DE2551924A1

DE2551924A1 - Neues 5,7-dihydroxytetrahydroisochinolin-derivat und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2551924A1
Application number: DE19752551924
Authority: DE
Inventors: Muneyoshi Ikezaki; Katsuo Ikezawa; Kunihiko Irie; Masanori Sato; Norihide Umino
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1974-11-20
Filing date: 1975-11-19
Publication date: 1976-05-26
Also published as: DK143197C; SE7513013L; JPS5170770A; FR2291753B1; NL166469C; AU8671375A; DK143197B; CS190503B2; CH623039A5; FR2291753A1; SE424638B; DE2551924B2; US4054659A; CA1032541A; NL166469B; CH621341A5; DK487375A; GB1487457A; BE835744A; NL7513517A

Description

Neues 5,7-Dihydroxytetrahydroxsochinolin-Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft ein neues 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat und ein Verfahren zur Herstellung desselben. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel

worin R für Trimethoxyphenyl steht, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.

Es ist bekannt, dass 6,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als die Bronchien erweiterndes Mit tel geeignet ist (vgl. die US-PS 3 497 516). Dieses Tetrahydro-

6 0 9 8 2 2/1027

7551924

_ ο —

isochinolin kann durch Kondensation von 6,7-Dihydroxyphenäthylamin mit Natrium-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-glycidat oder 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd hergestellt werden. Diese Kondensation kann jedoch nicht für die Synthese eines Tetrahydroisochinolins mit zwei Hydroxygruppen in der 5- und 7-Stellung infolge der unzureichenden Reaktivität von 5,7-Dihydroxyphenäthylamin angewendet werden. Durch die Erfindung wird ein neues 5,7-Dxhydroxytetrahydroxsochinolin geschaffen. Ferner betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung eines 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinoline.

Das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) gemäss vorliegender Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon weist eine starke Bronchien-erweiternde Wirkung auf und eignet sich daher als Bronchien-erweiterndes Mittel. Im Vergleich zu 6,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3-4-tetrahydroisochinolin ist das erfindungsgemässe 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) infolge einer länger andauernden Wirkung seiner starken Bronchien-erweiternden Aktivität und/ oder infolge geringerer Nebenwirkungen (beispielsweise einer geringeren Erhöhung der Herzgeschwindigkeit) wertvoller. Wird beispielsweise die Bronchien-erweiternde Wirkung von 5,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Hydrochlorid) gemäss vorliegender Erfindung anhand der verhindernden Wirkungen gegenüber einer Serotonin-Kreatinin-Sulfat-induzierten Bronchialverengung nach einer duodenalen Verabreichung untersucht, dann zeigt das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin praktisch die gleichen maximalen verhindernden Wirkungen wie 6,7-Dihydroxy-1 -(3,4,5-trimethoxybenzyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Hydrochlorid) . Darüber hinaus dauert die Bronchien-erweiternde Wirkung der zuerst genannten Verbindung während einer Zeitspanne von mehr als 3,5 Stunden bei ihrem Maximum, während die Wirksamkeit der letzteren Verbindung auf ungefähr 1/3 der maximal verhindernden Wirkung 3,5 Stunden nach ihrer duodenalen Verabreichung abfällt.

609822/102 7

Die Toxizität des erfindungsgemässen 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivats (I) gemäss vorliegender Erfindung ist sehr niedrig. Beispielsweise wird die 50 %ige letale Dosis (LD™) von 5,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Hydrochlorid) bei einer intravenösen Injektion in Mäuse zu ungefähr 51 mg/kg ermittelt.

