DE2839884A1 - Hydroxyalkyl- und oxoalkyl-substituierte phenole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als analgetika und sedativa - Google Patents
Hydroxyalkyl- und oxoalkyl-substituierte phenole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als analgetika und sedativaInfo
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Description
PATENTANWÄLTE 283ΐ
DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER
DlPL-ING. (1934-1974) DIPL.-CHEM. .DIPL-ING.
8000 MÜNCHEN LUCILE-GRAHN-STRASSE
TELEFON: (089)47 2947 TELEX: 524624 LEDER D
TELEGR.: LEDERERPATENT
28. August 1978 PC 5908
PFIZER INC.
235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
Hydroxyalkyl- und oxoalkyl-substituierte Phenole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
als Analgetika und Sedativa
Die Erfindung betrifft bestimmte 2-(acyclisch-substituierte)-Phenole
und Derivate hiervon, welche in der 5-Stellung einen -Z-W-Rest tragen, worin Z ein
Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder der Rest (alk.) -O-Calko) -, worin jeder der Indices m
und η = 0 oder 1 ist und jeder der Reste (alk^.) und
(aiko) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen
ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome (alk^) plus (alk2) nicht größer als 13 ist,
und W ein Wasserstoffatom, ein Phenylrest, ein Pluorphenylrest,
ein Chlorphenylrest oder ein Pyridylrest sind. Weiterhin betrifft die Erfindung Derivate hiervon,
Zwischenprodukte hierfür und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
als ZNS-Mittel, d.h. auf das Zentralnervensystem wir-
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ORIGINAL INSPECTED
/ 28 398
kende Mittel, insbesondere als Analgetika, Tranquillizer,
Sedativa und Kittel gegen Angstzustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als antikonvulsiv wirkende
Mittel, als Diuretika und als Antidiarrhöemittel bei
Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar.
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Reihe von analgetisch
wirkenden Mitteln geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, was auf das Fehlen eines zur
Kontrolle von breiten Schmerzpegeln brauchbaren Mittels, das von einem Minimum an Nebeneffekten begleitet ist, hinweist.
Das am häufigsten angewandte Mittel, nämlich Acetylsalicylsäure (Warenbezeichnung Aspirin) besitzt keinen praktischen
Wert für die Kontrolle von starken Schmerzen, und bekanntermaßen zeigt es verschiedene nicht erwünschte Nebeneffekte.
Andere potente analgetisch wirkende Mittel wie d-Propoxyphen, Codein und Morphin können süchtig machen.
Die Notwendigkeit für verbesserte und potente analgetische Mittel liegt daher auf der Hand.
In neuerer Zeit zeigte sich ein großes Interesse für Verbindungen vom Cannabinoltyp als Analgetika, siehe R.Mechoulam,
Ed., "Marijuana. Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", Academic Press, New York, N.Y.,USA (1973)
und Mechoulam et al., Chemical Reviews, _7_6 (1976) 75-112.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 5-substituierte Phenole,
welche in der 2-Stellung eine Gruppe eines acyclischen Ketons
oder eines acyclischen Alkohols tragen, als ZNS-Mittel, insbesondere als Analgetika, Tranquillizer, Sedativa und Mittel
gegen Angstzustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als antikonvulsiv wirkende Mittel, als Diuretika
und als Antidiarrhöemittel bei Säugetieren einschließlich Menschen wirksam sind. Diese Verbindungen besitzen die im
folgenden angegebenen Formeln I und II. Die Erfindung umfaßt
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283SS84
weiterhin verschiedene Derivate dieser Verbindungen, welche als Dosierungsformen der Verbindungen brauchbar sind, weiterhin
umfaßt sie Zwischenprodukte hierfür und Methoden zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen und die Derivate hiervon besitzen
die folgenden Formeln:
und Ii
wobei in diesen Formeln die Stereochemie nicht wiedergegeben ist und worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen;
R,, ein Wasserstoff atom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest
mit 1 bis 5 Kohlenrät off atomen, den Rest -P(O)(OH)2
oder die Mono- oder Dinatrium- oder -kaliumsalze hiervon,
den Rest -COiCH^g-COOH oder die Natrium- oder Kaliumsalze
hiervon, oder den Rest -CO-(CHp) -NRcRc» worin ρ
= 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4· ist, jeder der Reste Rj- und Rg einzeln ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder die
Reste Rc und R^ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen,
heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, bilden;
jeder der Reste R2 und R2, ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, Pyridylrest oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkyleinheitj
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. 2833834
R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
Z entweder
(a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen
oder
(b) den Rest -(alk^)m-O»(alkp)n-, worin ,jeder der Reste
(alk^) und (alk-) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen
ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk^.) plus (alkp) nicht
größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist; und
W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
-XO)-W,., worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom
ist.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen der Formeln I und II,
die eine basische Gruppe enthalten. In Verbindungen, bei denen zwei oder mehr basische Gruppen vorliegen, beispielsweise in
Verbindungen, worin der variable Rest V/ ein Pyridylrest und/ oder der Rest OR. eine basische Estereinheit darstellen, sind
selbstverständlich Polysäureadditionssalze möglich. Typische
Vertreter solcher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze sind die Salze von Mineralsäuren wie das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat und die Salze von organischen
Säuren wie das Citrat, Acetat, SuIfosalicylat, Tartrat, Glykolat, Malat, Malonat, Maleat, Pamoat, Salicylat,
Stearat, Phthalat, Succinat, Glukonat, 2-Hydroxy-3-naphthoat,
Lactat, Mandelat und Methansulfonat.
Die. Verbindungen der Formel II können wegen des asymmetrischen Zentrums, an welches die OR^=Gruppe gebunden ist, in
diastereomeren Formen existieren Zusätzlich können Verbindungen
der Formeln I und II asymmetrische Zentren im Substituenten
in der 4~Stellung (Z-W) des Phenylringes aufweisen.
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Der Einfachheit halber bedeuten die oben angegebenen Formeln die racemischen Verbindungen. Jedoch sollen die oben angegebenen
Formeln generisch für die racemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen ιdie diastereomeren Mischungen,
die reinen Enantiomeren und Diastereomeren sein und diese umfassen. Die Brauchbarkeit der racemischen Mischung, der diastereomeren
Mischung wie auch der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird durch die im folgenden beschriebenen Arbeitsweisen
zur biologischen Untersuchung bestimmt.
Verbindungen der Formel I, worin R1 = H ist, liegen in der
Lösung im Gleichgewicht mit ihren Hemiketalformen vor. Die
Spektren zeigen, daß das Hemiketal die überwiegende Form ist. Im festen Zustand zeigt das Spektrum, daß die Verbindungen
im wesentlichen vollständig in der Hemiketalform existieren. Die Keto- und Hemiketalformen von Verbindungen der Formel I
werden von der Erfindung umfaßt.
Wegen ihrer größeren biologischen Aktivität im Vergleich zu anderen, hier beschriebenen Verbindungen sind" Verbindungen
der Formeln I-II begünstigt, worin R ein Wasserstoffatom;
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest; R1 ein Wasserstoffatom
oder ein Alkanoylrest; R^ ein Wasserstoffatom oder ein
Methylrest sind und Z und W die im folgenden angegebenen Bedeutungen
haben:
Z m η W
Alkylen mit 5 bis 10 - - H
Kohlenstoffatomen
Kohlenstoffatomen
Alkylen mit 2 bis 6 - - -vQ^-VL, Pyridyl
Kohlenstoffatomen ^'
)m-0-(alk2)n 0 1 -^-V1, Pyridyl
1 0 -Q)-W1, Pyridyl
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Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II und insbesondere der Formel II sind diejenigen bevorzugten Verbindungen, worin
Z und W die folgenden Bedeutungen besitzen:
Z W
C(CH5)2(CH2)6 | H |
CH(CH,)CH(CH,)(CHp] | H |
OCH(CH3)(CH2), | C6H5 |
CH(CH,)(CH2)3 | C6H5 |
und jeder der Reste R, R1 und R, ein Wasserstoffatom ist
und jeder der Reste R2 und R^ ein Alkylrest ist.
Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend
erläutert.
Verbindungen der Formel I werden durch konjugierte Addition eines geeigneten 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenols an
ein α,β-ungesättigtes Keton über eine Grignardreaktion hergestellt.
Das Verfahren umfaßt als erste Stufe den Schutz der phenolischen Hydroxygruppe.
Geeignete Schutzgruppen sind solche, welche die nachfolgenden Reaktionen nicht stören und welche unter Bedingungen entfernt
werden können, welche keine unerwünschten Reaktionen an anderen Plätzen dieser Verbindungen oder von hieraus hergestellten
Produkten bewirken. Repräsentativefür solche Schutzgruppen
sind Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen, worin der Substituent beispielsweise ein Alkylrest
mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Br, F, J) und Alkoxy mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ist.
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist für die Erfindung nicht kritisch, da ihre Wichtigkeit in der Fähigkeit
liegt, in der zuvor beschriebenen Weise zu wirken. Die Auswahl und Bestimmung von geeigneten Schutzgruppen kann leicht
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und einfach vom Fachmann getroffen werden. Die Geeignetheit
und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutζgruppe wird
durch Verwendung einer solchen Gruppe bei den hier erläuterten Reaktionsfolgen bestimmt. Es sollte daher eine Gruppe
sein, welche leicht unter Wiederherstellung der Hydroxygruppe entfernt wird. Die Methylgruppe ist eine bevorzugte
Schutzgruppe, da sie leicht durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid entfernt wird. Die Benzylgruppe, ebenfalls eine bevorzugte
Schutzgruppe, wird durch katalytische Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung oder Säurehydrolyse entfernt.
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W-substituierte)-phenol wird
dann in das entsprechende Grignardreagens in bekannter Weise umgewandelt, z.B. durch Rückflußkochen eines Gemisches
von einem Anteil von 1 mol des Bromreaktionsteilnehmers und
Anteilen von 2 mol Magnesium in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. cyclischen und acyclischen
Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dirnethyläther von
1thylenglykol. Das erhaltene Gemisch wird dann auf etwa
O0G bis -200C abgekühlt, und es wird ein Kupfer(I)-salz
(CuBr, CuCl oder CuJ) hinzugegeben und anschließend das geeignete oC ,ß-ungesättigte Keton. Ein Kupfer(I)-salz wird
im allgemeinen zur Steigerung der konjugierten Addition des Grignard-Reagens an das οό,ß-ungesättigte Keton zugesetzt.
Die verwendete Menge an Kupfer(I)-salz ist nicht kritisch,
sondern kann in starkem Maße variieren. Molanteile im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 0,02 mol pro mol an Bromreaktionsteilnehmer
liefern zufriedenstellende Ausbeuten des konjugierten Additionsproduktes.
Geeignete od,ß-ungesättigte Ketone sind Verbindungen der
folgenden Formel III: q
Il
R4-C-CH=CR2R5 · III
worin R2, R* und R^ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Zahlreiche der χ,β-ungesättigten Ketone der Formel III sind
"bekannte Verbindungen. Die nicht bekannten Verbindungen werden in geeigneter Weise über die Reaktion von geeigneten
Phosphonatcarbanionen mit geeigneten Aldehyden oder Ketonen
entsprechend der Wadsworth-Emmons-Modifikation der Wittig-Reaktion
hergestellt, siehe J.Am.Chem.Soc £53 (1961) 1733-8«
Die Reaktion umfaßt im allgemeinen die Behandlung eines Dialkylacylphosphonats mit einem Aldehyd oder Keton in einem
aprotischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan oder
Diglyme, bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis etwa 1100C. Weiterhin ist von Grieco et al., J. Am. Chem.
