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Verfahren zur Herstellung von 4-Methyluracilabkömmlingen Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methyluracilen
aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen. Sie finden Anwendung auf dem pharmazeutischen
Gebiet.
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Das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
daß man Diketen mit einem Isothioharnstoff der allgemeinen Zusammensetzung
worin R1 einen Alkyl- oder Aralkylrest und R2 und R3 einen Alkyl-, Aralkyl- oder
Arylrest bedeuten, zweckmäßig in einem indifferenten Lösungsmittel, das die Ausgangsverbindungen
zu lösen imstande ist, und vorzugsweise bei einer Temperatur von q.o bis 2oo°, besonders
etwa zoo°, umsetzt, das so entstandene 2-Iminooxazinonderivat mit einer wäßrigen
Mineralsäure, besonders 2- bis 4ogewichtsprozentiger Salzsäure oder Schwefelsäure,
und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur behandelt und aus dem so erhaltenen, einen
Oxazindion- oder 4.-Methyluracilabkömmling bzw. ein Gemisch beider enthaltenden
Reaktionsgemisch das 4-Methyluracilderivat isoliert und bzw. oder den Oxazindionabkömmling
durch Behandeln mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel R-NH2 worin R ein
Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, zweckmäßig in einem geeigneten
Verdünnungsmittel in das 4-Methyluracilderivat überführt.
Die obigen
chemischen Reaktionen verlaufen anscheinend nach folgenden Gleichungen, in welchen
In diesen Formeln bedeuten R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe oder ein Wasserstoffatom
und R2 und R3 eine A1ky1-, Aralkyl- oder Arylgruppe.
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Die erste Stufe des Verfahrens, welche durch die Einwirkung von Diketen
auf einen Isothioharnstoff gekennzeichnet ist, wird vorzugsweise in einem indifferenten
Verdünnungsmittel vorgenommen, das ein Lösungsmittel für die Ausgangsstoffe ist.
Hierfür geeignete Lösungsmittel umfassen die gebräuchlichen organischen Lösungsmittel
mit Ausnahme derer, die reaktionsfähige Gruppen, wie Hydroxyl-, Amino- oder Merkaptangruppen,
enthalten. Beispielsweise lassen sich flüssige Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder
chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Ketone, wie Methylisobutyllketon,
Äther, wie Diisopropyläther, und Ester, wie Butylacetat, verwenden. Die Temperaturen
sind nicht ausschlaggebend und können zwischen 4o und 2oo°, vorteilhaft bei ungefähr
ioo°, liegen. Die Einwirkung geht heftig vonstatten, so daß gegebenenfalls Kühlung
erforderlich ist. Die Reaktion wird zweckmäßig bei dem Siedepunkt der benutzten
Verdünnungsmittel ausgeführt, wobei die Reaktionswärme dazu dient, die für die Verdampfung
des Lösungsmittels erforderliche latente Wärme zu liefern und dadurch Wärmestauungen
vermieden werden. Die in derartigen Fällen ausgewählten Lösungsmittel sollten daher
Siedepunkte besitzen, welche in der Nähe der Temperatur liegen, bei der man die
Reaktion durchzuführen wünscht. Die Reihenfolge und die Art und Weise, in der die
Reaktionsteilnehmer miteinander gemischt werden, sind ebenfalls nicht ausschlaggebend.
Es ist jedoch häufig empfehlenswert, das Diketen langsam den anderen Bestandteilen
des Reaktionsgemisches zuzusetzen, was die Steuerung des Reaktionsablaufs erleichtert.
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Die entstandenen substituierten Oxazinone können auf irgendeine geeignete
Weise, z. B. durch Abdampfen des verdünnenden Mediums und Vakuumdestillation des
Rückstandes, gewonnen werden. die Reaktionsteilnehmer und die Reaktionsprodukte
durch ihre Strukturformeln wiedergegeben sind: Die zweite, in der Einwirkung von
einer wäßrigen Mineralsäure auf das Oxazinon bestehende Stufe des Verfahrens kann
durch direkte Hydrolyse der Iminogruppe in der 2-Stellung des Moleküls zu einem
Oxazindion und gleichzeitige Umlagerung zu einem 4-Methyluracilabkömmling führen.