Das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) gemäss vorliegender Erfindung kann für eine pharmazeutische Verwendung entweder in Form der freien Base oder als Salz eingesetzt werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze des 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivats (I) sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Glycolat, Lactat, Ascorbat, Maleat, Fumarat, Malonat, Succinat, Aspartat, Glutamat und Nicotinat. Das 5,7---Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung für eine enterale oder parenterale Verabreichung eingesetzt werden. Die tägliche Dosis des 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivats (I), die für eine pharmazeutische Verwendung geeignet ist, kann zwischen 10 und 500 μg/kg schwanken. Darüber hinaus kann das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) in Verbindung oder in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verwendet werden, der sich für eine enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Der Träger sollte derartig sein, dass er nicht mit dem 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) reagiert. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle oder Benzylalkohol. Die pharmazeutische Zubereitung kann als feste Dosierungsform vorliegen, beispielsweise in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Pulvern, ferner kann sie in einer flüssigen Dosierungsform hergestellt werden, beispielsweise in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion. Die pharmazeutische Zubereitung kann ferner Hilfsmittel, wie Bindemittel,

609822/1027

Verdünnungsmittel, Stabilisierungsmittel oder Emulgiermittel, enthalten.

Erfindungsgemäss kann das 5_r7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) in der Weise hergestellt werden, dass ein 5,7-Dibenzyloxy-1-trxmethoxybenzylisochinolin (II) partiell zur Gewinnung von 5,7-Dihydroxy-1-trxmethoxybenzylisochinolin (III) hydriert wird, das Isochinolin (III) mit einem organischen Acylierungsmittel umgesetzt wird, das erhaltene 5,7-Diacyloxy-1-trxmethoxybenzylisochinolin (IV) katalytisch zur Gewinnung von 5,7-Diacyloxy-i-trimethoxybenzyi-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (V) hydriert und dann das Tetrahydroisochinolin (V) hydrolysiert wird. Wahlweise kann das 5,7-Dxhydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) durch katalytische Hydrierung des 5,7-Dibenzyloxy-i-trimethoxybenzylisochinolins (II) oder des 5,7-Dihydroxy-i-trimethoxybenzylisochinoline (III) hergestellt werden. Die vorstehend geschilderten erfindungsgemässen Reaktionen lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:

609822/1027

worin R für eine organische Acylgruppe steht und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Die partielle katalytische Hydrierung des 5,7-Dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolins (II) kann in der Weise durchgeführt werden, dass das Isochinolin (II) in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 5 und 4 0⁰C unter Atmosphärendruck durchgeführt. Ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol) oder eine Mischung aus niederem Alkanol und Wasser eignet sich als Reaktionslösungsmittel. Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren sind Palladium, Palladium/Kohlenstoff, Raney-Nickel sowie Kobalt(£1)-dioxyd. Wird Platin oder Platindioxyd als Katalysator zur Durchführung dieser Hydrierungsreaktion eingesetzt, dann kann eine Mischung aus dem 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) und dem 5,7-Dihydroxy-1-trimethoxybenzylisochinolin (III) als Reaktionsprodukt erhalten werden.

Die anschliessende Reaktion des Isochinoline (III) mit dem organischen Acylierungsmittel erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für Säureakzeptoren sind organische tertiäre Amine (beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin), Alkalimetallhydroxyde (beispielsweise Natriumhydroxyd) oder Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat) . Die reaktionsfähigen Derivate (beispielsweise ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid) einer Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure) oder von Benzoesäure werden in geeigneter Weise als organische Acylierungsmittel eingesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 4O⁰C durchgeführt. Wird Pyridin als Säureakzeptor verwendet, dann kann die Reaktion, vorzugsweise in der Weise ausgeführt werden, dass das Isochinolin (III)

609822/1027

in Pyridin aufgelöst wird, worauf das organische Acylierungsmittel unter Kühlung zugesetzt wird. Wird Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet, dann wird das 5,7-Dxacyloxy-i-trimethoxybenzylisochinolin (IV) durch Erhitzen des Anhydrids sowie des Isochinolins (III) hergestellt.

Die katalytische Hydrierung des 5,7-Diacyloxy-1-trimethoxy— benzylisochinolins (IV) kann in Gegenwart von Platin oder Platindioxyd in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 5' bis 40⁰C unter einem Druck von 1 bis 2 Atmosphären, insbesondere unter sauren Bedingungen (beispielsweise bei einem pH-Wert von 6 bis 4) , durchgeführt. Ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol) oder eine Mischung aus einem niederen Alkanol und Wasser eignet sich als Reaktionslösungsmittel.

