DE2327804A1

DE2327804A1 - Verfahren zur herstellung von 3,4dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-onen

Info

Publication number: DE2327804A1
Application number: DE2327804A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Clauss; Harald Dr Jensen; Horst Dr Schnabel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-06-01
Filing date: 1973-06-01
Publication date: 1975-01-02
Also published as: GB1456689A; JPS5030895A; DE2327804B2; AU6960074A; ATA447274A; NL7407076A; AT334907B; CA1015755A; DE2327804C3; FR2231676B1; US3926981A; JPS5736911B2; CH613960A5; NL171359B; FR2231676A1; BE815868A; ZA743234B; NL171359C; IT1046790B

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormalr. 1*eis bej Lucius & Brüning Aktenzeichen: _höe 73/F 147 2327804

Datum: 30.Mai 1973 Dr. GM/stl
Verfahren zur Herstellung von 3,ⁱl-Dihydro-l,2,3-oxathiazin-ⁱl--onen

In der DOS 2 001 017 sind neue Verbindungen, die sich vom Ringsystem des 3,^-Dihydro-l₎2,3-oxathiazin-4-ons ableiten, deren Eigenschaften als Süßstoffe und Verfahren zur ihrer Herstellung beschrieben. Die Verbindungen werden durch Ringschluß aus ß-Ketocarbonsäureamid-N-sulfofluoriden in Gegenwart von Wasser mit Basen hergestellt. Das Herstellungsverfahren beruht auf dem überraschenden Ringschluß, den ß-Ketocarbonsäureamid-N-sulfofluoride in wäßrigen Laugen erleiden. Die übertragung dieser Reaktion auf die entsprechenden N-Sulfochloride gelingt jedoch nicht. Es ist weiterhin bekannt (vgl. R. Graf, Angewandte Chemie 80, 183 (1968)), daß Carbonsäureamid-N-sulfochloride in wäßrigem Medium über instabile Sulfonsäuren in Carbonamide übergehen:

R-CO-NH-SO₂-Cl + 2 H₃O >R-CONH₂ + HgSO^ + HCl

Mit Alkoholen entstehen in Gegenwart wie auch in Abwesenheit von Basen acylierte Sulfamidsäureester:

R-CO-NH-SO₂Cl + R¹OH > R-CO-NH-SO₂-OR' + HCl

Löst man z.B. Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid bei Raumtemperatur in Methanol und fügt dieser Lösung Kaliumhydroxid, gelöst in Methanol zu, so erfolgt kein Ringschluß zum Oxathiazinon, sondern es bildet sich mit über 80 % Ausbeute der Acetessigsäureamid-N-sulfosäuremethylester in Form seines Kaliümsalzes, aus dem sich durch Säurebehandlung der freie Methylester vom Pp. 73 bis 7¹J⁰C gewinnen läßt:

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+ CH^Uri + 2 KOH

CH COCH₂CO-NH-So₂CI f CH,COCH₂CON-SO₂OCH₃ + KCl

^{+ KC1} (80 JSiPp.- 73 bis JH⁰C)

Auch der Versuch, Acetessigsäureamid-N-sulfofluorid in aprotischen Lösungsmitteln wie z.B. Äthylacetat mit organischen Basen wie Triä.thylamin zum Oxathiazinondioxid zu eyclisieren, gelang zwischen 0 C und dem Siedepunkt der Mischung nicht. Das eingesetzte Sulfofluorid bildet zwar mit dem Amin ein Salz der Formel

CH COCH₂CON-SO₂

aus diesem läßt sich aber nach Ansäuern nur das unveränderte Sulfofluorid kristallin wiedergewinnen und es findet keinerlei Ringschluß statt.

Demgegenüber gelingt es aber völlig überraschend und glatt, durch Behandlung von Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid in einem aprotischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel mit chlorwasserstoffbindenden Mitteln oder durch thermische Abspaltung von HCl, den Ring zu dem als Süßstoff besonders interessanten 6-Methyl-3,¹*- dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid zu schließen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,3-OXaUiIaZIn-¹I-QnBn und/oder deren Salzen, die in ihrer Säureform der allgemeinen Formel

entsprechen, in der R₁ Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit! bis 4 Kohlenstoffatomen und R„ eine Alky !gruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet, indem man Chlorsulfonylisocyanat an einen ß-Ketocarbonsäuretert.-alky lest er der allgemeinen Formel