Soc. 2£ (1973) 3071-2 eine Arbeitsweise zur Herstellung von
Dimethyl-(2-oxoalkyl)-phosphonaten beschrieben, welche als
wertvolle Ausgangsmaterialien bei der zuvorgenannten Wadsworth-Emmons-Modifikation der Wittig-Reaktion dienen»
Die erforderlichen Dialkylacylphosphonate für diese Arbeitsweisen werden nach der Michaelis-Arbuzov-Reaktion, siehe
Kosolapoff, "Organophosphorous Compounds", 1oAufl.9 J. Wiley
and Sons, Inc., New York, N.Y., USA (1950), Kapitel 7, hergestellt,
wobei diese die Umsetzung eines Trialkylphosphits mit einem geeigneten Alkyl- oder Aralky!halogenid umfaßt.
Eine geeignete Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, worin -Z-W der Rest -0-(alk2) -W ist, umfaßt
die Verwendung von 4—Bromresorein als Ausgangsmaterial. Das
Verfahren umfaßt den Schutz der beiden Hydroxygruppen des Resorcins durch Benzylierung nach Standardarbeitsweisen. Die
Benzylgruppe wird als Schutzgruppe bei dieser Methode bevorzugt, da sie leicht durch katalytische Hydrierung ohne Spaltung
der Ithergruppe, -0-(alk2) -W1 entfernt werden kann.
Andere Schutzgruppen wie Alkyl gruppen«. z.B. die Methyl- oder
Äthylgruppe, können selbstverständlich ebenfalls angewandt werden. Jedoch ist die Benzylschutzgruppe begünstigt, da sie
weniger Anlaß zu ITebenreak:tionen gibt. Das geschützte 4-Bromresorcin
wird dann der Grignard-Reaktion unterworfen und mit
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dem geeigneten X ,ß-ungesättigten Keton in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel in der zuvor beschriebenen Weise umgesetzt. Das auf diese Weise gebildete (2,4~Dibenzyloxyphenyl)-alkanon
wird dann der katalytischen Hydrierung über Palladiumauf-Kohle unter Bildung des entsprechenden (2,4-Dihydroxyphenyl)-alkanons,
welches prinzipiell in der Form seines Hemiketals existiert, unterworfen. Das Hemiketal wird dann
in das entsprechendes C.-^-Alkylketal , z.B. das Methylketal,
durch Reaktion mit beispielsweise einem Trialkylorthoformiat wie Trimethylorthoformiat, in einem geeigneten Lösungsmittel
wie einem CL_n-Alkohol, z.B. Methanol, in Anwesenheil: von konzentrierter
Schwefelsäure umgewandelt. Das auf diese Weise gebildete Alkylketal wird dann mit dem geeigneten Alkyl- oder
Aralkylmethansulfonat oder -tosylat in Anwesenheit von wasserfreiem Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten,
reaktionsinerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid bei
einer Temperatur von etwa 75-100°C alkyliert. Diese Methode
hat den Vorteil, daß die Verwendung von einfacheren Verbindungen in der gesamten Reaktionsfolge möglich ist. Das 0-alkylierte
oder -aralkylierte Ketal wird dann durch Reaktion mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure deketalisiert,
um das entsprechende (2-Hydroxy-4—[0-CaIk2) J-phenyl)-alkanon
herzustellen, welches prinzipiell in Form seines Hemiketals vorliegt.
Die 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenolreaktionsteilnehmer
werden durch Bromierung des geeigneten 3-(Z-W-substituierten)-Phenols nach Standardarbeitsweisen hergestellt, beispielsweise
durch Behandlung mit Brom in Kohlenstofftetrachlorid bei einer Temperatur von etwa 200C bis 300C. Die erforderlichen 3-(Z-W-substituierten)-Phenole
werden, falls es nicht bekannte Verbindungen sind, nach den hier gezeigten Arbeitsweisen hergestellt.
Eine geeignete Methode zur Herstellung solcher Reaktionsteilnehmer, in denen die Z-Einheit ein Alkylenrest oder
der Rest (alk^)-0-(alk2)n- ist, umfaßt die Wittig-Reaktion
eines geeigneten Aldehyds wie von 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-
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propionaldehyd, dessen Hydroxygruppe durch Benzylätherbildung
geschützt ist. Dieser Aldehyd wird dann mit dem geeigneten Alkyltriphenylphosphoniumbromid "behandelt, dessen Alkylrest
die Propionaldehydgruppe auf die gewünschte Länge verlängert. Bei einer typischen Arbeitsweise wird der Aldehydreaktionsteilnehmer
zu einer Aufschlämmung von Dimsylnatrium und Alkyltriphenylphosphoniumbromid
in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur unterhalb von 300C1 z.B. von etwa 100C bis 30°C,
zugesetzt. Nach dem Abschluß der Reaktion wird das alkensubstituierte, geschützte Phenol nach bekannten Methoden
gewonnen. Die Hydrierung des Alkens über Palladium-auf-Kohle
ergibt dann das gewünschte 3-(Z-W-substituierte)-Phenol. Die sorgfältige Auswahl der Ausgangsreaktionsteilnehmer in Form
des (3-hydroxyphenyl)-substituierten Aldehyds und des Alkyltriphenylphosphoniumbromids
ergibt die gewünschten 3-(Z-W-substituierten)-Phenolreaktionsteilnehmer.
Eine weitere Methode zur Herstellung von 3-(Z-W-substituierten) Phenolen, worin Z ein Alkylenrest oder der Best (alk^-O-ial,^)
ist, umfaßt die Wittig-Reaktion an einem geeigneten, phenolischen Aldehyd oder Keton, z.B. 3-Hydroxybenzaldehyd oder einem
3-(Hydroxyphenyl)-alkylketon, in welchem die phenolische
Hydroxygruppe geschützt ist, z.B. durch Umwandlung in den Benzyl-, Methyl- oder Äthyläther. Durch Auswahl von geeigneten
Reaktionsteilnehmern können Verbindungen mit gradkettigen oder verzweigten Alkylenresten (Z) hergestellt werden.
Wenn ein Keton, z.B. 3-Hydroxyacetophenon, als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, werden Verbindungen erhalten,
bei denen Z einen Methylrest am Kohlenstoffatom benachbart zu der Phenylgruppe aufweist.
Die Substitution eines Methyl- oder Äthylrestes an anderen Plätzen, z.B. dem ß-Kohlenstoffatom des Alkylenrestes, wird
durch Auswahl des geeigneten Carboalkoxy-alkyliden-triphenylphosphorans, z.B. von (C6H1O^P=C(R' ^COOC2H1-, erre.cht. Der
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auf diese Weise gebildete, ungesättigte Ester wird zu dem entsprechenden Alkohol durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid,
im allgemeinen in Anwesenheit einer kleinen Menge von Aluminiumchlorid, reduziert. Alternativ wird der Alkohol,
wenn die phenolische Schutzgruppe eine andere Gruppe als die Benzylgruppe ist, z.B. eine Methylgruppe, durch
katalytische Reduktion des ungesättigten Esters unter Verwendung von Palladium-Kohle und anschließende Behandlung
des so gebildeten, gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten. Die Umwandlung des so gebildeten Alkohols
in das entsprechende Tosylat oder Mesylat und anschließende Alkylierung des Tosylates oder Mesylates mit einem Alkalimetallsalz
des geeigneten HO-(alkp)-W-Reaktionsteilnehmers
und abschließend die Entfernung der Schutzgruppe liefert das gewünschte resorcin-3-(Z-W-substituierte)-Phenol.
Eine Variation der zuvor beschriebenen Eeaktionsfolge umfaßt
die Bromierung des Alkohols statt seiner Umwandlung in ein Tosylat oder Mesylat. Phosphortribromid ist ein geeignetes
Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem geeigneten
H0-(alk2)-W in Anwesenheit einer geeigneten Base
(Williamson-Reaktion) umgesetzt.
Die Bromverbindungen dienen ebenfalls als wertvolle Zwischenprodukte
zur Vergrößerung der Kettenlänge der Alkyleneinheit bei der zuvor angegebenen Folge, um Verbindungen zu erhalten,
in denen Z = -alkylen-W ist. Das Verfahren umfaßt die Behandlung
des Bromderivates mit Triphenylphosphin zur Herstellung
des entsprechenden Triphenylphosphoniumbromids. Die Reaktion
des Triphenylphosphoniumbromids mit dem geeigneten Aldehyd
oder Keton in Anwesenheit einer Base wie von Natriumhydrid oder n-Butyllithium liefert ein ungesättigtes Derivat, welches
dann zu der entsprechenden, gesättigten Verbindung katalytisch hydriert wird.
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Eine alternative Methode zur Einführung eines Alkyl- oder Aralkylrestes in den aromatischen Ring und spezifischerweise
eines solchen Restes, in welchem das den aromatischen Ring benachbarte Kohlenstoffatom ein tertiäres Kohlenstoffatom
ist, umfaßt die durch Säure katalysierte, elektrophile Substitution von Guaiacol mit einem tertiären Alkohol in Anwesenheit
einer Säure, z.B. von Methansulfonsäure. Die allgemeine Arbeitsweise besteht in der Umsetzung eines Gemisches
aus Methansulfonsäure und äquimolaren Mengen von Guaiacol
und tertiärem Alkohol bei Temperaturen von etwa 300C bis
etwa 800C bis zum praktischen Abschluß der Reaktion. Das
Produkt wird durch Gießen des Reaktionsgemisches auf Eis
und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid isoliert. Das 2-Methoxy-4—alkylphenol
wird dann zu dem gewünschten 3-Alkylphenol durch Entfernung
der phenolischen Hydroxygruppe umgewandelt. Das Verfahren umfaßt die Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Dialkylphosphatgruppe
durch Reaktion mit einem Dialkylchlorphosphonat, z.B. mit Diäthylchlorphosphonat, oder mit Diäthylphosphonat
und Triäthylamino Die Behandlung des Dialky!phosphates mit
Lithium/Ammoniak und anschließende Demethylierung des erhaltenen, alkylierten Methyläthers mit Bortribromid oder PyridinhydroChlorid
oder anderen bekannten Demethylierungsmitteln liefert das gewünschte 3-Alkylphenol.
Ester von Verbindungen der Formeln I und II, worin R^. ein
Alkanoylrest oder der Rest -CO-(CHp) HRJRc- ist, werden in
einfacher Weise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln I und II, worin R,. ein Wasserstoff atom ist, mit der
geeigneten Alkancarbonsäure oder einer Säure der Formel HOOC-(CH2) -NR^Rc in Anwesenheit eines Kondensationsmittels
wie von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt. Alternativ werden sie durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
I oder II mit dem geeigneten Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid, z.B. mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid,
in Anwesenheit einer Base wie Pyridin hergestellt.
