DE2320355A1

DE2320355A1 - 1,3-disubstituierte 3-aroylpropane und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2320355A1
Application number: DE2320355A
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Dr Cascio; Elso Dr Manghisi
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1972-04-22
Filing date: 1973-04-21
Publication date: 1973-11-15
Also published as: GB1392677A; CA977751A; AU5474273A; FR2182995B1; NL7305645A; US3951978A; JPS4920140A; FR2182995A1; ES413951A1

Description

¹¹1,3-disubstituierte 3-Aroylpropane und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Die Erfindung richtet sieh auf neue Verbindungen, nämlich 1,3-disubstituierte 3-Aroylpropane der Formel

Ar-CO-OH-CH₀OH₀-IT ^"^R ,22 \

R^{1 R}

(D

wobei Ar einen unsubstituierten oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Arylrest, Pdjyhalogen-Alkyl-Crruppen oder niedere Alkoxy-Gruppen; R entweder eine Hydroxy-, Acyloxy-, Carbamoy^loxy-, Allcyl-Oarbamoyloxy-, Dialkyl-Carbamoyloxy-,

^w oder Cyan-Gruppe

Aroyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy-/oder eine Aminogruppe der allgemei

nen Formel

-N

sind, die den Rest eines sekundären Amins (methylamin, äthylamin, propylamin, isopropylamin, benzylamin, phenyläthylamin, od.dgl.) oder eines tertiären Amins (diethylamin, diäthylamin, diäthanolamin, dibenzylamin od.dgl.) oder eines heterocyclischen Amins

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(morpholin, pyrrolidin, piperidin, 4,4-disubstituiertes piperidin, piperazin, N-methylpiperazin, N-hydroxyäthylpiperazin. IT-phenylpiperazin, N-o-methoxy-phenylpiperazin od. dgl.) "bildet; und wobei

^jS den Best eines sekundären Amins (Diethylamin, äthylamin, propylamine isopropylamin, benzylamin, phenyläthylamin od. dgl.) oder eines tertiären Amins (dimethylamin, diäthylamin, diäthanolamin, dibenzylamin od. dgl.J[_ oder eines heterocyclischen Amins (morpholin, pyrrolidin, piperidin, 4-substituiertes Piperidin, 4,4-disubstituiertes piperidin, spiro-piperidin, piperazin, F-methylpiperazin, N-hydroxyäthylpiperazin, N-phenylpiperazin, F-o-methoxyphenylpiperazin, N-2-pyridyl-piperazin od.dgl.)-bildet. Besonders v/ertvoll sind diese Verbindungen, wenn Ar ein phenyl, p-chlorophenyl, p-fluorphenyl oder p-methoxyphenyl sowie B ein hydroxy, alkanoyloxy|nit a vier Kohlenstoffatomen,

oarbamoyloxy, alkyl-carbamoyloxy fünf Kohlenstoffatomen, dialkyloarbamoyloxyy--¹^tS vier Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe, benzoyloxy, 3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy,

2 3

phenoxy, οί-naphtoxy, oyan oder morpholin ist und B und B entweder je eine Alkyl-Gruppe mit ein bis vier Kohlenstoff oder

.-Β

-H , ein pyrrolidin, piperidin, morpholin, 4-phenyl-pipera-

B ΎΥΙβ-'ϋη

zln, 4-hydroxy-4-p-ohlorphenyl-p4)eridin, 4-o- oxy-

phenyl-piperazin, 4-benzamido-piperidin oder 4-2· pyridyl-piperazin, 4-(2-keto-A -benzimidazol) piperidin, 8-(l-phenyl-l,3,8-triazo-spiro ^4,5j deoan-4-one) in razemisoher

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und optisch aktiver Form sowie deren pharmazeutisch verwertbaren Säureadditionssalze sind.

Nach einem Merkmal der Erfindung werden diese Verbindungen durch Reaktion einer Verbindung der Formel

AiF-CO-OH-OH₂-OH₂-T X

in der X und Y Halogenatome sind, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall-alkoolat (wie z.B. Natriummethylat), hergestellt unter Bildung eines Zwischenprodukts, beispielsweise der allge meinen Formel

CH-GH₂GH-Y

G ~ —- CH-GH₂GH

OGH₅

und Reaktion dieses Zwischenprodukts mit einem amin der Formel HN , zur Bildung eines Endprodukts,' in welchem B. eine

hydroxygruppe

Ar-GO-GH-GH₂GH₂-N ^^ (IV)

OH ist.

