DE1568104C3 - Tricyclische N-alkylierte Derivate des Acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Tricyclische N-alkylierte Derivate des Acetamide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1568104C3 DE1568104C3 DE19661568104 DE1568104A DE1568104C3 DE 1568104 C3 DE1568104 C3 DE 1568104C3 DE 19661568104 DE19661568104 DE 19661568104 DE 1568104 A DE1568104 A DE 1568104A DE 1568104 C3 DE1568104 C3 DE 1568104C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenzo
- dimethylcarboxamido
- yield
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/16—Eight-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
CH2 R3
C = Y
C = Y
■ ■ \
N .'
/ \ ■-.
R4 R5
R4 R5
(III)
in der R3, R4 und R5 die oben angegebene
Bedeutung haben und Y Sauerstoff ist, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt
und die erhaltenen Verbindungen I, in denen R1 die Hydroxygruppe und Y Sauerstoff ist, gewünschtenfalls
anschließend in beliebiger Reihenfolge dehydratisiert und/oder stufenweise bzw. partiell reduziert,
wobei man den Substituenten R4 eventuell auch erst nachträglich einführt bzw. abspaltet,
oder daß man Substanzen der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in in denen X, R1, R2, R3 und Y die obengenannte
Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise N-alkyliert. ■
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue
tricyclische, N-alkylierte Derivate des Acetamide der allgemeinen Formel I
(I)
tet, wobei R1 und R2 auch zusammen eine C-C-Doppelbindung
darstellen können, R3 und R4 Wasserstoffatome oder eine Methylgruppe und R5. eine
Methyl- oder Äthylgruppe ist. :.. · .
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen I ein breites, pharmakologisches Wirkungsspektrum, insbesondere sedierende, antikonvulsive, histaminolytische
bzw. broncholytische Eigenschaften aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß
man entweder tricyclische Ketone der allgemeinen
, Formelll
in der X Sauerstoff, Schwefel, die Äthylen- oder Thiaäthylengruppe
(—S — CH2—), Y zwei Wasserstoffatome
oder ein Sauerstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff bedeu-
(II)
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in an
sich bekannter Weise mit N-alkylierten Acetamiden
der allgemeinen Formel III
CH2 R3
C = Y
C = Y
N-
'■■■V
R5
R5
(III)
in der R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung
haben und Ϋ Sauerstoff ist, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und die erhaltenen
Verbindungen I, in denen R1 die Hydroxygruppe und Y Sauerstoff ist, gewünschtenfalls anschließend
in beliebiger Reihenfolge dehydratisiert und/oder stufenweise bzw. partiell reduziert, wobei man den
Substituenten R4 eventuell auch erst nachträglich einführt bzw. abspaltet, oder daß man Substanzen
der allgemeinen Formel IV
(IV)
NH,
in denen X, R1, R2, R3 und Y die obengenannte
Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise N-alkyliert.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die tricyclischen Ketone II vorzugsweise
in einem wasserfreien Lösungsmittel mit dem basischen Kondensationsmittel (z. B. Natriumamid in
flüssigem Ammoniak oder einer mit sekundären Aminen nach Zerewitinoff zersetzten Grignardlösung)
und dem Acetamid III umgesetzt, wobei man durch eine Art Aldol-Kondensation-Verbindungen I
erhält, in denen R1 die Hydroxygruppe und Y Sauerstoffist.
Die so erhaltenen Verbindungen I werden für den Fall, daß R1 und R2 zusammen eine Doppelbindung
darstellen sollen, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Erhitzen in alkoholischer Salzsäure, dehydratisiert.
Durch selektive Reduktion der so entstandenen Doppelbindung, beispielsweise mit amalgiertem Aluminiumgrieß,
erhält man Substanzen I, in denen Y Sauerstoff und sowohl R1 als auch R2 Wasserstoff
bedeuten. Für den Fall, daß Substanzen I hergestellt werden sollen, in denen Y 2 Wasserstoffatome bedeutet,
wird die Amidgruppe auf irgendeiner der drei • zuvor beschriebenen Stufen in an sich bekannter
Weise mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, zum Amin reduziert.