Das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) wird durch eine saure oder alkalische Hydrolyse des erhaltenen 5,7-Diacyloxy-i-trimethoxybenzyl-1,2,3,4-tetra hydaroisochinolins (V) hergestellt. Die saure oder alkalische Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln des Isochinolins (V) mit einer Mineralsäure (beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure), einem Alkalimetallhydroxyd (beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) oder einem Alkalimetallbicarbonat (beispielsweise Natriumbicarbonat). Vorzugsweise wird die Hydrolyse bei einer Temperatur von 10 bis 60⁰C in einem Lösungsmittel durchgeführt. Wasser, ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol oder Äthanol) oder eine Mischung aus diesen Substanzen eignet sich als Reaktionslösungsmittel. Das 5,7-Dihydroxytetrahydroxsochxnolxn-Derivat (I) kann auch durch katalytische Hydrierung des 5,7-Dihydroxy-1-trxmethoxybenzylisochxnolins (III) hergestellt werden. Die katalytische Hydrierung kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie zur Durchführung der Hydrierungsreaktion des 5,7-Diacyloxy-1-trxmethoxybenzylisochxnolins (IV) eingehalten worden sind.

609822/1027

Die erfindungsgemäss eingesetzte Ausgangsverbindung, d.h. das 5,7-Dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolin (II), ist eine neue Verbindung. Diese neue Ausgangsverbindung (II) wird in der Weise hergestellt, dass 1-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosylamino3-2_/2-diäthoxyäthan (VI) einer Pomeranz-Fritsch'en intramolekularen Zyklisierung zur Gewinnung von 5,7-Dibenzyloxyisochinolin (VII) unterzogen wird, das 5,7-Dibenzyloxyisochinolin mit einem organischen Acylierungsmittel und Cyanogenhydrid oder einer Alkalimetallverbindung davon zur Gewinnung von 2-Acyl-1-cyano-5,7-dibenzyloxy-1,2-dihydroisochinolin (VIII) umgesetzt wird, ein Alkalimetallsalζ des Dihydroisochinolins(VIII) mit einem Trxmethoxybenzylhalogenxd kondensiert und das erhaltene 2-Acyl-1-cyano-5,7-dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolin (IX) hydrolysiert wird. Diese Reaktionen lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:

C₆H Ci! ö

,_r/^CH2^CH()C2^H5⁾2

C₆H₅CH₂O

(VT)

C_rIt_CH_O
υ ρ 2

-N-R"

(VIII)

(II)

(IX)

809822/1027

worin R eine organische Acylgruppe bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

1 - [n- (3 , 5-Dibenzyloxybenzyl) -N-p-tosylamino[]-2, 2-diäthoxyäthan (VI) ist leicht erhältlich. Beispielsweise wird diese Verbindung (VI) durch Kondensierung von 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd mit 1-Ämino-2,2-diäthoxyäthan bei 60 bis 100⁰C, Reduzieren des erhaltenen 1 - [N-(3,5-Dibenzyloxybenzyliden)-amino]-2,2-diäthoxyäthans mit Natriumborhydrid in Äthanol unter Rückfluss zur Gewinnung von T-[N- (3 ,5-Dibenzyloxybenzyl) amino]]-2,2-diäthoxyäthan und anschliessende Umsetzung dieses Produktes mit p-Tosylchlorid in Pyridin unter Eiskühlung hergestellt.

Die Pomeranz-Fritsch'e intramolekulare Zyklisierung wird vorzugsweise durch Behandeln der Verbindung (VI). mit einer Säure bei einer Temperatur von 80 bis 110⁰C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für derartige Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Reaktion des 5,7-Dibenzyloxyisochxnolxns (VII) mit dem organischen Acylierungsmittel und Cyanogenhydrid oder einem Alkalimetallsalζ davon wird bei einer Temperatur von -5 bis 20⁰C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Wasser oder Dichlormethan) durchgeführt. Das reaktive Derivat einer Säure (beispielsweise ein Benzoylhalogenid) wird in geeigneter Weise als Acylierungsmittel eingesetzt. Wird Kaliumcyanid als Alkalimetallsalz von Cyanogenhydrid (Cyanwasserstoff) eingesetzt, dann wird diese Reaktion vorzugsweise in der Weise ausgeführt, dass die Verbindung (VII) in Methylenchlorid aufgelöst wird, worauf eine wässrige Kaliumcyanidlösung und dann Benzoylchlorid der Mischung bei einer Temperatur unterhalb 0⁰C zugesetzt wird.