Die Reaktion der Verbindung nach der Formel II mit dem alcctolat erfolgt in wasserfreien Medium, z.B. durch Mischen der beiden Reagenzien in einem Überschuß an Alkohol und Stehenlassen des

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Gemische über vierundzwanzig Stunden. Wird das Metallalcoholat durch ein Metallsalz eines Phenols oder einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure ersetzt, hat das dabei gewonnene Zwischenprodukt die Formel

Ar-OO-GH-GH₂QH₂-Y (V)

E¹

ι 9i^

wobei B- ein aryloxy, acyloxy oder aroyl6ey-rest und Y ein

Halogenatom ist. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einem Amin aer !Formel „^ ^zur Metion gebracht

eine Verbindung der Formel I gewonnen, wobei 8. die oben bezeichnete Bedeutung hat.

Die aoyloxy- und aroyloxy-derivate können ebenso durch Reaktion von Verbindungen der Formel IV mit den entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Säuren oder vorzugsweise einem reaktions fähigen Derivat derselben (phosgen, Säurechlorid , anhydrid , gemischte anhydride, ester, isocyanat · od. dgl.) ^e y Ua-U o**-

Wird eine Verbindung der Formel II mit einem Überschuß an amin

der Formel ⁴^ "^ erhitzt, ergeben sich Produkte der HN 3

Formel

Ar-Oo-OH-OH₂OH₂-H (VI)

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Wenn in der Formel II X ein Brom-Atom und Y ein Chlor-Atom ist, kann das Brom-Atom durch Reaktion mit einem amin der Formel

HN ς bei Baumtemperatur selectiv ersetzt werden, was ein ■Zwischenprodukt ergibt der Formel

Ar-GO-CH-GH₂GH₂-Y N

das dann mit einem amin der Formel HN - erhitzt werden

^⁵

E kann, welches unterschiedlich gegenüber dem amin der Formel HNIt ^E ist, so daß sich eine Verbindung der Formel I ergibt, in welcher E einen aminorest ergibt, der unterschiedlich von dem in der Sndstellung zugefügten ist.

Nach einem anderen Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel

Ar-CO-CH₀-CH₀^iT

bromiert zur Bildung einer Verbindung der Formel

Ar-Co-CH-CH₂CH₂-N Br

die zur Bildung einer Verbindung der Formel I dann mit einem Metallsalz eines , pfeea-, se mWzur Reaktion gebracht wird. *

Ist E eine cyaη-gruppe, besteht das Herstellungsverfahren darin, daß das Natriumsalz einer Verbindung der Formel

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Ar-GO-CH₂-CIi

in einem wässrigen Medium mit einer Verbindung der Formel Cl-CH₀-CH₀-Ii ~~^

erhitzt wird und direkt die Verbindung der Formel I ergibt.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der alpha-Stellung des carbonyls. Die Verbindungen können dann in ihre:\_: optischen Antipoden unterteilt werden und zwar durch Standardverfahren, wie z.B. durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und Abtrennung der beiden Salze durch fraktionierte Kristallisation.

Salze der Verbindungen nach Formel 1 können hergestellt werden mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glukuronsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Sä-icylsäure, 4-amino-Salioylsäure, 2-pheooxybenzoesäure, 2-acetoxybenzoesäure, Pamoies&ire, Nikotinsäure und Isonikotijynsäure od. dgl. oder mit organischen Sulfosäuren, wie.z.B. Methansulfosäure, Äthansulfonsäure, 2-hydroxyäthansulfosäure, 1,2-äthan-disulfosäure, p-toluol-sulfosäure und naplrcalin-2-sulfosäure od. dgl.. Mono- oder Poly-Salze werden in Abhängigkeit von der Anzahl der in den Molekülen vorhandenen salzbildenden

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Gruppen gebildet.

Die Verbindungen naoh iOrmel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze (in racemisoher und optisch aktiver Form) haben beachtliche analgetische und anti-arrhythmische Eigenschaften, und sie beruhigen das zentrale Nervensystem. Sie können oral oder durch Einspritzen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen in fester, flüssiger oder suspendierter 3?orm (Tabletten, Kapseln, Ampullen, als Lincti od. dgl.) verabreicht werden.