Da die erfindungsgemäße Kondensation der Ketone II mit dialkylierten Acetamiden III (R4 = Alkylgruppe)
im allgemeinen mit besseren Ausbeuten verläuft als mit den monoalkylierten Acetamiden III
(R4 = Wasserstoff), besteht eine vorteilhafte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, daß man
zur Herstellung der monoalkylierten Verbindungen I von den dialkylierten Acetamiden III ausgeht und
nachträglich die R4-Alkylgruppe abspaltet. Hierzu setzt man die Substanzen I, in denen R4 einen niederen
Alkylrest bedeutet, zunächst mit Chlorameisensäureester um und erhitzt dann mit alkoholischer Kalilauge.
Prinzipiell ist es aber auch umgekehrt möglich, monoalkylierte Verbindungen I (R4 = Wasserstoff) in
an sich bekannter Weise nachträglich zu N-alkylieren,
um so zu den Substanzen I zu gelangen, in denen auch - R4 eine niedere Alkylgruppe ist. Als Alkylierungsmittel
kommen hierbei insbesondere Alkylhalogenide und reaktive Derivate von niederen Carbonsäuren in
Frage, wobei in letzterem Falle die dabei primär gebildeten N-Acylderivate nachträglich zu den N-Alkylderivaten
reduziert werden müssen.
An Stelle der monoalkylierten Verbindungen I (R4 = Wasserstoff) können für die erfindungsgemäße
nachträgliche N-Alkylierung auch die Substanzen IV
eingesetzt werden. Hierbei erhält man je nach den Reaktionsbedingungen in an sich bekannter Weise die
mono- und dialkylierten Substanzen I (R4 = Wasserstoff oder Alkyl). Beispielsweise erhält man mit typischen
N-Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden,
bevorzugt Dialkyl-Derivate (R4 = Alkyl), aus denen wieder eine Alkylgruppe abgespalten werden kann.
Es ist aber auch ohne weiteres möglich, von vorneherein selektiv nur die Monoalkyl-Derivate
(R4 = Wasserstoff) zu erzeugen, indem man Monoacylderivate
herstellt und anschließend reduziert oder indem man vor der N-Alkylierung mit Alkylhalogeniden
eine leicht abspaltbare Schutzgruppe wie die Benzoyl- oder Tosylgruppe einführt, welche anschließend
wieder hydrolytisch entfernt wird.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Substanzen IV, in denen Y 2 Wasserstoffatome ist, sind
Gegenstand der deutschen Offenlegungsschrift 1 568 089. Die Ausgangsprodukte IV, in denen
Y Sauerstoff bedeutet, können durch partielle Verseifung
der entsprechenden Nitrile bis zur Stufe des Amids gewonnen werden. Die Herstellung der erfor-
.40 derlichen Nitrile ist ebenfalls in der deutschen Offenlegungsschrift
1 568 089 beschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
11-Hydroxy-11-(Ν,Ν-dimethylcarboxamido-methy I)-6,1
l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
Variante a
Zu einer Natriumamidlösung, die aus 9,2 g Natrium (0,4 Mol) in 700 ml flüssigem Ammoniak unter Zusatz
von etwas Eisen(III)-nitrat bereitet wird, werden aufeinanderfolgend 42 g 6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]oxepi-.
non-11 (0,4 Mol) eingetragen und 34,8 g N1N-Dimethylacetamid
(0,4MoI) zugetropft. Anschließend rührt man das. Reaktionsgemisch 2 Stunden bei der
Rückflußtemperatur des siedenden Ammoniaks und versetzt dann mit 42,8 g Ammonchlorid (0,8 Mol).
Nach halbstündigem Nachrühren wird das Ammoniak im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Äther
versetzt. Man saugt die anorganischen Bestandteile ab, dampft das Filtrat ein und erhält mit praktisch
quantitativer Ausbeute 58,9 g rohes 11-Hydroxy-11
- (N,N - dimethylcarboxamido - methyl) - 6,11 - dihydro-dibenz[b,e]oxepin.
Nach Umkristallisation aus Benzin/Isopropanol beträgt die Ausbeute 45,8 g (77%
der Theorie). Der Schmelzpunkt des analysenreinen Produktes liegt bei 96 bis 98°C.