Das Alkalimetallsalz des Dihydroisochinolins (VIII) kann durch

609822/10 27

Behandeln des Dihydroisochinoline (VII) mit einem Alkalimetall (beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium) , einem Alkal.imetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid oder Lithiumhydrid) oder einem Alkalimetallamid (beispielsweise Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid oder Lithiumdiisopropylamid), vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion eines Trimethoxybenzylhalogenids mit dem Alkalimetallsalz des Dihydroisochinolins (VIII) wird bei einer Temperatur unterhalb 0°C, insbesondere unterhalb -10⁰C, in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid) durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene Kondensationsprodukt, d.h. das 2-Acyl-1-cyano-5,7-dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisocholin (IX), wird dann zur Gewinnung des 5,7-Dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisocholxns (II) hydrolysiert. Diese Hydrolyse lässt sich in einfacher Weise durch Behandeln des Trimethoxybenzylisocholxns (IX) mit einem alkalischen Mittel (beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat) bei einer Temperatur von bis 80⁰C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) durchführen.

Die folgenden Beispiele zeigen praktische und bevorzugte Ausführung sformen der Erfindung.

Beispiel 1

(1) 4,6g 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd werden zu 3,0 g 1-Amino-2,2-diäthoxyäthan zugesetzt, worauf die Mischung bei 100⁰C während einer Zeitspanne von 10 Minuten erhitzt wird. Dann wird die Mischung bei 60⁰C während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden unter vermindertem Druck gerührt, bis das Wasser aus der Mischung entfernt ist. 6,3 g 1-(}j-(3,5-Dibenzyloxybenzyliden)-amino3-2,2-diäthoxyäthan werden dabei in Form eines Öls erhalten. 5,9 g dieses Produktes werden in 100 ml Äthanol aufgelöst. 600 mg Natriumborhydrid werden der Äthanollösung zugesetzt,worauf die Mi-

609822/1027

-lO-

schung während einer Zeitspanne von 2 Stunden am Rückfluss gehalten wird. Nach der Reaktion wird Wasser der Mischung zugesetzt, worauf die wässrige Mischung mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dabei erhält man 5,0 g 1 - CN-(3 ,5-Dibenzyloxybenzyl) amino]-2,2-diäthoxyäthan.

Infrarotabsorptionsspektrum:

"¹

£^: 3330, 1600, 1595, 1150, 1060 cm

Πια. Χ

12,7 g 1-[n-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diäthoxyäthan werden in 60 ml Pyridin aufgelöst, worauf 5,6 g p-Tosylchlorid unter Eiskühlung zugegeben werden. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden stehen gelassen. Dann wird die Reaktionslösung in eine Mischung aus Eis und 10 %iger Chlorwasserstoffsäure eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält 12,6 g 1 - Di- (3,5-Dibenzyloxybenzyl) -N-p-tosylamino] -2,2-diäthoxyäthan in Form eines Öls.

Massenanalyse: m/e 589 (M )

(2)'8 ml einer 10 %igen Chlorwasserstoffsäure werden zu 46 ml einer Dioxanlösung zugesetzt, die 12,6 g 1 -Cn-(3,5-Dibenzyloxybenzyl )-N-p-tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan enthält. Die Mischung wird bei 90⁰C während einer Zeitspanne von 24 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung in Eis/Wasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g

8098 2 2/1027

5,7-Dibenzyloxyisochinolin in Form farbloser Kristalle. Ausbeute: 48,5 %, F. 113 bis 115°C.

