CH621341A5

CH621341A5 -

Info

Publication number: CH621341A5
Application number: CH1504875A
Authority: CH
Inventors: Muneyoshi Ikezaki; Kunihiko Irie; Norihide Umino; Katsuo Ikezawa; Masanori Sato
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1974-11-20
Filing date: 1975-11-20
Publication date: 1981-01-30
Also published as: SE424638B; FR2291753B1; SE7513013L; DK143197B; NL166469C; DK143197C; US4054659A; HU170648B; NL166469B; GB1487457A; DK487375A; BE835744A; JPS5170770A; NL7513517A; JPS5247474B2; CA1032541A; DE2551924B2; AU8671375A; DE2551924A1; CS190503B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolin-derivaten der folgenden Formel:

)h

(I)

25

worin R einen Trimethoxyphenylrest bedeutet, sowie von 30 pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon.

Es ist bekannt, dass das 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin eine wertvolle bronchodilatatorische Wirkimg ausübt (vgl. US-Patentschrift 3 497 516). Dieses Tetrahydroisochinolin kann durch Kon-35 densation von 6,7-Dihydroxyphenyläthylamin mit Natrium-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-glycidat oder 3,4,5-Trimethoxyphe-nylacetaldehyd erhalten werden. Diese Kondensationsmethode gelingt aber bei der Synthese eines Tetrahydroisochinolins mit zwei Hydroxylgruppen an der 5- und 7-Stellung des Chinolin-40 kernes nicht, weil 5,7-Dihydroxyphenyläthylamin nicht genügend reaktionsfähig ist.

Erfindungsgemäss werden daher neue 5,7-Dihydroxytetra-hydro-isochinolin hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 5,7-Dihydroxytetrahy-45 droisochinolinderivate I und deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze besitzen eine starke bronchodilatatorische Wirksamkeit und eignen sich daher als Bronchodilatatoren. Verglichen mit 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin sind die 5,7-Dihydroxy-tetrahy-50 droisochinolinderivate I, wie sie erfindungsgemäss erhältlich sind, wertvoller, weil ihre wirksame bronchodilatatorische Wirkung länger andauert und/oder weniger Nebenwirkungen (z.B. eine geringere Zunahme der Herzfrequenz) entstehen. So kann man beispielsweise bei der Feststellung der bronchodila-55 tatorischen Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-hydrochloride durch die Präventivwirkungen gegenüber durch Serotonin-kreatinin-sulfat induzierter Bronchokon-striktion nach der Duodenalverabreichung dieser Wirksubstan-60 zen nachweisen, dass diese 5,7-Dihydroxytetrahydroisochino-line praktisch die gleichen maximalen Präventivwirkungen wie 6)7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahy-droisochinolin-hydrochloride zeigen. Hinzu kommt, dass die bronchodilatatorische Wirkung der ersteren Verbindungen 65 mehr als 3,5 Stunden beim Maximalwert dauert, während bei der letzteren Verbindung die maximale Präventivwirkung 3,5 Stunden nach der Duodenalverabreichung auf ungefähr 1/3 absinkt.

3

621 341

Die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen 5,7-Dihy-droxy-tetrahydroisochinolinderivate der Formel I ist beträchtlich niedrig. So liegt beispielsweise die 50%ige letale Dosis (LDso) von 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid bei intravenöser Injektion an Mäusen bei ungefähr 51 mg/kg.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 5,7-Dihydroxytetrahy-droisochinolinderivate der Formel I können entweder als freie Basen oder als Salze für pharmazeutische Zwecke verwendet werden. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolinderivate der Formel I umfassen beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Perchlorate, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Glycolate, Lactate, Ascorbate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Aspartate, Glutamate und Nicotinate. Die 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolinderivate der Formel I können in Form von pharmazeutischen Präparaten sowohl enterai als auch parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosierungen dieser Derivate der Formel I liegen bei pharmazeutischer Verabreichung in einem Bereiche von 10 bis 500 ug/kg. Ferner können diese Derivate der Forme] I in Verbindung mit pharmazeutischen Füllstoffen, die sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignen, verwendet werden. Als Füllstoffe kommen beispielsweise solche in Frage, welche mit den 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolinderivaten der Formel I nicht reagieren. Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesi-umstearat, Talk, vegetabilische Öle und Benzylalkohoi. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen, z.B. in Form von Tabletten, mit einem Überzug versehenen Tabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Pulvern. Sie können aber auch in flüssiger Form vorliegen, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Präparate können ferner Hilfsstoffe, z.B. Bindemittel, Verdünnungsmittel, Stabilisiermittel oder Emulgiermittel enthalten