■5
Variante b
Variante b
IO
20
25
Zu einer Grignardlösung aus 7,2 g Magnesium (0,3 Mol) und 36 g Äthylbromid (0,33 Mol) in 150 ml
Äther läßt man 21,9 g Diäthylamin (0,3 Mol) in 50 ml Äther zutropfen, erhitzt l/2 Stunde zum Sieden und
versetzt dann mit einem Gemisch aus 31,5 g (0,15 Mol) 6,ll-Dihydro-dibenzr_b,e]oxepinon-ll und 14,4 g
N,N-Dimethylacetamid (0,17MoI) in 200 ml Tetrahydrofuran. Man kocht das Reaktionsgemisch 2 Stunden
unter Rückfluß, gießt in 1,51 Wasser und äthert aus. Nach der Umkristallisation aus Benzin/Isopropanol
erhält man das -11-Hydroxy-ll-(N,N-dimethyl- : carboxamido - methyl) - 6,11 - dihydro - dibenz[b,e]oxepin
in einer Ausbeute von 85% der Theorie; Fp. = 97 bis 98° C.
11-Hydroxy-l l-(N,N-dimethylcarboxamido-methyl)-6,11-dihydro-dibenzo
[b,e] thiepin
In analoger Weise wie im Beispiel la beschrieben erhält man durch Umsetzung von 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepinon-ll
mit Dimethylacetamid in Gegenwart von Natriumamid in flüssigem Ammoniak 11 -Hydroxy-11 -(Ν,Ν-dimethylcarboxamido-methyl)-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin
in einer Ausbeute von 69% der Theorie; Fp. 129 bis 1300C (aus
Isopropanol).
11 -(Ν,Ν-Dimethylcarboxamido-methylen)-6,1
l-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin
0,1 Mol der gemäß 1 a hergestellten Substanz wird
I Stunde in 100 ml alkoholischer Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man ein,
versetzt mit' 1 η-Natronlauge und äthert aus. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das
I1 - (N,N - Dimethylcarboxamido - methylen) - 6,11 - dihydro-dibenzo
[b,e]oxepin in 62%iger Ausbeute; Fp. 151 bis 153° C (aus Isopropanol).
B e i s ρ i e 1 4
11 -(Ν,Ν-Dimethylcarboxamido-methylen)-6,11-dihydro-dibenzo
[b,e] thiepin
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhält man durch Dehydratisierung des im Beispiel 2
beschriebenen Dibenzo[b,e]thiepih - Derivats in 70%iger Ausbeute das 11-(N5N-Dimethylcarboxamido
- methylen) - 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]thiepin; Fp. 137 bis 138° C (Isopropanol).
11-(Ν,Ν-Dimethylcarboxamido-methyi)-6,1
l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
0,05 Mol der gemäß Beispiel 3 hergestellten Substanz werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und
schnell zu 16 g Aluminium-Grieß (vorher durch Schütteln mit gesättigter Quecksilber(II)-chlorid-Lösung
aktiviert) in 100 ml Äther zugetropft. Anschließend tropft man unter kräftigem Rühren innerhalb
von 3 Stunden 16 ml Wasser zu, läßt über Nacht stehen, filtriert ab, dampft das Lösungsmittel ein
und destilliert im Hochvakuum. Man erhält so das 11 - (N,N - Dimethylcarboxamido - methyl) - 6,11 - dihydro-dibenz[b,e]oxepin
in 92%iger Ausbeute; Kp.o 4: 161 bis 162°C.
35
40
45
55 11 -(Ν,Ν-Dimethylcarboxamido-methyl)-6,11
-dihydro-dibenzo [b,e] thiepin
In analoger Weise wie im Beispiel 5 beschrieben erhält man aus dem gemäß Beispiel 4 hergestellten
ungesättigten Dibenzo[b,e]thiepin - Derivat das 11 - (N,N - Dimethylcarboxamido - methyl) - 6,11 - dihydro-dibenzo
[b,e] thiepin in einer Ausbeute von 89% der Theorie; Fp. 169 bis 171°C (aus Isopropanol).
11 -Hydroxy-11 -(2-dimethylaminoäthyl)-6,1
l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
.6g gemäß Beispiel 1 hergestelltes 11-Hydroxy-11.-(N5N-dimethylcarboxamido
-methyl)-6,11 - dihydro-dibenz[b,e]oxepin
(0,02 Mol) werden in 100 ml Äther gelöst und bei 0 bis 100C zu einer ätherischen
Suspension von 1,55 g Lithiumaluminiumhydrid (0,04 Mol) in 50 ml Äther zugetropft. Nach vierstündigem
Rühren bei maximal 100C versetzt man das Reaktionsgemisch mit gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung
bis zum Zusammenballen der Hydroxid-Niederschläge und saugt dann die anorganischen
Bestandteile ab. Das 11-Hydroxy-l l-(2-dimethylaminoäthyl)-6,l l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin wird
aus der ätherischen Lösung als Maleat ausgefällt; Fp. 156 bis 1570C; Ausbeute 6,6 g (82,5% der Theorie).