Das Ausmaß, in dem eines dieser beiden Produkte gebildet wird, hängt weitgehend
von der Natur der Substituentengruppen R und auch von den Bedingungen ab, unter
denen die wäßrige Minerälsäure einwirkt. In einigen Fällen, z. B. bei der Reaktion
von 3-Benzyl-2, 3-dihydro-6-methyl-2-phenylimino-i, 3 (4)-oxazin-4-onmit verdünnter
Salzsäure von einer Konzentration von 5 bis io Gewichtsprozent unter Rückfluß ist
das 3-Methyluracilderivat das Hauptprodukt, und es entstehen nur geringe Mengen
des Oxazindions. In anderen Fällen jedoch, beispielsweise bei der Reaktion von 2,
3-Dihydro-3, 6-dimethyl-2-phenylimino-i, 3(4)-oxazin-4-on mit Salzsäure von io Gewichtsprozent
unter Rückfluß, ist das Oxazindion das wesentliche Erzeugnis. Die Temperatur, bei
welcher dieser Schritt durchgeführt wird, sowie die Konzentration und die Auswahl
der Säure hängen daher in gewissem Grade von der Natur der Substituenten des Oxazinons
ab. In manchen Fällen ist es technisch vorteilhafter, einen bestimmten Substituenten
in das Molekül des 4-Methyluracils mit Hilfe der für die Endstufe benutzten Aminoverbindung
einzuführen als durch die Vermittlung des für die erste Stufe als Ausgangsstoff
verwendeten Isothioharnstoffs. In einem derartigen Falle wird man die zweite Stufe
absichtlich so leiten, daß das Oxazindion als Hauptprodukt entsteht. Diese zweite
Stufe kann derart ausgeführt werden, daß man eine beliebige Mineralsäure, wie Salzsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in wäßriger Lösung, vorzugsweise bei erhöhten
Temperaturen, z. B. bei 5o bis i50°, verwendet. Die Rückflußtemperatur des Genfisches
bei Atmosphärendruck ist eine sehr geeignete Temperatur. Sowohl Salzsäure wie Schwefelsäure
geben gute Resultate, wenn die wäßrige Säurelösung eine Konzentration
von
2 bis 4o Gewichtsprozent besitzt. Diese Säuren werden für die Hydrolyse wegen ihrer
leichten Zugänglichkeit bevorzugt. Das Oxazindion fällt beim Abkühlen aus und läßt
sich aus einem geeigneten Lösungsmittel, -wie Petroläther, umkristallisieren.
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Die dritte Stufe, die die Reaktion des als Zwischenprodukt anfallenden
Oxazindions mit einer Aminoverbindung betrifft, wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel
vorgenommen, das ein Lösungsmittel sowohl für das Oxazindion als auch für die Aminoverbindung
ist. Die Benutzung eines solchen Lösungsmittels ist meistens dann unumgänglich notwendig,
wenn die Aminoverbindung unter gewöhnlichen Umständen gasförmig ist. Geeignete Verdünnungsmittel
sind Wasser und niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol,
Isopropylalkohol, tertiärer Butylalkohol und 2-Pentanol. Die Temperaturen, bei welchen
die Umsetzung durchgeführt werden kann, sind nicht ausschlaggebend, vorausgesetzt,
daß im Falle eines normalerweise gasförmigen Amins ungebührliche Verluste dieses
Bestandteiles dadurch verringert werden, daß man allzu hohe Temperaturen vermeidet.
Die Umsetzung verläuft glatt bei Zimmertemperatur, z. B. 15 bis 30°, und die Anwendung
erheblich höherer oder niedrigerer Temperaturen als diese bietet keinen besonderen
Vorteil.
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Als Ausgangsstoffe für die erste Stufe sollen N, N1, S-Trimethylisothiohamstoff,
N, Nl-Diäthyl-S-methylisothioharnstoff, S-Methyl-N, Nl-diphenylisothioharnstoff,
S-Äthyl-N, Nl-diphenylisothioharnstoff, S-Benzyl-N, N 1-diphenylisothiohamstoff,
N-S-Dimethyl-Nl-phenylisothioharnstoff, S-Äthyl-N-methyl-Nl-phenylisothioharnstoff,
N, Nl-Dibenzyl-S-octylisothioharnstoff, N, Nl-Dioctyl-S-(ß-phenyläthyl)-isothiohamstoff,
N-Äthyl-S-methyl-Nl-naphthylisothioharnstoff und N-Benzyl-S-methyl-Nl-phenylisothioharnstoff
genannt werden. Diese Ausgangsstoffe lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden
substituierten Thioharnstoffe mit Alkyljodid, -bromid, -chlorid oder -sulfat nach
der allgemeinen, in Gilman, Organic Chemistry, Bd. I (i942), S. 841, beschriebenen
Methode darstellen. Die für die dritte Stufe geeigneten Aminoverbindungen sind z.