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- CO - CH - C^ (B)

addiert, in der R und R„ die vorstehend genannte Bedeutung haben und- R, eine tertiäre Alkylgruppe mit l\ bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das erhaltene Additionsprodukt bei Temperaturen von HO bis 100⁰C durch Abspalten von C0_? und Alkylen in das ß-Ketocarbonsäureamid-N-3ulfochlorid überführt, dieses in einem aprotischen Verdünnungsmittel durch Abspalten von Chlorwasserstoff - entweder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, oder durch Erwärmen auf Temperaturen oberhalb 50⁰C - cyclisiert und die dabei erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in deren Salze bzw. das freie Oxathiazinon überführt.

Als tertiäre Alkylester werden dabei solche verwendet, die in der Estergruppe 4 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise U bis 6 Kohlenstoffatome enthalten» Da die Estergruppe im Laufe des Verfahrens abgespalten wird, ist ihr Charakter nicht kritisch. Besonders bevorzugt ist der tertiäre Butylester. Er soll daher auch im folgernden der Erläuterung des erfindungs gemäßen Verfahrens dienen, das bei Verwendung von Estern mit anderen tertiären Alkoholen in analoger Weise durchgeführt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich in einer bevorzugten Form, wobei in den obengenannten Formeln (A) bzw. (B) für die Reste R. V/assers toff j R Methyl und R, tert.-Butyl steht, mit Acetessigsäure-tert.-butylester durchführen, ohne sich jedoch auf diese Ausgangskomponente zu beschränken, indem man zunächst aus Dike ten und tert.-Butanol in an sich bekannter V/eise Acetessigsäure-tert.-butylester (I) herstellt» In einer zweiten Stufe wird dieser mit Chlorsulfonylisocyanat (II) zu0( -/fi-Chlorsulfonylcarbamoyl^-acetessigsäure-tert.-butylester (III) umgesetzt. Diese Addition erfolgt in einem aprotischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wobei Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder auch Dioxan, ferner Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder andere aliphatische oder aromatische

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H-

Kohlenwasserstoffe mit Siedepunkten vorzugweise oberhalb 20°C, insbesondere oberhalb 50 C, bevorzugt sind. Besonders vorteilhaft verwendet man Äther. Die Reaktionstemperatur für diesen Schritt ist nicht kritisch, sie kann zwischen -20 und +50 C gewählt werden, wobei bei tieferen Temperaturen längere Reaktionszeiten benötigt werden und bei Temperaturen oberhalb von ca. +30⁰C gleichzeitig mit der Umsetzung mit Chlorsulfonylisocyanat auch die thermische Spaltung des Umsetzungsproduktes stattfindet.

Das Addukt (III) läßt sich nun wiederum in Substanz oder vorteilhaft in einem aprotischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, bevorzugt Chloroform, oder anderen halogenierten oder halogenfreien Kohlenvias s erst of fen mit einem Siedepunkt oberhalb 50°C durch einfaches Erwärmen auf 40 bis 100⁰C, bevorzugt 40 bis 70°C in Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV), C0» und Isobuten spalten. Diese thermische Spaltung wird lebhaft bei etwa 50 bis 65°C, verläuft aber, insbesondere in etwas verunreinigtem Produkt, auch schon bei tieferen Temperaturen. Eine solche Herabsetzung der Spaltungstemperatur durch Verunreinigungen läßt sich beispielsweise dadurch erzielen, daß man dem Reaktionsansatz anteilig aprotisches Lösungsmittel in Form von Mutterlauge aus vorangegangenen gleichen Ansätzen zusetzt, wobei die Inhaltsstoffe der Mutterlauge offensichtlich die Spaltreaktion katalysieren und damit eine Erniedrigung der Spalttemperatur erlauben.

Das so erhaltene Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid kann durch Abspaltung von Chlorwasserstoff in das gewünschte Oxathiazinon übergeführt werden. Diese Abspaltung erfolgt erfindungsgemäß in einem aprotischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Gegenwart säurebindender Mittel oder durch Erwärmen auf Temperaturen oberhalb +50⁰C.

Als aprotische Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind hierfür aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie Diäthylather, Diisopropylather, Glykoldimethylather, Diäthylenglykoldimethylather, Chlorkohlenwasserstoffe wie

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Methylenchlorid, PropylenChlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen, Tetrachloräthylen oder Ester wie Äthylacetat, Butylacetat, Propionsäuremethylester geeignet. Auch in flüssigem Schwefeldioxid findet eine Abspaltung von HCl und Cyclisierung statt. Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Methylenchlorid und insbesondere Äthylacetat.