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Phosphatester werden durch Behandlung der geeigneten Verbindung der Formel I oder II mit Kaliumhydrid und anschließend
mit Dibenzylphosphorchloridat hergestellt. Die katalytisch^ Hydrierung des Dibenzylphosphatesters ergibt den gewünschten
Phosphatester. Eine sorgfältige Neutralisation mit Natriumoder Kaliumhydroxid ergibt die entsprechenden Natrium- oder
Kaliumsalze.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mittels Tests unter Anwendung von schmerzerzeugenden Reizen bestimmt.
^a2_Anal£etischer_Test_bei_Mäu.sen_auf_heißer_Platte
Lie angewandte Methode wurde nach Woolfe und MacDonald,
J.Pharmacol.Exp.Ther., 80 (1944), 3OO-3O7 modifiziert. Ein
gesteuerter Wärmereiz wurde auf die Pfoten von Mäusen auf
einer Aluminiumplatte mit einer Stärke von 3,2 mm abgegeben. Eine Infrarot-Iieflektorheizlampe von 250 Watt wurde unter
dem Boden der Aluminiumplatte angeordnet. Ein Wärmeregulator,
der mit Thermistoren an der Plattenoberfläche verbunden war,
programmierte die Heizlampe, so daß eine konstante Temperatur von 57 °C eingehalten wurde. Jede Maus wurde in einen Glaszylinder
mit einem Durchmesser von 165,1 mm, der auf der heißen Platte ruhte, eingesetzt, und die Zeitnahme wurde gestartet,
sobald die Pfoten des Tieres die Platte berührte. Die Maus wurde 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung
auf die ersten "Zuck"-Bewegungen von einer oder beiden
hinteren Pfoten beobachtet, oder bis 10 Sekunden ohne solche Bewegungen verstrichen waren.
Morphin besitzt einen ΜΡΕ,-Q-Wert von 4 - 5,6 mg/kg (s.c).
Morphin besitzt einen ΜΡΕ,-Q-Wert von 4 - 5,6 mg/kg (s.c).
Mäusen
Die Untersuchung der Schw;.;izZuckungen bei Mäusen wurde nach
D'Amour und Smith, J.Phari icol.Exp.Ther. , 21 (WO,74-79»
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modifiziert, wobei dem Schwanz gesteuert hochintensive Wärme zugeführt wurde. Jede Maus wurde in einem eng anliegenden
Metallzylinder angeordnet, wobei der Schwanz durch ein Ende hiervon hervorragte. Dieser Zylindex' wurde so angeordnet, daß
der Schwanz flach über einer verdeckten Iieizlampe lag. Beim
Beginn des Testens wurde ein Aluminiumblech über der Lampe zurückgezogen, so daß der Lichtstrahl durch den Schlitz durchtreten
konnte und sich auf dem Ende des Schwanzes fokussierte. Gleichzeitig wurde eine Zeitnahmevorrichtung in Betrieb gesetzt.
Die Latenzzeit eines plötzlichen Zuckenr. des Schwanzes wurde bestimmt. Nicht-behandelte Iiäuse reagieren üblicherweise innerhalb
von 3 ^is 4- Sekunden nach der Exposition gegenüber der
Lampe. Der Endpunkt beträgt aus Schutzgründen 10 Sekunden. Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin
und der Testverbindung untersucht. Morphin besitzt einen KPEcr)-Wert
von 352 - 5,6 mg/kg (s.c.)
£c2_Arbeitsweise_unter_Eintauchen_des_Schwan.zes
Diese Methode ist eine liodifisierunjj der anerkannten Arbeitsweise,
welche von Benbasset et al., Arch.lnt.Pharmacodyn., 122,
(1959), 4-34- entwickelt wurde. Männliche Albinomäuse (19-21 g)
vom Charles-Hiver-CD-1-Stamm wurden ausgewogen und zur Identifizierung
markiert. Normalerweise wurden fünf Tiere in jeder Gruppe für die Werkstoffbehandlung eingesetzt, wobei jedes Tier
als eigene Kontrolle diente. 1'1Ur allgemeine Auswahlzwecke wurden
neue Testmittel zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal
oder subkutan appliziert, wobei sie in einem Volumen von 10 ml/kg angeliefert wurden. Vor der Wirkstoffbehandlung und
0,5 und 2 Stunden nach der Wirkstoffbehandlung wurde jedes
Tier in den Zylinder eingesetzt. Jeder Zylinder war mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation sicherzustellen, und
er war von einem runden Nylonpfropf verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres hervorragte. Der Zylinder wurde in senkrechter
Stellung gehalten, und der Schwans wurde vollständig
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in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur von 56 0C eingetaucht.
Der Endpunkt für jeden Versuch war ein energisches Zucken oder eine energische ruckartige Bewegung des Schwanzes, gekuppelt
mit einem motorischen Ansprechen. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach der Wirkstoffzufuhr weniger heftig sein. Um eine
übermäßige Schädigung des Gewebes zu vermeiden, wurde der Versuch innerhalb von 10 Sekunden abgeschlossen und der Schwanz
aus dem Wasserbad entfernt. Die Latenzzeit des Ansprechens wurde in Sekunden bis auf 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Eine Trägerkontrolle
und ein Standard mit bekannter Potenz wurden zusammen mit den Untersuchungstieren untersucht. Palls die Aktivität
eines Testmittels nicht die Werte der Grundlinie zum Testzeitpunkt 2 Stunden wieder erreicht hatte, wurden die Latenzzeiten
für das Ansprechen nach 4- und 6 Stunden bestimmt. Eine abschließende Messung wurde nach 24- Stunden durchgeführt, falls
immer noch eine Aktivität am Ende des Testtages beobachtet wurde.
Gruppen von fünf Mäusen Carworth-Farms-CF-1 wurden subkutan
oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt. 20 Minuten (bei der subkutanen Behandlung)
oder 50 Minuten (bei der oralen Behandlung) später wurde jede
Gruppe mit intraperitoenalen Injektionen von Phenylbenzochinon, einem bekanntermaßen Magenkontraktionen hervorrufenden Reizmittel,
behandelt. Die Mäuse wurden während 5 Minuten auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Krämpfen beobachtet, wobei 5 Minuten
nach Injektion des Reizmittels begonnen wurde. Die MPE^-Werte
der Wirkstoffvorbehandlungen bei der Krampfblockierung wurden bestimmt.
Effekt_bei_der_naffner-Schwanzklemm-Hethode
Es wurde eine Modifizierung der Arbeitsweise von Haffner,
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Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsch.Ked.
Wschr., ^r (1929), 731/732 angewandt, um die Effekte der Testverbindung
auf das Ansprechen durch aggressiven Angriff, hervorgerufen
durch einen Klemmreiz des Schwanzes, zu bestimmen. Männliche Albinoratten (50-60 g) vom Charles-River (Sprague-Dawley)-CD-Stamm,
wurden verwendet« Vor der Werkstoffbehandlung und erneut 0,5 , 1) 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wurde
eine Johns-Eopkins-Kabelklemme von 6,4 cm auf die Wurzel des
Rattenschwanzes aufgeklemmt= Der Endpunkt bei Jedem Versuch
war ein klarer Angriff und ein Beißverhalten, welches zu dem beeinträchtigenden Reiz gerichtet war, wobei die Latenzzeit
für den Angriff in Sekunden aufgezeichnet wurde. Die Klemme wurde innerhalb von 30 Sekunden entfernt, falls ein Angriff
noch nicht aufgetreten war, und die Latenzzeit des Ansprechens wurde als 30 Sekunden, aufgezeichnet« Morphin ist bei 1758 mg/kg
(iop.) aktiv»
Tests unter Verwendung von elektrischen, Schmerz erzeugenden
Reizen
Es wurde eine Modifikation der Zurückzuck-Spring-Methode von
Tenen, PsychopharmacoIogia, 12_ (I968), 278-285 zur Bestimmung
der Schmerζschwellen angewandt» Männliche Albinoratten (175-200
g) vom Charles-River (Sprague-Dawley)-CD-Stamm wurden
verwendet. Vor der Gabe des Wirkstoffes wurde die Pfote jeder Ratte in eine 20 %ige Glyzerin/Salzlösung eingetaucht. Die Tiere
wurden dann in einer Kammer angeordnet und einer Reihe von Schocks von 1 Sekunde an den Pfoten ausgesetzt, wobei die
Schocks mit zunehmender Intensität in Intervallen von 30 Sekunden erteilt wurden . Die Intensitäten waren: 0,26; 0,39j 0,52;
0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 und 3,04 mA„
Das Verhalten eines jeden Tieres wurde auf das Vorliegen von (a) Zurückzucken, (b) Quietschen und (c) Springen oder rasche
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Vorwärtsbewegung "beim Beginn des Schocks eingestuft. Einzelne
Beihen mit zunehmenden S chock intensität en wurden "bei jeder
Ratte unmittelbar "bevor und 0,5 , 2, 4 und 24 Stunden nach
der Wirkstoffbehandlung durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Tests wurden als maximal möglicher Effekt in Prozent (%MPE) aufgezeichnet. Der %HPE-wert einer
jeden Gruppe wurde statistisch mit dem %KPE-Wert des Standards
und der vor der Wirkst off behandlung erzielten ilontr ollwerte
verglichen. Der %MPE-Wert wurde wie folgt berechnet:
(Pestzeit - Kontrollzeit x i00
Abschaltzeit - Kontrollzeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Analgetika bei der oralen und parenteralen Applikation und sie v/erden geeigneterweise
in Kompositionsform appliziert. Solche Kompositionen bzw. Wittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, der auf
der Basis des gewählten Applikationsweges und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wurde. Beispielsweise
können die Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulen appliziert werden, welche Verdünnungsmittel
wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw.
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enthalten. Sie können in Kapseln in Mischung mit denselben
oder gleichwertigen Verdünnungsmitteln bz\-r. Streckmitteln
appliziert werden. Ebenfalls können sie in Form von oralen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupprodukten und Elixieren
appliziert werden, welche Aromastoffe und Farbstoffe enthalten können. Mir die orale Applikation der therapeuticchen Mittel
gemäß der Erfindung sind Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0,20 bis etwa 250 mg der Verbindung enthalten, für die
meisten Anwendungen geeignet.
Der Arzt bestimmt die Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei dies mit dem Alter, dem
Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten und dem Applikationsweg variiert. Im allgemeinen kann jedoch die anfängliche
anaigetisehe Dosierung für Erwachsene von etwa 1 ,0
bis etwa 1500 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen betragen. In zahlreichen Fällen ist es
nicht erforderlich, täglich 250 mg zu überschreiten. Der begünstigte, orale Dosierungsbereich beträgt von etwa 1,0
bis etwa 300 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 1,0 bis
etwa lOOmg/Tag. Die vorteilhafte, parenterale Dosis beträgt
von etwa 1,0 bis 100 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/Tag.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen
bzw. Arzneimittel, einschließlich Einheitsdosierungsformen, Vielehe zur Verwendung der hier beschriebenen
Verbindungen als Analgetika oder für die anderen hier angegebenen Anwendungsmöglichiceiten vorteilhaft sind. Die Dosierungsform
kann als Einzeldosis oder als Mehrfachdosis gegeben v/erden, wie zuvor beschrieben, um die tägliche Dosis zu erreichen,
welche für einen bestimmten Anwendungszweck effektiv ist.