Anschließend versetzt man mit Natronlauge, äthert aus und fällt jetzt mit ätherischer Bromwasserstoffsäure
das Hydrobromid aus, welches aus Alkohol umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 5 g (68,7%
der Theorie); Fp. 214 bis 215°C.
11-Hydroxy-l l-(2-dimethylaminoäthyl)-.
. 6,11 -dihydro-dibenzo [b,e] thiepin
. 6,11 -dihydro-dibenzo [b,e] thiepin
In analoger Weise wie im Beispiel 7 beschrieben wird aus dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Amid
durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das 11 - Hydroxy -11 - (2 - dimethylaminoäthyl) - 6,11 - dihydro-dibenzo
[b,e] thiepin hergestellt. Die Ausbeute beträgt 58% der Theorie (Hydrochloride Fp. 245° C
(aus Methanol).
B ei spiel 9
ll-(2-Dimethylaminoäthyliden-l)-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
:
; Variante a
0,3 Mol der gemäß Beispiel 7 hergestellten Hydroxy-.
Verbindung werden durch einstündiges Kochen mit 100 ml alkoholischer Salzsäure dehydratisiert. Aus
dem Eindampfrückstand erhält man in 73%iger Ausbeute das Hydrobromid des 1 l-(2-Dimethylaminoäthyliden-l)-6,l
l-dihydro-dibenz[b,e]oxepins; Fp. 198 bis 1990C (aus Isopropanol). _ . ,
. Variante b
0,05 Mol des gemäß Beispiel 3 hergestellten ungesättigten Amids werden mit 0,05 Mol Lithiumaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe gesättigter
Natriumchlorid-Lösung wird von den Metallhydroxyden abgesaugt und die aus der organischen Schicht
isolierte Rohbase in das Hydrobromid übergeführt. Das isolierte Produkt (52% der Theorie) ist identisch
mit dem gemäß Beispiel 9 a erhaltenen.
ll-(2-Dimethylaminoäthyliden-l)-6,11-dihydro-dibenzo
[b,e] thiepin
In analoger Weise wie im Beispiel 9 a näher beschrieben erhält man durch Dehydratisierung der gemäß
Beispiel 8 hergestellten Hydroxy-Verbindung das 11 - (2 - Dimethylaminoäthyliden -1) - 6,11 - dihydrodibenzo[b,e]thiepin
in einer Ausbeute von 76% der Theorie; Kp.005 der Base: 160 bis 162°C; Fp. des
Hydrochloride 232 bis 2330C (aus Isopropanol).
1 l-(2-Dimethylaminoäthyl)
6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
0,01 Mol des gemäß Beispiel 5 hergestellten Amids wird 3 Stunden bei 0 bis 10° C in 250 ml Äther mit
0,06 Mol Lithiumaluminiumhydrid gerührt. Anschließend wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt,
von den ausgefallenen Hydroxyden abgesaugt und aus der organischen Schicht durch Zugabe von
Maleinsäure (gelöst in Tetrahydrofuran) das 11 - (2 - Dimethylaminoäthyl) - 6,11 - dihydro - dibenz-[b,e]oxepin
als Maleat ausgefällt; Ausbeute 90% der Theorie; Fp. 152 bis 153°C (aus Isopropanol).
11-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,11
-dihydro-dibenzo [b,e] thiepin
In analoger Weise wie im Beispiel 11 beschrieben erhält man durch Reduktion des gemäß Beispiel 6
hergestellten Amids das ll-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin
in.einer Ausbeute von 81% der Theorie; Fp. 201 bis 2020C (aus
Methylenchlorid und Äther).
1 l-(2-Monomethylaminoäthyl)-6,1 i-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin
0,04 Mol der gemäß Beispiel 11 hergestellten Verbindung
werden mit 10 ml Chlorameisensäureester und 50 ml Benzol 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Anschließend kocht man den Eindampfrückstand und 13 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Alkohol 12 Stunden
unter Rückfluß, verdünnt mit Wasser, äthert aus und fällt aus der ätherischen Lösung das Hydrochlorid
des ll-(2-Monomethylaminoäthyl)-6,11-dihydro-dibenzo
[b,e]oxepins. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt die Ausbeute 55% der
Theorie; Fp. 215 bis 2160C.