(3) Eine Lösung von 3 g Kaliumcyanid in 15 ml Wasser wird zu 25 ml einer Methylenchloridlösung zugesetzt, die 3,3 g 5,7-Dibenzyloxyisochinolin enthält. 6,4 g Benzoylchlorid werden der Mischung bei 0⁰C während einer Zeitspanne von 2 Stunden unter Rühren zugesetzt. Nachdem die Mischung bei Zimmertemperatur stehengelassen worden ist, wird die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wird mit einer wässrigen 1 %igen Natriumhydroxydlösung bzw. mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird dann getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird in 10 ml Äther aufgelöst. Diese Lösung wird auf eine Kieselgelsäule aufgebracht. Die Säule wird mit einer Mischung aus Äther und Hexan eluiert. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf der auf diese Weise erhaltene kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 4 g 2-Benzoyl-1-cyano-5,7-dibenzyloxy-1,2-dihydroisochinolin. Ausbeute: 64 %, F. 123 bis 125°C.

(4) Natriumhydrid (hergestellt durch Waschen von 553 mg eines 65 %igen Natriumhydrids mit absolutem η-Hexan) wird in 15 ml Dimethylformamid suspendiert. Eine Lösung von 3,4 g 2-Benzoyl-1-cyano-5,7-dibenzyloxy-1,2-dihydroisochinolin in 40 ml Dimethylformamid wird tropfenweise der Suspension bei -10⁰C in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 1,71 g 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in 40 ml Dimethylformamid tropfenweise der Mischung während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugesetzt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dabei erhält man 2-Benzoyl-1-cyano-

809822/1027

5,7-dibenzyloxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-dihydroisochinolin in Form eines rohen Öls. Das rohe öl wird in 200 ml Dioxan aufgelöst. 50 ml einer wässrigen 10 %igen Natriumhydroxydlösung werden der Dioxanlösung zugesetzt. Diese Mischung wird bei 50⁰C während einer Zeitspanne von 12 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 3,1 g 5,7-Dibenzyloxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in Form eines Rohproduktes erhalten. Ausbeute: 84 %. F. 158 bis 160⁰C (umkristallisiert aus Äthanol) .

(5) 0,2 g 5,7-Dibenzyloxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 0,05 g 10 % Palladium/ Kohlenstoff zugesetzt werden. Die Mischung wird bei 25⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 0,125 g 5,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in Form eines Rohproduktes erhalten. Ausbeute: 95 %. F. 270 bis 275⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol).

(6) 0,8 g 5,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in 30 ml Pyridin aufgelöst, worauf 0,955 g Essigsäureanhydrid unter Kühlen zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält 0,9 g 5,7-Diacetoxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin in Form eines Rohproduktes. Ausbeute: 90,5 %, F. 118 bis 120⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

80 98 22/1027

(7) 0,78 g 5,7-Diacetoxy-1-(3,4,5~trimethoxybenzyl)-isochinolin-Hydrochlorid werden in 200 ml Äthanol gelöst, worauf 0,3 g Platindioxyd zugesetzt werden. Die Mischung.wird bei.25°C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. 50 ml einer Chlorwasserstoffsäure/Äthanol-Lösung (Chlorwasserstoff Säuregehalt: 9 %) werden dem Filtrat zugesetzt, worauf diese Mischung bei 50⁰C während einer Zeitspanne von 5 Minuten erhitzt wird. Dann wird die Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 5,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid. Ausbeute: 94,6 %, F. 240 bis 243°C.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 1,4 g 5,7~Dibenzyloxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin, 0,7 g Platindioxyd, 100 ml einer Chlorwasserstoffsäure/Äthanol-Lösung (ChlorwasserstoffSäuregehalt: 9 %} und 50 ml Äthanol wird bei 25⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nachdem 150 ml Wasserstoff absorbiert worden sind, wird der Kata-

lysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei eine Mischung aus 5,7-Dihydroxy-1 - (3,4,5-trimethoxybenzyl£ -isochinolin-Hydrochlorid und 5,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid erhalten wird. Diese Mischung wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g 5,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid erhält. Ausbeute: 40 %. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der Verbindung, die gemäss Beispiel 1 erhalten wird.