Die nachfolgenden Tabellen stellen die pharmakologischen Eigenschaften besonderer erfindungsgemäßer Verbindungen heraus, die wie folgt bezeichnet werden:

LR 320 : l-p-fluorobenzoyl-l^-dimorpholin-propan

340 : l-benzoyl-l-cyan-3-diäthylamino-propan citrat 343 : l-p-fluorebez)poyl-l-hydroxy-3-piperidin propan maleat Lg 352 : l-p-fluorobenzoyl-l-cyan-3-diäthylaminopropan citrat LS 363 : l-p-fluorbenzoyl-l-hydroxy-3-N-(N»-phenyl) piperazlin

propan
LS 370 : l-p-fluorbenzoyl-l-(3', 4¹, 5¹ trimethoxybenzoyloxy)-

3-N-piperidin propan maleat
LB 401 : l-p-fluorbenzoyl-l-phenoxy-3-N-(lP-phenyl)-piperazin

propan

Lß. 402 : l-p-fluorbenzoyl-l-phenoxy-3-piperidin-propan maleat 414 : l-p-fluorbenzo-ryl-l-hydroxy-S-N- (4-hydroxy-4-p-chlorphenyl) piperidin-propan

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LR 415 : 1-p-fluorbenzoyl-1 -acetoxy-3-ίΓ-(N'-phenyl) piperazin

propan maleat

Lg. 442 : 1-p-fluorbenzoyl-1-(oc-naphthoxy .)-3-morpholin-propan Lg. 452 : l-p-fluorbenzoyl-l-morpholin-3-piperidin-propan-

dihydrochlorid
LB 535 : 1-p-fluorbeηζoyl-1-N-dimethy1 carbamoyloxy-S-N-ili¹-

phenyl)-piperazin-propan-dihydrochlorid LB 541 : 1-p-fluorbenzoyl-1-F-tert-TDutyl-oar"bamoyloxy-3-H-

(IT¹-phenyl) piperazin-propan.

Die Abnahme der spontanen Beweglichkeit wird im einzelnen an Mäusen ermittelt nach J.Maj, H. Sowinska, L. Baran, Z.Kapturkiewicz (Life Scienoes, vol. 11, part I, 483-491, 1972), wobei der Antagonismus zu Apomorphin gegenüber der Ba4fee ermittelt worden lab (P.A.J. Janssen, O.J.E. Niemegeers, K.H.L. Schellekens Arzneimittelforschung, IJj, 104-117, 1965).

Die analgetische ¥irkung bei Mäusen (Streckung bewirkt durch Essigsäure) wurde ermittelt nach der Methode von Arrigoni und E. MartelH (BoIl. Chim. iisaau 101, ²9> 1968), wobei die antiarrhythmische Wirkung bei Batten nach der Methode von M.B. Malinow, P.P. Battle und B. Malamud (Arch, Intern. Pharmacodynamie, 102, 226, J.955) ermittelt wurde.

Die Ergebnisse waren folgende:

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Substanz

akute Toxizität

Maus mg/Kg/ip spontane Reduktion
Bewegungsfähigkeit

Maus
mg/Kg/os

Apomorpain-Antagonismus

Ratte
mg/Kg/os

ER 320
IR 340
IiR 343
IiR 352
IiR 363
IiR 370
IiR 401
IiR 402
ER 414
ER 415
ER 442
ER 535
ER 541

540

60

125

250

>1000

400

>1000

75

55

575

>1000

150

>1000 a 23%

= 24%

35 β	50%
40 β	40%
200 a	50%
7.5 β	33%
9.8 »	50%
56	50%
56 =	50%
30 a	50%
200 a	50%

5.	VJl	a 50%	I
11.	5	β 50%	VO I
50		« 40%
200		a 20%
80		a 20%

10

20%

a 30%

* ED a Eetal-Dosis

NJ O CO

Substanz

akute Toxizität

Maus mg/Kg/ip Anal getisclie Wirkung
Essigsäure

Haus
mg/Kg/οβ

Intiarrhythmische Wirkung CaCl₂

Hatte
ag/Kg/iv

IiR 320
IE 340
IiR- 343
IE 352
452
535

540 60 125 250 100 150

80	= 50%
12	= 50%
25	= 22%
22.7	= 50%

3.9 = 50% = 20%

* ID = Letal-Dosis

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelz- und Siedepunkte sind nickt korrigiert.

Die Identität der Substanzen und ihre Reinheit wurden durch Elementaranalyse des C,H, und N$:(sowie, falls vorhanden, der Halogene) durch Infrarotspectrum, NMB- und UY-Spectrum überprüft.