B e i s ρ i e 1 14
12-Hydroxy-12-(N,N-dimethylcarboxamido-methyl)- /
5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a,d]cycloocten
In analoger Weise wie im Beispiel 1 b beschrieben erhält man durch Umsetzung von 5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo
[a,d] cyclooctenon-12. mit Dimethylacetamid in 66%iger Ausbeute das 12-Hydroxy-12-(N,N-dimethylcarboxamido
- methyl) - 5,6,7,12 - tetrahydrodibenzo[a,d]cycloocten; Fp. 143° C (aus Isopropanol).
12-(N,N-Dimethylcarboxamido-methylen)-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a,d]cycloocten
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhält man durch Dehydratisierung der gemäß Beispiel 14 hergestellten Verbindung 12-(N,N-Dimethylcarboxamido
- methylen) - 5,6,7,12 - tetrahydro - dibenzo[a,d]cycloocten in 69%iger Ausbeute; Fp. 119°C
ίο (aus Essigester).
12-(2-Dimethylamino-äthyliden)-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo[a,d]cycloocten
In analoger Weise wie im Beispiel 9 b beschrieben, erhält man durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion
des gemäß Beispiel 15 hergestellten ungesättigten Amids in 81<Voiger Ausbeute 12-(2-Dimethylaminoäthyliden)-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzota^lcyclooc-
ten, welches auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt wird; Fp. 188 bis 189° C (aus Isopro-'
panol).
12-Hydroxy-12-(N,N-dimethylcarboxamido-methyl)-7,12-dihydro-6
H-dibenzo[b,e]thiocin
Durch Umsetzung von 7,12-Dihydro-6H-dibenzo-
[b,e]thiocinon-12 mit Dimethylacetamid gemäß Beispiel
1 a erhält man in 68%iger Ausbeute 12-Hydroxy-. 12 - (N,N - dimethylcarboxamido - methyl) - 7,12 - dihydro-6H-dibenzo[b,e]thiocin;
Fp. 131 bis 133°C (aus Isopropanol).
12-(2-Dimethylamino-äthyliden)-7,12-dihydro-6H-dibenzo[b,e]thiocin
In analoger Weise wie im Beispiel 7 beschrieben erhält man durch Reduktion des gemäß Beispiel 17
hergestellten Amids mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließende Dehydratisierung mit alkoholischer
Salzsäure gemäß Beispiel 9 a 12-(2-Dimethylaminoäthyliden) - 7,12 - dihydro - 6 H- dibenzo [b,e]thiocin in
63%iger Ausbeute; Fp. 198 bis 200°C (Hydrochlorid aus Isopropanol).
Versuchsbericht (Vergleichsversuche)
12-(2-Dimethylamino-äthyliden)-
5,6,7,12-tet rahydro-dibenzo [a,d] cyclo-
octen
ll-(2-Dimethylaminoäthyliden-l)-
6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
11-(2-Dimethylaminoäthyliden-1 )-
6,1 l-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin
12-(2-Dimethylamino-äthyliden)-
7,12-dihydro-6 H-dibenzo[b,e]thiocin
11-Hydroxy-1 l-(2-dimethylaminoäthyl)-
6,11 -dihydro-dibenz[b,e]oxepin
1 l-(2-Dimethylaminoäthyl)-
6,1 i-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
1 l-(2-Monomethylaminoäthyl)-
6,1 l-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin
1 l-(2-Dimethylaminoäthyl)-
6,11 -dihydro-dibenzo[b,e]thiepin
WW 43 =
WW 69
WW 139
WW 140
WW 144
WW 144
WW 164
WW 237
WW 237
WW 165
£07/01 C
WW 109 = ll-(N,N-Dimethylcarboxamido-methy-.
len)-6,11 -dihydro-dibenzo [b,e] oxepin
2-Methyl-2-(n-propyl)-1,3-propandioldicarbamat
[= MILTAUN = Meprobamat]
Die obengenannten Substanzen wurden nach folgenden Methoden untersucht.