B. Alkylamine, wieMethylamin, Äthylamin, Isopropylamin, n-Octylamin, Aralkylamine,
z. B. Benzylamin und ß-Phenyläthylamin, und auch Ammoniak.
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Die erfindungsgemäß hergestellten 4-Methyluracileabkömmlinge lassen
sich durch einfaches Abdampfen des Umsetzungsgemisches und Abtrennung des kristallinischen
Materials, z. B. durch Filtrieren mit nachfolgendem Umkristallisieren, gewinnen.
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Die folgenden Beispiele, in welchen die Gewichtsteile zu den Raumteilen
im gleichen Verhältnis zueinander stehen wie Gramm zu Kubikzentimeter, sollen zur
Erläuterung der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen.
Beispiel i Erste Stufe 44 Gewichtsteile N, Nl-Diäthyl-S-methylisothioharnstoff,
welcher aus Diäthylisothioharnstoff und Methyljodid hergestellt worden war, wurden
in 5o Raumteilen Benzol aufgelöst, und das Gemisch wurde am Rückflußkühler erhitzt,
wobei innerhalb 1/2 Stunde 26 Gewichtsteile Diketen (g7gewichtsprozentig) zugesetzt
wurden. Nach weiterem halbstündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Benzol abgedampft,
wobei 55 Gewichtsteile eines Öles anfielen, welche bei der Destillation im Vakuum
das reine 3-Äthyl-2-äthylimino-2, 3-dihydro-6-methyl-i, 3(4)-oxazin-4-on als ein
gelbes Öl mit dem Siedepunkt go bis g3° bei i mm Quecksilbersäule ergaben. Dies
erstarrte nachträglich zu einer bei 30° schmelzenden festen Masse im Gewicht von
42,1 Gewichtsteilen. Die Analyse stimmte ungefähr auf die Formel C9H1402N2* Zweite
Stufe 2,3 Gewichtsteile des wie oben beschrieben hergestellten Iminooxazinons wurden
mit einem aus i Raumteil konzentrierter Salzsäure und io Raumteilen Wasser bestehenden
Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Öl löste sich rasch in der heißen
Säure; nach wenigen Minuten schied sich aber ein neues Öl ab. Beim Abkühlen fielen
i,r Gewichtsteile einer weißen festen Masse aus, die beim Umkristallisieren aus
Petroläther bei 69 bis 70° schmelzendes 3-Äthyl-2, 3-dihydro-6-methyl-i, 3(4)-oxazin-2,
4-dion lieferte. Die Analyse stimmte ungefähr auf die Formel C,H903N. Zusatz von
Alkali zu dem wäßrigen Filtrat ergab eine flüchtige Base, welche sich als Äthylamin
herausstellte.
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Die Hydrolyse wurde auch unter Anwendung einer gleichwertigen Menge
Schwefelsäure an Stelle der Salzsäure durchgeführt, wobei ein ähnliches Ergebnis
erhalten wurde. Dritte Stufe a) o,i Gewichtsteil 3-Äthyl-2, 3-dihydro-6-methyli,
3(4)-oxazin-2, 4-dion wurde mit io Raumteilen einer wäßrigen Ammoniaklösung vom
spezifischen Gewicht o,88o behandelt und das Gemisch darauf abgedampft, wobei Kristalle
von i-Äthyl-4-methyluracil mit dem Schmelzpunkt 2o6° anfielen.
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b) Das obige Beispiel wurde unter Anwendung einer 4oprozentigen Äthylaminlösung
anstatt des wäßrigen Ammoniaks wiederholt. i 3-Diäthyl-4-methyluracil wurde als
ein Öl abgeschieden, welches aus Äther in Platten mit dem Schmelzpunkt 5o bis 5i°
kristallisierte. Beispiel 2 Erste Stufe 24,2 Gewichtsteile S-Methyl-N, Nl-diphenylisothioharnstoff,
der aus Diphenylthioharnstoff und Methyljodid dargestellt worden war, wurde in ioo
Raumteilen Benzol gelöst, und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, während
8,4 Gewichtsteile Diketen (98prozentig) innerhalb 1/2 Stunde zugegeben wurden. Nach
fünfstündigem weiterem Erhitzen am Rückflußkühler wurde das Gemisch filtriert, um
kleine Mengen unlöslichen Materials zu entfernen, und dann abgekühlt. Hierbei fielen
18,9 Gewichtsteile einer
weißen festen Masse, welche bei i8o° schmolz,
an. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 2, 3-Dihydro-6-methyl-3-phenyl-2-phenylimino-I,
3 (4)-oxazin-4-on als Prismen mit Schmelzpunkt 184 bis z85°. Die Analyse stimmte
ungefähr mit derFormel C"H"02Na überein.