Beispiel 1 l-p-3?luorbenzoyl-l,3-dimorpholin-propan

Eine Lösung von 10 g l-p-fluorbenzoyl-l-brom-3-chlor-propan, 12,5 g morpholin und eine i(atalytische Menge von Kaliumiodid in 100 cc tfylol wird 12 Stunden lang im Bückfluß behandelt und dann gekühlt. Der sich ergebende Feststoff wird filtriert und das Eiltrat mit verdünnter HCl extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird unter Verwendung von Aktivkohle heiß filtriert, ge-

I"»" CA. I V D L-> ν>Ο\-ΛΛ ρ A-

kühlt, mit verdünnter tfg alkalisch gemacht und mit diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden gebunden, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und eingedampft, m.p.:82° G (von Hexan).

Beispiel 2

l-T3-gluorbe^>zoyl-l-morpholin-5-Piperidin--propandihydrochlorid

Eine Lösung von 12 g l-p-fluorbenz^rl-l-morpholin-3-chlorpropan, 7,15 g piperidin und eine^atalytisohe Menge vot

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150 cc toluol wird 20 Stunden im Bückfluß "behandelt und dann gekühlt. Der resultierende Niederschlag wird gefiltert und die organische Phase'bis zur Neutralisation mit Wasser ausgewaschen. Darauf wird getrocknet und Singedampft. Das Sestöl wird über S-Tonerde_;-iSit Hexanι ohromatographiert. Das Ipihydrochlorid

wird durch Trocknen und Zusatz von alkofijlischer HGl niedergeschlagene.p. 205-10° C (Alkohol). Das Ausgangsmaterial wird wie folgt zubereitet: 15g l-p-fluorbenzoyl-l-brom-3-chlorpropan, 9s4 g morpholin und eine katalytische Menge von !kaliumiodid werden in 100 cc wasserfreiem Benzol bei Baumtemperatur 36 Stunden lang gerührt. Der resultiertende Feststoff wird filtriert und das liltrat mit verdünnter HCl extrahiert. Die wässrige Phase wird im kalten Zustand mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft und ergibt 1-p-fluorbenzoyl-l-morpholin-3-chlorpropan.

Dieses wird durch Überführung in das entsprechende fllaleat (m.p. 134° C vom Alkohol) und darauffolgende Überführung des Salzes in die Base gereinigt.

Beispiel 3'

l-p-Ghlorbenzoyl-l-morpholin-3-pyrrolidinpropan dihydrochlorid

5 g l-p-chlorbenzoyl-l-brom-3-p/yrrolidin-propan-hydrobromid (gewonnen durch Bromierung des l-p-chlorbenzoyl-3-pyrrolidinpropans gemäß U.S.PS 3 189 600), 3,17 gtdorhp^lin und eine

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!(atalytische Menge von kaliumiodid in 100 cc Benzol werden Stunden lang im Bückfluß behandelt und dann gekühlt. Der Festanteil wird abgefiltert und das Filtrat mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Best wird in das entsprechende dihydrochlorid überführt, m.p. 198° O.(vom Alkohol).

Beispiel 4 l-p-ffluorbenzoyl-l-phenoxy-3-piperidinpropan-maleat

15 g l-p-fluorbenzoyl-l-phenoxy^-ohlorpropan, 8.7 g piperidin und eine katalytisch« Menge von kaliumiodid in 100 cc toluol werden 24 Stunden lang im Bückfluß behandelt. Nach Abkühlen wird die feste Phase abfiltriert und das Piltrat mit verdünnter HOl extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird dann im kalten Zustand mit 20#iger NaOH-Lösung alkalisch gemacht, darauf mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über NapSO. getrocknet, gefiltert und unter vermindertem Druck bis zur !Trocknung eingedampft. Als Best verbleibt ein öl, das in das entsprechende Maleat umgewandelt wird: m.p. 140° 0 (vom Alkohol).

In analoger Weise kann hergestellt werden: l-p-I^lluorbenzoyl-l-phenoxy-3-li-(li · -phenyl)piperazin-propan, m.p. 115° G (vom Alkohol).

Das l-p-lluorbenzoyl-l-phenoxy-S-chloropropan wird wie folgt gewonnen: eine Lösung von 3o g l-p-fluorbenzoyl-l-brom-^-

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chlorpropan in 100 oc wasserfreiem Aceton wird während einer halben Stunde unter Rühren langsam einer Suspension von lo,l g phenol, 1,08 g Natriumiodid und 25,2 g K₂ ^CO3 ^{in 55}° ^{c0 wasser}freiem Aceton zugesetzt. Fach beendeter Zugabe wird das Gemisch 12 Stunden im Rückfluß behandelt. Die darin enthaltene feste Phase wird abgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trooknung eingedampft. Das verbleibende Öl wird unter Vakuum fraktioniert und das Produkt als gelbes Öl gewonnen (b.p. 165-70°0/o,6 Torr).