609822/1027

Versuche:
Bronchien-erweiternde Aktivität:

Katzen werden mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Unter künstlicher Beatmung (13 bis 15 ml Luft/kg/Hub, 30 Hübe/Minute) werden die Katzen durch intravenöse Injektion von Gallamintriäthyljodid (8 mg/kg) immobilisiert. Serotonin-Kreatinin-Sulfat (= Bronchien-verengendes Mittel) wird intravenös in die Katzen in einer Dosis von 20 μg/kg eingespritzt, worauf der intratracheale Druck mittels eines Druckumwandlers gemessen wird. Dann wird jeweils eine der Testverbindungen in das Duodenum der Katzen in einer Dosis von 10 μg/kg verabreicht. Der intratracheale Druck sowie die Herzgeschwindigkeit werden im Verlaufe der Zeit gemessen. Die Bronchien-erweiternde Wirkung wird durch die verhindernde Wirkung (%) einer jeden Testverbindung gegenüber einer Bronchienverengung gemessen. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:

Zeitspanne nach der Verabrei	Verhindernde Wirkung gegen über einer Bronchienver engung, %	A* Verbindung B**	Zunahme der Herzgeschwindigke (Zahl der zugenommenen Herzsc pro Minute)	Verbindung B**
chung, Min.	Verbindung	21,1+8,6	Verbindung A*	9,4+3,1
5	8,5+3,2	"71,2+7,6	1,3+0,3	35,4+8,3
15	47,9+8,5	77,6+5,2	10,6+3,4	35,6+7,7
30	63,5+9,9	73,9+2,6	22,2+6,5	27,2+4,8
45	69,7+8,7	67,2+3,4	21,3+5,2	20,4+4,0
60	71,1+7,1	62,3+5,1	20,0+4,4	16,8+3,7
75	70,7+6,8	54,7+6,1	18,7+3,8	13,6+3,6
90	72,5+6,1	45,5+7,5	17,8+3,0	10,2+3,7
120	71,0+5,6	38,0+8,7	17,2+2,3	8,0+3,8
.150	70,2+6,4	31,6+9,5	15,2+2,1	6,8+3,6
180	69,1+5,7	26,0+7,4	13,7+1,4	5,6+3,4
. 210	64,6+7,4	12,0+1,4

809822/1027

Bemerkung: * 5,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (erfindungsgemässe Verbindung)

** 6,7-Dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (Verbindung gemäss der US-PS 3 497 516)

E09822/1027

Claims

Patentansprüche

•V' Verbindung der Formel:

KO

CK_nH

worin R für Trimethoxyphenyl steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

2- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für 3,4,5-Trimethoxyphenyl steht.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

9H

HO

NH

CH₀R

worin R für Trimethoxyphenyl steht, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

609822/102 7

οπ¹

ί. U !

worin R eine organische Acylgruppe ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert wird und gegebenenfalls das Produkt zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon umgewandelt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse unter Verwendung einer Mineralsäure, eines Alkalimetallhydroxyds oder eines Älkalimetallcarbonats bei einer Temperatur von 10 bis 60⁰C in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formell

(I)

worin R für Trimethoxyphenyl steht, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5,7-Dibenzyloxy-i-trimethoxybenzylisochinolin der Formel:

609822/1027

c,-n_cir o

υ -j 2

(II)

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, partiell katalytisch zur Gewinnung des entsprechenden 5,7-Dihydroxy-1-trimethoxybenzylisochinolins (III) hydriert wird, das Isochinolin (III) mit einem organischen Acylierungsmittel umgesetzt wird, das erhaltene 5,7-Diacyloxy-1-trxmethoxybenzylisochinolxn (IV) katalytisch zur Gewinnung eines 5,7-Diacyloxy-i-trimethoxybenzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins der Formel:

CH₀H

hydriert wird, worin R eine organische Acylgruppe bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das Tetrahydroisochinolin (V) hydrolysiert wird und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umgewandelt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die partielle katalytische Hydrierung des 5,7-Dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolins (II) in Gegenwart von Palladium, Palladium/Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Kobalt(II)-dioxyd bei einer Temperatur von 5 bis 40⁰C in einer Wasser stoff atmosphäre