1. Muskelrelaxierende Wirkung
(Schiefe Ebene)
(Schiefe Ebene)
Die Prüfsubstanzen werden intraperitoneal an Mäuse verabreicht. 30 Minuten nach der Injektion
werden die Tiere an eine mit feinem Draht bespannte schiefe Ebene von 80° Neigung gesetzt; diejenigen
Tiere, die innerhalb 1 Minute abrutschen, werden als positiv bezeichnet. Hieraus wird in üblicher Weise
(nach Litchfield und W i 1 c ο χ ο η, Journal Pharmacol,
exp. Therap. Bd. 96 [1949], S. 99) die ED50
berechnet.
2. Sedative Wirkung
(Urethan-Schlaf-Potenzierung)
(Urethan-Schlaf-Potenzierung)
Die Potenzierung der narkotischen Wirkung von Urethan ist ein Maß für die sedierende Wirkung
einer Verbindung. Hierbei injiziert man Mäusen zunächst die Prüfsubstanzen subkutan in verschiedenen
Dosierungen; 15 Minuten später wird lg/kg Urethan intraperitoneal gegeben. Dies ist eine subnarkotische
Dosis, bei der unbehandelte Tiere nur Seitenlage einnehmen. Es werden die Dosen der
Prüfsubstanzen bestimmt (nach weiteren 15 Minuten), bei der 50% der Tiere Rückenlage einnehmen (ED50).
3. Antikonvulsive Wirkung
Tabelle 1
(ED50 mg/kg i.p. Maus)
(ED50 mg/kg i.p. Maus)
| Substanz | Schiefe Ebene | Urethan- Schlaf- Potenzierung |
Cardiazol- Streck- krampf- Hemmung |
| Meprobamat ... WW 43 WW 69 WW139 WW 140 ....... |
497 50 50 50 50 |
■ 36 20 12 20 20 |
64 20 9,1 10 19,8 |
| Fortsetzung | Urethan- Schlaf- Potenzierung |
Cardiazol- Streck- krampf- Hemmung |
|
| Substanz 5 |
Schiefe Ebene | 22 /,0 20 8,4 28 |
16,7 13,2 12 10 10 |
| WW 144 WW 164 10 WW 237 ....... WW 165 WW 109 |
70 80 70 40 135 |
15
20
.35
(Hemmung des Cardiazol-Streckkrampfes)
Dabei erhalten 10 Mäuse/Dosis die Prüfsubstanz intraperitoneal und 30 Minuten später 150 mg/kg
Pentamethylen-tetrazol (Cardiazol) subkutan. Cardiazol allein führt neben tonisch klonischen Krämpfen
zu einem gut zu beobachtenden Streckkrampf der Hinterbeine. Es wird die Hemmung dieses Streckkrampfes
bewertet und die ED50 nach Litchfield und W i 1 c ο χ ο η berechnet. . - /
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, besitzen die Verfahrensprodukte eine zum Teil wesentlich bessere
sedative Wirkung als der bekannte Tranquilizer Meprobamat; ihre muskelrelaxierende und antikonvulsive
Wirkung ist ebenfalls stärker (zum Teil um eine Zehnerpotenz).
Ein Teil der Verfahrensprodukte ist broncholytisch wirksam. Sie wurden mit dem als Broncholyticum bzw.
Antihistaminicum bekanntgewordenen 3-(10,11-Dihydro - 5 H - dibenzo [a,d] cy clohepten - 5 - yloxy) - tropan
[= Deptropin = BRONTINA = BS 6987] verglichen, und zwar nach folgender Methode:
Meerschweinchen (mindestens 10 pro Dosis, Gew. 300 bis 400 g) werden in gasdicht geschlossene Kästen
gesetzt, die mit Zu- und Ableitungsrohren versehen sind, über 2 Pari-Primus-Düsen wird 10 Minuten
lang eine 0,8%ige wäßrige Histamin-Lösung und gleichzeitig eine 1 %ige Lösung der jeweiligen Prüfsubstanz
in 5%iger wäßriger . Glucoselösung (die 10% Dimethylformamid + 1% Gluconsäure enthält)
eingesprüht. Eine Kontrollgruppe behandelt man nur mit dem Histamin-Aerosol; diese Tiere zeigen nach
etwa 3 Minuten bronchospastische Anfälle. Die broncholytischen Effekte der Prüfsubstanzen werden
an Hand der Verzögerung des Asthma-Anfalls beurteilt und die Anzahl der geschützten Tiere (in Prozent)
gesondert bewertet.