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:

(v)

obige Bedeutung hat, hydrolysiert, oder dass man ein 5,7-Dia-cyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolin der Formel:

och2c6h5

worin R1 eine organische Acylgruppe bedeutet und R die ii c6h5ch2ö

(iv)

15

20

worin R1 eine organische Acylgruppe darstellt und R einen Trimethoxyphenylrest darstellt, einer katalytischen Hydrierung unterwirft und das erhaltene 5,7-Diacyloxy-1 -trimethoxyben-zyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel:

25

30

35

(V)

45

hydrolysiert.

Die Herstellung der Ausgangsprodukte kann man mit Vorteil vornehmen, indem man ein 5,7-Dibenzyloxy-l-trimeth-oxybenzylisochinolin der Formel II einer partiellen katalytischen Hydrierung unterwirft, wobei man ein 5,7-Dihydroxy-l-trimethoxybenzylisochinolin (III) erhält, worauf man dieses Isochinolin der Formel III mit einem organischen Acylierungs-mittel umsetzt und das so erhaltene 5,7-Diacyloxy-l-trimeth-oxybenzylisochinolin (IV) einer katalytischen Hydrierung unterwirft, um zu einem 5,7-Diacyloxy-l-trimethoxybenzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (V) zu gelangen.

Die oben erwähnten Umsetzungen entsprechen dem folgenden Reaktionsschema:

or1

IV

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4

worin R1 eine organische Acylgruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat.

Die teilweise katalytische Hydrierung von 5,7-DibenzyIoxy-1-trimethoxybenzylisochinolin (II) kann durch Schütteln eines Isochinolins der Formel II in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 5°C und 40°C und dies unter Atmosphärendruck. Für diese Umsetzung eignen sich als Lösungsmittel niedrige Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder ein Gemisch eines niedrigen Alkanols mit Wasser. Bevorzugte Beispiele von Katalysatoren sind Palladium, Palladium-auf-Kohle, Raney-nickel und Kobalt-II-dioxyd.

Die sich anschliessende Reaktion des Isochinolins der Formel III mit einem organischen Acylierungsmittel erfolgt in üblicher Weise. So kann man beispielsweise die Umsetzung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels durchführen. Geeignete Beispiele von säurebindenden Mitteln sind organische tertiäre Amine, z.B. Pyridin oder Triäthyl-amin, Alkalimetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, und Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat. Reaktionsfähige Derivate, z.B. Säurehalogenide oder Säureanhydride, von Fettsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, und Benzoesäure eignen sich als organische Acylierungsmittel. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C. Verwendet man Pyridin als säurebindendes Mittel, so kann man die Umsetzung vorzugsweise so durchführen, dass man das Isochinolin der Formel III in Pyridin löst und hierauf unter Kühlen das organische Acylierungsmittel zusetzt. Verwendet man andererseits Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel, so erhält man ein 5,7-Diacyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolin der Formel IV, indem man das besagte Anhydrid mit dem Isochinolin der Formel III erhitzt.

Die katalytische Hydrierung eines 5,7-Diacyloxy-l-trimeth-oxybenzylisochinolins (IV) kann in Gegenwart von Platin oder Platindioxyd in einer Wasserstoff atmosphäre durchgeführt

OCH2CßH5

C6H5CH2

xo

IS

werden. Vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 5°C und 40°C unter einem Druck von 1 bis 2 atü und insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. bei Propionsäure oder Buttersäure und Benzoesäure eignen sich niedere Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, oder aber ein Gemisch eines niederen Alkanols und Wasser.

Die 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolinderivate der Formel I werden dadurch erhalten, dass man das erhaltene 5,7-Diacyloxy-l-trimethoxybenzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (V) einer vorzugsweise sauren oder alkalischen Hydrolyse unterwirft. Die saure bzw. alkalische Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln eines Isochinolins der Formel V mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, mit einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit einem Alkalimetallbicarbo-nat, z.B. Natriumbicarbonat. Vorzugsweise erfolgt die Hydrolyse bei einer Temperatur von 10 bis 60°C in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich Wasser, niedere Alka-20 noie, z.B. Methanol oder Äthanol, oder ein Gemisch davon.