609822/1027

durchgeführt wird, wobei die Reaktion des Isochinolins (III) mit dem organischen Acylierungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 4 0⁰C ausgeführt wird, die anschliessende katalytische Hydrierung des 5,7-Diacyloxy-i-trijnaethoxybenzylisQchinolins (IV) in Gegenwart von Platin oder Platindioxyd bei einer Temperatur von 5 bis 40⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 1 bis Atmosphären ausgeführt wird und die Hydrolyse des Tetrahydroisochinolins (V) unter Einsatz einer Mineralsäure, eines Alkalirnetallhydroxyds oder eines Alkalimetallcarbonats bei einer Temperatur von 10 bis 60⁰C durchgeführt wird.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R für Trimethoxyphenyl steht, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

worin R für Wasserstoff oder Benzyl steht, in Gegenwart von Platin oder Platindioxyd hydriert wird, worauf gegebenenfalls das Produkt zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon umgewandelt wird.

609822/1027

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung bei einer Temperatur von 5 bis 40⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 1 bis 2 Atmosphären durchgeführt wird.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

Q'rt

CH₂R /

worin R für Trimethoxyphenyl steht, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetallsalz eines 2-Acyl-1-cyano-5,7-dibenzyloxy-1,2-dihydroisochinolins der Formel:

.7

(VIII) /

worin R für exne organische Acylgruppe steht und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Trimethoxybenzylhalogenid kondensiert wird, das erhaltene 2-Acyl-1-cyano-5,7-dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolin (IX) zur Gewinnung eines 5,7-Dibenzyloxy-1-trxmethoxybenzylxsochxnolins der Formel:

609822/1027

OCIi₂C₆H.

k*

(II)"

hydrolysiert wird, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das Isochinolin (II) partiell zur Gewinnung des entsprechenden 5,7-Dihydroxy-i-trimethoxybenzylisochinolins (III) hydriert wird, das Isochinolin (III) mit einem organischen Acylierungsmittel umgesetzt wird, das erhaltene 5,7-Diacyloxy-i-trimethoxybenzylisochinolin (IV) katalytisch zur Gewinnung eines 5,7-Diacyloxy-itrimethoxybenzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins der Formel:

(V)

hydriert wird, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt

ι
und R exne organxsche Acylgruppe ist, das Tetrahydroisochinolin (V) hydrolysiert wird und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umgewandelt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation des Alkalimetallsalzes des 2-Acy3r-1-cyano-5,7-dibenzyloxy-1,2-dihydroisochinolins (VIII) mit dem Trxmethoxybenzylhalogenxd bei einer Temperatur von weniger als 0⁰C durchgeführt wird, die anschliessende Hydrolyse des Isochinoline (IX) mit einem Alkalimetal lhydroxyd oder einem Alkalimetallcarbonat bei einer Temperatur von 30 bis 80⁰C ausgeführt wird, die partielle katalytische Hydrierung des 5,7-Dibenzyloxy-i-trimethoxybenzylisochinolins (II)

609822/1027

in Gegenwart von Palladium, Palladium/Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Kobalt(II)-dioxyd bei einer Temperatur von 5 bis 40⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt wird, die Reaktion des Isochinolins (III) mit dem organischen Acylierungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 40⁰C durchgeführt wird, die anschliessende katalytische Hydrierung des 5,7-Diacyloxy-i-trimethoxybenzylisochinolins (IV) in Gegenwart von Platin oder Platindioxyd bei einer Temperatur von 5 bis 40⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 1 bis 2 Atmosphären ausgeführt wird und die Hydrolyse des Tetrahydroisochinolins (V) durch Behandlung mit einer Mineralsäure, einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Alkalimetallcarbonat bei einer Temperatur von 10 bis 60⁰C ausgeführt wird.

11. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel:

HO

worin R für Trimethoxyphenyl steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür, enthält.

609822/1027