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Ein ähnliches Vorgehen unter Verwendung von S-Äthyl-N, Ni-diphenylisothioharnstoff
lieferte das gleiche Produkt in etwas geringerer Ausbeute.
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Zweite Stufe 2 Gewichtsteile des wie oben beschrieben dargestellten
Iniinooxazinons wurden mit Salzsäure der gleichen Konzentration, wie in Beispiel
i verwendet, 2o Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Beim Abkühlen erhielt man 1,3
Gewichtsteile eines festen Körpers, der aus Methylalkohol umkristallisiert 2, 3-Dihydro-6-methyl-3-phenyl-i,
3 (4)-oxazin-2, 4-dion in bei i7o° schmelzenden Nadeln ergab. Die Analyse stimmte
mit der Formel C1iH903N überein.
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Dritte Stufe o,i Gewichtsteil dieses 2,3-Dihydro-6-methyl-3-phenyl-i,
3(4)-oxazin-2, 4-dions wurde mit io Raumteilen einer 4oprozentigen wäßrigen Methylaminlösung
erwärmt, in welcher es sich schnell auflöste. Beim Eindampfen erhielt man bei 2io°
schmelzende Kristalle von 3, 4-Dimethyl-i-phenyluracil. Die Identität wurde durch,
Vergleich mit einer Originalprobe und Bestimmung des Schmelzpunktes eines Gemisches
festgestellt.
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Beispiel 3 Erste Stufe 34,5 Gewichtsteile N, S-Dimethyl-Nl-phenylisothioharnstoff
wurden in 50 Raumteilen Benzol aufgelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluß
%Stunde erhitzt, während welcher Zeit 16,5 Gewichtsteile Diketen (g8gewichtsprozentig)
zugesetzt wurden. Nach weiterem dreistündigem Erhitzeri am Rückflußkühler wurde
das Produkt eingedampft, wobei 42 Gewichtsteile eines Öles anfielen, welche beim
Anrühren mit einem Äther-Petroläther-Gemisch 35 Gewichtsteile eines schwachbraun
gefärbten festen Körpers lieferte. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methylalkohol
erhielt man 2, 3-Dihydro-3, 6-dimethyl-2-phenylimino-I, 3(4)-oxazin-4-on vom Schmelzpunkt
69 bis 7o°. Die Analyse stimmte ungefähr mit der Formel C"H"02N2 überein.
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Zweite Stufe i Gewichtsteil des wie oben beschrieben dargestellten
Iminooxazinons wurde mit einem Gemisch von i Raumteil konzentrierter Salzsäure und
io Raumteilen Wasser 2o Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Extraktion des Reaktionsgemisches
mit Chloroform mit nachfolgender Extraktion der gewonnenen festen Substanz mit heißem
Methylalkohol ergab in geringer Menge einen Rückstand von i, 4-Dimethyl-3-phenyluracil,
dessen Analyse ungefähr mit der Formel C"H"02N2 übereinstimmte und welches nach
dem Umkristallisieren aus Wasser den Schmelzpunkt 300 bis 302° besaß. Gleichzeitig
wurde eine größere Menge des 2, 3-Dihydro-3, 6-dimethyl-i, 3 (4)-oxazin-2, 4-dions
in Gestalt von Nadeln erhalten, welche einen Schmelzpunkt von io8 bis io9° hatten.
Die Analyse stimmte ungefähr mit der Formel C1H706N überein.
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Eine Wiederholung der oben geschilderten Hydrolyse unter Anwendung
eines Gemisches von 4 Raumteilen konzentrierter Salzsäure und io Raumteilen Wasser
auf io Gewichtsteile des Iminooxazinons lieferte o,28 Gewichtsteile des Uracils
und 5,63 Gewichtsteile des Oxazindions.
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Dritte Stufe a) o,2 Gewichtsteile 2, 3-Dihydro-3, 6-dimethyl-I, 3(4)-oxazin-2,
4-dion wurden mit io Raumteilen einer wäßrigen Ammoniäklösung (spezifisches Gewicht
o,88o) erwärmt, und das Reaktionsgemisch wurde auf ein geringes Volumen eingedampft,
wobei ein fester weißer Körper vom Schmelzpunkt 274° anfiel. Die Identität dieses
Körpers wurde durch Bestimmung des Schmelzpunktes seiner Mischung mit einem authentischen
Muster des i, 4-Dimethyluracils nachgeprüft.