Die verwendeten Ausgangsverbindungen, nämlich die 5,7-Dibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisochinoline (II), sind ebenfalls neue Verbindungen. Diese neuen Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man 1-25 [N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosyl-amino]-2,2-diäthoxy-äthan (VI) einer intramolekularen Cyclisierung nach Pomeranz-Fritsch unter Bildung von 5,7-Dibenzyloxyisochinolinen (VII) unterwirft, hierauf das 5,7-Dibenzyloxyisochinolinen mit einem organischen Acylierungsmittel und Cyanwasserstoff 30 oder einem Alkalimetall davon umsetzt, um zu einem 2-Acyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin (VIII) zu gelangen, worauf man ein Alkalimetallsalz eines solchen Dihy-droisochinolins der Formel VIII mit einem Trimethoxybenzyl-halogenid kondensiert und schliesslich das so erhaltene 2-35 Acyl-1 -cyano-5,7-dibenzyloxy-1 -trimethoxybenzylisochinolin (IX) hydrolysiert. Die Umsetzungen verlaufen nach dem folgenden Reaktionsschema:

ochoca

^ch2ch()c2h5)2

"so,

ch-

c6h5ch20'

vi vii och2c6h5

->

c6h5ch2o

ix c^hf-chno

0CH2C6H5

XX)-

R

'6n5^n2v A

cn chfcr viii

II

5

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worin R2 eine organische Acylgruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat.

Das l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosyl-amino]-2,2-diäthoxyäthan (VI) lässt sich leicht herstellen. So kann man beispielsweise diese Verbindung der Formel VI dadurch herstellen, dass man 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd mit 1-Amino-2,2-diäthoxyäthan bei 60 bis 100°C kondensiert, das so erhaltene l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyliden)-amino]-2,2-diäthoxy-äthan mit Natriumborhydrid in Äthanol unter Rückfluss reduziert, um zu l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-di-äthoxyäthan zu gelangen, worauf man das so erhaltene Produkt in Pyridin unter Eiskühlung mit p-Tosylchlorid umsetzt.

Die intramolekulare Cyclisierung nach Pomeranz-Fritsch erfolgt vorzugsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel VI mit einer Säure bei einer Temperatur von 80 bis 110°C in einem Lösungsmittel, wie Dioxan. Bevorzugte Beispiele solcher Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung des 5,7-Dibenzyloxyisochinolins der Formel

VII mit einem organischen Acylierungsmittel und mit Cyanwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz davon erfolgt bei einer Temperatur zwischen -5°C und 20°C in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Dichlormethan. Als Acylierungsmittel verwendet man vorzugsweise ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure, z.B. Benzoylhalogenid. Verwendet man Kaliumcyanid als Alkalimetallsalz von Cyanwasserstoff, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise dadurch, dass man die Verbindung der Formel VII in Methylenchlorid löst, hierauf eine wässrige Kaliumcyanidlösung hinzugibt und anschliessend mit Benzoyl-chlorid versetzt, wobei man die Zugabe von Benzoylchlorid bei einer Temperatur von weniger als 0°C durchführt.

Die Alkalimetallsalze von Dihydroisochinolinen der Formel

VIII können dadurch erhalten werden, dass man das Dihydro-isochinolin der Formel VII mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, oder einem Alkalimetall-amid, z.B. Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid oder Lithiumdiisopropylamid, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen behandelt. Die Kondensationsreaktion eines Trimethoxybenzylhalogenids mit einem Alkalimetallsalz eines Dihydroisochinolins der Formel VIII erfolgt bei einer Temperatur von weniger als 0°C und vorzugsweise bei einer solchen von weniger als -10°C in einem Lösungsmittel, wie Dimethyl-formamid. Das so erhaltene Kondensationsprodukt, nämlich ein 2-Acyl-1 -cyano-5,7-dibenzyloxy-1 -trimethoxybenzyliso-chinolin (IX) wird hierauf hydrolysiert, wobei man ein 5,7-Dibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolin (II) erhält. Diese Hydrolyse kann leicht dadurch bewirkt werden, dass man ein Trimethoxybenzylisochinolin der Formel IX mit einem alkalischen Mittel, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, bei einer Temperatur von 30 bis 80°C in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, behandelt.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

(1) 4,6 g 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd werden 3,0 g 1-Amino-2,2-diäthoxyäthan zugesetzt, worauf das Gemisch während 10 Minuten auf 100°C erhitzt wird. Dann wird das Gemisch während 2V; Stunden unter vermindertem Druck solange bei 60°C gerührt, bis das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt ist. Auf diese Weise erhält man 6,3 g 1-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyliden)-amino]-2,2-diäthoxyäthan in Form eines Öls. 5,9 g dieses Produktes werden anschliessend in 100 ml Äthanol gelöst. Dann versetzt man die äthanolische Lösung mit 600 mg Natriumborhydrid und erhitzt das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach erfolgter Umsetzung versetzt man das Gemisch mit Wasser und extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat. Der Extrakt wird getrocknet und hierauf eingedampft, wobei das Lösungsmittel entfernt wird. Auf diese Weise erhält man 5,0 g 1-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diäthoxyäthan. Infrarotabsorptionsspektrum :

vflussig ;3 1600 1595^ n50^ 1060cm-i max.

12,7 g l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diäthoxy-äthan werden in 60 ml Pyridin gelöst und diese Lösung dann mit 5,6 g p-Tosylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Dann wird die Lösung während 4 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen gelassen. Hierauf wird die Reaktionslösung in ein Gemisch von Eis und 10%iger Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man 12,6 g 1-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosyl-amino]-2,2-diäthoxyäthan in Form eines Öls.

Massenanalyse: m/e 589 (M+)

(2) 8 ml 10%ige Salzsäure werden zu 46 ml einer Dioxanlö-sung, welche 12,6 g l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosyl-amino]-2,2-diäthoxyäthan enthält, zugegeben. Dann wird das Gemisch während 24 Stunden bei 90°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das so erhaltene rohe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,3 g 5,7-Dibenzyloxychinolin in Form von farblosen Kristallen erhält. Ausbeute: 48,5%; Schmelzpunkt 113 bis 115°C.

(3) Eine Lösung von 3 g Kaliumcyanid in 15 ml Wasser wird zu 25 ml einer Methylenchloridlösung, welche 3,3 g 5,7-Dibenzyloxychinolin enthält, zugesetzt. Hierauf versetzt man das Gemisch bei 0°C unter Rühren während 2 Stunden mit 6,4 g Benzoylchlorid. Nach dem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die ausgeschiedene Methylenchloridlösung wird mit einer wässrigen 1 %igen Natriumhydroxydlösung bzw. Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird hierauf getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der so erhaltene ölige Rückstand wird in 10 ml Äther gelöst und diese Lösung in eine mit Kieselgel beschickte Säule geführt. Die Säule wird mit einer Mischung von Äther und Hexan eluiert. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf der so erhaltene kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 4 g 2-Benzoyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin. Ausbeute: 64%; Schmelzpunkt 123 bis 125°C.

(4) Durch Waschen von 553 mg einer 65%igen Natriumhydridlösung mit absolutem n-Hexan erhaltenes Natriumhydrid wird in 15 ml Dimethylformamid suspendiert. Dann versetzt man diese Suspension in einer Stickstoffatmosphäre bei -10°C tropfenweise mit einer Lösung von 3,4 g 2-Benzoyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin in 40 ml Dimethylformamid. Hierauf wird das Gemisch innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 1,71 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlo-rid in 40 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur stehen lässt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei man 2-Benzoyl-l-cyano-

s io

15

20

25

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35

40

45

50

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60

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5,7-dibenzyIoxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2-dihydroiso-chinolin als rohes Öl erhält. Dieses rohe Öl wird in 200 ml Dioxan gelöst. Hierauf wird diese Dioxanlösung mit 50 ml einer wässrigen 10%igen Natriumhydroxydlösung versetzt und das erhaltene Gemisch während 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 3,1 g 5,7-Dibenzyloxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin als rohes Produkt. Ausbeute: 84%; Schmelzpunkt 158 bis 160°C (umkristallisiert aus Äthanol).

(5) 0,2 g 5,7-Dibenzyloxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in 250 ml Äthanol gelöst und diese Lösung mit 0,05 g 10%igem Palladium-auf-Kohle versetzt. Dann wird das Gemisch bei 25°C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach der vollständigen Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,125 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxyben-zyl)-isochinolin in Form eines rohen Produktes. Ausbeute: 95%; Schmelzpunkt 270 bis 275°C (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol).