Die hier beschriebenen Verbindungen bzw. Wirkstoffe können für die Applikation in fe? ;er oder flüssiger Form für die
orale oder parenterale Ap: Likation formuliert werden. Kapseln,
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welche die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten, werden
durch Vermischen von 1 Gew.-Teil Wirkstoff mit 9 Gew.-Teilen Verdünnungsmittel bzw. Streckmittel wie Stärke oder Milchzucker
hergestellt, und dann wird das Gemisch in übereinander schiebbare Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede Kapsel 100 Teile
des Gemisches enthält. Tabletten, welche diese Verbindungen enthalten, werden durch Zusammenstellen geeigneter Mischungen
von Wirkstoff und Standardinhaltsstoffen, wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, z. B. Stärke, Bindemittel
und Gleitmitteln, hergestellt, so daß jede Tablette von 0,20 bis 250 mg des Wirkstoffes pro Tablette enthält.
Suspensionen und Lösungen dieser Wirkstoffe werden häufig
unmittelbar vor der Anwendung hergestellt, um Probleme der Stabilität des Wirkstoffes, z. B. eine Oxidation, zu vermeiden,
oder Probleme bei Suspensionen oder 'Lösungen, z. B. ein Ausfällen des Wirkstoffes bei der Lagerung, zu verhindern.
Für eine solche Anwendung geeignete Mittel sind im allgemeinen feste Zusammensetzungen, welche für eine Injektionsapplikation
angesetzt werden können.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Diuretika
wird nach der Arbeitsweise von Lipschitz et al., J.Pharmacol., 197 094-3), 97 bestimmt, welche Hatten als Testtiere verwendet.
Der Dosierungsbereich für diese Anwendung ist derselbe, wie er zuvor hinsichtlich der Verwendung der hier beschriebenen
Verbindungen als Analgetika angegeben wurde.
Eine Brauchbarkeit als Antidiarrhoemittel wird nach einer
Modifikation der Methode von Neimegeers et al., Modem Pharmacology-Toxicology,
Willem van Bever and Harbans LaI, Herausgeber, 2. (1976), 68-73 bestimmt. Charles-Hiver-CD-1-Ratten
(170-200 g) werden in Gruppenkäfigen 18 Stunden vor dem Test untergebracht. Vor der Applikation von Rizinusöl müssen die
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Tiere über Nacht fasten, wobei Wasser ad libitum verfügbar ist. Der Testwirkstoff wird subkutan oder oral mit einem
konstanten Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht in einem Träger aus 5 % Äthanol, 5 °/° eines polyoxyäthylierten pflanzlichen
Öls als Emulgator (Warenbezeichnung Emulphor EL-620 von Antara Chemicals, Hew York, Ή.Υ., USA) und 90 % Salzlösung appliziert,
wobei eine Stunde später oral 1 ml Rizinusöl gegeben wird. Die Tiere werden in kleinen Einzelkäfigen (20,5 x 16 χ 21 cm)
untergebracht, welche hierin aufgehängte Drahtböden besitzen. Ein verschiebbarer Karton wird unterhalb der Drahtböden angeordnet
und 1 Stunde nach der Gabe des Rizinusöls auf Vorhandensein oder Fehlen von Diarrhöe untersucht. Eine mit Träger/Rizinusöl
behandelte Gruppe dient als Kontrollgruppe für die jeden Tag durchgeführte Testuntersuchung. Die Ergebnisse werden als Anzahl
der Tiere aufgezeichnet, welche 1 Stunde nach der Rizinusgabe geschützt sind. Im allgemeinen laufen die Dosierungswerte
für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidiarrhoemittel
parallel mit den Werten ihrer Verxirendung als Analgetika.
Die Tranquillizeraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde durch orale Applikation hiervon bei Ratten in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und Beobachtung der
nachfolgenden Abnahme der spontanen, motorischen Aktivität bestimmt. Der tägliche Dosierungsbereich bei Säugetieren beträgt
von etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Die Aktivität als antikonvulsiv wirkendes Kittel wurde durch subkutane Applikation der Testverbindung bei männlichen Schweizer
Mäusen (Charles River) mit einem Gewicht von 14-23 S in einem
Träger des Typs, wie er für die Anwendung als Antidiarrhoemittel verwendet wurde, bestimmt. Die Mäuse wurden in Gruppen von
fünf Tieren eingesetzt. Einen Tag vor dem Einsatz mußten die Mäuse über Nacht fasten, wobei jedoch Wasser ad libitum zur
Verfügung stand. Die Behanilungen wurden in Volumina von 10 ml/kg,
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appliziert über eine Nadel zur subkutanen Injektion von 0,64- mm,
durchgeführt. Die Tiere wurden mit der Testverbindung behandelt,
und eine Stunde danach wurde ein elektrischer, konvulsierender
Schock von 50 1^ bei 60 Ha transcorneal gegeben. Kontrollen
wurden gleichzeitig durchgeführt, bei denen den Hausen nur
der Träger als Kontrollbehandlung appliziert wurde. Die Behandlung mittels elektrokonvulsivem Schock erzeugt tonische Extensorkonvulsionen
bei allen Kontrollmäusen mit einer Latenzzeit von 1,5-3 Sekunden. Ein Schutz wird angenommen, wenn eine Haus
keine tonischen Extensorkonvulsionen für 10 Sekunden nach der
Applikation des elektrokonvulsiven Schocks zeigt.
Eine Aktivität als Mittel gegen Angstzustände wurde in einer ähnlichen Weise wie bei der Bestimmung der Antikonvulsivaktivität
mit der Ausnahme bestimmt, daß als Konvulsionen hervorrufendes Mittel Pentylentetrazol mit 120 mg/kg intraperitoneal
appliziert wurde. Die Behandlung erzeugt klonische Konvulsionen in weniger als 1 Minute.bei mehr als 95 % der behandelten
Kontrollmäuse. Ein Schutz wird angenommen, wenn die Latenzzeit für Konvulsionen um wenigstens das 2-fache durch eine
Wirkstoffvorbehandlung verzögert wird.
Die Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel wird durch subkutane
Behandlung von Gruppen von sechs hausen mit verschiedenen
Dosismengen der Testmittel bestimmt. 30 und 60 Minuten
nach der Behandlung werden die Mäuse für 1 Minute auf einem Drehstab (Itotorod) aufgesetzt und hinsichtlich ihres Verhaltens
auf dem Drehstab untersucht. Die Unfähigkeit der Mäuse, auf dem Drehstab zu reiten wird als Anzeichen einer Aktivität
als Sedativum/Depressionsmittel angenommen.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
4—/^!-Benzyloxy-^—(1,1-dimethylpheptyl)-phenyll -2-butanon
Eine Lösung von 3»89 g = 0,010 mol 1 -Brom-2-benzyloxy-4—
(1,1-dimethylheptyl)-benzol in 15 ml Tetrahydrofuran wurde
langsam zu 0,36 g = 0,015 mol Magnesiummetall mit einer
Korngröße von 0,21 bis 0,18 mm gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 min unter Rückfluß gekocht und dann auf
-100C abgekühlt. Es wurden 0,115 g = 0,006 mol Kupfer(I)-jodid
hinzugegeben, und das Rühren wurde für 10 min fortgeführt. Zu der entstandenen Mischung wurde langsam eine
Lösung von 0,701 g = 0,010 mol Methylvinylketon in 5 ml
Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb von O0C gehalten
werden konnte. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 min (t<O°C) gerührt und dann zu 100 ml 1N Salzsäure
und 100 g Eis gegeben. Das Reaktionsgemisch mit der abgestoppten Reaktion wurde dreimal mit Portionen von 150 ml
Äther extrahiert. Die vereinigten Itherextrakte wurden zweimal mit Portionen von 100 ml Wasser und zweimal mit Portionen
von 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft.
Das öl wurde mittels Säulenchromatographie über 180 g Kieselerdegel
unter Elution mit 20 % Äther-Cyclohexan gereinigt, wobei 1,07 S (28 %) der Titelverbindung als öl erhalten
wurden.
,TMS
^ 0,80 (m, endständiges Seitenkettenmethyl);
1,22 (s, gem dimethyl); 2,03 (s, CH5CO); 2,72
(m, 2 methylene); 5»00 (s, benzyläthermethylen);
6,6-6,8 (m, ArH); 6,90 (d, J=8Hz, ArH) und 7,22 (bs, PhH)
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ORIGINAL INSPECTED
283SS34
Die zuvor beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, wobei jedoch das geeignete Alkenon als Reaktionsteilnehmer anstelle
von Methylvinylketon und das geeignete i-Brom-^-benzyloxy-A-(Z-W-)-benzol
eingesetzt wurden, um folgende Verbindung herzustellen:
3»99 S (66 %) 4-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpheptyl)-phenyl]-2-pentanon
als öl aus 1,26 g = 0,0154· mol 3-Penten-2-on und 6,0 g
= 0,0154· mol 1-Brom-2-benzyloxy-4--(1,1-dimethylheptyl)-benzol.
IR-Spektrum: (CHGl3) 1715, 1613 und 1575 cm"1.
MS: m/e 394· (M+), 337, 323 und 309.
4—C4—(1 <1-Dimethylpheptyl)-2-»hydroxypheny3j -2-butanon
Ein Gemisch von 0,5 S = 1,31 mmol 4—£2-Benzyloxy-4~(1,1-dimethylheptyl)-phenylj-2-butanon,
360 rag festem Natriumbicarbonat, 100 mg 10 % Palladium-auf-Kohle und 10 ml Äthanol
wurde unter 1 bar Wasserstoffdruck für 1 Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacotat
filtriert, und das Piltrat wurde zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie über 100 g Kieselerdegel
unter Elution mit 50 % Äther-Cyclohexan gereinigt,
wobei 247 mg (93 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3571, 3289, 1706, 1623, 1603
und 1572 cm"1.
MS: m/e 290 (M+), 275, 272, 257, 205 und 187-
Nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Verbindung aus der geeigneten Verbindung von Beispiel 1 hergestellt:
0,4-9 g (35 %) 4-[4-(1,1 -Dimethylpheptyl)-2-hydroxyphenyl]-2-pentanon
aus 1,8 g = 4-,6O mmol 4— £2-Benzyloxy-4—(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-2-pentanon;
F. 79,5°C-8O,5°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1706 (w), 1623 und 1572 cm"1
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: ;: v ORIG/NAL INSPECTgD
ό 2833884
MS: m/e 304 (M+), 289, 271, 24-7 und 219 cm"1.
Analyse auf Cp0H^-Oo:
"berechnet: C = 78,89; H = 10,59 % gefunden: C - 79,06; H = 10,56 %
Beispiel 3
4-r2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylJ-2-butanol
Zu einer auf -15°C gehaltenen Lösung von 0,5 S = 1,31 mmol
4-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dime thylpheptyl)-phenyl] -2-butanon
(dem Produkt von Beispiel 1) in 5 ml Methanol wurden 50 mg
= 1,31 mmol Natriumborhydrid gegeben» Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und dann zu 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung-150
ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft« Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie über 100 g Kieselerdegel
unter Elution mit 1:1 Äther:Cyclohexan gereinigt, wobei 419 mg (84 %) der Titelverbindung als öl erhalten
wurden.
,TMS
PMR: 0DC1 0,8 (m, endständiges seitenkettenmethyl); 1,10
PMR: 0DC1 0,8 (m, endständiges seitenkettenmethyl); 1,10
■* (d, J=7Hz, carbino!methyl); 1,23 (s, gem dimethyl);
2,6-2,9 (m, 2 methylene); 3»63 (Sextett, carbinolmethin);
5*00 (s, benzyläthermethylen); 6,8-7,3 (m, ArH) und 7,30 (bs, PhH).
In gleicher Weise wurde die 2-Pentanonverbindung von Beispiel 1
zu der folgenden Verbindung reduziert:
273 mg (15 °/o) des Diastereomeren A von 4-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-2-pentanol
und 825 mg (45 %) des Diastereomeren B, beide als öle, ausgehend von 1,8 g = 4,60
mmol 4-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpheptyl)-phenylJ-=2-penta-
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,TMS
PMR: C 0,85 (υ) endstandiges seitenkettenmethyl);
CDCl
;, methyl); 1,29 (s, gem dimethyl); 3,5 (m, carbinol-und benzylartige methine);
5,09 (s, benzyläthermethylen); 7,0 (m, ArH) und 7,40 (bs, PhH).
IR-Spektrum (CHCl5) 3497; 1613 und 1572 cm"1.
MS: m/e 396 (M+), 381, 311 und 91.
(TMS
PMR: ο 0,85 (m, endständiges seitenkettenmethyl);
CDCl5 ^28 ^ gem dimethyl). 3^0 (m, methin);
3,80 (m, methin); 5,10 (s, benzyläthermethylen); 6,90 (m, ArH); 7,17 (d, J=8Hz, ArH) und 7,42
(bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl5) 354-6, 1616 und 1575 cm"1.
MS: m/e 396 (M+), 381, 311 und 91.
4-C4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl] -2-butanol
Ein Gemisch von 390 mg = 1,02 mmol 4-J[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyIj-2-butanol,
360 mg festem Natriumbicarbonat, 100 mg 10 % Palladium-auf-Kohle und 10 ml Äthanol
wurde unter 1 bar Wasserstoff 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert
und zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde mittels Schnellsäulenchromatographie über Kieselerdegel unter EIution
mit Äther gereinigt, wobei die Titelverbindung als Öl in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
IR-Spektrum: (CHCl5) 3597, 3300, 1629 und 1575 cm"1.
MS: m/e 292 (M+), 274, 233, 207 und 189.
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ORIGINAL INSPECTED
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Benzyläthern hergestellt:
179 mg (98 %) des Diastereomeren A von 4-£4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-2-pentanol
aus 236 mg = 0,595 mmol des Diastereomeren A von 4-£2-Benzyloxy-4-(i,1-dimethylheptyl)·
phenyl]-2-pentanol in Form eines Öles.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3610, 3333, 1634 und 1577 cm"1,
MS: m/e 306 (M+), 291, 288, 273, 221 und 203.
Analyse auf Co0H^Op:
berechnet: C = 78,38; H = 11,18 %. gefunden: C = 78,26; H = 11,07 %·
In quantitativer Ausbeute das Diastereomere B von 4-£4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylJ
-2-pentanol aus 804 mg = 2,03 mmol des Diastereomeren B von 4-f2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylhepty1)-phenyIJ-2-pentanol
in Form eines Öls.
IR-Spektrum: (CHCl5) 3610, 3378, 1629 und 1575 cm"1.
MS: m/e 306 (M+), 291, 288, 221 und 203.
4- C2-Acetoxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) -phenyl}-2-but an on
Eine Lösung von 2,0 g 4-r2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-2-butanon
in 15 ml Pyridin wurde bei 1O0C mit 10 ml
Essigsäureanhydrid behandelt, und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Es wurde dann auf Eis/Wasser
gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert,
die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Eindampfen unter vermindertem
Druck ergab die Titelverbindung in Form eines Öls.
In ähnlicher Weise wurden die übrigen, erfindungsf;emäßen
Verbindungen der Formeln I-II in ihre Monoacetoxyester
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(an der phenolischen Hydro xygrupp e) und durch Substitution
der Anhydride von Propionsäure, Buttersäure und Valerjansäure für das Essigsäureanhydrid in die entsprechenden Esterderivate
umgewandelt.
2-Acetoxy-4-f2-acetoxy-4-(1,1 -dimethylheptyl)-phenyl] -pentan
Diastereomeres A
Zu einer Lösung von 2,0 g des Diastereomeren A von 4-£2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylJ-2-pentanol
in 20 ml Pyridin bei 100C wurden 20 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das Gemisch
wurde 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Es wurde dann auf Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen,
über MgSO^, getrocknet und eingedampft, wobei das Diacetylderivat
als öl erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden die Verbindungen der Formel I, worin
R und R- Wasserstoffatome sind, in ihre Diacylderivate umgewandelt.
Bei Ersatz des Essigsäureanhydrides durch Propionsäure-, Buttersäure- oder Valeriansäureanhydride wurden die
entsprechenden Diacylderivate erhalten
4-f2-(4-Morpholinobutyryloxy)-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl] 2-pentanon
0,227 g = 1,1 mmol Dicyclohexylcarbodiimid und 0,222 g =
1,0 mmol 4-N-Piperidylbuttersäurehydrochlorid wurden zu einer
Lösung von 0,303 g = 1t0 mmol 4-£"4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylj
-2-pentanon in 25 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur
gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und dann auf O0C abgekühlt und filtriert. Das Eindampfen des Filtrates
ergab die Titelverbindung in Form des Hydrochloridealzes.
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In ähnlicher Weise wurden der Reaktionsteilnehmer dieses Beispiels
und die übrigen, phenolischen Verbindungen gemäß der Erfindung in die basischen Ester an der phenolischen Hydroxygruppe
durch Reaktion mit dem geeigneten, basischen Säurereaktionsteilnehmer umgewandelt. Ester, in denen die Einheit
R^. die folgenden Bedeutungen besitzt, wurden auf diese Weise
hergestellt:
-CO(CH2)24g2
-CO (CH2)2-N-(methyl)piperazino
-COC(CH3)2(CH2)2-p ip eridino
-CO (CH2)3N(C2H5)2
-COCH(CH3) (CIi2)2-morpholino.
-CO (CH2)3-pyrrolo
-CO (CH2)„-pyrrolidino
-COCI^-pyrrolo
-CO(CH 2)η-pip er idino
-CO (CH2)4NH2
-CO (CH2)3NH(C3H7)
-CO (CH2)2-N-butylpiperazino
Eine sorgfältige Neutralisation der Hydrochloridsalze ergibt
die freien, basischen Ester, v/elche in andere Säureadditionssalze
nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 umgewandelt werden. Auf diese Weise werden die Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-,
Malonat-, Citrat-, Glykolat-, Glukonat-, Succinat-, SuIfosalicylat-
und Tartratsalze hergestellte
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3? 2838884
Überschüssiger Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung der geeigneten
Verbindung der Formeln I-II, welche einen Pyridylrest aufwies,
eingeleitet und der erhaltene Niederschlag wurde abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol-Äther (1:10),
umkristallisiert.
Die übrigen Verbindungen der Formeln I-II, die einen Pyridylrest
aufweisen, wurden in ihre Hydrochloride in ähnlicher Weise umgewandelt.
In vergleichbarer Weise wurden die Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-,
Phosphat-, Acetat-, Butyrat-, Citrat-, Malonat-, Maleat-, Fumarat-,
Malat-, Glykolat-, Glukonat-, Lactat-, Salicylat-, Sulfosalicylat-,
Succinat-, Pamoat-, Tartrat- und Embonatsalze hergestellt.
4-f4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyIj-2-butanol-2'-0-hemisuccinatester-natriumsalz
Zu einer auf O0C gehaltenen Lösung von 1,00 g = 3,1^ mmol
4-£4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyIj -2-butanol in
3 ml Dichlormethan wurden 0,383 g = 3,14 mmol 4-N,N-Dimethylaminopyridin
gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden langsam 0,314 g = 3,14 mmol Bernsteinsäureanhydrid in 1 ml Dichlormethan
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden
bei O0C gerührt und dann wurden langsam 3,14 ml 1N Salzsäure
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 5 min gerührt
und dann zu 100 ml Wasser-100 ml Dichlormethan gegeben. Der Dichlormethanextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Äthanol aufgelöst,
und es wurden 3,14 ml 1N Natriumhydroxid in Äthanol zugesetzt. Die Zugabe von Äther bewirkte eine Kristallisation.
Die Umkristallisation aus Äthanol-Äther ergab die Titelverbindung.
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ORIGINAL INSPECTED
283S884
Bei Ersatz des Natriumhydroxids durch Kaliumhydroxid bei dieser Arbeitsweise wurde das Kaliumsalz erhalten.
Nach dieser Arbeitsweise wurden die übrigen, hier beschriebenen Verbindungen in ihre Hemisuccinatester umgewandelt.
4-l4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-2-butanol-2'-0-phosphatester-mononatriumsalz
Zu einer auf O0C gehaltenen Aufschlämmung von 0,126 g = 3,14
mmol Kaliumhydrid in 3 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung
von 1,00 g = 3,14 mmol 4-f4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylj-2-butanol
in 3 ml Dimethylformamid gegeben. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung (^ 10 min) wurden 0,932 g = 3,14
mmol Dibenzylphosphorochloridat langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde für 1 Stunde gerührt und dann zu 200 ml Äther-100 ml Wasser gegeben. Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen
von 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1,0 g
5 % Platin-auf-Kohle und 25 ml Äthanol vermischt und unter 1 bar
Wasserstoff für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und es wurden 3,14 ml 1N Natriumhydroxid
in Äthanol langsam zu dem Filtrat hinzugegeben. Die Zugabe von Äther bewirkte die Kristallisation des Produktes.
Die Umkristallisation aus Äthanol ergab dann die Titelverbindung.
In ähnlicher Weise wurden die übrigen, hier beschriebenen Verbindungen
in ihre Phosphatester-mononatriumsalze umgewandelt, und durch Ersatz von Natriumhydroxid durch Kaiiumhydroxid in
die entsprechenden Kaliumsalze umgewandelt.
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3β
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100 mg 4-f4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-liydroxypherLyl3-2-butanol
wurden innig mit 900 mg Stärke vermischt und vermählen. Das Gemisch wurde dann in ineinanderschiebbare Gelatinekapseln
eingefüllt, so daß jede Kapsel 10 mg des Wirkstoffes und 90
mg Stärke enthielt.
Es wurde eine Tablettengrundlage durch Vermischen der folgenden
Bestandteile hergestellt:
Saccharose 80,3 Teile
Tapiokastärke 13,2 Teile
Magnesiumstearat 6,5 Teile
Es wurde ausreichend trans-4—Γ4--(1,1-Dirnethylheptyl)-2-hydroxyphenylj-2-butanon
in diese Grundmasse eingemischt, um Tabletten mit einem Gehalt von 0,5» 1» 5 j 10 und 25 mg Wirkstoff herzustellen.
Es wurden Suspensionen von 4—Γ4~(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-2-pentanon
durch Zugabe ausreichender Mengen des Wirkstoffes zu 0,5 % Methylcelluloselösung hergestellt, um Suspensionen
mit 0,1; 0,5» i; 5 und 10 mg Wirkstoff pro ml herzustellen.
Im folgenden wird die Präparation von Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Präparation A
2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionitril
Zu einer Lösung von 1500 ml Dirnethylsulfoxid, gesättigt mit
Methylbromid, wurde gleichzeitig eine Lösung von 294- g =
1,32 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-acetonitril in 200 ml Dimethylsulfoxid
und eine Lösung von 4-20 ml 50 %iger wässriger Natrium-
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hydroxidlösung gegeben. Es wurde kontinuierlich Methylbromid
durch das Reaktionsgemisch während dieser Zugabe (30 min) durchgeleitet und dann noch für weitere 1,5 Stunden, während
die Reaktionstemperatur unter Kühlung mit Eis auf C 500C gehalten
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu 2 1 Wasser-2 kg Eis zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde viermal mit
1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit 1 1 Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 325 g (98 %) des Produktes als Öl erhalten
wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 2247, 1616 und 1603 cm"1
MS: m/e 251 (M+), 236, 160 und 91.
Präparation B
2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd
Zu einer auf 15°C gehaltenen Lösung von 325 g = 1,25 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionitril in 1,85 1 Tetrahydrofuran
wurden 1,6 mol Diisobutylaluminiumhydrid als 1,3 M Lösung in Hexan gegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 15°C
bis 180C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf
Zimmertemperatur kommen gelassen und für weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe des Reaktionsgemisches
zu einer Lösung von I70 ml konzentrierter Schwefelsäure
in 670 ml Wasser (Temperatur £. 30°C) abgestoppt«, Das
erhaltene Gemisch wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann für weitere 2 Stunden gerührt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigte, organische Phase wurde mit
500 ml Wasser und 5OO ml gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 315 g (99 %) der Titelverbindung erhalten wurden„
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PMR: Oq-Qq1 1,4-3 (s, methyle); 5,08 (s, methylene); 6,8-7,5
3 (m, ArH); 7,4 (s, PhH) und 9,55 (s, aldehyd).
Präparation C
2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-cis-oct-3-en
Zu einer auf 15°C gehaltenen Lösung von 1,8 mol Mmsylnatrium
(aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid) in 2 1 Dirnethylsulfoxid
wurden portionsweise 768 g = 1,8 mol Pentyltriphenylphosphoniumbromid
gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 15 min bei
15°C-20°C gerührt, und dann wurden 315 g = 1,24 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd
langsam zugegeben (Reaktionstemperatur <^ 300C). Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und dann zu 6 1 Eiswasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch mit abgestoppter Reaktion wurde viermal
mit Portionen von 1 1 50 % Ither-Pentan extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden zweimal mit 1 1 Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öles eingedampft. Kristallisation dieses Öles in 50 % Äther-Pentan (zur
Entfernung von Triphenylphosphinoxid), Filtration und Eindampfen
des Filtrates ergaben 559 g öl. Das rohe Öl wurde mittels Säulendiromatographie
über 2 kg Kieselerdegel unter Elution mit 20 % Hexan-Dichlormethan gereinigt, wobei 217 g (57 %) 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-cis-oct-3-en
erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl,) 1610 und 1587 cm"1
MS: m/E 308 (M+), 293, 274, 265, 251, 239, 225, 217 und 91.
In ähnlicher Weise wurden 13,5 g (70 %) 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyloct-2-enyl)-benzol
aus 15,75 g = 0,062 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd
und 37,5 g = 0,0899 mol Hexyltriphenylphosphoniumbromid
hergestellt. Das Produkt vr.r ein Öl.
IR-Spektrum: (CHCl,) 1608 und 1582 cm"1
MS: m/e 322 (M+), 307, 279, 274, 265 und 231.
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ORIGINAL INSPECTED
Präparation D
2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methy!octan
Ein Gemisch, von 65 g = 0,211 mol 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylcis-oct-3-en
und 7»5 S 10 % Palladium-auf-Kohle in 100 ml Äthanol
wurde für 1 Stunde in einer Parr-Apparatur "bei einem Wasserstoffdruck
von 3»4-5 tar hydriert. Weitere Portionen von 7»5 g 10 %
Palladium-auiKohle wurden nach einstündiger und zweistündiger
Reaktion zugesetzt, und die Reaktion wurde für weitere 12 Stunden fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde
mit Äthanol filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft.
Dieses Öl wurde mittels Säulenchromatographie über 1 kg Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Hexan-Dichlormethan gereinigt,
wobei 105 g (78 %) 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyloctan erhalten
wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3311 und 1592 cm"1
MS: m/e 220 (M+), 205 und 135.
In ähnlicher Weise wurden 7,8 g (82 %) 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylnonan
aus 13,0 g = 0,0406 mol i-Benzyloxy-3-(i,1-dimethyloct-2-enyl)-benzol
hergestellt. Die Verbindung wurde in Form eines Öls mit folgenden Eigenschaften erhalten:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3279, 1563 und 1527 cm"1
MS: m/e 234 (M+), 219, 191, 178, 164, 149, 135 und 12".
2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methyloctan
Zu einer auf O0C gehaltenen Lösung von 110 g = 0,50 mol 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyloctan
in 200 ml Kohlenstofftetrachlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 80 g = 0,50 mol Brom in 90 ml
Kohlenstofftetrachlorid (Reaktionstemperatur < 300C unter Kühlung)
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 15 min gerührt und dann eingedampft, wobei 150 g (100 %) 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methyloctan
erhalten wurden.
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283S884
PMR: & J^q1 0,85 (bt, endständiges methyl); 0,8-1,9 (m, methylene);
* 1,28 (s, gem dimethyl); 5,4 (bs, phenolisches H); 6,78 (dd, J=8 und 2Hz, C-6 ArH); 7,02 (d, J=2Hz, G-2 ArH)
und 7,57 (d, J=8Hz, C-5 ArH).
In ähnlicher Weise wurden 8,5 g (82 %) 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methylnonan
in Form eines Öles aus 7,8 g = 0,033 mol 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylnonan
hergestellt.
IR-Spektrum: (CHCl5) 3279, 1613 und 1587 cm"1
MS: m/e 314-, 312 (M+), 212, 210, 185 und 187.
Präparation
Έ
2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan
Zu einer auf -18°C gehaltenen Aufschlämmung von 23,0 g = 0,575
mol Kaliumhydrid in 4-00 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde während
einer Zeitspanne von 45 min eine Lösung von 150 g = 0,5 mol
2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methyloctan in 400 ml N,N-Dimethylformamid (Reaktionstemperatur <
-15°C) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 15 min gerührt, danach wurde eine Lösung
von 98,3 g = 0,575 mol Benzylbromid in 200 ml N,N-Dimethylformamid
hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 30 min gerührt. Die Reaktion wurde durch
Zugabe des Reaktionsgemisches zu 6 1 Eiswasser abgestoppt. Das zersetzte Gemisch wurde sechsmal mit 500 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 1 1 Portionen Wasser und einmal mit 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten
wurde.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1592 und 1575 cm"1
MS: m/e 390, 388 (M+), 375, 373, 354, 352, 305, 303 und
Weiterhin wurden 10,4 g (95 %) 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylnonan
in Form eines Öles aus 8,5 g = 0,027 mol 2-(3-Hydroxy-4-bromphenyl)-2-methylnonan,
0,744 g = 0,031 mol Natriun-
909811 /1042
hydrid und 5»3 g = 0,031 mol Benzylbromid hergestellt.
IR-Spektrum: (CHCl,) 1600 und 1575 cm"1
MS: m/e 404-, 402 (H+), 305* 303, 91.
3—Benzyloxr-4—bromphenol
Zu einer auf O0C gehaltenen Aufschlämmung von 1,7 S - 42,5nmol
Kaliumhydrid in 35 ml H",ΙΓ-Dimethylformamid wurde langsam eine
Lösung von 7»22 g = 38,2 mmol 4-Bromresorcin gegeben«, Das erhaltene
Gemisch wurde 30 min gerührt, dann wurden 4,54- ml =
38,2 mmol Benzylbromid langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 3 Stunden bei O0C gerührt und dann zu 200 ml
kaltem Wasser und 200 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit Portionen von 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem öl eingedampfte Das rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie über 400 g Kieselerdegel
unter Elution mit 25 % Ather-Pentan gereinigt, wobei in der
Reihenfolge der Elution 2,2 g (16 %) 2,4-Dibenzyloxybrombenzol,
0,21 g (2 %) 5-Bensyloxy-2-bromphenol und 3,52 g (33 %) 3-Benzyloxy-4-bromphenol
erhalten wurden«
5°Benzyloxy~2-bromphenol;
IR-Spektrum: (CHCl3) 3521, 3221, 1610 und 1600 cm"1
ES: m/e 280, 2?8 (M+), 189, 187 und 91=
3-?Benzyloxy°4-bromphenol:
IR-Spektrum: (CHCl5) 354-6, 3257, 1603 und 1585 cnT1
MS: m/e 280, 278 (M+) und 91.
Präparation H
2"Benzyloxy-4~f2-(5-phenylpent.7loxy)]~brombenzol
Ein Gemisch von 3s5O g = 12,5 mmol 3~Benzyldxy=4~bromphenol,
3,48 g = 14,4 mmol 2-(5-Phenylpentyl)-methansulfonat und 5,17 g
= 37?5 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml IT ,!^Dimethylformamid
wurde 6 Stunden auf 850C erhitzt» Es wurde dann abge-
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2839984
kühlt und zu 200 ml Wasser und 200 ml Äther zugegeben. Der
organische Extrakt wurde zweimal mit Portionen von 150 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mittels Säulenchromatographie
über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2:1 Pentan:Methylenchlorid gereinigt, wobei 4,39 g (82 %) des
gewünschten Produktes in Form eines Öles erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl^) 1587 cm"1
MS: 426, 424 (M+), 280, 278 und 91.
Präparation I
1-Brom-2,4-dibenzyloxybenzol
Ein Gemisch von 75*0 g = 0,397 mol 4-Bromresorcin, 95,1 ml
= 0,80 mol Benzylbromid und 331 g = 2,4 mol wasserfreiem
Kaliumcarbonat in 400 ml N,N-Dimethylformamid wurde 12 Stunden bei 250C und 4 Stunden bei 850C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 1 1 Eis-200 ml Pentan-100 ml
Äther zugegeben. Die organische Phase wurde mit 3 Portionen von 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde einer Schnellchromatographie auf 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 20 %
Äther-Pentan unterworfen, wobei 80 g eines Öles erhalten wurden. Das chromatographierte öl wurde aus Pentan bei O0G umkristallisiert,
wobei 45,0 g (30 %) der Titelverbindung mit F. 37-380C erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1605 und 1590 cm"1
MS: m/e 370 (M+), 368 und 91.
Analyse auf C20H^-BrO2:
Analyse auf C20H^-BrO2:
berechnet: C = 65,03; H = 4,64; Br = 21,65 % gefunden: C = 64,95; H = 4,55; Br = 21,48 %
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ORIGINAL INSPECTED
Präparation J
2-(3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan
Eine Lösung von 51*7 g 1-Brompropylbenzol in 234 ml Äther
wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden zu einem unter Rückfluß kochenden Gemisch von 7»32 g Magnesium
in 78 ml Äther gegeben. Das Seaktionsgemisch wurde
für weitere 30 min unter Rückfluß gekocht und dann wurde eine Lösung von 41,6 g 3-Methoxy-acetophenon in 78 ml Äther
tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 234 ml
gesättigter Ammoniumchloridlösung abgestoppt, die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äther (3 x 200 ml)
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein öl erhalten wurde. Das Öl wurde in einem Gemisch, das 300 ml Äthanol,
2 ml konzentrierte Salzsäure und 5 g 5 % Palladium-auf-Kohle
enthielt, hydriert» Der Katalysator wurde abfiltriert und das Äthanol unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde
unter Vakuum destilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylp ent an
Ein Gemisch aus 18,4 g 2-(3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan
und 9^ g PyridinhydrοChlorid wurde unter Stickstoff 2 Stunden
auf 1900C unter kräftigem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 200 ml 6N Salzsäure aufgelöst und
mit 600 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat (4 χ 100 ml) extrahiert, die Äthylacetatextrakte wurden
über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels Kieselerdegel__chromatographie
gereinigt.
Die Bromierung dieser Verbindung entsprechend der Arbeitsweise
von Präparation E ergab das entsprechende 4-Bromderivat, d.h. 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-5-phenylpentan.
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Ein Gemisch, aus 29,4- g = 0,13 mol 3-Benzyloxyacetophenon und
90,5 S = 0,26 mol Carb äthoxyme thy 1 ent ripheny !phosphor an wurde
unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 1700C erhitzt. Die
klare Schmelze wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Äther
verrieben und der Niederschlag von Triphenylphosphinoxid durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem
ölartigen Rückstand konzentriert, dieser wurde über 1500 g Kieselerdegel unter Elution mit Lösungen aus Benzol:Hexan
mit zunehmender Benzolkonzentration, beginnend mit 40:60 und endend mit 100 % Benzol chromatographiert. Die Konzentration
der geeigneten Fraktionen ergab das Produkt als ölartigen Rückstand.
Präparation M
3-(3-Benzyloxyphenyl)-butyl-tosylat
Eine Lösung von 1718 g = 60 mmol 3-(3-Benzyloxyphenyl)-crotonat
in 250 ml Äther wurde zu einem Gemisch aus 3»42 g = 90 mmol
Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml Äther zugesetzt. Es wurden 0,18 g = 1,35 mmol Aluminiumchlorid zugegeben, und das Gemisch
wurde 12 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Es wurden dann 3»4 ml Wasser, 3»4 ml 6K Natriumhydroxidlösung und
10 ml Wasser nacheinander zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die ausgefallenen, anorganischen Salze wurden abfiltriert, und das
Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert, wobei 3-(3-Benzyloxyphenyl)-butanol
als öl erhalten wurde.
11,1 g = 58,1 mmol Tosylchlorid wurde zu einer Lösung von 14,5 g
= 57 mmol 3-(3-Benzyloxyphenyl)-1-butanol in 90 ml Pyridin bei
-45°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei -35°C
gehalten und dann mit I5OO ml kalter 2N Salzsäure verdünnt und
mit Äther (5 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
mit gesättigter Natriumchloridlösung (4 χ 250 ml) gewaschen und dann über NapSO^, getrocknet. Lie Konzentration des getroo ..-neten
Extraktes ergab das Produkt in Form eines Öls.
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Präparation ff
3-(3-Benzyl·oxyphenyl)-1-phenoxybutan
Eine Lösung von 4,56 S - 48,6 mmol Phenol in 40 ml Dimethyl—
formamid wurde unter einer Stickstof f atmosphäre zu einer Suspension
Ton 2,52 S = 48,6 mmol ffatriumhydrid (50 %ig» zuvor
gewaschen mit Pentan) in 70 ml Dimethylformamid bei 60°C zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 60-700C
gerührt, danach wurde eine Lösung von 18,9 g = 4-6 mmol 3—(3—
Benzyloxyphenyl)-butyli7osylat in 80 ml Dimethylformamid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde für 0,5 Stunden bei 800C
gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, es wurde mit 2500 ml kaltem Wasser verdünnt und mit Äther (4 χ 400 ml)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit kalter 2N Salzsäure (2 χ 300 ml) und gesättigter ITatriumchloridlösung
(3 x 300 ml) gewaschen und dann über Ha^SO^ getrocknet.
Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt in 3?orm eines Öls. Der ölartige Rückstand wurde
in Benzol aufgelöst und durch 100 g Kieselerdegel filtrierte Die Konzentration des Filtrates unter vermindertem Druck ergab
das Produkt in Form eines Öls.
Präparation 0
4-(3-Hydroxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-pentan
Ein Gemisch aus 17 »5 S = 3514- nimol 3-(3-Methoxyphenyl)-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 50 ml DirnethylsuIfoxid wurde zu
3979 g = 35ί4 fflmol 4-Pyridincarboxaldehyd in 40 ml Tetrahydro=
furan zugegeben» Das erhaltene Gemisch wurde dann tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 1,87 S = 39 mmol 50 %igem 3ÜTatriumhydrid
in 20 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre
bei 0°C-5°C zugesetzt. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde das
Gemisch für 1 Stunde bei 0°C-5°C gerührt und dann unter ver~
mindertem Druck konzentriert» Das Konzentrat wurde mit 200 ml V/asser verdünnt und dann mit 6N HCl angesäuert. Die wässrige,
saure Lösung wurde mit Benzol (4 χ 50 ml) extrahiert» Sie
wurde dann basisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 50 ml)
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- AJr -
extrahiert. Das Eindampfen der vereinigten Extrakte nach dem
Trocknen über MgSO2, ergab 4-(3-Hethoxyphenyl)-1-(4-pyridyl^ipenten
als Öl.
Die katalytische Hydrierung des so hergestellten Pentenderivates
in Äthanol bei 3j1 bar in Anwesenheit von 1 g 10 % Pd/O
und 1 ml konzentrierte HCl ergab die Titelverbindung.
Das auf diese Weise erhaltene Pentanderivat wurde durch Erhitzen eines Gemisches von 25 mmol der Verbindung und 35 g
Pyridinhydrochlorid unter einer Stickstoffatmosphäre auf 210°C für 8 Stunden demethyliert. Das heiße Gemisch wurde
in 40 ml Wasser eingegossen, und die erhaltene Lösung wurde
mit 6ΪΤ Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Wasser und
das Pyridin wurden durch Destillation im Vakuum entfernt. Es wurden 50 ml Äthanol zu dem Rückstand zugesetzt, und die
ausgefallenen, anorganischen Salze wurden abfiltriert. Das Eiltrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde
über Kieselerdegel unter Elution mit 4-15% Äthanol/Benzol,
1 1 10 % Äthanol/Benzol, 1 1 13 % Äthanol/Benzol und 5 1
16 % Äthanol/Benzol chromatographiert. Das Produkt wurde durch Einengen der geeigneten Fraktionen des Eluates isoliert.
Das 3-(3-Methoxyphenyl)-butyltriphenylphosphoniumbromid wurde
durch Rückflußkochen eines Gemisches von 78,5 mmol 1-Brom-3-(3-methoxyphenyl)-butan
und 78,5 mmol Triphenylphosphin in 60 ml Xylol für 18 Stunden hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde
dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen und das Produkt in einem Vakuumexsiccator
getrocknet.
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ORIGINAL INSPECTED
Präparation P
3-Methoxy-Qü-methylstyroloxid
Zu einer Lösung von 69,4- mmol Dimethylsulfoxoniummethylid in
65 ml Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur wurden 8,33 g =
55»5 mmol festes 3-Dimethoxyacetophenon zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde für 1 Stunde bei 250C und für 0,5 Stunden bei 500C gerührt und dann gekühlt. Das Gemisch wurde mit 50 ml
Wasser verdünnt und zu einem Gemisch aus 200 ml Eiswasser-250 ml Äther-25 ml niedrig siedendem Petrolather zugegeben. Der organische
Extrakt wurde zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zu einem öl eingedampft, das fraktioniert
destilliert wurde.
Präparation Q
2-(3-Methoxyphenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenyläthyläther
Ein Gemisch von 30 ml = 251 mmol trockenem 2-Phenyläthanol und 690 mg =
30 mmol Natriummetall wurde 30 Minuten auf 1100C erhitzt. Die
erhaltene 1M Lösung von Natrium-2-phenyläthoxid wurde auf 600C
abgekühlt, es wurden 1,69 g = 10,3 mmol 3-Methoxy-OC-methylstyroloxid
zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 Stunden auf 600C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Gemisch aus Äther und Wasser zugesetzt« Der Ätherextrakt wurde
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Überschüssiges 2-Phenyläthanol wurde durch Vakuumdestillation (K.<^65°C,
0,1 mmHg) entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie
über 300 g Kieselerdegel 60 unter Elution in 15 ml-Fraktionen
mit 60 % Äther-Pentan gereinigt.
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2-(3-Me thoxyphenyl·)-propyl-2-phenyläthyläther
Zu einer auf O0C gehaltenen Lösung von 4-98 mg = 1,74- mmol
2- ( 3-Methoxyphenyl) ^-hydroxypropyl^-phenyläthyläther in
2 ml Pyridin wurden tropfenweise 477 al = 5»22 mmol Phosphoroxychlorid
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 200C
während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden erwärmt. Es wurde dann 1,5 Stunden bei 200C gerührt und dann zu 150 ml Äther
und 100 ml 15 %iger Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die
organische Phase wurde abgetrennt und mit 15 %iger Natriumcarbonatlösung
(3 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde in
15 ml absolutem Äthanol aufgelöst, es wurden 100 mg 10 %
Palladium-auf-Kohle zugegeben, und das Gemisch wurde unter
1 bar Wasserstoffgas gerührt. Nach dem Abschluß der Wasserstoff
auf nähme wurde das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zu einem öl eingedampft. Das öl
wurde mittels präparativer Schichtchromatographie auf Kieselerdegelplatten unter zweimaliger Elution mit 6:1 Pentan:Äther
eluiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
2-(3-Hydroxyphenyl)-propyl-2-phenyläthyläther
Ein Gemisch von 176 mg = 0,65 mmol 2-(3-Methoxyphenyl)-propy 1-2-phenyläthyläther,
0,4 ml = 4,96 mmol Pyridin und 4g= 34,6 mmol
trockenem PyridinhydrοChlorid wurde 6 Stunden auf 190°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 150 ml Äther zugegeben. Der Ätherextrakt wurde
einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und zusammen mit einem zweiten Ätherextrakt (50 ml)der wässrigen Phase über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mittels
präparativer Schichtchromatographie auf Kieselerdegelplatten unter sechsmaliger Elution mit 30 % Äther-Pentan gereinigt, wobei
die Titelverbindung erhalten wurde.
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-JA -
Präparation T
3-Methoxy-ß-methylstyro!oxid
Zu einer auf -780C gehaltenen Lösung von 1,0 mol Diphenylsulfoniumäthylid
in 1 1 Tetrahydrofuran wurden langsam 1,0 mol 3-Methoxybenzaldehyd
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -780C für 3 Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen.
Es wurde dann zu Äther-Wasser zugesetzt und die Ätherphase wurde abgetrennt. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über
MgSO^ getrocknet und eingedampft. Die fraktionierte Destillation
des Rückstandes ergab die Titelverbindung.
3-(3-Hydroxyphenyl)-2-propylbutyläther
Zu einer Lösung von 0,5 1 1M Natriumbutoxid in Butanol wurden
6,33 mol 3-Methoxy-ß-methylstyroloxid zugesetzt. Das Gemisch
wurde für 18 Stunden bei 700C erwärmt, dann abgekühlt und zu
einem Gemisch aus Äther-Wasser gegeben. Die Ätherlösung wurde abgetrennt, über MgSCv getrocknet und eingedampft, wobei das
rohe Produkt 2-(3-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-propylbutyläther
erhalten wurde. Es wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Pentan gereinigt.
Nach der Arbeitsweise der Präparation R wurde die Titelverbindung hergestellt.
1-Brom-3-(3-methoxyphenyl)-butan
Eine Lösung von 5*7 ml = 0,06 mol Phosphortribromid in 30 ml
Äther wurde zu einer Lösung von 30,0 g = 0,143 mol 3-(3-Methoxyphenyl)-1-butanol
in 20 ml Äther bei -50C bis -10°C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 Stunden bei -50C bis
-100C gerührt. Es wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und
für weitere 30 min gerührt. Das Gemisch wurde auf 200 g Eis
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aufgegossen, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther (3 x 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5 %iger Natriumhydroxidlösung
(3 x 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1 χ 50 ml) gewaschen und über Na^SO^, getrocknet. Die Entfernung
des Äthers und die Vakuumdestillation des Rückstandes ergab die Titelverbindung.
ß-(2-Pyridyl)-vinylpheny!keton
Eine Aufschlämmung von 2,4 g = 0,05 mol 50 %igem Natriumhydrid
in 100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde auf 200C gekühlt,
und es wurden 11,4 g = 0,05 mol Diäthylphenacylphosphonat tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde bei
Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt. Dann wurden 5»36 g = 0,05 mol 2-Pyridincarboxaldehyd tropfenweise
bei 200C zugesetzt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei
20°C-25°C gerührt und dann für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht.
Es wurde dann abgekühlt, ein großer Überschuß Wasser zugesetzt und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Extrakt
wurde über MgSO^ getrocknet und unter Bildung des Produktes
eingedampft.
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Claims (24)
1. Hydroxyalkyl-substituierte Phenole der folgenden allgemeinen
Formel:
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen;
Ry. ein Wasserstoff atom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest P(O)(OH)2
oder Mono- oder Dinatrium- und -kaliumsalze hiervon, den Rest -C0(CH2)2C00H oder Natrium- und Kaliumsalze
hiervon oder den Rest -CO-(CH2) -NRrRg, worin ρ = 0
oder eine ganze Zahl von 1 bis % ist, jeder der Reste Rc und Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R^ und Rg zusammengenommen
mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen
Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes, der 1 bis 4-Kohlenstoffatome
in der Alkylgruppe aufweist, bilden;
jeder der Reste R2 und R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest,
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ORIGINAL INSPECTED
7 α Ί Q £ ρ /
ί. Kj ν<
ν,- ^j \J· *ψ
Pyridylrest oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkyleinheit;
R-z ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest;
Z entweder
(a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder
(b) den Rest -(alk,.) -0-(alk2) -, worin jeder der Reste
(alk^) und (alk2) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen
ist, mit der Maßgabe, daß die Stimme der Kohlenstoff atome in CaIkx.) plus (aiko) nicht
größer als 13 ist und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist; und
W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
-^n-Wx], worin W. ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom
ist;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, in denen Rx, der Rest -CO-(CH2) -NR1-Rg
und/oder R2, R^ oder W ein Pyridylrest sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß jeder der Reste R und Rx. ein Wasserstoff atom und
Z ein Alkylenrest sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß Z ein Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß Z der Rest C(CHt)2(CH2)^ und W ein Wasserstoffatom
sind.
5· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß R-, ein Wasserstoffatom und jeder der Reste R2
und R^ ein Alkylrest sind.
1W10 4 2
ORIGINAL INSPECTED
-3- 263S8S4
6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,
daß Rn ein Äthylrest und Rp ein Isopropylrest sind.
7- Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,
daß W der Rest -<0)-W1 ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet,
daß Z der Rest CE(CH5)(CH2)^, W der Rest -^)) ,
jeder der Reste R2 und R^ ein Alkylrest und R-, ein Methylrest
sind.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß jeder der Reste R2 und R^, ein Ithylrest ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn
e t , daß jeder der Reste R und Rx. ein Wasserstoff atom
und Z der Rest -(alk^^-O-Calk,,)^ sind.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich
net, daß Z der Rest -0-(alk2)- und W der Rest -^5)"-wi
sind.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich
net, daß Z der Rest -0-CH(CH,) (CHg)5-, W der Rest - <£V
und jeder der Reste R2 und R^, ein Alkylrest sind.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeich
net, daß Rp der Rest 1-C^H7 und R^ ein Ithylrest sind.
14. Oxyalkyl-substituierte Phenole der folgenden allgemeinen For mel:
909811/10 4 ORIGINAL INSPECTED
worin bedeuten:
R^ ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, einen Alkanoylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Rest -P(O)(OH)2 oder
die Natrium- oder Kaliumsalze hiervon, den Rest -CO(CHo)O
oder die Natrium- und Kaliumsalze hiervon oder den Rest -CO-(CH2) -NR1-Rg, worin ρ = O oder eine ganze Zahl von
1 bis 4- ist, jeder der Reste R1- und R,- einzeln ein Wasserstoffatom
oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder R,- und Rg zusammengenommen mit dem Stickstoff,
an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen,
heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinoringes,
der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe aufweist, bilden;
jeder der Reste Rp und R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, Pyridylrest oder Phenylalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
in der Alkyleinheit;
R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
Z entweder
(a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, oder
(b) den Rest -(alk,.) -0-(alk2) -, worin jeder der Reste
(alk^) und (alk2) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen
ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk^.) plus (alkp) nicht
größer als 13 ist, und jeder der Indices m und η = 0 oder 1 ist; und
W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest
—-(QV-W,., worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom
ist;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, worin R^ der Rest -CO-(CH2) -NRc-Rg
und/oder R2, R^ oder W ein Pyridylrest sind,
sowie die Hemiketale solcher Verbindungen, worin R^ ein
Wasserstoffatom ist.
9098 1 1 / 1 0 Λ 2
- 5 - 2833884
15· Verbindung nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet,
daß R- ein Wasserstoffatom und Z ein Alkylenrest
sind.
sind.
16.Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß Z ein Alkylenrest mit 5 "bis 9 Kohlenstoffatomen, jeder der Reste R2 und R^ ein Alkylrest und R, ein Wasserstoffatom
sind.
17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß Z der Rest C(CH5)2(CH2)6, W ein Wasserstoffatom,
R2 ein Isopropylrest und R^ ein Äthylrest sind.
18. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß W der Rest -^)-W^ ist.
19· Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,
daß R^ ein Äthylrest, R2 ein Isopropylrest, W der
Rest -<^) und Z der Rest -CH(CH,)(CH2), sind.
Rest -<^) und Z der Rest -CH(CH,)(CH2), sind.
20. Verfahren zur Erzeugung von Analgesie bei einem Säugetier
einschließlich einem Menschen, dadurch gekennzeichnet,
daß dem Säugetier eine Analgesie hervorrufende Menge einer Verbindung mit einer der folgenden Formeln:
oder
z-w
Z-W
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis
Kohlenstoffatomen bedeutet und R^, R2, R^, R^, Z und W die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
909811 /1ü 4 2
oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sol
cher Verbindungen, worin Rx. der Rest -CO-(CHo)-NRc-Eg und/
oder R2, R^ oder W ein Pyridylrest sind, appliziert wird/
werden.
21. Arzneimittel in Einheitsdosisform, gekennzeichnet
durch einen Gehalt eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsmittels und einer analgetisch oder
sedierend wirksamen Menge einer Verbindung mit einer der folgenden Formeln
Ii.ί
OR1
oder
Z-W
Z-W
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rx., Rp, R^, R^-, Z und
W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher
Verbindungen, worin Rx. der Rest -CO-(CHp) -NRc-Rg und/
oder Ro, R^, oder W ein Pyridylrest sind, oder der Hemiketale
solcher Verbindungen, worin Rx. ein Wasser st off atom ist.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden
allgemeinen Formel
II
11/10
worin R1 R-, Bp, R^, R^.» Z und W die in Anspruch. 1 angegebene
Bedeutung besitzen,
dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden Formel
Z-W
worin Rp, R^, R^,, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen und Rx.' ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe
ist,
reduziert wird und gegebenenfalls, wenn wenigstens einer der
Reste R und Rx. ein Wasserst off atom ist, anschließend eine
oder beide dieser OH-Gruppen verestert wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der Formel I mit Hilfe von Natriumborhydrid
unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel reduziert wird:
Z-Vi
worin Rx,1 eine Schutzgruppe ist und R2, R^, %»
in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
z un-d W die
909811/1042
24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeich net, daß die Verbindung der Formel I, worin BV ein
Benzylrest ist, katalytisch unter Bildung einer Verbindung der folgenden
Formel reduziert wird:
Z-W
R.
worin R2, R^, R^, Z und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, und gegebenenfalls die Verbindung weiter mit Natriumborhydrid
reduziert wird.
909811/1042
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (18)
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---|---|---|---|---|
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US4739079A (en) * | 1980-09-19 | 1988-04-19 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4285867A (en) | 1980-09-19 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
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US4331602A (en) | 1980-09-19 | 1982-05-25 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4831059A (en) * | 1980-09-19 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives |
US4921994A (en) * | 1980-09-19 | 1990-05-01 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof |
IN162851B (de) * | 1980-09-19 | 1988-07-16 | Pfizer | |
US4933475A (en) * | 1980-09-19 | 1990-06-12 | Pfizer, Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4835192A (en) * | 1980-09-19 | 1989-05-30 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4486609A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US8449908B2 (en) * | 2000-12-22 | 2013-05-28 | Alltranz, Llc | Transdermal delivery of cannabidiol |
WO2009018389A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Alltranz Inc. | Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same |
US20090247619A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-10-01 | University Of Kentucky | Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use |
US20200197357A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-06-25 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Compositions and methods of lipophilic drugs |
WO2019049145A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR NASAL BRAIN MEDICATION ADMINISTRATION FOR SYSTEMIC EFFECT |
EP3717014A1 (de) | 2017-11-29 | 2020-10-07 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Cannabinoide zusammensetzungen und verfahren |
CA3116194A1 (en) | 2018-11-04 | 2020-05-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Orally administrable cannabinoids-containing compositions and methods |
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---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5360819A (en) * | 1982-02-01 | 1994-11-01 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US5650270A (en) * | 1982-02-01 | 1997-07-22 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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