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b) o,i Gewichtsteil 2, 3-Dihydro-3, 6-dimethyl-I, -3(4)-oxazin-2,
4-dion wurde mit 5 Raumteilen einer 4oprozentigen wäßrigen Methylaminlösung erwärmt.
Beim Eindampfen bis zur Trockene erhielt man Nadeln vom Schmelzpunkt iio°. Die Identität
dieses Körpers wurde durch seinen Mischschmelzpunkt mit einem authentischen Muster
von i, 3, 4-Trimethyluracil nachgeprüft.
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c) 1,4 Gewichtsteile des obigen Oxazindions wurden am Rückflußkühler
mit 1,2 Gewichtsteilen Benzylamin in io Raumteilen Benzol 2 Stunden erhitzt. Beim
nachfolgenden Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren des Produktes aus
Äther wurden o,85 Gewichtsteile 3-Benzyl-i, 4-dirnethyluracil mit Schmelzpunkt 82
bis 83° erhalten.
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Beispiel 4 Erste Stufe 17,7 Raumteile Diketen (g5gewichtsprozentig)
wurden innerhalb i/2 Stunde einer siedenden Lösung von 51 Gewichtsteilen N-Benzyl-Nl-phenyl-S-methylisothioharnstoff
in 5o Raumteilen Äthylendichlorid unter Umrühren zugesetzt, und das Gemisch wurde
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei Methylmercaptan entwickelt wurde. Entfernung
desLösungsmittels ergab ein dunkles, erstarrendes Öl. Kristallisieren aus wäßrigem
Methylalkohol lieferte das 3-Benzyl-2, 3 - dihydro - 6 - methyl- 2-phenylimino-i,
3(4)-oxazin-4-on in einer Ausbeute von 45 Gewichtsteilen als Nadeln vom Schmelzpunkt
77° (77 °/o der Theorie).
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Zweite Stufe Hydrolyse von 5 Gewichtsteilen des obigen Produktes mit
siedender konzentrierter Salzsäure (io Raumteile) während i/, Stunde ergab i,i Gewichtsteile
3-Benzyl-2, 3-dihydro-6-methyl-i, 3(4)-oxazin-2, 4-dion, welche aus einem Gemisch
von Äther und
Petroläther kristallisiert Prismen mit Schmelzpunkt
93° undaußerdemi,4 Gewichtsteilei-Benzyl-4-methyl-3-phenyluracil lieferte. Das letztere
kristallisierte aus Äthylalkohol in Nadeln vom Schmelzpunkt 226 bis 227°. Wiederholung
der obigen Hydrolyse mit weniger Salzsäure (2 Raumteilen) und unter Zusatz von io
Raumteilen Wasser ergab 0,36 Gewichtsteile des Oxazindions und 2,55 Gewichtsteile
des Uracils. Trennung der beiden Produkte wurde durch Extrahieren des Oxazindions
mit heißem Wasser bewirkt. Dritte Stufe a) Das oben beschriebene Oxazindion wurde
in einer Menge von o,i Gewichtsteil mit 3 Raumteilen Ammoniumhydroxyd (spezifisches
Gewicht o,88o) io Minuten gekocht. Beim folgenden Eindampfen schieden sich bei i98°
schmelzende Platten des i-Benzyl-4-methyluracils ab.
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b) Eine ähnliche Behandlung unter Anwendung von 3 Raumteilen einer
3oprozentigen Lösung von Methylamin ergab i-Benzyl-3, 4-dimethyluracil vom Schmelzpunkt
166 bis i67°.
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Beispiel 5 Erste Stufe Eine Lösung von 63,1 Gewichtsteilen S-Benzyldiphenylisothioharnstoff
in ioo Raumteilen Toluol wurde unter Umrühren und Rückfluß mit 17,3 Gewichtsteilen
Diketen behandelt. Nach 4stündigem Sieden, währenddem a-Tolylmercaptan entwickelt
wurde, wurde das Lösungsmittel entfernt. Es fiel ein Öl an, welches beim Anreiben
mit Benzol 2o Gewichtsteile 2, 3-Dihydro-6-methyl-3-phenyl-2-phenylimino-i, 3(4)-oxazin-4
an in einer Ausbeute von 36 O/, ergab. Die Weiterverarbeitung des so hergestellten
Produktes kann, wie in der zweiten und dritten Stufe des Beispiels 2 beschrieben,
erfolgen.