(6) 0,8 g5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochi-nolin werden in 30 ml Pyridin gelöst und diese Lösung unter Kühlen dann mit 0,955 g Essigsäureanhydrid versetzt. Dann wird das Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dieses Reaktionsgemisch wird hierauf in Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese

Weise erhält man 0,9 g 5,7-Diacetoxy-l-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-isochinolin als rohes Produkt. Ausbeute: 90,5%; Schmelzpunkt 118 bis 120°C (umkristallisiert aus Äthanol).

s (7) 0,78 g 5,7-Diacetoxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochi-nolin-hydrochlorid werden in 200 ml gelöst und diese Lösung mit 0,3 g Platindioxyd versetzt. Dann wird das Gemisch bei 25°C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoff auf nähme wird der Katalysator durch Filtrie-io ren entfernt. Hierauf versetzt man das Filtrat mit 50 ml einer Salzsäure-Äthanol-Lösung (Gehalt an Salzsäure: 9%) und erwärmt dann dieses Gemisch während 5 Minuten auf 50°C. Hierauf wird das Gemisch durch Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einer ls Mischung von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,6 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 94,6%; Schmelzpunkt 240 bis 243°C.

20 Pharmakologische Versuche

Bronchodilatatorische Wirkung Katzen wurden mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Unter künstlicher Beatmung (13 bis 15 mm Luft/ kg Körpergewicht/Atmungsstoss, 30 Stösse/Minute) wurden 25 die Katzen durch intravenöse Injektion von Gallamin-triäthyl-jodid (8 mg/kg) immobilisiert. Serotoninkreatinin-sulfat (= Bronchoconstrictor) wurde intravenös in Dosierungen von 20 [xg/kg intravenös injiziert und der intratracheale Druck mit Hilfe einer Druckübertragungsvorrichtung gemessen. Hierauf 30 wurde eine jede der Testverbindungen dem Zwölffingerdarm der Katzen in Dosierungen von 10 (ig/kg verabreicht und der intratracheale Druck sowie die Herzfrequenz während des Ablaufs einer bestimmten Zeit gemessen. Die bronchodilatatorische Wirkung wurde durch die Präventivwirkungen (%) einer 35 jeden Testverbindung gegenüber der Bronchokonstriktion gemessen. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle.

Tabelle

Zeitdauer Präventivwirkung gegenüber Zunahme der Herzfrequenz (Zahl der nach der Bronchokonstriktion (%) Herzschläge erhöht/Minute)

Verabreichung

(Minuten)

Verbindung

A*

B**

A*

B**

5

8,5 ±3,2

21,1±8,6

1,3±0,3

9,4±3,1

15

47,9±8,5

71,2±7,6

10,6±3,4

35,4±8,3

30

63,5±9,9

77,6±5,2

22,2±6,5

35,6±7,7

45

69,7±8,7

73,9±2,6

21,3±5,2

27,2±4,8

60

71,1±7,1

67,2±3,4

20,0 ±4,4

20,4±4,0

75

70,7±6,8

62,3±5,1

18,7±3,8

16,8±3,7

90

72,5±6,1

54,7±6,0

17,8±3,0

13,6±3,6

120

71,0±5,6

45,5±7,5

17,2±2,3

10,2±3,7

150

70,2±6,4

38,0±8,7

15,2±2,1

8,0±3,8

180

69,1±5,7

31,6±9,5

13,7±1,4

6,8±3,6

210

64,6±7,4

26,0 ±7,4

12,0±1,4

5,6±3,4

Fussnote:

* = 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-

isochinolin-hydrochlorid, erhältlich gemäss vorliegender Erfindung ** = 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid (geoffenbart in US-Patent Nr. 3 497 516)

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:

3h

(i)

worin R einen Trimethoxyphenylrest darstellt, oder von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(v)

worin R1 eine organische Acylgruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit einer Mineralsäure, einem Alkali-metallhydroxyd oder einem Alkalimetallcarbonat bei einer Temperatur von 10 bis 60°C in einem Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I oder von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5,7-Diacyloxy-l-tri-methoxybenzylisochinolin der Formel:

(iv)

10

worin R1 eine organische Acylgruppe darstellt und R einen Trimethoxyphenylrest darstellt, einer katalytischen Hydrierung unterwirft und das erhaltene 5,7-Diacyloxy-l-trimethoxyben-zyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel:

(v)

hydrolysiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung des 5,7-Diacyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolins der Formel IV in Gegenwart von Platin oder Platindioxyd bei einer Temperatur von 5 bis 40°C in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bis

2 atü durchführt und die Hydrolyse des Tetrahydroisochinolins der Formel V mittels einer Mineralsäure, einem Alkalimetall-hydroxyd oder Alkalimetallcarbonat bei einer Temperatur von 10 bis 60°C durchführt.

15