Beispiel 5 l-p-i^lluorbenzoyl-l-Calpha-naphi/o3cy)-3-morpholinpropan

15 g l-p-fluorbenzoyl-l-(alpha-naph-toxy)-3-chlorpropan, 7|6 g morpholin und eine Ijatalytische Menge von Kaliumiodid in 150 cc xylol werden 15 Stitäee Stunden lang im Rückfluß behandelt. Das Produkt wird gekühlt.c&ie feste Phase abfiltriert und das Piltrat mit verdünnter HOl extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird in kaltem Zustand mit 20#iger Natronlauge alkalisch gemaoht und darauf mehrfach mit Benzol extrahiert. Die gewonnenen Benzolextrakte werden in Wasser bis zur Neutralisation ausgewaschen, über Na₂SO. getrocknet, gefiltert und bis zur Trocknung eingedampft (m.p. 101⁰O von EtOH).

Das l-p-Fluorbenzoyl-l-(alpha-naphifbxy)-3-chlorpropan wird wie folgt gewonnen. Eine Lösung von 20 g 1-p-fluorbenzoyl-lbrom-3-ohlorpropan in 60 cc wasserfreiem A)fceton wird unter

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Rühren eine halbe Stunde lang langsam einer Suspension von 10,4 g ot-naphthol, 0,72 g Natriumiodid und 16,8 g Kp⁰⁰-, in 300 co ■wasserfreiem Aceton zugesetzt. Wach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 10 Stunden lang unter Rückfluß behandelt und darauf abgekühlt. Die darin befindliche feste Phase wird abgefiltert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck von dem 3?iltrat> entfernt Der Rest schmilzt bei 147⁰C! (von Benzol).

Beispiel 6

l-p-fluorbenzoyl-l-hydroxy-3-N-(N'-phenyl)-piperazinprapan

20 g l-p-fluorphenyl-l-methoxy^-chlor-l^-epoxybutan, 39,5 g N-phenyl-piperazin und eine katalytische Menge von Kaliumiodid in 250 cc toluol werden 20 Stunden lang im Rückfluß behandelt und dann abgekühlt! Die gewonnene feste Phase wird abgefiltert und das Filtrat mit verdünnter HOl extrahiert. Während der Extraktion schlägt sich in der wässrigen Phase eine feste Phase nieder und wird abfiltriert, im Filter mit diäthyläther ausgewaschen, im Vakuum getrocknet, in Wasser suspendiert und mit verdünnter NaOH alkalisch gemacht. Die Suspension wird mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die vermischten organischen Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, Der Rest schmilzt bei 134⁰O (von Alkohol).

In analoger Weise können hergestellt werden:

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l-p-f luorbe nz oyl-1-hydr oxy-3-N- (4-hydr oxy-4-p-chlor phe nyl) piperidinpropan, m.p. = 156⁰G (von Alkohol); l-p-fluorbenzoyl-1-hydr oxy-3-piperidin-propan-maleat, m.p. = 106° C (von Alkohol); l-p-f luorbenzoyl-l-hydroxy-3-Κ-(N'-o-methoxy-phenyl) piperazinpropan,m.p. 108° 0 (von Alkohol); l-benzoyl-l-hydrox$-3-N-(N'-phenyl) piperazin-propan, m.p. = 145⁰C (von Alkohol); l-p-chlorbenzoyl-l-hydroxy-3-N-(JJ'-phenyl) piperazinpropan, m.p. = 155⁰G (von Alkohol) j l-p-methoxybenzoyl-l-hydroxy-3-ϊΓ-(N¹-phenyl)-piperazinpropan^ m.p. = 138⁰C (von Alkohol)j l-p-fluorbenzoyl-l-hydroxy-3-(4-benzamido-piperidin)propan, m.p. as 152⁰C (von iU.koh.ol); !-p-fluorbenzoyl-l-hydroxy-3-M--(2-keto-l-benzimidazolinyl)piperidin] propan, m.p. = 167⁰C (von Alkohol) j l-p-f luorbe nzoyl-l-hydroxy-3-|~8-(l-phenyl-l, 3,8-triazaspino {4,5j decan-4-one)} -propan, m.p. = 185⁰C (von Alkohol); l-p-fluorbenzoyl-l-hydroxy-S-N-ili'^-pyridyl)-piperazin-propan, m.p. = 104⁰C (von Alkohol). Das 1-p-fluorphenyl-l-methoxy-4-chlDr-l,2-epoxybutan wird wie folgt gewonnen: 100 g l-p-f luorbe nzoylr-l-brom-3-chlorepropa η (gewonnen aus. l-p-fluorbenzoyl-3-ohlorpropan mit Brom in Essigsäure) gelöst in 20 oc absolutem Methylalkohol werden einer Lösung von Matriummethylat, gewonnen durch Lösen von 8,25 g natrium in 300 cc absolutem Methylalkohol, zugesetzt. Der Zusatz erfolgt auf einmal bei Raumtemperatur. Das Produkt wird 24 Stunden so belassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Best wird mit JJiäthyläther wieder aufgenommen und abfiltriert. Das Piltrat wird bis zur Trocknung