| Substanz ' | Verzögerung der Asthma-Anfälle (Sekunden) |
Prozentualer Schutz |
| Kontrolle ...... | 170 | |
| BS 6987 .. .... | . 333 453 |
40 70 |
| WW43 ........ | 410 | 60 |
| WW 69 | 458 | 70 |
| WW 139 | 360 | 50 |
| WW 140 | 403 | 60 |
| WW 144 ....... | 340 | 50 |
| WW 164 ....... | 398 | 60 |
| WW 237 |
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, besitzen die neuen Verbindungen eine bessere bronchblytische
Wirkung als das bekannte Präparat »BS 6987«.
Claims (2)
1. Tricyclische, N-alkylierte Derivate des Acetamids
der allgemeinen Formel I
Io
(I)
R5
in der X Sauerstoff, Schwefel, die Äthylen- oder Thiaäthylengruppe (— S — CH2 —), Y zwei Wasserstoffatome
oder ein Sauerstoffatom, R1 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe, R2
Wasserstoff bedeutet, wobei R1 und R2 auch
zusammen eine C = C-Doppelbindung darstellen können, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe
und R5 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder tricyclische Ketone der allgemeinen
Formel II
3°
(Π)
35 an sich bekannter Weise mit N-alkylierten Acetamiden
der allgemeinen Formel III
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB0086610 | 1966-04-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1568104A1 DE1568104A1 (de) | 1970-03-26 |
| DE1568104B2 DE1568104B2 (de) | 1973-06-07 |
| DE1568104C3 true DE1568104C3 (de) | 1974-02-14 |
Family
ID=6983446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19661568104 Expired DE1568104C3 (de) | 1966-04-09 | 1966-04-09 | Tricyclische N-alkylierte Derivate des Acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT269883B (de) |
| DE (1) | DE1568104C3 (de) |
| GB (2) | GB1129209A (de) |
| NL (1) | NL6703341A (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6750244B2 (en) | 1993-02-08 | 2004-06-15 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US7087765B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-08-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US6211245B1 (en) | 1993-02-08 | 2001-04-03 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| WO1998056752A1 (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
-
1966
- 1966-04-09 DE DE19661568104 patent/DE1568104C3/de not_active Expired
-
1967
- 1967-02-28 NL NL6703341A patent/NL6703341A/xx unknown
- 1967-03-31 AT AT311267A patent/AT269883B/de active
- 1967-04-06 GB GB1581767A patent/GB1129209A/en not_active Expired
- 1967-04-06 GB GB1039168A patent/GB1129210A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6703341A (de) | 1967-10-10 |
| DE1568104B2 (de) | 1973-06-07 |
| AT269883B (de) | 1969-04-10 |
| GB1129210A (en) | 1968-10-02 |
| DE1568104A1 (de) | 1970-03-26 |
| GB1129209A (en) | 1968-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2614406C2 (de) | ||
| DE2540633C2 (de) | ||
| DE2243961C2 (de) | ||
| DE1670616B2 (de) | 14-hydroxydihydronormorphinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1470125C3 (de) | 4-Oxo-13,8-triazaspiro [4,5] decane | |
| DE1568104C3 (de) | Tricyclische N-alkylierte Derivate des Acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH626880A5 (de) | ||
| DE3118521A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien | |
| DE2351281C3 (de) | Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE1470139C3 (de) | 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2103550C3 (de) | 2-Benzoylalkyl-6,7-benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2406490C2 (de) | 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH621341A5 (de) | ||
| DE1097996B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| DE2229770A1 (de) | N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE1952206C2 (de) | Neue Derivate des Tropans und deren Salze, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel | |
| CH513807A (de) | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen | |
| DE1545594C (de) | ||
| EP0128437B1 (de) | Neues Nortropinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| DE2820687C2 (de) | Substituierte Chinolizidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE2264903A1 (de) | Piperidinderivate | |
| DE1620520C3 (de) | 9,10-Dlhydro-10-(1 -methyl-4piperidyllden)-9-cnthrol | |
| AT269372B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Benzomorphane | |
| AT266833B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-[4-Oxo-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-piperidinen sowie von deren Säureadditionssalzen | |
| AT260930B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Cycloalkylidenäthyl)-piperidinen, sowie von deren Säureadditionssalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |