; infravörös spektrum (KBr) mikron- 20 bán kifejezve: 2,96, 3,43, 3,51, 5,64, 5,72, 6,04, 6,15, 7.28, 8,20 (széles), 8,63.

Analízis a C₂₉ Η₃₈Ν₂Ο₄ képlet alapján:

Számított: C = 72,77 %, H = 8,00 %, N = 5,85%;

Talált: C = 72,58 %, H = 7,95 %, N = 5,71%. ²⁵

8. Példa 30 dl - 9a - Acetamido - 1 - acetoxi - 5,6,6αβ,7,8,9,10,lOaa - oktahidro - 6β - metil -3-(5- fenil - pentil - oxi) benzo[c]kinolin és ennek Ofi-acetil-amino-diasztereomerie

A 7. Példa szerinti eljárást 3,4 millimól anyaggal megismételjük és így a diasztercomer-elegyből 1,577 g-ot kapunk. A nyers diasztereomer-elegyet dietil-éterrel digeráljuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, és szobahőmérsékleten 20 órán át 40 0,05 mmHg vákuumban szárítjuk. Ily módon 964 mg 9a-acetamido-izomert kapunk, melynek olvadáspontja 154-155 °C. Tömegspektrum (m/e): 478 M⁺, 377, 360, 290, 23Ó, 91; infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 2,94, 3,00, 3,42, 5,72, 6,00, 6,14, 6,24, 6,52,45 7,27,8,08,8,12,8,64.

Analízis a C₂₉H₃₈N₂O4 képlet alapján:

Számított: C = 72,77 %, Η = 8,00%, N = 5,85%; Talált: C = 72,70%, H = 7,87%, N=5,85%. ₅₀

Az anyalúg bepárlásával egy fehér habos anyagot kapunk, ami a 9a-acetamido- és a 9)3-acetaniido-diasztercomer elegye. Ezt 75 g szilikagélt tartalmazó oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, az eluálást térfogat szerint 9:1 arányú dictil-ctcr—etilacetát eleggyel végez-⁵⁵ zük. A kevésbé poláros 90-acetil-amino-izomert tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és szárítjuk. így 58 mg terméket kapunk, ami a 2, Példa szerinti terméknek megfelelő bázissal azonos, a CDClj-ban felveti ’H NMR-spektrum, a tömegspektrum és a KBr-ben felvett ^5< infravörös spektrum meghatározása alapján.

Analízis a C₂₉H₃₈N₂O₄ képlet alapján:

Számított: C = 72,77 %, H = 8,00 %, N = 5,85 %; Talált: C = 72,35 %, H = 8,15%, N=5,88%. ₃ ^J 2

9. Példa dl - 9a - Acetamido - 1 - acetoxi - 5,6,6αβ, 7,8,9,10,lOaa - oktahidro - 5,6β - dimetil - 3 - (5 - fend - 2 - pentiloxi)-benzo[c]kinolin-hidroklorid ml metanolba beadagolunk 475 mg 5 %-os palládium-szén katalizátort, nitrogénárammal átöblítjük, majd hozzáadunk 475 mg (0,99 mmól) a7-9a-acetamido1 - acetoxi - 5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa - oktahidro - 6β metil-3-(5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[c]kinolint, 10 ml metanol, 7,5 ml 37 %-os formaldehidoldat és 0,5 ml ecetsav elegyében oldva. A kapott elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges 22 ml hidrogént a reakcióelegy 20 perc ah,ti felveszi. Az elegyet ezután szűrjük és a szürletet ICO ml víz és 50 ml metilén-diklorid keverékére öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat sorban 50 ml natrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes mignézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított kivonat bepárlása útján egy színtelen olajos anyagot kapunk,ezt 60 g szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk; az eluálást térfogat szerint 1:1 arányú toluol-dietil-éter eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott színtelen olajos anyagot 20 ml éterben oldjuk és szűrjük. A szűrlethez etilaietálban oldott hidrogén-kloridot adunk, arnígazeiegy lakmuszra, nézve savanyú kémhatású lesz. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és két napon át 24 °C hőmérsékleten 0,05 mmHg vákuumban szárítjuk. A termék olvadáspontja 115-116°C, a kitermelés 361 mg (75,7%). Tömegspektrum (m/e): 492 M⁺, 478, 391, 375, 286, 244, 230. 190; infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 2,95, 3,45, 4,20 (széles), 5,65, 6,00, 6,14, 6,52.7.30.8,35.

Analízis a CjuH4₀N₂O4 .HCl képlet alapján:

Számított: C = 68,08%, H = 7,81%, N = 5,30%;

Talált: C = 65,97 %, H = 7,88%, N = 5,28%.

10. Példa dl - transz - 9β - Acetamido -1 - acetoxi - 5,6,6αβ,7,8,9,10.10aa - oktahidro - 5,6β - dimetil - 3 - (Ιβ - metil 4 - fenil - bntoxi) - benzo[c]kinolin - hidroklorid - diasztereomer és ennek elegye a -3-{la-metil-4-fenil-butoxi}d'asztereomerrel

741 mg <//-riwísz-90-acetamido-J-acetoxi-5,6,6a)3,7,8,9.10,l0aa - oktahidro - 6β - metil -3-(5- fenil - 2 pentil-oxi )-bcnzo[c]kinolin, 25 inl frissen desztillált tetrahidiolürán, 7,5 ml 37%-os formaldehidoldat, 550 mg 5 %-os palládium-szén katalizátor és 0,55 ml ecetsav elegyét egy órán át 2,81 kg/cm² (40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és ctil-aeetát tál mossuk. A szürletet 4 X 150 ml nátriumhidrogén-kaihouát-oldaítal, 2 X 150 ml vízzel és 200 ml mit 1 ium-kloiid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 800 mg színtelen habos anyagot kapunk, ami a racém 9)3-acetaniido-l-acetoxi-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aaokiahidro - 5,6(3 - dimetil - 2 - (1 - metil - 4 - fenil hutoxi)-benzu[c]kinolin diasztereonierjcinek elegyéből

-135 SS 133 áll. Ezt 40 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kezdetben térfogat szerint 1:1 arányú dietil-éter—toluol eleggyel végezzük. 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. 170 frakció összegyűjtése után az eluálást etilacetát—toluol térfogat szerint 1:1 arányú eleggyel folytatjuk és összesen 350 frakciót gyűjtünk össze.

A. A 1-71. 300, frakciót egyesítjük és váknumbaó szárazra pároljuk. 445 mg színtelen olajos anyagot kapunk. Az olajhoz dietil-étert adunk és így 175 mg 3(l/3-metiM-feniI-butoxi)-diasztereomer szabad bázist kapunk, melynek olvadáspontja 120-121 °C. A szabad bázist 20 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot száraz hidrogén-kloriddal telítjük. Éter hozzáadására kicsapódik 190 mg hidroklorid-só, melynek olvadáspontja 105 120 °C. Ez ¹ H-NMR spektroszkópia szerint racém-3(lű-metil4-fenil-butoxi)-diasztereomernek bizonyult. Analízis a C₃₀H4₀O₄N₂ .HCI képlet alapján:

Számított: C = 68,11 %, H = 7,81 %, N=5,3O%; Talált: C = 67,52 %, H = 8,01 %, N = 5,26%.

B. A fentiekben kapott éteres anyahágot szárazra pároljuk, így 300 mg olajos anyagot kapunk. Ezt 50 ml éterben oldjuk és az oldatot száraz hidrogén-kloriddal telítjük. Ily módon a cím szerinti vegyület [3-(la-melilés l(3-metil-4-fcnil-butoxi)]-diasztereomer elegyének hidroklorid-sóját kapjuk, ennek olvadáspontja 105-120 °C. Az ¹ H--NMR-spektroszkópia azt mutatja, hogy ez a termék a két racém diasztereomert 50 : 50 arányban tartalmazza.

Analízis a C₃₀H₄₀O₄N₂ .HCI képlet alapján:

Számított: C = 68,11%, H = 7,81%, N = 5,30%; Talált: C = 67,50%, H = 7,58 %, N = 5,24%.

A fenti két anyag szerkezetét tömegspektroszkópiás analízissel igazoltuk.

11. Példa \3( lR),6$,6aR,9R,10aR] - 9-Acetamido -1 - acetoxi5,6,6a,7,8,9,10,10a - oktahidro · 6 - metil-3-(1- metil4-fenil-butoxi)-benzo[c]kmoiin-hidroklorid (XVII képletű vegyület hidrokloridja)

A. 0,776 g (1,98 mmól) (-)(3(1 R),6S,6aR]-l-hidroxi5,6,6a,7 - tetrahidro - 6 - metil - 3 - (1 - metil - 4 - fenil butoxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)-ont - [a]p^S = -396,37° (c = 1, metanolban) - feloldunk 3 ml piridinben cs 0,206 g (2,97 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etil-acetátba öntjük és a kapott oldatot hat ízben, alkalmanként 30 ml 0,5 n sósavval, ezután 30 ml nátrium-kiorid-oldattal mossuk és ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így a megfelelő oximot kapjuk, melyet azonnal felhasználunk a következő rcakciölcpésben.

B. A kapott oximot 25 ml metanolban oldjuk, 0,3 g 5 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és az elegyet egy éjjelen át 3,52 kg/cm² (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml metilén-dikloridban oldjuk, hozzáadunk 0,464 g (4,55 mmól) trietil-amint, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd 0,555 g (4.55 mmól) 4-dimetiI-amino-piridint és 0,46 g (4,55 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. A kapott elegyet 0 °C-on nitrogénatmoszféra alatt egy órán át keverjük. A reakcióelegyet 50 ml mstilén-dikloridba öntjük, öt ízben, alkalmanként 20 ml 0,5 n sósavval, ma|d 20 ml vízzel, ezután 20 ml nátriurn-kloridoldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot felvisszük egy 50 g szilikagélt (0,63—0,2 mikron) tartalmazó oszlopra. Az eluálást térfogat szerint 97:3 arányú dietil-éter metanol eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumon át hidrogén-klorid gázt vezetünk és így 89 ing szilárd terméket csapunk ki, melynek olvadáspontja 138-142 °C. Analízis a C₂₉H₃₈N₂0₄ képlet alapján:

Számított: C = 67,62%, H=7,63%, N = 5,44%; Talált: C = 68,05 %, H = 7,55%, N = 5,45%.

12. Példa (+)[3(lR),6S,6aR,9R,10aR] - 9 -Acetamido -1 -acetoxi - 5,6,6a, 7,8,9,10,10a - oktahidro - 5,6 - dimetil - 3 (I-metil-4-feml-butoxi)-benzo[c]kinolin (XVIII képletű vegyület)

0,71 g (1,48 mmól) [3(lR),6S,6aR,9R,10aR]-9-acetamido - 1 - acetoxi - 5,6,6a,7,8,9,10,10a - oktahidro - 6 meti! -3-(1- metil - 4 - fenil - butoxi) - benzo[c]kinolinból, 0.71 g 5 %-os Pd/C katalizátorból, 12,0 g 37 %-os formaldehidből és 0,7 ml ecetsavból álló elegyet a 9. Példa szerint hidrogénezünk. így 750 mg nyers olajos anyagot kapunk. Ezt 35 g szilikagélt (0,04 0,063 mikron) tartalmazó oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2 térfogat % metanolt tartalmazó dietil-étert használunk. A terméket tartalmazó frakciókból 0,27 g (37 %) színtelen szilárd anyagot kapunk, ami a kívánt N-inetil-vegyülettel azonos. Olvadáspontja 120-122°C, tömegspektrum (m/e) 492 M⁺, 304. 230; infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 3,02, 3,41, 5,71,6,15, 8,17, 13,41,14,36.

[aj// =+ 154,88° (c - 0,1, metanolban).

Analízis a C₃oH₄₀N₂0₄ képlet alapján:

Számított: C = 73,14%, H = 8,18%, N = 5,69%; Talált: C = 72,67%, H = 8,00 %, N=5,58%.

13. Példa

Általános módszer hidroklorid savaddíciós sók képzésére

A szabad bázis alakjában levő 1 általános képletű benzo[c]kinolin-szánnazék éteres oldatába moláris feleslegben vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk, majd a kapott csapadékot elkülönítjük és egy alkalmas oldószerből. mint pl. metanol-éter elegyből átkristályositjuk.

Hasonló módon a szabad bázis formájában levő I általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő

-14185 133 hidrobromid-, szulfát-, nitrát-, foszfát-, acetát-, butirát-, citrát-. malonát-, malcát-, fumarát-, maláí-, glikolát-, glukonát.-, laktat-, szalicilát-, szulfoszaücilál-, szukcinűt-, pamoát- és 1 artarát-sókká.

i4. Tekla

100 mg <27-f/'anjz-5,6₎6a/í3,8,9₎10.10aa-okiabidro!acetoxi - 9 - acetamido - 5 - metil - 6/3 - metil -3-(5fcnil-2-penti!-oxi)-benzo[c]kinolint 900 mg keményítővel alaposan összekeverünk és a keveréket megőrüljük.

A keveréket ezután összerakható zselatinkapszulákba töltjük, úgy, hogy minden egyes kapszula 10 mg fenti hatóanyagot és 90 mg keményítőt tartalmaz. 15

15. Példa

Az. alábbi anyagokat összekeverjük és így tabletta- 20 készítési alapot állítunk elő:

Szacharóz 80,3 rész

Tápiókaketnényííő 13,2 rész

Magnézium-sztearát 6,5 rész

A megfelelő mennyiségű d(+)%ransz-l-acetoxi-9j3acetamido - 5,6,6a(3,7,8,9,10,l0ao: - oktahidro - 5,6(3 dimetil-3-(la-metil-4-fenil-butoxi)-benzo[c]kmoliii hatóanyagot hozzákeverjük a fenti alaphoz, majd tablettákat préselünk 0,1, 0,5, 1,5, 10 és 25 mg hatóanyag-tar- 30 tatommal.

16. Példa

Hatóanyagként dl-transz-5,6,6a/3,7,8,9,10,1 Oaa-oktahidro - 1 - acetoxi - 9a - acetamido - 5,6(3 - dimetil - 3 (5-fenjí-2-pentil-oxj)-benzo[c]kinolint tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő oly módon, hogy 0,5 %-os metilcellulózhoz rendre a 0,05, 0,1,0,5, 1, 5 és 10 mg ható- 40 anyag/ml koncentrációhoz szükséges hatóanyagot hozzáadjuk.

A) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

Etil-dl-3j3,5-dimetoxi-anilino)-butirát

Mechanikus keverővcl és visszafolyató hűtővel fel- 50 szerelt· 12 literes háromnyakú göinblombikba bemérünk 370 g (1,45 mól) 3,5-dimetoxi-aniIin-hidrokloridot, 4,5 1 analitikai tisztaságú metanolt, és 286,3 g (2,64 mól)etilacetoacetátot és a kapott oldathoz egy adagban 54 g (0,73 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Miután 55 a reakcióelegy forrása megszűnt (10 perc), azt gőzfürdőn további 20 percen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és hidegen további 5,4 g (0,07 mól) nátriutnciano-bór-hidridet és további 28,6 g (0,26 mól) etilacetoacetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet újabb 60 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az utóbbi műveleteket még egyszer megismételjük.

A reakcióelegyet részletekben dolgozzuk fel. oly módon, hogy abból kb. 500 ml-t 1 liter jeges víz és 500 ml metilén-dikiorid keverékébe öntjük, a fázisokat 65 elváhiszíjuk. és a vizes fázist további 100 ml metilénéikloriddal visszamossuk. Ezt a műveletsort 500 ml-es részletekből kiindulva ismételten elvégezzük, és így a reakcióelegyet teljesen feldolgozzuk.

Λ metilén-dikloridos fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát lelett szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és be· pároljuk. Igy sárga színű olajos anyagot kapunk.

Az elil-aceloacetát feleslegét ledesztilláljuk (130 °C hőmérsékletű olajfürdó'ben és 1—5 mmHg nyomáson), így sárga színű viszkózus olaj formájában 376 g (72 %-os kitermelés) nyers etil-3-(3,5-dimetoxi-anilino)-butirátot kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk.

A fenti anyagjellemző spektruma:

¹ H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppnr (delta): 5,82-6,0 (m, 3H, aromás), 4,20 (q, 2H, észter metilén), 3,804,C0 (m, 2H, -NH- és -N-CH-CH₃), 3,78 (s, 6H, •(.(l’a j. 2,40-2,55 (ni. 2H, -CH₂COOEt), 1,78 (d, 3H metil) és 1.29 (t, 3H, metil).

B) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ ('1 -Etil-3-( 3,5 -dimetoxi-anilino )-hexánod t

Az Λ) Előkészítő reakció szerinti eljárást követjük és 3.5-dimctoxi-anilin-hidrokloridót etil-butirilacetáttal kondenzálunk. A kapott etil-e/7-3 (3,5-dimetoxi-anilino)hexanoátot átalakítjuk hidrokloriddá, úgy, hogy a vegyület metilén-dikloridos oldatához hidrogén-kloridot adunk. A hidroklorid-só olvadáspontja 127 °C-129,5 °C. Ciktohcxán-bcnzol (5:1) elegyből végzett átkristályosítássaí analitikai tisztaságú mintát kapunk, ennek olvadáspontja 126 °C -128,5 °C.

Analízis a C]₆H2₅O₄N.HC1 képlet alapján:

Számított: C = 57,91%, H = 7,90%, N = 4,22%; Talált: C = 57,89%, H = 7,74%, N = 4,40 %.

Tömegspektrum (m/e): 295 (m⁺).

¹ H-NMR (60 MHz) (CDCI₃) ppm (delta): 10,76-11,48 (b. változó, 2H, NH/), 6,77 (d, J = 2 Hz, 2H, méta hidrogének). 6,49, 6,45 (dd, J = 2Hz, 1H, méta H), 4,08 (q, 211. 0CH₂), 3,77 (s, 6H, [OCH₃]₂), kb. 3,5-4,8 (m, 111. CH-N), 2,90 (t, 2H, CHj-C=O), kb. 1,4-2,2 (m, 411. [CH₂ ]₂), 1.21 (t, 3H, 0-C-CH₃). 0,84 (t, 3H,

C OR).

C) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - Etil - 3 - [(3,5 - dimetoxi - N - etoxi - karbonil) attilino\-butirát

A ) Módszer

159.8 g (0,598 mól) etil-3-(3,5-dimetoxi-anilino)butirát. 100 m! metilén-dikiorid és 100 ml piridin (1,24 mól) elegyéhez 45 perc leforgása alatt keverés közben ΟΎ’-οη hozzácsepegtetünk 71,4 ml (0,75 mól) etilklórformiátot (klór-hangyasav-etilészter), az adagolást nitrogénalmoszféra alatt végezzük. Az etil-klórformiát bcadago’ása után a reakcióelegyet 40 percig keverjük, majd 750 ml kloroform és 500 ml jeges víz keverékére öntjük. \ kloroformos réteget elválasztjuk, 3X 500 ml 10 %-os sósavval, majd 1 X 300 ml telített vizes nátrium15

-15185 133 hidrogén-karbonát-oldatlal, végül 1 X 400 ml telített vizes nátrium-k’oiid-oldattnl mossuk és magnéziumszulfát felett szántjuk. Az oldatot aktív szénnel színtelénítjük és csökkentett nyomáson bepáröljuk. Igy 215 g olajos anyagot kapunk, melyet ebben az állapotban felhasználhatunk.

B) Módszer

376 g (1,4 mól) ctil-3-(3,5-dimetoxi-anilino)-butirál, 1,4 liter metilén-diklorid és 388,8 g (2,81 mól) vízmentes kálium-karbonát elegyét pozitív nitrogénatmoszféra alatt keverjük, miközben az elegy hőmérsékletét jégfürdővel 0-5 °C között tartjuk. Az elegyhez egyszerre 153 g (1,41 mól) etil-klóiformiátot adunk. Ezután hagyjuk, hogy az elegy egy óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedjen, ekkor újabb 153 g (1,41 mól) etil-klórformiátot adunk hozzá és a kapott elegyet gőzfürdőn egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletre lehűlni és a kálium-karbonátot kiszűrjük. A vörös színű szűrletet egymás után két ízben, alkalmanként 1000-1000 ml vízzel, majd 500 ml nátrium-klorid oldatta! mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, ezután színtelenítjúk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 439 g nyers terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználhatunk.

‘H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta): 6,2 6.42 (m, 3H, aromás), 4,65 (szeksztett, IH, -N—CH-, CH₃), 4,10-4,15 (2 kvartett, 4H, észter inetilének), 3,70 (s. 6H, -OCH₃), 2,30-2,60 (m, 2H, -CH₂COOEt), 1,00 1,40 (in, 9H, 3 metil).

D) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl-3-[(3,5~Dimetoxi-N-etoxi-karbonil/-anilino]-vajsav

A ) Módszer

202 g (0,595 mól) eliI-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarboiiil)-anilino]-butirát, 595 ml π vizes nátriumhidroxid-oldat és 595 ml etanol elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson kb. 600 ml térfogatia betöményítjük, majd a koncentrátumot vízzel 1200 ml térfogatra hígítjuk és 3 ízben, alkalmanként 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 10 %-os sósavval 2 pH-értékrc megsavanyítjuk és ezt is három ízben, alkalmanként 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ez utóbbi kivonatokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületből 163,5 g-ot kapunk (88,2 %-os kitermelés) olajos anyag formájában.

B) Módszer

Mechanikus keverővei és vísszafoiyató hűtővel ellátott 5 literes háromnyakú göinblombikba betöltjük 439 g (1,41 mól) etil-[(3,5-dimetöxi-N-etoxi-karbonil)-anilinojbutirát 2 liter etanollal készült oldatát. Hozzáadunk 2 liter n nátrium-hidroxid-oldatot és az elegyet gőzfürdőn 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 5 liter jeges vízre öntjük és 1 literes részletekben dietil-éterrel extraháijuk (részletenként 500 ml Cictil-étci). A vizes fázist kb. 1 liter térfogatú jég hozzáadásával lehűtjük, majd 2,1 mól tömény sósavval megsavanyítjuk. A savanyú oldatot 1 literes részletekben metilén-dikloriddal extraháljuk, úgy, hogy az egyes részletekhez 250 ml mctilén-dikloridot használunk. A mc:ilén-dikloridos fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjúk és szárazra pároljuk. Ily módon sárga színű viszkózus olajat kapunk. Ezt éter-ciklohexán (1:2) elegyből kristályosítjuk és így 224 g (55,3 %-os kitermelés) kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 78-80 °C. Ezt az anyagot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

¹ H-NMR (60 MHz) (CDC!₃) ppm (delta): 6,24- 6,53 (m. 3H, aromás), 4,65 (szeksztett, IH,-N(-COOC₂ H_s) -CH(CH₃)-CH₂COOC₂H_S), 4,10 (kvartett, 2H. észter metilén), 3,78 (s, 6H, OCH₃), 2,40-2,60 (m, 2H, -CH₂COOH), 1,18 (t), 1,28 (d, 6H, metil), 10,8 (bs, változó, IH, COOH).

MS (mól. ion) m/e — 311.

Az analitikai tisztaságú minta, melyet 1:5 arányú etil-acetát-hexán elegyből végzett átkristályosítással kapunk, 89-91 °C-on olvad.

Analízis a Cj₃H₂₍O₆N képlet alapján:

Számított: C = 57,86%, H — 6,80%, N = 4,50'%; Talált: C = 58,08%, 11 = 6,65%, N=4,46%.

Ej ELŐKÉSZÍTŐ REAKCLÓ d- és l-3-[(3,5-Dimetoxi-4-N-etoxi karb(jml)anihno\vajsav

136,6 g (0,44 mól) dl-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]-vajsavat és 72,5 g (0,44 mól) 7-efedriní feloldunk 500 ml metiién-dikloridban. A inetiléndikloridot ezután vákuumban eltávolítjuk és így olajos anyag alakjában a J7-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-karboni!)aniiino]-vajsav 7-efedrinnel alkotott sóját kapjuk, ía]p =-20,0 (c=l,0, kloroformban). Éter hozzáadására (1500 ml) fehér szilárd anyag kristályosodik ki, ezt szűréssel elkülönítjük és szárítjuk; az anyag olvadáspontja 114- 116°C. Etil-acetát-hexán hl arányú elegyből végzett átkristályosítással 71,1 g (34 %-os kitermelés) 7 -3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-karbonil)-anilinojvajsav 7-efedrin-sót kapunk, aminek olvadáspontja 126127 °C.

Analízis a C₂₅H₃₆O₇N₂ képlet alapján:

Számított: C = 63,00%, H = 7,6i%, N = 5,88%; Talált: C = 62,87%, H=7,64%, N = 5,88%, [ajp = -43,5° (c — 1, kloroformban)

Az 7-izomer 7-efedrin-sóját 10 percig 1000 ml etilacetát és 400 mi 10%-os sósav elegyében keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2 X 400 ml 10 %-os sósavval mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 400 ml 1:1 arányú etil-acetát-hexán elegyből kristályosítjuk. Ily módon 34,6 g 7-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-karbonil)anilinoj-vajsavat kapunk, melynek olvadáspontja 9697 °C.

-16185 133

Analízis a C, ₅ H₂10₆ N képlet alapján:

Számított: C= 57,86%, H = 6,80 %, N = 4,50%;

Talált: C = 57,90%, 11 = 6,66%, N = 4,45%, [α]β = —25,4° (c = 1,0, kloroformban).

Az /-izomer 7-efedrin-sójának átkristályosításánál visszamaradt anyalúgot a fentiekben leírt módon sósavval kezeljük és így nyers t7-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-anilino]-vajsavat kapunk. Ezt a nyers savat a d-efedrinnel reagáltatjuk és a kapott terméket éterből 10 át kristályosítjuk. Így a d-izomer d-efedrin-sójá t állítjuk elő, melynek olvadáspontja 124-125 °C.

Analízis a C₂₅H3₆O₇N₂ képlet alapján:

Számított: C = 63,00%, H = 7,61 %, N=5,88%;

Talált: C = 62,82%, H = 7,47%, N = 5,97%.

[ajo ='+ 44,0° (c = 1,0, kloroformban).

A tZ-efedrinnel képzett sót ugyanolyan módon alakítjuk át <7-3-((3,5-dimetoxi-N-etoxi-karbonil)-anilino]-vajsavvá, mint ahogyan azt az előbbiekben az 7-efedrin-só- 20 nak szabad savvá történő átalakításánál már leírtuk. Etilacetát— hexán 3 : 5 arányú elegyből végzett átkristályosítás után a vegyület 96-97 °C-on olvad.

Analízis a C_1SH₂10₆N képlet alapján:

Számított: C = 57,86 %, H = 6,80%, N = 4,5O%; ²⁵

Talált: C = 57,95%, H = 6,57%, N-4,35%.

[a]o = + 25,3° (c = 1,0, kloroformban).

F) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

Metil-3-(3,5-dimetoxi-anilino)-propionát

114,9 g (0,75 mól) 3,5-diinetoxi-anilin, 69,73 g ³⁵ (0,81 mól) metil-akrilát és 2 ml jégecet elegyét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A visszafolyatás közbeni forralást megszakítjuk és a reakcióelegyet betöményítjük, majd vákuumban desztilláljuk. Ily módon 106,8 g (73,9 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet ⁴θ kapunk, forráspontja 174 179 °C (0,7 miniig).

’H-NMR (60 MHz) (CDCI₃)ppm (delta): 5,62-5,95 (m, 3H, aromás), 4,1 (változó, bs, 1H, -NH), 3,74 (s,

6H, -0CH₃), 3,68 (s, 3H, COOCH₃), 3,41 és 2,59 (kettő 2H triplett,—NCH₂CH₂CO₂). ⁴⁵

H) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - Metil - 3 - <[3 - hidroxi - 5- (5- fenil - 2 - pentilf]anilino)-propionát

1,0 g 3-bidroxi-5-(5-fcnil-2-pcntil )-aiiilin(, 345 mg metil-akrilátot és 0,1 mi ecetsavat egy éjjelen át 106— 55 110°C-on hevítünk. Az anyagot lehűtjük, 100 ml etilacetátban oldjuk és két ízben, 100-100 m) telített nátrium-liidrogén-kaibomít-oldattai mossuk. Ezután a szerves fázist luaguéz.ium-szutfál felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers maradékot 130 g szilikagélen kroma- 60 tografáljuk, eluálószerként 2 : 1 arányú benzol-éter elegyet használunk. A kevésbé poláros szennyezések cluálása után 540 mg (40 %) <77-metii 3-<[3-hidroxi-5-(5-fenil2-pentil)]-anilino)-propionáthoz jutunk, melynek spektrumadatai a következők: 65 ’H NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta): 7,14 (s, 5H. aromás), 5,83-6.13 (m, 3H, aromás), 3,66 (s, 3H, COOCIlj). 3.37 (t, 2H, NCH₂), 2,16-2,78 (m, 5H, -CH₂COO és benzil-jellegű), 1,28-1,69 (m, 4H, tCH_;'_; .). 1.11 (d, 3H, -CHa), 4.4-5,2 és 1,282,78 (változó, ÍH,NH, OH).

Tömegspcktruin (m/e) = 341 fin*).

7/ ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

Metil - 3 - [(3,5 - dimetoxi - N - etoxi - karbonil) anilino]-propiondt

2.0 g (8.4 mmól) etil-kiórformiátot 10 perc alatt hozzácsepegtetünk egy 1,0 ml (10,5 mmól) metil-3-(3,5dimcto.\i-anilino)-propionátból, 5 ml metilén-diklorídból és 5 ml piridinből készült elegyhez; az adagolást 0 °C-on és nitrogénatmoszféra alatt végezzük. Az etii-klórformíát hozzáadása után a reakcióelegyet 0 °C-on 20 percig keverjük, a keverést szobahőmérsékleten további 20 percig folytatjuk, majd az elegyet 75 ml metilén-diklorid és 50 ml jeges víz keverékére öntjük. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk és egymás után kétszer, alkalmanként 50 ml 10%-os sósavval, majd 30 ml telített vizes nátríum-liidrogén-karbonát-oldattal, végül 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. Aktív szénnel végzett színtclcnítés és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 2,72 g olajos anyagot kapunk, melyet ebben az állapotában felhasználunk.

Hasonló módon a c77-inctii-3-[3-hidroxi-5-(5-fenil-2penfílj-anilinoj-propionátot átalakítjuk i77-metil-3-([3hidsoxi -5-(5- fenil - 2 - pentil) - N - etoxi - karbonil] anilino)-propionáttá. Az F) Előkészítő reakcióval előállított termékeket a megfelelő alkil-klórforrniátokkal, Illetve a megfelelő R&—Bi általános képletű reaktánsokkai. ahol R_fi jelentése hidrogénatomtól eltérő, a XXIII általános képletnek megfelelő vegyületekké alakítjuk át.

J) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

- f/3,5 - Dimetoxi -N - etoxi - karbonil) -anilino] propionsav

2,72 g (8.36 mmól) metil-3 [(3,5-dimetoxi-N-etoxikarbonil)-ani!ino]-propionát, 8,4 ml n vizes nátriumhidroxid-oldat és 8,4 ml etanol elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson térfogatának felére bcpároljuk, 35 ml vízzel hígítjuk, majd etilacetáttal cxtraháljuk. A vizes fázist 10%-os sósavval 2 pH-értckre megsavauyítjuk és három ízben, alkalmanként 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátiiuinklorid-oldaItal mossuk, tnagnéziuinsz.ulhit lelett szárítjuk cs bepároljuk. Ily módon 2,47 g terméket kapunk olajos anyag formájában, melyet ebben az állapotában felhasználunk.

Hasonló módszerrel az I) Előkészítő reakcióval előállított összes XXIII általános képletű vegyületet a megfelelő. XXIV általános képletű helyettesített alkánkarbonsavakká lehet hídrolizálni.

-17185 133

Ki ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

- Karbetoxi - 5,7 - dimetoxi - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahidro-kinolin

1,10 g (3,7 mmól) 3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-karbonil)anilinoj-propionsav és 4 g polifoszforsav elegyét nilrogénatmoszféra alatt 45 percig 65 °C-on melegítjük, majd az elegyet 0 °C-ra lehűtjük. Ezután az elegyet 200 mi 1:1 arányú metilén-diklorid—víz keverékkel felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még kct ízben, 100-100 ml nietiién-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 3 X 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított kivonatot bepárolva olajos termékhez jutunk, melyet benzolból kristályosítunk. A kitermelés 645 ing anyag, amely 109-111 °C-on olvad.

Analízis a C₁₄H₁₇O_SN képlet alapján:

Számított: C = 60,21 %, H = 6,14%, N = 5,02 %: Talált: C = 60,11%, H = 6,14%, N = 4,80%.

vegyületekből pedig a XXV általános képletnek megfelelő vegyületek állíthatók elő, melyek szubsztituensei (R₄. R₅, R₆ és -X-H) az alábbi, V. Táblázatban találhatók:

V. Táblázat [-XXV általános képletű vegyületek]

Re	r4	-X-H
H	c2hs-	-OH
CH,-	H	-OH
CH,-	CH,-	-OH
GHS-	ch3-	-OH
n-C„H9-	ch3-	-OH
CH,-	c2h,~	-OH
c2hs-	H	-OH
H	n-C3H7-	-OH
n— C4 H9	c2h5-	-OH

L) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

5,7Dihidroxi-4-oxo-i ,2,3,4-tetrahidro-kinolin ml jégecet, 60 ml 48 %-os hidrogén-bromid és 4,0 g (14,3 mmól) I -karbetoxi-5,7-diinctoxi-4-oxo-i ,2.3,4-tetrahidro-kinolin elegyet egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároijuk, amikoris sötét színű olajat kapunk. Ezt az olajat 50 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot n nátrium-hidroxid-oldattal 6—7 pH-értékre semlegesítjük. Ehhez 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk és az így kapott elegyet három ízben, alkalmanként 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk, amikoris olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 1:1 arányú benzol-etil-acetát eleggyel felvesszük és az oldatot szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot annyi benzollal eluáljuk, amennyi az oszlop térfogata, majd az eluálást előbb 250 ml 4:1 arányú benzol-etil-acetát eleggyel, ezután 250 ml 1:1 arányú benzol-etii-acetút eleggyel folytatjuk. 75 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 49. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot ctanol-hexán 1:10 arányú elegyből kristályosítjuk. 1,86 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 166-169 °C. További átkristályosítás hatására az olvadáspont 171—172,5 °C-ra emelkedik. Tömegspektrum (m/e): 179 (nT).

Analízis a C9H9O3N képlet alapján:

Számított: C = 60,33 %, H=5,06%, N = 7.82%; Talált: C = 60,25%, H = 4,94%, N = 7,55%.

A K) Előkészítő reakció szerinti eljárással, valamint a fenti eljárással a 3-<[3-hidroxi-5-(5 fenil-2-pcntil)-Netoxí-karbonil]-anilino)-propionsavat át lehet alakítani 5 - hidroxi -7-(5- fenil - 2 - pentil) - 4 - oxo - 1.2,3,4 tetrahidro-kinolinná. A J) Előkészítő reakció szerinti

M) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl -1 - Karbetoxi - 5,7 - dimetoxi - 2 - metil - 4 - oxo1,2,3,4-tetrahidro-kinolin

4,0 g (12,8 mmól) 3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-kabonil)aniiinoj-vajsav 2 ml kloroformmal készített oldatát keverés közben hozzáesepegtetjük 5,0 g polifoszforsavhoz, melyet gőzfürdőn 60 °C-ra melegítettünk. A reakcióelegyet 2 órán át 60 -65 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 100 g jég és 10Ó ml etilacetát keverékére öntjük. A vizes fázist további etil-acetáttal (2 X 100 ml) extraháljuk, majd az egyesített szerves kivonatokat egymás után háromszor, alkalmanként 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, utána egy alkalommal 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így 2,6 g nyers terméket kapunk.

A termék tisztítását a nyers termék (2,5 g) benzolos oldatának 95 g szilikagélt tartalmazó oszlopon végzett kromatografálásával végezzük. Az oszlopot térfogata másfélszeresének megfelelő mennyiségű benzollal eluáljuk, majd az eluálást 1:1 arányú benzol-etil-acetát eleggyel folytatjuk. 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 9 18. frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,55 g terméket kapunk, melyet további tisztítás végett petroléterből átkristályosítunk. Ily módon 1,33 g, 92,5-94 °C olvadásponttal rendelkező anyagot kapunk.

A fenti tennék analitikai tisztaságú mintáját forró etil-acetát-hexán 1:1 arányú elegyből végzett átkristályosítással kapjuk, ennek olvadáspontja 94-95 °C. Analízis a Ci_SHi₉0_sN képlet alapján:

Számított: C = 61,42%, H = 6,53%, N = 4,78%; Talált: C=61,54%, H=6,55%, N = 4,94 %.

Tömegspektrum (m/e): 293 (m⁺).

Infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 5,85, 5,95 (> = 0).

-18185 133

N) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

d] - 5,7 - Dihidroxi - 2 - metil - 4 - oxo -1,2,3,4 tetrahidro-kinulin

A J Módszer:

240 ml jégecet, 240 ml 48 %-os hidrogén-bromid és 16,0 g (55 mmól) l-karbeíoxi-5,7-dimetoxi-2-metil4oxo-1,23,4-tetrahidro-kinolin elegyét egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. így sötét színű olajos anyagot kapunk, ezt 200 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot n nátriumhidroxid-oldattal pH = 6—7 értékre semlegesítjük Ezután 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oidatot adunk az elegyhez és azt három ízben, alkalmanként 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 12,8 g sötét színű olajos anyagot kapunk. Ehhez az olajhoz 10 : 1 arányú hexán-etilacetát elegyet adunk és a kapott kristályokat (3,8 g) szűréssel kinyerjük; olvadáspont 158-165 °C. A kristályokat etil-acetátta! trituraljuk és így 1,65 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 165-168 °C.

Az anyalugból álláskor további 2,9 g anyag válik ki, ennek olvadáspontja 168-170°C. A szűrletet szilikagél oszlopon kromatografáljuk, ehhez oldószerként 1:1 arányú benzol-éter elegyet használunk. így további 4,6 g termékhez jutunk, amely 167 169 °C-on olvad.

A terméket etil-acetátbó! végzett átkristályosítással tovább lehet tisztítani, amikoris annak olvadáspontja 173—174 °C-ra emelkedik.

Analízis a Cm Hu O₃N képlet alapján;

Számított: C = 62,16%, 11 = 5,74%, N = 7,25 %; Talált: C = 62,00%, H = 5,83%, N = 7,14%.

Tömegspektrum (m/e): 193 (m⁺).

B) Módszer

100 g (0,32 mól) <77-3-[(3,5-dimetoxi-N-etoxi-karbonil)-anilinoj-vajsav, 500 ml 48 %-os hidrogén-bromid és 300 ml jégecet elegyét olajfürdőn két órán át 110 ^cC-ra melegítjük. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét 145 °C-ra emeljük és a melegítést további két órán át folytatjuk. Ezen második melegítési szakaszban egy azeotrop elegy desztillál (forráspontja: 42—110°C, mennyisége körülbelül 200—300 ml). Ezután a mélyvörös színű homogén oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az elegyet 3 liter jeges víz és 2 liter éter keverékére öntjük, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 1000 ml éterrel mossuk. Az étercs fázisokat egyesítjük cs egymás után 2X 1000 ml vízzel, 1 X 500 ml nátrium-klorid-oldattal, 4X 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 1 X 500 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot aktív szénnel színtelenítjük, majd az étert elpárologtatjuk. így egy sárga színű habos anyagot kapunk, melyet kb. 300 ml metilén-dikloridból kristályosítunk. Ily módon 31,3 g (50,4 %-os kitermelés) tiszta 5,7-diliidroxi-2metil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk. Áz anyalúg szilikagélen végzett kromatografálásával további termékhez jutunk.

Hl-NMR (60 MHz) delta^TMS (100 mg minta/0.3 ml CDC1₃/O,2 ml CD₃S0CD₃) (ppm): 12,40 (s, IH, C_s□ II), 5.72 (d, 2H, méta H), 5,38 5,60 (bs, Hl, C- -OH), 3,50 4,00 (m, IH, C₂H), 2,38-2,60 (m, 2H,

C₃~H₂),1,12 (d,3H, metil).

Tömegspektrum (nr/e): 193 (m⁺).

Analízis a Ci₀Hn O₃N képlet alapján:

Számított: C = 62,16%, H = 5,74%, N = 7,25%; Talált: C = 62,01%, H = 5,85 %, N = 7,02 %.

Hasonló niódon a metil-í77-3-([3-hidroxí-5-(5-fenil-2pcntil)]-anilino)-propionátot átalakítjuk c77-5-hidroxi-7(5 feni!-2-pentil)4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolinná. Ezt szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, amihez eluálószerként 5 : 1 arányú benzol-éter elegyet használunkTömegspektrum (m/e): 309 (m⁺).

¹ H-NMR (60 MHz) delta™^ (ppm): 12,22 (s, IH, 50H). 7.14 (s. 5H, C₆H₅) 6.04 (d’ J = 2,5 Hz, IH méta Η;, 5.87 (d. J = 2,5 Hz, IH méta H).4,19-4,60(b, 1H, NII). 3.48 (t. 2H. CH₂N), 2,18-2,89 (m, 5H, ArCH₂, ArCll. CHj-C=O), 1,38-1,86 (m, 4H, -[CH₂]₂-), 1,1 3 (d, 3H,CH₃).

Ugyancsak hasonló módon alakítjuk át az etii(77-3(3 5-dimctoxi-anilino)-hexanoát-hidrokloridot dl-5,7-dihidroxi-2-propil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolinná, olvadáspontja 117 -119 °C (metilén-dikloridból). Tömegspektrum (m/e): 221 (ni*), 135 (bázis csúcs, m⁺propil).

Hasonló módszerrel az 7-3-((3,5-dimetoxi-)N-etoxika bonil)-anilino]-vajsav is átalakítható t7-5,7-dihidroxi2-mctii4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolinná, olvadáspontja 167 168°C, [α]ο = + (c = 1,0, metanolban).

Tö negspektrum (m/e): 193 (ni*).

An ilízis a Cjolfi jO₃N képlet alapján:

Számított: C = 62.16%, H = 5,74%, N = 7,25 %; Talált: C = 61,87%, H = 5,62%, N = 6,96%.

A í7-3-[3,5-dimetoxi-(N-etoxi-karbonil)-anilino]-vajsavat pedig a fenti módszerrel 7-5,7-dihidroxi-2-metil4oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolinná lehet átalakítani, ennek olvadáspontja 166—168 °C.

[a]²/ = —168,5° (c = 1,0, metanolban).

Tömegspektrum (m/e): 193 (m*).

Analízis a CioHh O₃N képlet alapján:

Számított: C = 62.16%. Η = 5,74%, N = 7,25 %; Talált: C = 61,82%, Η = 5,83%, N = 7,22%.

0) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

Λ Η) N) Előkészítő reakcióban leírt eljárásokat követjük és a megfelelő 3-hidroxi-5 (W-7,)-anilinckből és a meglelek) R₄11C=CH COOC11₃ általános képletű észterekből - ahol R₄ hidrogénatom, vagy metil- vagy etil csoport - kiindulva a XXVI általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A XXV I általános képletű vegyületek R»· Z és W helyettesítői* az alábbi VI. Táblázatban adjuk meg:

-19185 133

VI. Táblázat [XXV!. általános képletű vegyületek] R4 -Z- W

H ~-(CH₂ )3-0- C₆H₅

CH₃- -(CH₂ )4-0- c₆h_sTermészetcscn, amennyiben Z egy éter- vagy egy tioéterkötést tartalmaz, úgy a gyűl űzárási reakciólépcst az M) Előkészítő reakció szerinti eljárással végezzük.

P) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5 - Hidroxi - 2 - metil - 7 - (2 - heptil - oxi) - 4 oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolm

1,0 g (52 mmól) <//-5,7-dibidroxi-2-metil4-oxQ-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolin 10 ml N,N-dimetil-formamiddul készített oldatához 325 mg (52 mmól) szemcsézett kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet lassan 100°C-ra melegítjük és a kapott oldathoz erős keverés közben egyszerre hozzáadunk 1,08 g (60 mmól) J/-2-brómbeptánl. 10 perc múlva újabb adag kálium-hidroxidot (160 mg) és ezt követően további 500 mg d/-2-brómheptánt adunk a reakcióelegyhez. A kálium-hidroxid és a d/-2-bróm-lieptán hozzáadagolást még kétszer megismételjük cs alkalmanként további 80 mg káliumhidroxidot, illetve 250 mg J/-2-bróm-heptánt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezután még 10 percig keverjük, majd lehűtjük. Ekkor 50 ml kloroformot és 25 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, melyet még 10 percig keverünk, utána a fázisokat elválasztjuk. A kloroformos extrakciót megismételjük, a kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így egy sötét színű olajos anyagot kapunk, melyet 120 g szilikagélen kromatografálunk. Ehhez oldószerként benzolt használunk és 30 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 12-18.

fikciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.így 850 ing világossárga színű olajos anyagot kapunk, ami álláskor kristályosodik. A kívánt terméket szűréssel elkülönítjük és forró hexánból átkristályosítjuk.

Az anyag olvadáspontja 76-77 °CA fenti eljárást hússzoros volumenben megismételjük, de a kromatografáiásnál oldószerként 9:1 arányú benzol -etil-acetát elegyet használunk. 750 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 2-6. frakció egyesítésével 32 g olajos anyaghoz jutunk, ami hexánból állás és hűtés hatására részben kristályosodik. így 18,2 g terméket kapunk. További 3,2 g termékhez jutunk oly módon, hogy az anyalúgot betöményítjük és kristályosítás céljából hidegen állni hagyjuk. így a teljes kihozatal 21,4 g.

Analízis a Ci₇H₂₅O₃N képlet alapján:

Számított: C = 70.07%, H = 8,65%, N = 4,8t%; Talált: C = 69,82 %, H = 8,67 %, N = 4,93 %.

Tömegspelrlrutn (m/e): 291 (nT).

Infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 6,01(=0).

Hasonló módon az 5,7-dihidroxi-4-oxo-l ,2.3.4-tetrahidro-kinolint át lehet alakítani dl-5-hidroxi-7-(2-hepti!oxi)-4-oxo-i ,2,3,4-tetrahidro-kínolinná, ami egy olajos anyag.

' H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta): 13.3 (s, IH, fenolos), 5,5 és 5,7 (d, 2H, J = 2 Hz, aromás) 4.6 (bs, IH, -NH). 4,1-4,6 (m. IH, -0 CH-), 3.3 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂ ), 2,6 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂ · ). 2,0 0,7 (m,a többi proton).

0) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

A P) Előkészítő reakció szerinti eljárással a XXVII általános képletű vegyületeket állítjuk elő a megfelelő Br-(alk₂)_n-W általános képletű reaktánsokból, illetve 3 megfelelő 5,7-dihidroxi-2R₄.4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidrokinolirokbó! kiindulva. A XXVII általános képietű vegyületek R₄, R_s, X, -alk- és W helyetteshőinek jelentését az alábbiakban következő VII. Táblázat tartalmazza:

VII. Táblázat [XXVII általános kcpletű vegyületek]

r4	X	-alk-	w	r6
ch3-	-O-	-CH(CH3)CH2-	CfiHs-	ch3-
H	-0-	-CH(CH3)(CH2)2-	c6h5-	ch3-
CH3-	-0-	-CHlCH3XCH2)3~	c6h5-	H
c2h5	-0	CII2/7	c6hs	Η
ch3-	-0-	-CH(C113)(CH2 )3-	c6h5-	I1-C4 H9 —

-20185 133

Rj ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5 - Hidroxi - 2 - metil - 7 -(5 - fenil - 2 - pentil oxi j-4-oxo-l ,2,3,4tetrahidro-kinolin

16,4 g (100 mmól) 5-fenil-2-(R,S)-pentanoI, 28 ml (200 mmól) trietil-amin· és 80 ml száraz tetrahidrofurán elegyét nitrogénatmoszféra alatt jeges-vizes fürdővé! lehűtjük. Ezután 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 8.5 ml (110 mmól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá oiyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete gyakorlatilag állandó maradjon. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és a trietil-amin-bidroklorid eltávolítása céljából szűrjük. A szűrőn levő anyagot száraz tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadekot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon egy olajos terméket kapunk, ezt az olajat 100 ml kloroformban oldjuk és az oldatot két ízben, 100-100 ml vízzel, majd 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és így 21,7 g (89,7 %-os kitermelés) <77-5-fenil-2-pentanolmezilátot kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő rcakciólépésnél.

1,0 g (5,2 mmól) ű7-5,7-dihidroxi-2 metil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolin, 14,35 g (0,104 mól) káliumkarbonát, 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 13,68 g (57 mmól) c/7-5-fenil-2-pentanol-mezilát elegyét 1,75 órán át olajfürdőben, nitrogénatmoszféra alatt 8082 C-ra melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és 300 ml jeges vízre öntjük. A vizes fázist két ízben, 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített kivonatokat előbb 3X50 ml vízzel, majd 1 X 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kivonatot ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. így a cím szerinti terméket kapjuk.

Tömegspektrum (m/e): 339 (m⁺).

A fenti eljárást megismételjük,de 114,8 g (0,594 mól) dl - 5,7 - dihidroxi - 2 - metil - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahidro-kinolinból, 612 ml Ν,Ν-dimetil-formamidból, 174,8 g (1.265 mól) kálium-karbonátból és 165,5 g (0,638 mól) <77-5-fenil-2-pentanol-inezilátból indulunk ki. A. reakcióelegyet lehűtjük és 4 liter jeges vízre öntjük. A vizes oldatot két ízben, alkalmanként 4 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 4 X 2 liter vízzel, majd 1 X 2 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás útján 196 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk.

‘H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta): 12,73 (s, IH, OH), 7,22 (s, 5H, aromás), 5,80 (d, J = 3 Hz, IH, méta H), 5,58 (d, J = 3 Hz, IH, méta H), 1,25 (d, 6H, Ctf₃-CH-N és CW₃-CH-O-), 1,41-4,81 (in, IH, fennmaradó protonok).

kinoün helyett 5 7-dihidroxi-4-oxo-l .2,3.4-tetrahidrokinolint használunk. Ily módon 74 %-os kitermeléssel dl - 5 - hidroxi -7-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - 4 - oxo 1.2,3.4-tetrahidro-kii:olint kapunk, olajos anyag formájában.

Tómcgspektrum (m/e): 325 (m⁺).

Analízis a C_2OH₂₃NO₃ képlet alapján:

Számított: C = 73,70%, H = 7,12%, N = 4,31%; Talált: C = 73,69%, H = 7,15%, N = 4,08%.

’H-NMR (60 MHz) (CDCI₃) ppm (delta): 12,6 (bs, IH, fenolos). 7,3 (s, 5H, aromás), 5,8 (d, IH, aromás, J ~ 2 Hz), 5,6 (d, IH, aromás, J = 2 Hz), 4,7-4,1 (m, 2H, NH cs O- CH), 3,5 (t, 2H, CH₂, J = 7 Hz) 3,1-2,1 (m. 4H, 2-CHj-), 2,1-1,5 (m, 4H, 2-CH₂-), 1,3 (d, 3H, - CH-CH₃, J = 6 Hz).

Hasonló módon 27 g (0,14 mól) c/7-5,7-dihidroxi-2metil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint 35,2 g (0,154 mól) 4-fenií-butil-inetánszulfonáttal alkilezünk és így 41,1 g (90 %-os kitermelés) <77-5-hidroxi-2-rnetil-7-(4-fenil butiloxil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolínt kapunk, melynek olvadáspontja 88-90 °C. A 90-91°C olvadáspontú analitikai mintához 1: 2 arányú etil-acetát-hexán elegyből végzett átkristályosítással jutunk.

Analízis a C_2oH₂₃O₃N képlet alapján:

Számított: C = 73,82%, H = 7,12%, N = 4,30%; Talált: C = 73.60%, H = 7,09%, N=4,26%.

Tömegspektrum (m/e): 325 (m*).

’H-NMR (60 MHz) (CDC1₃), ppm (delta): 12,58 (s, IH, -OH), 7,21 (s, 5H, C₆H₅), 5,74 (d, J = 2,5 Hz, IH, méta H), 5.5 (d, J = 2,5 Hz, IH, méta H),4,36 (bs, IH, NH), 3,33-4,08 (m, 3H, -0-CH₂, -CH-N), 2,292,83 (tn, 4H, -CH₂-C=0, C₆H_s-C7/₂), 1,51-1,92 (m, 4H, -ÍCH, k), 1,23 (d, 3H, CH₃~).

Hasonló módon a d-5,7-dihidroxi-2-metil-4-oxo-l,2,3,4-tctralridro-kinolint d-2-oktil-metánszulfonáttal alkiJe/zük és ily módon <7-5-hidroxi-2-metil-7-[2-(R)-oktiloxi]-4-oxo-l,2,3,4-tetrahídro-kinolint kapunk, melynek olvadáspontja 64-68 °C.

Ι^α)η ^{= +} 110,2° (c = 1,0, kloroformban).

A £77-5,7-dihidroxi-2-propil-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolinnak hasonló módon r/7-5-fenil-2-pentanol-meziláttal történő alkilezésével termékként t77-5-hidroxi-7-(5fenil - 2 - pentiloxi) - 2 - propil - 4 - oxo - 1,2,3,4 - tetrah dro-kinolint kapunk.

Tömegspektrum (m/e): 367 (m*).

Sj ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5 - Hidroxi - 7 (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - 4 oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin

Az R) Előkészítő reakció szerinti eljárást megismételjük, de az 5,7-dihidroxí-2-metil-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidroTj ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

A P) és R) Előkészítő reakció szerinti eljárással a XXVIII általános képletű vegyületeket állítjuk elő, melyek R₄, -alk- és W helyettesítőinek jelentését az alábbi Vili. Táblázatban adjuk, meg:

-21VIII. Táblázat

185 133 [XXVIII. általános képletű vegyületek]

R4	-alk-	w
c2H5-	-CH2CH(C2H5)-	c6Hs-
ch3-	-CH2CH2CH(CH3)-	c6h5-
ch3-	—(CH2 —	c6hs-
H	-CH(CH3XCH2)5-	c6h5-
C2H,-	-<CH2),-	c6h5-
ch3-	-CH2C(CH3)2-	C6Hs-
H	-ch2-	c«h5-

(7/ ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 7 - Formil - 5 - hidroxi - 3 - hidroxi - metilén - 2 metil- 7-(3-heptil-oxi)-4-oxo -1,2,3,4-tetrah idro-kinolin

18,2 g (0,38 mól) nátrium-hidridhez (melyet 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió pentánnal végzett mosásával kaptunk) 1/2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 11,1 g (0,038 mól) <77-5-hidroxi-2-metil-7-(2heptil-oxi)4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolinnak 110 g (1,48 mól) etil-formiúttal készített oldatát. Erős hidrogénfejlődéssel járó exoterm reakció következik be és egy sárga színű csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűtjük, 750 ml étert adunk hozzá és az így kapott elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0 °C-ra lehűtjük és 40Ó ml n sósavval semlegesítjük Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2 X 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és előbb 2X100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 1 X 150 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított kivonatot bepároljuk és így 10,8 g narancsszínű habos anyagot kapunk. További 2,3 g terméket kapunk oly módon, hogy az egyesített nátrium-hidrogénkarbonátos mosófolyadékokat tömény sósavval megsavanyítjuk, majd a savas oldatot 2 X 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatok szárítása és bepárlása révén kapjuk az említett 2,3 g terméket, így a teljes kihozatal 13,1 g. A terméket ebben a formában felhasználjuk.

’H-NMR (60 MHz) (CDCIj) ppm (delta): 12,27 (bs, IH, ArOH), 8,8-11,9 (m, IH, változó, =COH), 8,73 (s, IH, N-CHO), 7,41 (s, IH, =CH), 6,32 (s, 2H, aromás), 5,52 (q, IH, -CH-N), 4,18^,77 (m, IH, -O—CH), 0,6-2,08 (m, 17 H, CHj-C-CjHn és CH₃-C—N).

Hasonló módszerrel a <77-5-hidroxi-2-metil-7-(5-fenil2-pentil-oxi)-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolint átalakítjuk J7-l-formil-5-hidroxi-3-hidroxi-metilén-2-metil-7-(5fenil-2-pentil-oxi)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-kinolinná.

’H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta); 12,22 (bs, IH, ArOH), 8,8-11,6 (változó, IH, =COH), 8,64 (s, IH, -CHO), 7,21 (bs, váll 7,30-nál, 6H, aromás és =CH), 6,23 és 6,17 (kettő IH dublett, J = 2 Hz, méta), 5,42 (bq, IH, N-CH), 4,18-4,70 (m, IH, —OCH), 2,43,0 (m, 2H, Ar—CH₂), 1,53-2,0 (m, 4H, _[CH₂]₂-), 1,29 (átfedő dublettek, 6H, CHj—C—N és CHj—C—O).

Ugyancsak hasonló módszerrel alakítjuk át a dl-5hidroxi -7-(2- heptil - oxi) - 4 - oxo - 1,2,3,4 - tetrahidro-kinolint, í77-l-fromil-5-hidroxi-3-hidroxi-metilén-7(2-heptil-oxi)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolinná, ami egy olajos anyag.

’H-NMR (60 MHz) (CDCÍ₃) ppm (delta); 12,1 (bs, IH, fenolos), 8,8 (s, IH, -N-CHO), 8,1 (s, IH), 7,3 (s, IH), 6,1 (s, 2H, aromás), 4,5 (bs, 2H, -CH₂-),4,24,8 (m, -0-CH₂ -), 2,0-0,7 (a fennmaradó protonok).

A <J7-5-hidroxi-7-(5-fenil-2-pentil-oxi)4-oxo-l ,2,3,4tetrahidro-kinolint is át lehet alakítani i2/-l-formil-5hídroxi - 2 - hidroxi - metilén -7-(5- fenil - 2 - pentil oxi)4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolinná, a fenti módszerrel.

’H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta); 12,4 (bs, IH, fenolos) 8,5 (s, IH, CHO), 7,2 (m, 6H, aromás és =CH—), 6,2 (m, 2H, aromás), 4,5 (s, 2H, —CH₂-), 4,4 (m, IH, -CH-CHj), 2,6 (bt, 2H, -CH₂~), 1,7 (m, 5H, a fennmaradó protonok), 1,3 (d, 3H, -CH-CH₃. J = = 6 Hz).

Hasonló módon a <77-5-hidroxi-2-metií-7-(4-fcnilbutii-oxi)4-oxo-l,2,3,4-tetrah!dro-kinolint is át lehet alakítani <77-1 -formil-5-hidroxi-3-hidroxi-me tiIén-2-me til7 - (4 - fenil - butil - oxi) - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahidro kinolinná, melynek olvadáspontja 132—135 °C (hexánból). A 131—132 °C olvadásponttal rendelkező analitikai mintát forró metanolból végzett átkristályosítással állítjuk elő.

Analízis a C₂₂ H₂₃0₅N képlet alapján;

Számított: C = 69,2? %, H = 6,08 %, N = 3,67 %; Talált: C = 69,25 %, H=5,88%, N = 3,88 %.

Tömcgspcklrum (m/e): 381 (m⁺).

’H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta); 12,413,6 (m, H, =-OH), 12,26 (s, IH, 5-OH), 8,62 (s, IH, C[=O] H), kb. 7,18-7,48 (m, IH, =-H), 7,27 (s, 5H, C₆H_s), 6,26 (bs, 2H, méta hidrogének), 5,46 (q, IH, CH-N), 3,82-4,23 (m, 3H, -CH₂-O), 2,49-2,80 (m, 3H, ArCHJ, 1,67-2,02 (m, 4H, -[CH₂ R-), 1,27 (d, 3H, CH₃).

V) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl -1 - Formil - 5 - hidroxi - 2 - metil - 7 -(5 - fenil 2 - pentil - oxi) - 4 - oxo -3-(3-oxo - butil) -1,2,3,4 tetrahidro-kinolin

229 g (kb. 0,58 mól) <77-l-formil-3-hidroxi-metiién-5hidroxi - 2 - metil -7-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - 4 oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin 880 ml metanollal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszféra alatt, hozzáadunk 27,2 ml trietil-amint. Ezután 97,0 ml metilvinil-ketont adunk az elegyhez és azt egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük.

A reakció ekkorra teljesen befejeződik és az elegy a cím szerinti vegyületből és <77-l,3-diformil-5-hidroxi-2metil -7-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - 4 - oxo -3-(3· oxo-butil)-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolinból áll. A diformilvegyületnek a kívánt cím szerinti vegyületté történő átalakítására az alábbi eljárási lépések szükségesek;

A reakcióelegyet 6 liter éterrel hígítjuk, majd egymás után négyszer, alkalmanként 1700 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 2 liter nátrium-kloridoldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett

-22185 1.33 szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és így 238 g vörösbarna olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 1920 ml metanolban oldjuk és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. 21,2 g káliumkarbonátot adunk hozzá, az elegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd 18,7 g ecetsawal kezeljük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott olajos anyagot 2 liter vízzel és 2 liter etil-acetáttal 10 percig keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 2 liter etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített etil-acetátos oldatokat 2X2 liter vízzel és 1 X 2 liter nátrium-klorid oldattal mossuk, majd ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük és a koncentrátumot 1,8 kg szilikagélen kromatografáljuk. Dy módon 159 g cím szerinti terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e): 437 (rn⁺).

’H—NMR (60 MHz) (CDCi₃) ppm (delta); 12,7 (s, IH, OH), 8,78 (bs, IH, -CHO), 7,22 (s, 5H, aromás),

6.22 (bs, 2H, méta hidrogének), 2,12, 2,07 (s, 3H. -CT/₃—CO-), 1,31 (d, 3H, -CT/₃-C-O-), és 1,575.23 (m, 13H, fennmaradó protonok).

Hasonló módon 35 g (0,09 mól) t/7-l-formil-5hidroxi - 3 - hidroxi - metilén - 2 - metil -7-(4- fenil butil-oxi)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolinból kiindulva 22,7 g (60%-os kitermelés) t/7-l-formil-5-hidroxi-2metil -7-(4- fenil - butil - oxi) -4 - oxo -3-(3- oxo butil)-l,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk, melynek olvadáspontja 101 —103 °C. Metanolból végzett átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát állíthatunk elő, ennek olvadáspontja 104—105 °C.

Analízis a C₂5H₂₉O₅N képlet alapján:

Számított: C = 70,90%, H = 6,90%, N=3,31%;

Talált: C = 70,77 %, H = 6,81 %, N = 3,46%.

’H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta): 12,88 (s, IH, -OH), 9,08 (bs, IH, -CHO), 7,29 (s, 5H, C₆H_;), 6,25 (bs, 2H, méta hidrogének), 4,88-5,43 (m, IH, -CHN), 3,86—4,21 (m, 2H, -CH₂-O-), kb. 2,49-3,02 [m, 7H, AtCH₂, -CH₂)₂~C(=O)-, -CH-C(=O)j, 2,18 is, 3H, CH₃-C(=O)j, 1,68-2,03 [m, 4H, -(CH₂)₂-j, 1,13 (d, 3H, CHj).

Tömegspektrum (m/e): 423 (ni⁴).

Hasonló módszerrel a í/7-l-formil-5-hidroxi-3-hidroximetilén -7-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - 2 - propil - 4 oxo-l,2,3,4-tetrahidro-kinolinból elő lehet állítani a dl1 - formil - 5 - hidroxi -7-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - 4 oxo -3-(3- oxo - butil - 2 - propil -) - 1,2,3,4 - tetrahidro-kinolint, melyet ebben a formában felhasználunk.

W) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 1 - Formil - 5 - hidroxi - 2 - metil - 7 -(2 - heptil oxi) - 4 - oxo -3-(3- oxo - butil) -1,2,3,4 - tetrahidro kinolin és dl-1,3-Diformil-5-hidroxi-2-metU-742-heptiloxi)-4-oxo-3f3-oxo-butil)-l ,2,3,4-tetrahidro-kinolm

13,1 g (37,7 mmól) d7-5-bidroxi-3-hidroxi-meti1én-2metil-7-(2-hcptil-oxi)-4-oxo-l,2,3,4-tctrahidro-kinoIin és 5,52 ml (68 mmól) inctil-vinil-kcton 56 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,3 ml (9,3 mmól) trietilamint. Az elegyet 18 órán át, nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten keverjük, majd 550 ml éterrel hígítjuk. Az oldatot négy ízben, alkalmanként 60 ml 10%-os vizes natrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert elpárologtatjuk és ígv 16 g sötét színű olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat kevés benzolban oldjuk és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel. Ezután az oszlopot annak tét fogatával azonos mennyiségű benzollal eluáljuk. Az eluáló oldószert ezután 15% étert tartalmazó benzolra váltjuk át és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk attól fogva, amikor az első színes cluátum lejön az oszlopról. Az. 5-13. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároijuk. Dy módon 8,7 g dl-J ,3-diformil-5hidroxi - 2 - metil - 7 - (2 - Í^eptií - oxi) - 4 - oxo -3-(3oxo-butil)-! ,2,3,4-tetrahidroíkinolint kapunk, sárga színű olaj alakjában.

Az oszlopot tovább eluáljuk 15% étert tartalmazó benzollal. A 19-37. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Dy módon 4,6 g d7-l-formil-5hidroxi - 2 · metil -7-(2- heptil - oxi) -3-(3- oxo buti))-l,2,3,4-tetrahidro-kino3int kapunk, olajos anyag formájában. További monoforrnil-szármatékot az alábbi módon kaphatunk:

g diformil-származékot 25 ml metanolban levő 200 mg kálium-karbonáttal 2 órán át 0°C hőmérsékletet! keverünk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éterben szuszpendáljuk és szűrjük. A szürletet bepároijuk, 9 n|6radékot éter és viz között megosztjuk. A szerves fázi< elválasztjuk, a vizes fázist 10%-os sósawal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon további monoíormil-szái mazékhoz, jutunk.

Λ ínonoformit-származék NMR-spektruma a következő:

’H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta): 12,73 (s. IH, ArOH), 8,87 (s, IH, N-CHO), 6,12 (s, 2H, aromás), 4.78—5,50 (m, IH, N—CH), 4,11—4,72 (m, IH, -O-CH), 2,21 (s, 3H, CH,-C[=O]~), 0,63-3,12 (ni, 22H, a fennmaradt hidrogének),

Hasonló módszerrel állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő rcaktánsokból kiindulva:

dl - 1 - Forrni! - 5 - hidroxi -7-(2- heptil - oxi) - 4 oxo-3-(3-oxo-butil )-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin, olajos anyag.

’H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta): 12,8 (s, 111, fenolos), 8,7 (s, IH, N—CHO), 6,1 (5, 2H, aromás), 4,1-4,6 (in, IH, -O-CH), 4,1 (d, 2H, J = 5 Hz, -CH₂ ). 2,3-3,0 [m, 3H, CH₂ és CH-C(=O)], 2,2 [s 3H. -C(=O)-CH₃], 2,3-0,7 (a fennmaradt protonok).

dl - 1 - Formil - 5 - hidroxi - 2 - metil -7-(5- fenil 2 - pentil - oxi) - 4 - oxo - 3 - (3 - oxo - butil) -1,2,3,4 tetrahidro-kiuolin.

’H-NMR (60 MHz) (CpCl,) ppm (delta): 12,68 (s, 111, OH), 8,82 (b, s, IH, -C[O]H), 7,20 (b, s, 5H, C₆lh), 6,18 (b, s, 2H, aromás), 4,78—5,34 (m, IH, N-CH), 4,18-4,68 (m, IH, -O-CH), 2,17 (s, 3H, C[OjCH₃ ), 1,30 (d, 3H, -O-C-CHj), 1,12 (d, 3H, N C Cili). 1,4 3,1 (in, Ilii, a fennmaradt hidrogének).

dl - 1 - Formil - 5 - hidroxi -7-(5- fenil - 2 - pentil oxi)-4-oxo-3-(3-oxobutn)-l,2,3,4-tetrahidro-kinolin.

Tömegspektrum (m/e): 423 (m⁴).

Ezen reakciók során melléktermékként minden esetben a megfelelő 1,3-diformil-vegyület is keletkezik.

-23185 133

X) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

Az U) és W) Előkészítő reakció szerinti eljárásokat követjük és az 0), Q) és T) Előkészítő reakciókkal előállított 5-hidroxi-2-R₄-7-(W-Z-)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolinokat a XXIX általános képletnek megfelelő származékokká alakítjuk át. A XXIX általános képletben R4, Z és W jelentése az O), Q) és T) Előkészítő reakcióknál megadott. Amennyiben a tetraliidro-kinolin reaktáns R₆ helyettesítője hidrogénatom, ezt formilcsoporttá (—CHO) alakítjuk át.

Y) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5,6,6a, 7 - Tetrahidro -1 - hidroxi - 60 - metil - 3 (5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[c]kinolin-9( 8H)-on

174 g (0,398 mól) <77-l-formil-5-hidroxi-2-metil-7(5 - fenil - 2 - pentil - oxi) -4 - oxo - 3 - (3 · oxo - butil) 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin 5,9 liter 2n metanolos káliumhidroxiddal és 5,9 liter metanollal készített oldatát egy éjjelen át nitrogénatmoszféra alatt keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldathoz ezután keverés közben 15 perc alatt 708 g ecetsavat csepegtetünk 2 hozzá. A kapott oldatot forgó bepárlóban (vízsugárszívattyúval létesített vákuumban) félig szilárd anyaggá betöményítjük, ezt szűrjük és a kálium-acetát eltávolítása céljából előbb vízzel mossuk, majd a fekete színű kátrányt etil-acetáttal végzett mosással távolítjuk el. Így 3 68 g (44 %-os kitermelés) sárga színű szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 188—190 °C. Forró etil-acetátból végzett átkristályosítással tiszta termékhez, jutunk, ennek olvadáspontja 194—195 °C.

Tömegspektrum (m/e): 391 (m⁺). 3

Analízis a C₂₅H29O₃N képlet alapján:

Számított: C —76,09%, H = 7,47%, N = 3,58%; Talált: C = 76,43 %, H = 7.48%, N = 3,58%.

‘H-NMR (60 MHz) delta^rMS [100 mg feloldva ⁴ 0,3 ml CD₃OD-ban és 0,3 ml CD₃S(O)CD3-ban] (ppm): 7,21 (s, 5H, aromás), 5,80 (s, 2H, méta hidrogének),

1.20 (d, 6H, CH₃ -CHO és CH₃ -CH-N).

Az anyalúg bepárlásával a megfelelő axiális metil- 4 származékot lehet megkapni, kis mennyiségben. Ezt szilikagélen, oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú benzol-éter eleggyel végezzük.

Az eluátum bepárlásával és a maradéknak 1:1 arányú éter-hexán elegyből végzett átkristályosításával analitikai t tisztaságú anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 225 228 °C.

Ennek Rf-értéke szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás meghatározás szerint, eluálószerként 2,5 % metanolt tartalmazó étert, indikátorként „Fást ; blue” színezéket használva: 0,34. A 6(3-metil-származék Rf-értéke: 0,41.

Tömegspektrum (m/e): -391 (m⁺), ¹ H-NMR (60 MHz) deltaTMS (100 mg. feloldva 0,3 ml CDjOD-ban és 0,3 ml CD₃S[OjCD₃-ban) (ppm): ( 7,19 (s, 5H, aromás), 5,75 (s, 2H, méta hidrogének),

1.21 (d, 3H, C//₃ - CHO—), 0,95 (d, 3H, Cff₃-CH-N).

g (//-l-formil-5-hidroxi-2-metil-7-(4-fenil-butiI-oxi)4-oxo-3-(3-oxo-butil)-l,2,3,4-tet.rahidro-kinolinból hasonló eljárással 17.1 g (87 %-os kitermelés) dl-5,6,6a,7tetrahidro - 1 - hidroxi - 6(3 - metil -3-(4- fenil - butil 5 oxi-benzo[c]kinolin-9(8H)-ont állítunk elő, melynek olvadáspontja 222-224 °C. Metanolból végzett átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk, ennek olvadáspontja 224—225 °C.

Analízis a C₂₄H₂₇O₃N képlet alapján:

⁰ Számított: C = 76,36 %, H = 7,21%, N = 3,71%; Talált: C = 76,03%, H = 7,08%, N = 3,68%.

¹ H-NMR (60 MHz) [(CD₃)₂SO és CD₃0D 1:1 arányú elegyében]: 1,24 (d, 3H, 6(3-CH₃).

Tömegspektrum (m/e): 377 (m⁺).

Az anyalúg bepárlása útján 2,8 g (olvadáspont 185 — 195 °C) terméket kapunk, ami NMR-analízis szerint dl5,6,6a,7 - tetrahidro - 1 - hidroxi - 6a - metil - 3 - (4 fenil-butil-oxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on és a megfelelő 6/3-metil-származék (kb. 40 %) keverékének bizonyult.

'H-NMR (60 MHz) [(CD₃)₂SO és CD₃0D 1:1 arányú elegyében]: 1,24 (d, 1.2H, 6(3—CH₃) és 0,95 (d, 1.8H, 6a-CH₃).

Z) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5,6 6a, 7 - Tetrahidro -1 - hidroxi - 6(3 - metil - 3 C (2-heptil-oxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on

4,5 g (11,5 mmól) t77-l-formil-5-hidroxi-2-metil-7-(2heptil - oxi) - 4 - oxo -3-(3- oxo - butil) - 1,2,3,4 - tetrahidro-kinolin 150 ml metanollal készült oldatát 150 ml 5 2n metanolos kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 órán át nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás közben forraljuk. A sötétvörös színű elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ekkor ecetsawal semlegesítjük _[0 és kb. 100 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrátu· mot 400 ml vízzel hígítjuk és a kicsapódott barnásvörös színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk (6 g). Ezt az anyagot előbb éterrel, majd metanollal trituráljuk, szűrjük és szárítjuk (1.96 g): olvadáspontja 223—229 °C. Forró metanolból végzett átkristályosítással kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 235—237 °C.

Analízis a C₂₎H₂₉O₃N képlet alapján:

Számított: C = 73,43%, H = 8,51%, N = 4,08%;

>0 Talált: C = 73,22%, 11 = 8,30%, N = 4,11 %.

További termékhez juthatunk az anyalúgok bepárlása útján, továbbá annak a vizes oldatnak kloroformos extrakciójával, melyből a vörösbarna színű nyers terméj5 két kaptuk. Ezt a kloroformos kivonatot bepároljuk, a kapott anyagot az anyalúg bepárlásával nyert anyaggal egyesítjük és szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, amihez eluálószerként étert használunk.

Hasonló módon, a megfelelő reaktánsokból kiindulva, J0 a XXX általános képletű vegyületeket állítjuk elő, melyek R₄, R_s, Rö és -ZW helyettesítőinek jelentését az alábbi IX. Táblázatban adjuk meg:

-24185 133

IX. Táblázaf [XXX általános képlcd'í vcg\ iilclck|

zw	R,	Ra	m/e	°C	Tapasztalati	Számított	Talált
			(nf)	o.p.	képlet	C, Η, N, %	C, Η, N, %
-O-CH(CH3XCH2)3C6H5	C2H5-	H	405	155-6	c26h3103n	C = 77.00	0 = 76.86
						H = 7.71	H= 7.62
						N= 3.45	N= 3.45
						C = 78.05	C = 78.16
						N = 3.03	N = 3.09
						C = 77.81	C = 77.73
						N = 3.13	N= 3.13
						0 = 77.56	C = 77.28
—0—CH(CH3)(CH2)3C6H5	C4 H9 —	H	433	160-2	c28h3503n	H = 8.14	H= 7.92
						N= 3.23	N = 3.18
						C .= 77.56	C = 77.86
						N = 3.23	N = 3.17
						C = 79.80	C = 79.64
						N = 2.91	N = 2.93
						C = 76.00	C = 76.19
-O(CH2)3C6Hs	ch3-	H	363	246-7	c23n25 o3n	H= 6.93	H = 7.14
						N= 3.85	N = 3.89
						0 = 77.70	C = 77.94
-C(CH3)2~C6Hs	ch3-	H	355	261-2	c23h3302n	H = 9.36	H = 9.21
						N = 3.94	N = 3,99
						0 = 75.62	0 = 75.26
-Ο(0Η2χ06Η5	ch3-	H	349	248-250	c22h23o3n	H = 6.63	H = 6.66
						N= 4.01	N= 3.93
						C = 76.36	C = 76.38
-OCH(CH3)(CH2)3C6Hs	H	H	377	170-173	G24Hj7O3N	H = 7.21	H = 7.21
						N= 3.71	N= 3.85
						C = 72.92	C = 72.92
						N = 4.25	N = 4.42
						C = 77.29	C = 76.97
-O-CH(CH3XCH2)3C6Hs n	-c3h7-	H	-	164-166	o2,h33o3n	H = 7.93	H = 7.98
						N= 3.34	N = 3.41
						C = 76.69	0 = 76.32
~O-CH(CH3)(CH2)3C6H5<a>	ch3-	H	391	176-178	C 2 5 Hj 9 O3 N	H = 7.47	H = 7.36
						N = 3.58	N = 3.33
						C = 76.69	0 = 76.40
-O-CH(CH3XCH2)3C6H5(b)	ch3-	H	391	172-174	C25 H2gO3N	H= 7.47	H = 7.39
						N= 3.58	N= 3.51

-25185 '33

AA) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

Az X) Előkészítő reakció szerinti vegyületeket a Z) Előkészítő reakcióban leírt módszerrel reagáltatjuk és így a XXXI általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R4, R₆, Z és W jelentése az X) Előkészítő reakciónál megadott/'

BB) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5,6,6a, 7,10,10a - Hexahidro - 1 - hidroxi - 6β metil-3-(2-heptil-oxi)-benzo[c}kinolin-9iSH)-on

1,0 g (2,91 mmól) ¢/7-5,6,6a,7-tetrahidro-l-bidroxi6j3-metil-3-(2-heptil-oxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-on 20 mi tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adagolótölcsérből cseppenként hozzáadjuk 0,1 g lítiumnak 75 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatához (a cseppfolyós ammóniát kálium-hidroxid-tablettákon keresztül desztilláltuk), melyet erőteljesen keverünk. Az adagolótölcsért ezután 10 ml tetrahidrofuránnal utánaöblítjük. Az elegyet 10 percig keverjük, majd szilárd ammóniumkloridot adunk hozzá, amíg az elegy kék színe megváltozik. Az ammónia feleslegét hagyjuk elpárologni, majd a maradékot 100 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal felvesszük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a vizes fázist 2 X 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,35 g barna színű, félig szilárd terméket kapunk. Ezen félig szilárd anyag 1:1 arányú pentán-éter elegygyei végzett triturálásávaj 0,884 g világosbarna színű szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 130— 138 °C.

A fenti eljárást megismételjük, de 1,84 g (5,36 mmól) benzo[cjkinolin-9-on reaktánsból, 0,184 g lítiumból, 140 ml cseppfolyós ammóniából és 45 ml tetrahidrofuránból indulunk ki. Az ammónia elpárologtatása után visszamaradó 2,1 g maradékot benzolban oldjuk és felvisszük egy 3,8 X 61 cm-cs kromatografáló oszlopra, ami 250 g szilikagélt tartalmaz. Az oszlopot annak térfogatával megegyező térfogatú benzollal, majd 1700 ml 9:1 arányú benzol-éter eleggyel eluáljuk. További eluálással (1100 ml) élénkvörös eluátumot kapunk, melyet csökkentett nyomáson bepárolunk és így 580 mg világos bíborszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt 1:1 arányú benzol-éter eleggyel trituráljuk és így 370 mg szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 154-156 °C. Az anyagot nitrogén alatt sötétben tároljuk. Ez a szilárd anyag a cím szerinti vegyület cisz- és transz-alakjának elegye.

Tömegspektrum (m/e): 345 (m⁺)· *H-NMR (100 MHz) (CDClj) ppm (delta); 6,85 és 7,49 (IH, széles, változó, OH), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J = 2 Hz, 2H teljes, aromás hidrogének, jellemzők a cisz (transz elegyre), 0,90 (t, 3H, terminális CH₃), 1,12- 4,43 (ni,a fennmaradt hidrogének).

CC) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

A BB) Előkészítő reakció szerinti eljárással a Z) és az AA) Előkészítő reakció szerinti vegyületeket átalakítjuk a XXXII általános képletű vegyületekké, ahol R4, R_s, 26

R₆ és W jelentése a Z) és az AA) Előkészítő reakcióknál már megadott. Az eljárással a cisz- és a transz-izomerek elegyét kapjuk.

DD) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ

5,6,6a, 7,10,10a - Hexahidro - 1 - acetoxi - 6β - metil 3-(2-heptil-oxi)-benzo\c]kinolin-9 (8H)-on izomerek

222 mg (0,642 mmól) 5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-lliidroxi - 60 - metil -3-(2- heptil - oxi) - benzo(cjkinolin-9 (8H)-on 2,2 ml ecetsavanhidriddel készített szuszpenziójához nitrogén-atmoszféra alatt hozzáadunk 2,2 ml piridint. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml jégre öntjük. A kivált gumiszerű anyagot három ízben, alkalmanként 50 ml éterrel extraháljuk és az egyesített éteres kivonatokat előbb 4 X 50 ml vízzel, majd 60 ml nátrium-klorid-oldattai mossuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 250 mg vörös színű olajos anyagot kapunk.

A fenti olajat kevés forró éterben oldjuk és 45 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel; az oszlopot 3:1 arányú pentán-éter elegy segítségéve] töltjük és eluáljuk. Az oszlopot 200 ml 3:1 arányú pentán-éter eleggyel eluáljuk, az eluálást folytatjuk és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 22—32. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 113,5 mg habos anyagot kapunk, melyet petroléterből kristályosítunk. A kapott fehér kristályok olvadáspontja 112-114 °C.

A 33-50. frakciókat egyesítve és bepárolva 89,7 mg habos anyagot kapunk. Ezt petroléterből átkristályosítjuk, amikoris 78—82 °C olvadásponttal rendelkező fehér kristályos anyagot kapunk.

A fenti termékek a mono-acil-vegyületek izomerjei.

A CC) Előkészítő reakció szerinti termékeket a fenti eljárással a megfelelő izomer 1-acetoxi-származékokká alakítjuk át. Ily módon a XXXIII általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R4, R₅, R₆, Z és W jelentése a CC) Előkészítő reakciónál megadott.

Amennyiben a fenti eljárás során az ecetsavanhidridet benzoesavanhidriddel, propionsavanhidriddel, vajsavanhidriddel vagy vaJeriánsavanhidriddel helyettesítjük, úgy a megfelelő izomer 1-benzoil-oxi-, 1-propionil-oxi-, 1butiril-oxi- és 1-valeril-oxi-származékokat állítjuk elő.

EE) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - transz - 5,6,6αβ, 7,10,10aa - Hexahidro -1 - acetoxi - 5 - acetil - 6β - metil - 3 -(5 - fenil - 2 - pentil - oxi)benzo[c]kmoiin-9 (8H)-on

3,49 g (0,008 mól)r/7-íransz-5,6,6a(3,7,10,10aa-hexahidro - 1 - acetoxi - 6β - metil - 3 - (5 - fenil - 2 - pentil oxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-ont feloldunk 20 ml alkoholmentes kloroformban. Az oldatot jeges-vizes fürdővel lehűtjük, hozzáadunk 14 ml piridint (melyet előzőleg kálium-hidroxid szemcsék felett tartva szárítottunk), majd 5 ml kloroformban oldott 0,95 ml (0,013 mól) aceíii-kloridot. A homogén oldatot ezután 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml jeges vízre öntjük és 2 X 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sorrendben 25 ml

-26185 133 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml vízzel és 25 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az anyag tisztítását kromatográfiás eljárással végezzük (200 g Brinkman szilikagél, oldószer: 5 ciklohcxán-éter 3:1). Ily módon 2,20 g (83,8 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

Analízis a C29H35O5N képlet alapján:

Számított: C=72.9O%, H = 7,39%, N = 2,80%;

Talált: C = 72,69%, H = 7,48 %, N = 2,49%. ¹⁰

Infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 2,90 (m), 3,38 (s), 3,48 (s), 5,62 (s), 5,78 (s), 6,00 (s), 6,15 (s), 6,30 (s).

Tömegspektrum (m/e): 477 (m*). 15

Ή-NMR (60 MHz) deltaJpQ : 7,20 (m, 5H, aromás), 6,53 (d, 1H, C-2), 6,39 (d,' 1H, C-₄), 4,71-4,08 (m, 2H, metinek), 2,29 (s, 2H, acetát Me), 2,02 és 2,04 (2s, 3H, amid Me), 1,25 és 1,23 (2d, 3H, C_₆Me), 1,12 20 (d, 3H, oldallánc Me), 3,20—1,36 (a különféle fennmaradt protonok).

Hasonló módon a d7-cisz-5,6,6a6,7,10,10a6-hexahidro - 1 - acetoxi - 66 - metil -3-(5- fenil - 2 - pentil oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)-ont átalakítjuk dl-cisz-5,6,- 25 6a6,7,10,10a/3 - hexahidro - 1 - acetoxi - 5 - acetil - 6/3 metil-3-(5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)-onná, melynek olvadáspontja 125-128 °C, a kitermelés 82%.

Analízis a C₂9H₃₅O_SN képlet alapján: 30

Számított: C = 72,90%, H = 7,39%, N = 2,80%;

Talált: C = 72,80%, H = 7,35%, N = 2,70%.

Ή-NMR (60 MHz), delta™^ : 7,22 (m, 5H, aromás), 6,55 (2d, 2H, C₂ és C₄), 5,02—4,62 (m, 1H, C-₆ metin), 4,52—4,12 (m, 1H, oldallánc meíin), 2,28 (s, 3H, acetát Me), 2,11 és 2,13 (3H, amid Me), 1,26 és 1,28 (3H, C-₆Me), 1,22 (d, 3H, oldallánc Me), 3,42-1,65 (a különféle fennmaradt protonok). ₄θ

Infravörös spektrum (KBr) mikronban kifejezve: 2,95 (w), 3,43 (s), 5,65 (s), 5,81 (s), 6,02 (s), 6,16 (s), 6,32 (s),6,70(s).

Tömegspektrum (m/e): 477 (m⁺).

FF) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5,6,6αβ, 7,10,10aa - Hexahidro -1 - acetoxi - 6β metil-3-(2dieptil-oxifbenzo[clkmolin-9 (8H)-on θθ

A BB) Előkészítő' reakció szerinti eljárást megismételjük, de a reaktánsokat kétszeres mennyiségben alkalmazzuk. A terméket (2,22 g) a DD) Előkészítő reakció szerinti eljárással közvetlenül acetilczzük és így 2,35 g aceli- θθ lezett terméket kapunk. Ezt 3:1 arányú pentán-éter eleggyel trituráljuk és így 905 mg cserszínű szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályositunk. Ily módon 404 mg világossárga színű kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 112-113,5 °C. θθ

A fenti műveletek során kapott anyalúgokat, melyekből az említett szilárd anyagokat elkülönítettük, egyesítjük és bepároljuk. A maradékot kevés benzol—éter— metilén-diklorid (1:1:1) elegyben oldjuk és 275 g szilikagélt tartalmazó oszlopra felvisszük (az oszlopot petrol- θθ éter éter 3:1 arányú elegy segítségével töltjük meg és eluáljuk). Az oszlopot először 2 liter 3:1 arányú petroléter éter eleggyel, ezt követően 1,5 liter 2:1 arányú péti ólét cr-éter eleggyel, végül 2 liter 1:1 arányú petrolétei-éter eleggyel eluáljuk. Az 1:1 arányú oldószereleggycl elnált 2-11. frakciókat (egy-egy frakció térfogata: 50 ml) egyesítjük és csökkentett ny omáson bepár újuk. A kapott 496 mg habos anyagot petroléterből kristályosítjuk és így 410 mg 100—113 °C olvadáspontú fehér kristályos anyagot kapunk. Ezt etanol-víz 1:1 ará íyú elegyből átkristályositjuk és így dl-transz-5,6,6af',7,10,10aa - hexahidro - 1 - acetoxi - 6β - metil - 3 (2-hcptil-oxi)-benzo(c]kinolin-9 (8H)-ont kapunk, melynek olvadáspontja 111—112 °C.

Tömegspektrum (m/e): 387 (m*).

Analízis a C₂₃H₃₃0₄N képlet alapján:

Számított: C = 71,29%, H = 8,58%, N-3,61%; Talált; C = 70,95 %, H = 8,64%, N = 3,58%.

A 12-18. és a 19-27. frakciókat (egy-egy frakció tésfogata: 50 ml) egyesítjük és bepároljuk; ily módon 273 mg, illetve 208 mg acetilezett terméket kapunk. A 19-27. frakciókból származó maradék petroléterből végzett kristályosításával 119 mg fehér kristályos anyagét kapunk, melynek olvadáspontja 84—88 °C. Ezt 1:10 arányú etil-acetát-hcxán elegyből átkristályositjuk és így dl -cisz-5,6,6a6,7,10,10a/3-hexahidro-1 -acetoxi-3-(2hcptil-oxi)-66-mctil-bcnzo[c)kinolin-9 (8H)-ont kapunk, melynek olvadáspontja 84—86 °C.

Analízis a C₂₃H₃₃0₄N képlet alapján:

Számított: C = 71,29%, H = 8,58%, N = 3,61%; Talált: C = 71,05%, H = 8,48 %, N = 3,56%.

Hasonló módon a megfelelő reaktánsokból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

dl - transz - 5,6,6aj3,7,10,10aa - Hexahidro - 1 - acetoxi - 66 - metil -3-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - benzo[c]kinolin-9 (8H)-on, olvadáspontja 80—82 °C.

Tömegspektrum (m/e): 435 (m⁺).

Analízis a C_{2 7} H₃₃ 0₄ N képlet alapján;

Számított: C = 74,45%, H=7,64%, N-3,22%;

Talált: C = 74,43 %, H = 7,73 %, N = 3,28%.

dl - cisz - 5,6,6a6,7,10,10a6 - Hexahidro -1 - acetoxi 6β - metil -3-(5- feni! - 2 - pentil - oxi) - benzo[cjkinolin-9 (8H)-on, az aceton-éter 1:1 arányú elegyből kristályosított hidroklorid-só olvadáspontja 172— 176 °C.

Analízis a C₂₇H₃₃O₄N.HC1 képlet alapján:

Számított: C = 68,71 %, H = 7,26%, N = 2,97 %; Talált: C = 68,86%, H = 7,16%, N = 2,97 %.

dl - transz - 5,6,6a6,7,10,10aa - Hexahidro - 1 - acetoxi - 3 (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - 6β - propil - benzo[cjkinolin-9 (8H)-on, olvadáspontja 79—80 °C.

Tömegspektrum (m/e): 463 (m⁺).

dl - cisz - 5,6,6a6,7,10,10a6 - Hexahidro - 1 - acetoxi 3 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - 66 - propil - benzo[c]kinolhi-9 (8H)-on, a hidroklorid-só olvadáspontja 144146 °C.

Tömegspektrum (m/e): 463 (m⁺).

d - cisz - 5,6,6a6,7,10,10a6 - Hexahidro - 1 - acetoxi 3 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi) - 6β - nretil - benzo[c]27

-27135 133 kinolin-9 (8H)-on, a hidroklorid-só olvadáspontja 9094 °C (bomlás).

[a]p = + 22,8° (c = 0,31, metanolban).

Tömegspektrum (m/e): 435 (m⁺).

Analízis a C₂₇H₃₃0₄N.HC! képlet alapján:

Számított: C = 68,71 %, 11 = 7,26 %, N = 2,97 Talált: C = 69,24%, H— 7,30%, N = 3,01%.

d - transz - 5,6,6afi,7,10,l0a(3 - Hexahidro - 1 - acetoxi - 3 - (5 - fenil - 2 - psntil - oxi) - 6β - metil - benzo [c]kinolin-9 (8H)-on, a hidroklorid-só olvadáspontja

90-95 °C (bomlás).

[ajp^S = + 78,46° (c = 0,13, metanolban).

Tömegspektrum (m/e): 435 (m⁺).

Analízis a C₂₇H₃₃O₄N.HC1 képlet alapján;

Számított: C = 68,71 %, H = 7,26%, N = 2,97%; Talált: C = 70,20%, H = 7,23%, N = 3,07%.

- cisz - 5,6,6aP,T,10,lQa@ - Hexahidro - 1 - acetoxi 3 - (5 - feni! - 2 - pentil - oxi) - 6β metil - benzo[cjkinolin-9 (8H)-on, a hidroklorid-só olvadáspontja 9092 °C.

[α]β = —20,5° (c = 0,19, metanolban)

Tömegspektrum (m/e):435 (nr⁺)·

Analízis a C₂₇H₃₃O₄N.HC1 képlet alapján:

Számított: C = 68,71 %, H = 7,26%, N = 2.97 %; Talált: C = 68,92%, H = 7,23 %, N = 3,09%.

- transz - 5,6,6aj3,7,10,10a/3 - Hexahidro - 1 - acetoxi -3-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - 6β - metil - benz.o[cjkinolin-9 (8H)-on, a hidroklorid-só olvadáspontja 92-96 °C.

[ajp^S = -79,0° (c — 0,10, metanolban).

Tömegspektrum (m/e): 435 (m*)·

Analízis a C₂₇H₃₃O₄N.HC1 képlet alapján:

Számított: C = 68,71%, H = 7,26%, N = 2,97 %; Talált: C = 68,67%, H = 7,23%, N = 3,02%.

GG) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5,6,6αβ, 7,10,10a - Hexahidro -1 - acetoxi -3-(2heptil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (SH)-on

9,0 g d7-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi-3-(2-heptil-oxi)benzo[c]kinolin-9 (8H)-on 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzácsepegtetjük 0,1 g lítiumnak 750 ml cseppfolyós ammóniában levő, erősen kevert oldatához. A hozzáadagolás alatt további 0,1 g lítiumot adunk részletekben az elegyhez a kék szín biztosítása érdekében.

Az elegyet 10 percig keverjük, majd feleslegben ammónium-kloridot adunk hozzá, amire a kék szín eltűnik. Az ammónia feleslegét hagyjuk elpárologni és a maradékot víz és etil-acetát keverékével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és így 8,45 g nyers terméket kapunk, barna színű szilárd anyag alakjában.

A nyers terméket (8,0 g) 0 C hőmérsékleten 48 ml metilén-dikloridban szuszpendáljuk és 3,24 g N,N-dimctil-4-amino-pÍridint és 3,72 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyhez ezután 2,52 ml ecetsavanhidridet adagolunk és azt 30 percig 0 °C-on keverjük. Az elegyet ezután 300 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, ametilén-dikloridos fázist elválasztjuk, 3X 150 ml vízzel, IX 100 ml telített nátíium-hjdrogén-karbonát-oldattal és IX 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, snajd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-dikloridot elpárologtatjuk és így 13,7 g sötét színű olajos anyagot kapunk, melyet 450 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot egymásután 1:1 arányú éter-hexán eleggyel. 2:1 arányú éter-hexán eleggyel, végül éterre! eluáljuk. 18 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 176-224. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így olajos anyagot kapunk, melyet hexánból kristályosítunk. Ily módon a cím szerinti vegyület transz-izomerjébői 3,24 g-ot kapunk (32 %-os kitermelés), sárga színű kristályok alakjában. Az anyag olvadáspontja 65,5-68 °C.

Tömegspektrum (m/e): 373 (m⁺).

Infravörös spektrum (KBr)mikronban kifejezve: 5,82 (keton C=O), 5,75 (észter C=O), 2,95 (NH).

Λ 246-290. frakciókat egyesítve és bepárolva a cím szerinti vegyület cisz-izomerjéből 0,55 g-ot kapunk (5 %-os kitermelés) olaj alakjában. Ezt a fentiekben leírt módon oszlopkromatográfiával tisztítjuk és így olaj alakjában tiszta cisz-izomert kapunk.

Tömegspektrum (m/e): 373 (m*)·

Infravörös spektrum (CHC1₃) mikronban kifejezve: 5,82 (keton C=O), 5,67 (észter C=O), 2,92 (NH). Analízis a C₂₂ H₃ j O₄ N képlet alapján :

Számított: C = 70,75 %, H = 8,37%, N=3,75%; Talált: C = 70,90%, H = 8,54%, N = 3,79%.

A 225-245. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 2,69 g (26 %-os kitermelés) terméket kapunk, ami a cisz- és transz-izomerek elegye. Ezt a fent leírt módszerrel szétválasztjuk.

Hasonló módon állítjuk elő £/7-5,6,6a,7-tetrahidro-lhidrüxi-3-(5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[cjkinolin-9 (8H)onból kiindulva a XXXIV általános képletű vegyületeket, melyek helyettesítőinek jelentését, továbbá legjellemzőbb fizikai állandóit az alábbi, X. Táblázat tartalmazza:

-28185 133

X. Táblázat [XXXIV általános képletű ' egy ül etek]

ZW	r4	R9	m/e	°C	Tapasztalati	Számított	Talált
	(m+)	O.p.	képlet	C, Η, N, %	C, Η, N, %
						C = 69.18	C = 68.89
-O-CH(CH3)(CH2)3C6H5	c2h, -	H	449	125—130	C28H35O4N.HC	1H= 7.47	H= 7.45
						N= 2.88	N = 2.90
						C = 69.18	C-69.18
—O~-CH(CH3)(CH2)3C6Hs	c2hs-	... Η	449	153-155	c2Sh3So4n.hc	1 H = 7.47	H= 7.32
						N= 2.88	N= 2.93
						C = 75.44	C = 75.50
-O-CH(CH3)(CH2)3C6Hs	c4h9-	... H	477	86-88	C.ioH39O4N	H= 8.23	H= 8.12
						N= 2.93	N = 2.91
						C= 75.44	C = 75.76
-O-CH(CH3XCH2)3C6Hs	c4h9-	H	477	104-106	c30h39o4n	H= 8.23	H= 8.26
						N= 2.93	N= 3.02
						C = 73.68	C = 73.93
-O(CH2)3C6Hs	ch3-	—« H	407	132-134	c25h29o4n	H= 7.17	H= 7.05
						N= 3.44	N= 3.41
						73 .68	C = 73.45
-O-(CH2)3C6Hs	ch3-	... H	407	110-112	c25h29o4n	H= 7.17	H- 7.23
						N= 3.44	N= 3.39
						C = 74.08	C = 74.16
-O-CH(CH3)(CH2)3C6Hs	H	-Μ H	421	olaj	c26h31o4n	H= 7.41	H = 7.59
						N = 3.32	N = 3.20
						C = 74.08	C = 74.04
-O-CH(CH3)(CH2)3C6H5	H	... Η	421	olaj	c26h3104n	H= 7.41	H = 7.49
						N= 3.32	N= 3.54

(a) és (b): Hidroklorid-sóvá átalakítva a sóképzés általános módszerével. Vékonyréteg kromatográfiával (benzol-éter 1:1 arányú elegy) Rf (a) = 0,74 és Rf (b) - 0,72.

HH) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ ₅₀ dl - 5,6,6a, 7 - Tetrahidro -1 - acetoxi - 6β - metil - 3 (5-feníl-2-pentil-oxi}-benzo[c]kínolín-9 (8H)-on

4,5 g (0,0115 mól) ű?7-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi- 55 6j3-metil-3-(5-fenil-2-pentil-oxi)-benzo[c]kinolin-9 (8H)ont 45 ml piridinben oldunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 45 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A kapoll oldatot 3,5 órán át keverjük, majd 250 ml jeges vízre öntjük és az elegyet 2 X 250 ml dí- 60 izopropil-éterrel extraliáljuk. Az egyesített kivonatokat 3 X 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így egy sárgásbarna színű olajos anyagot kapunk, ami megszilárdul, ha az edény falát kapargatjuk. A szilárd anyagot n- 65 heptánnal trituráljuk és így 2,0 g (40 %-os kitermelés) 1acctoxi-származékot kapunk. Ezt forró kloroform—nhexán (1:4) elegyből végzett átkristályosítással tisztítjuk és így kapjuk a tiszta észtert, ami 136-140 °C-on olvad.

Tömegspektrum (m/e): 433 (m⁺).

’ H-NMR (60 MHz) (CDC1₃) ppm (delta): 7,21 (bs, 5H, aromás), 6,62 (d, J = 1,5 Hz, ]H, C=C-H), 5,97 (d, J - 3 Hz. IH, méta H), 5,86 (d, J = 3 Hz, JH, méta H), 2,27 [s. 3H, CH₃-C(=O)J, 1,21 (d, H = 7 Hz, 6H, (ΊΙ, C N. db, C O), 1,49 4,51 (in, 14H, a fennmaradt protonok).

A fenti módszer szerint, a megfelelő reaktánsokból kiindulva, a XXXV általános képletű vegyületeket állítjuk elő, melyek R₄, R_s, R₆ és -ZW helyettesítőinek jelentését, továbbá a vegyületek legfontosabb fizikai állandóit az alábbi, XI. Táblázat foglalja össze:

-29135 133

XI. Táblázat [XXXV általános kcpletű vegyületek]

- ZW	R4	r6	m/e (nf)	°C o.p.	Tapasztalati képlet	Számított C, Η, N, %	Talált C, H,N, %
-OCH(CH3XCH2)3C6H5 [6S, 6aR]	CH3 -	H	433	145-146	c27h3104n	C = 74.80 H = 7.21 N= 3.23	C = 74.91 H = 7.20 N= 3.24
-OCH(CH3XCH2)3C6H5 [2’S, 6S, 6aR]	ch3-	H	433	157-168	c27h31o4n	C = 74.80 H= 7.21 N= 3.23	C = 74.66 H = 7.20 N= 3.33
-OCH(CH3)(CH2)3C6H5 [2'R, 6S, 6aR]	ch3-	H	433	120-121	C27 H3104 N	C = 74.80 H = 7.21 N= 3.23	C = 74.58 H — 7.19 N= 3.27
						C = 73.63	C = 73.38
-OCH2CH2C6H5	ch3-	H	391	159-160	C24H25O4N	H = 6.44	H= 6.41
						N = 3.58	N= 3.59

II) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - transz - 5,6,6αβ,7,10,10αα - Hexahidro -1 - acetoxi - 3 - (2 - heptil - oxi) - 5 - benzoil - 6β - metil - benzo[c]WnoJín-9 (8H)-on

812 mg r/7-íra«sz-5,6,6aű,7,10,10aa-hexahidro-l-acctoxi-6(3-metil-3-(2-heptil-oxi)-benzo[e]kinolin-9 (8H)-on (az FF) Előkészítő reakció szerint kapott termék) 2,5 ml piridinnel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 421 mg benzoil-kloridot, 5 ml kloroformban oldva, Két óra múlva a reakcióelegyet jégre öntjük és két ízben éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat előbb vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároijuk és az anyagot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon d7-írűníz-5,6,6a0,7,lO,lOaa-hexahidro-l-acetoxi - 3 - (2 - heptil - oxi) - 5 - benzoil - 6β - metil - benzo[c]kinolin-9 (8H)-ont kapunk, melynek olvadáspontja 108-110 °C.

Tömegspektrum (m/e): 491 (m⁺).

A fenti eljárást megismételjük, de a megfelelő bcnzo[c]kinolin acilezésére benzoil-klorid helyett ekvivalens mennyiségben acetil-kloridot használunk. így dl-traiisz5,6,6aj3,7,10,10aa - hexahidro -1 - acetoxi - 3 - (2 - heptiloxi)-5-acetil-6ű-metil-benzo[cjkinolin-9 (8H)-ont állítunk elő.

Hasonló módon az FF) Előkészítő reakció szerint előállított többi vegyületet, továbbá a DD) és a HH) Előkészítő reakció szerinti vegyületeket a megfelelő acil kloriddai végzett reakcióval átalakítjuk a megfelelő benzoil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, 2-fenil-acetilés 4-fenil-butirii-származékokká. Ezeket a tetrahidrovagy hexahidro-benzo[c]kinolin-származékokat a XXXVI általános képlet ábrázolja, ahol a szaggatott vonal esetle30 ges további vegyértékkötést jelent, R4, R_s, Z, W és R_t jelentése a DD), az FF) ás a HH) Előkészítő reakciónál megadott, míg R₆ benzoil-, acetil-, propionil-, butirilvagy valerilcsoportot, illetve 2-fenil-acetil- vagy 4-fenil35 butiril-csoportot képvisel.

Claims (14)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az I általános képletű, új 9-amino-l-hidroxioktahidro-benzo[c]kinolin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben ⁴‘' R jelentése hidrogénatom, -C0R₇ vagy -SO₂R₈ általános képletű csoport, mely képletekben R₇ hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkil-, trifluormetil- vagy fenilcsoportot képvisel, és R₈ 1—4 __n szénatomos alkil- vagy p-metil-fenil-csoportot kép51) , visel,

   R, jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkanoil-csoport,

   R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil5, csoport,

   R_é jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és

   ZW jelentése fenil-(3—7 szén atomos alkoxi)-csoport, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely II általános képletű vegyületet, ahol Rí, R₄, R₆, ZW jelentése a fentiekben megadott, ammóniával vagy az ammónia valamely savaddíciós sójával vagy formamiddal és egy redukálószerrel, előnyösen egy fémhidriddel vagy nemesfém katalizátor jelenlétében hidro65 génnel, reagáltunk, vagy

   -30185 133

   b) R helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely — a fentiekben meghatározott — II általános képletű vegyületet hidroxilaminnal reagáltatunk, majd a kapott terméket katalitikusán hidrogénezzük,vagy

   c) R helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely IHA általános képletű enont, ahol R_b R4, R₆ és ZW jelentése a fentiekben megadott, és az előbbiekben meghatározott jelentésű R₄ szubsztituens ő-orientációval rendelkezik, 1 hidroxilaminnal vagy a hidroxilamin valamilyen savaddíciós sójával reagáltatunk, majd a reakció eredményeképpen kapott IV általános képletű oxim-intermediert palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet 1

   - melyben R hidrogénatom - egy R₇COR^a vagy egy (R7CO)7O általános képletű vegyülettel acilezzük, vagy egy R8SO2R^b általános képletű vegyülettel szulfonilezzük — az említett acilező vagy szulfonilező reagensek képletében R^a hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos 2 alkoxicsoportot, klór- vagy brómatomot, R^b hidroxilcsoportot, klór- vagy brómatomot jelent, míg R7 és R_s jelentése a fentiekben megadott — és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet

   - melyben R₆ hidrogénatom — N-alkilezzük, és 2 kívánt esetben az I általános képletű vegyüietek 9aés 9j3-diasztereoizomerjeinek elegyét szétválasztjuk, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott I általános képletű bázist gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. 2
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy redukálószerként egy fémhidridet, vagy hangyasavat, vagy valamilyen nemesfémkatalizátor jelenlétében hidrogént használunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2 azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként nikkelt, palládiumot, platinát, rádiumot vagy ruténiumot használunk és a II általános képletű vegyületet ammóniával vagy ammónia valamelyik savaddíciós sójával reagáltatjuk, ⁱ
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy fém-hidridként nátrium-ciano-bórhidridet, nátrium-bór-hidridet vagy lítium-bór-hidridet használunk és a II általános képletű vegyületet ammóniával vagy az ammónia valamelyik savaddíciós sójával ^í reagáltatjuk.
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy redukálószerként hangyasavat használunk és a II általános képletű vegyületet a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékleten ammónium-formiáttal vagy formamiddal reagáltatjuk.
6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként palládiumot használunk és a redukciót atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten és a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében valósítjuk meg.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezéshez nikkel-katalizátort alkalmazunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a Ili általános képletű enent szobahőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű hidroxilaminnal vagy hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk piridin jelenlétében, majd az elkülönített oximot súlyának felétől kétszereséig terjedő mennyiségű palládium-szén katalizátor és egy alkohol jellegű oldószer jele hétében hidrogénezzük.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az oximot szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomás és 3,5 kg/cm² közötti nyomáson hidrogénezzük.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az a) vagy b) eljárással az I általános képletű vegyületek 9a és 9/j-diasztereomerjeinek elegyét állítjuk elő és ezt az elegyet frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással szétválasztjuk.
11. 11. Az. 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan XVIA általános képletű transz (6a, 10a) vegyületek előállítására, melyekben R jelentése CH₃CO— vagy CF3CO- képletű csoport, R₆ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, míg R₎₀ és Rn közül az egyik mindig hidrogénatom és ugyanakkor a másik metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azza! jellemezve, hogy Re helyén hidrogénatomot hordozó vegyületet N-metilezzük.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az N-metiiezéshez formaldehidet és hidrogént alkalmazunk valamilyen nemesfémkatalizátor és a reakció szempontjából inért oldószer jelen-étében.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a formaldehidet moláris feleslegben alkalmazzuk, továbbá palládium-szén katalizátor jelenlétében dolgozunk, inért oldószerként metanolt használunk és a reakciót szobahőmérsékleten, 1-3 kg/cm² nyomáson valósítjuk meg.