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Iq Vakuum eingedampft und ergibt ein leioht gelbes öl, das für die folgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendbar ist.

In analoger Weise lassen sioh gewinnen:

l-Benzoyl-l-methoxy-4-chlor-l,2-epoxy-butan; 1-p-ohlorbenzoyll-meti|boxy-4-ohlor-l, 2-epoxy-butan und 1-p-methoxybenzoyl-lmethoxy-4-chlor-l,2-epoxy-butan.

Beispiel 7

l-p-ffluorbenzoyl-1-6^f, 4'. 5' -trimethoxy-be nzoyloxy)-3-N-pjperidinpropan-maleat

6.5 g l-p-fluorbenzoyl-l-h.ydroxy-3-li-piperidin-propan und 8 g 3,4,5-trimethoxybenzoyl-ohlprid in 11,7 g wasserfreiem pyridin werden 4 Stunden lang im Rückfluß behandelt. Das Produkt wird gekühlt und das pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und mit einer gesättigten Lösung von fctatriumbicarbonat ausgewaschen. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, und sie ergibt ein Öl, welches in das entsprechende Maleat überführt wird: m.p. 166⁰O (von Alkohol).

Beispiel 8

l-p-gluorbenzoyl-l-aoetyloxy-5-N-(H^f-phenyl)-piperazinpropan-maleat

3.6 g wasserfreies kfaliumaoetat wird einer Lösung von 10 g

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l-p-fluorbetizoyiil-l-brom-J-chlor-propan in 30 oc CH₃-GOOH zugesetzt und 8 Stunden lang auf 120° G erhitzt. Dann wird gekühlt und die feste Phase abgefiltert. Das liltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rest wird in 100 oc toluol, welohem 11,7 g N-phenyl-piperazin und eine Hatalytische Menge von Kaliumiodid zugesetzt werden, gelöst und 20 Stunden lang im Rückfluß "behandelt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, die feste Phase abfiltriert und das Piltrat mit verdünnter HGl extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird unter Verwendung von Holzkohle filtriert, mit 20#iger NaoH lösung in kaltem Zustand alkalisch gemacht und dann mit JUiäthyläther extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird über SapSO^, getrocknet und eingept, und sie ergibt ein Öl, das in das entsprechende Maleat überführt wird. m.p. : 159⁰G (von Alkohol).

Beispiel 9 l-p-fluorbenzoyl-l-cyan^-diäthylamino-pro-pan-oitrat

Einer Suspension von 5 g oc-oyan-p-fluor-aoeffrphenon in 100 cc wasser wird unter starkem Jtühren 1,22 g NaOH, gelöst in 5 cc Wasser, zugesetzt. Ist diese Lösung homogenisiert, wird sie auf 40° erhitzt, und es wird 4,55 g diäthylaminoäthylchlorid tropfenweise zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Ganze auf 70° C unter kontinuierlichem Rühren über 12 Stunden erhitzt,

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Darauf wird gekühlt und das Reaktionsgemisch zunächst mit Äther und dann mit Benzol extrahiert. Die gemischten Äther- und Benzol-Extrakte werden über Ha₂ SO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das restliche Öl wird in das entsprechende citrat überführt; m.p. 128° 0 (vom Alkohol-Äther),

In analoger Weise lassen sich gewinnen: 1-be nzoyl-l-eyan-3-d: (von Alkohol-Äther).

l-benzoyl-l-eyan-3-diäthylaminopropan-citrat, m.p. = 89⁰O

Beispiel 10

1-p-Pluorbe nz oyl-1-N-dime thyl-Qarbamoyloxy-3-N- (N^! -•phenyl) -piperazin-propan-dihydrochloria

17,6 cc einer 20$igen Lösung phosgen in toluol, die auf O⁰G gekühlt ist und gerührt wird, wird während einer halten atunde eine Lösung von 10 g l-p-fluorbenzoyl-l-hydroxy-^-N-ilf'phenyl)-piperazin-propan und 5»84 g triäthylamin in 130 cc wasserfreiem chloroform zugesetzt. Ist die Zugabe abgeschlossen, wird das Produkt 5 Stunden lang bei Saumtemperatur gerührt, darauf auf O⁰G gekühlt und 18 cc einer Benzollösung von 3,96 g dimethylamin zugesetzt. Das Eühlbad wird entfernt und nochmals 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird mehrfach mit Wasser ausgewaschen, über Na₂SO, getrocknet und bis zur Trocknung eingedampft.

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Das verbleibende Öl wird in das entsprechende dihydrochlorid überführt: m.p. 208⁰G (von Alkohol).

In analoger Weise lassen sich gewinnen:

l-p-Pluorbenzoyl-l-N-tert. butyl-carbamoyloxy-3-Ιί-(Ή¹ -phenyl) piperazin-propan, m.p. 130⁰C (von Alkohol).

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Claims

Patentansprüche

1. 1,3-disubstituiertes -3-Ar<yipropan der allgemeinen Formel

(und deren pharmazeutisch bedeutsamen Salze), in razemischer und optisch aktiver Form, wobei Ar einen unsubstituierten oder durch ein Halogen, Polyhalogen-alkyl oder niederes Alkoxy substituierten Aryl-Rest bildei; R ein hydroxy, acyloxy, carbamoyloxy, alkylcarbamoyloxy, dialkylcarbamoyloxy, aroyloxy, alkoxy, aryloxy oder eine Cyan-Gruppe oder eine Aminogruppe der Formel

-IT

die der Rest eines sekundären Amins, eines tertiären Amins oder eines heterocyclischen Amins ist; und wobei

-N

den Rest eines sekundären Amins, eines tertiären Amins oder eines heterocyclischen Amins bildet.

2. 1,3-disubstituiertes 3-Aroylpropan nach Anspruch 1, in welchem Ar ein phenyl, p-chlorphenyl, p-fluorphenyl oder p-methoxyphenyl, R ein hydroxy, alkanoygfloxy mit bis zu vier G-Atomen, carbamoyloxy, alkyl carbamoyloxy mit bis zu fünf C-Atomen, dialkylcarbamoyloxy mit bis zu vier C-Atomen in jedem äkyl,

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benzoyloxy, 3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy, phenoxy, oc-naphthoxy, cyan oder morpholin ist und R und Έ/ je ^ein alkyl mit

ein bis Yier C-Atomen oder

.-o2

ein pyrrolidin, piperidin, morpholin, 4-phenylpiperazin, 4-hydroxy-4-p-chlorphenyl-piperidin, 4-o-methoxy-phenyl-pipera zin, 4-benzamido-piperidin oder 4-2'-pyridyl-piperazin, 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin, 8-(i-phenyl-1,3,8-triazaspiro [4>5l decan-4-one) in razemischer und optisch aktiver Form ist, sowie ihre pharmazeutisch bedeutsamen Säureadditionssalze .

3. 1-p-]Pluorbenzoyl-1,3-dimorpholin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

4. i-p-Pluorbenzoyl-i-morpholin-3-piperidin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

5. i-p-öhlorbenzoyl-i-morpholin-3-pyrrolidin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

6. 1-p-]?luorbenzoyl-1-phenoxy-3-piperidin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

7. 1-p-Pluorbenzoyl-1-(oo-naphifexy)-3-morpholin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

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' 8. "i-p-Fluorbenzoyl-i-h.ydroxy-3-N- (IT¹-phenyl )-

piperazin-propan und seine pharmazeutisch, bedeutsamen Salze.

9. 1 -p-Fluorbenzoyl-1 -hydr oxy-3-ϊΓ- (4hydr oxy-4-p-chlorphenyl) piperidin-propan und Beine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

10. 1-p-2auorbenzoyl-1-hydroxy-3-piperidin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

11. i-p-Fluorbenzoyl-i-(3^f,4·,5'«trimethoxy-benzoyloxyJ-J-N-piperidin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

12. 1 -p-]?luorbenzoyl-1 -acetyloxy-3-N- (N' -phenyl )-piperazin-propan uad seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

13. 1-p-i^lluoxbenzoyl-1-cyan-3-diäthylamino-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

14. 1~Benzoyl-1-cyan-3-diäthylamino-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

15. 1 -p-Fluorbenzoyl-1 -phenoxy-3-N- (N' -phenyl) -piperazin-pr opan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

16. 1-Ben2oyl-1-hydroxy-3-N-(N'-phenyl)piperazin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

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17. 1 -p-Chlorbenzoyl-1 -hydroxy-3-N-(N'-phenyl )-piperazin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

18. 1 -p-Methoxybenzoyl-1 -hydroxy-3-N- (N · -phenyl) -ρ iperazin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

19. 1 -p-I?luorbenzoyl-1-hydroxy-3-N-(N · -o-methoxyphenyl)piperazin-/propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

20. 1 -p-Fluorbenzoyl-1 -hydroxy-3- (4-benzamido-piperidin)-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

21. 1 -p-Pluorbenzoyl-1 -hydroxy-3- £4- (2-ket o-1 -benzimidazolinyl) piperidinjpropan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

22. 1 -p-Pluorbenzoyl-1 -hydroxy-3-N- (N' -2-pyridyl) -piperazinpropan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

23. -1 -p-lluorbenzoyl-1-N-dimethyl-carbamoyloxy-3-N-(N'-phenyl) piperazin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

24. 1 -p-Pluorbenzoyl-1 -N-t er4i^e*-butyl-carbamoyloxy-3-N- (N · phenyl)piperazin-propan und seine pharmazeutisch bedeutsamen Salze.

25. 1 -p-lluorbenzoyl-1 -hydroxy-3- £δ-( 1—phenyl-1,3»8-triazaspiro

-,^l decan-4-one)^| propan und seine pharmazeutisch bedeutsa-

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ir

men Salze.

26. Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 3-Aroylpropan nach. Anspruch 1, wobei R =0H ist, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

Ar-CO-OH-OH₉CH₀-Y I 2 2

in welcher X und Y Halogenatome sind, mit einem Alkali-oder Erdalkalimetall-Alkoholat und Reaktion des sich daraus ergebenden Zwischenprodukts der Formal

Ar-O ₂₂

alc

in welcher alc der Rest des Alkoholate ist, mit einem Amin der Formel

HN

27. Verfahren zur Herstellung des 1,3-disubstituierten 3-Aroylpropans naeh Anspruch 1, wobei R aryloxy, acyloxy oder aro-

einer Verbindung yloxy ist, gekennzeichnet durch die Reaktion/der Formel

Ar-CO-OH-CH₂CH₂-Y

in welcher X und Y Halogenatome sind, mit einem Metallsalz eines Phenols oder einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und eine Reaktion des daraus folgenden Zwischenprodukts der Formel

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Ar-OO-OH-OH₂CH₂-T

in welcher Y ein Halogen und R ein Aryloxy, Acyloxy oder Aroyloxy ist, mit einem Amin der Formel

28. Verfahren zur Herstellung des 1,3-disubtituierten 3-Aroylpropane nach Anspruch 1, wobei R ein Aeyloxy oder Aroyloxy ist, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung der Formel

Ar-CO-(JH-OH₂Gh₂-IT ^^

OH R³

mit einer aliphatischen oder aromatischen Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.

29. Verfahren zum Herstellen des 1,3-disubstituierten 3-Aroyl-

-j propane nach Anspruch 1, wobei R

^2 _L3

ist, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung der Formel

Ar-CO-CH-CH₂CH₂-Y

X
mit einem Überschuß an Aminen der Formel

HN ^

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30. Verfahren zum Herstellen des 1,3-disubstituierten 3-Aroyl-

propan nach Anspruch 1, wobei R eine

τ>4

Gruppe ist, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung der Formel

Ar-GO-CH-CH₂OH₂-Y

in welcher X ein Bromatom und Y ein Ohloratom ist, zunächst mit einem Amin der Formel

und anschließend mit einem Amin der Formel

^,R²

31. Verfahren zur Herstellung des 1,3-disubstituierten 3-Aroylpropans nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Bromieren einer Verbindung der Formel

E²

Ar-CO-CH₂CH₂CH₂-N

und Reaktion des daraus gewonnen Produkts der Formel

Ar-CO-CH-CH₀CH₉-N

I ^{2 2}

Br

mit einem Metallsalz eines Alkohols, Phenols oder einer Säure mit einem Amin der Formel

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HN

oder mit einem Metallcyanid.

32. Verfahren zur Herstellung des 1,3-disubstituierten 3-Aroyl

Ί
propans nach Anspruch 1, wobei R CN ist, gekennzeichnet

durch die Reaktion einer Verbindung der Formel

JLc-CO-OH₂-CN

mit einem Chloramin der Formel

Cl-CH₀-CH₀-N

R²

33. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Wirk stoff aus einem oder mehreren der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3$ in razemischer oder optisch aktiver Form und einem verträglichen pharmazeutischen Träger.

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