Als säurebindende Mittel können alle organischen oder anorganischen Substanzen verwendet werden, die Chlorwasserstoff binden können. Bevorzugt sind organische Basen, insbesondere die verschiedenen primären, sekundären und tertiären Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylarnine, v/ie Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Cyclohexylamin, Dirnethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylamin, Trimethylamin, Pyridin, Chinolin sowie Ammoniak. Besonders bevorzugt sind tertiäre Amine wie Triäthylamin, Trimethylamin u.a.. Ferner sind verwendbar anorganische Basen wie Hydroxide, Oxide oder Carbonate der Alkali- oder Erdalkali-Metalle und auch der Erdmetalle, z.B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Calciumoxid, Magnesiumoxid, Kaliumcarbonati Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhy drogencarb onat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, weiterhin Alkoholate wie Kalium-methylat, -äthylat, -tert.-butylat, Natrium-methylat, Magnesium-methylat oder Phosphate wie tert.-Kaliumphosphat, Natriumpyrophosphat. Auch Natriumsulfat und Natriumsulfit oder substituierte Äthylenoxide wie Phenoxypropenoxid können eingesetzt werden. Es können ebenso auch Gemische aus verschiedenen säurebindenen Substanzen zur Anwendung gelangen. Das säurebindende Mittel wird in Mengen von mindestens der zweifach-stöchiometrischen Menge, vorteilhaft in der zweifachstöchiometrischen Menge mit einem Überschuß bis zu 10 % darüber, bezogen auf das Sulfochlorid (IV) eingesetzt. Es können auch größere Mengen unbeschadet eingesetzt werden, insbesondere bei Verwendung solcher säurebindenden Mittel, die im Reaktionsmedium nur begrenzt löslich sind.

Die HCl-Abspaltung und Cyclisierung zum Oxathiazinonring in einem aprotischen Verdünnungsmittel läßt sich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem weiten Temperaturbereich durchführen. Zweckmäßig arbeitet man zwischen etwa -80 und etwa +8O⁰C

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und vorzugsweise im Intervall von -30 bis + 50 C, wobei die Wahl der Temperatur auch vorn Verdünnungsmittel und dem verwendeten säurebindenden Mittel sowie der thermischen Stabilität des Reaktxonsproduktes abhängt.

Die Wirkung mancher säurebindenden Mittel kann zu Nebenreaktionen führen, so z.B. die Verwendung von Aminen mit reaktionsfähigem Wasserstoff am Stickstoffatom. Hier entsteht z.B. neben dem gewünschten 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-ⁱ4-on-2₃2-dioxid (V) auch das Thiadiazin (VI) (identisch mit der von R. Die et al., J. Heterocyclic Chem. £ (1972), 973 beschriebenen Verbindung) in untergeordneter Menge:

(IV) + 3 NH-

	H	/^H	-Salz	3
O =	{	/ ^H
	I H	2
als	NH.

(VI)

Durch Kristallisation lassen sich diese Verunreinigungen jedoch leicht vom gewünschten Oxathiazinon abtrennen.

Auch beim einfachen Erwärmen des Sulfochlorids (IV) in einem der genannten aprotischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels auf Temperaturen oberhalb 50⁰C, bevorzugt auf 50 bis 100°C, erfolgt eine Abspaltung von HCl und nachfolgende Cyclisierung zum Oxathiazinon (V). Bevorzugt für diese thermische Spaltung ist das Arbeiten unter Rückfluß des verwendeten Verdünnungsmittels oder/und unter Durchleiten eines Inertgases wie Stickstoff, Luft oder C0„, um den abgespaltenen Chlorwasserstoff zu entfernen. Bei höheren Reaktionstemperaturen können in verstärktem Maße Nebenreaktionen auftreten.

Das erfindungsgemäße Reaktionsgeschehen läßt sich am Beispiel des

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Acetessigsäure-tert.-buty-lesters wie folgt darstellen:

CH₃-CO-CH₂-COOC(CH₃)₃

₃₃
(I) . CO-NH-SO₂Cl

+ Cl-SO₂-NCO (III)

(ID

40 - 70 C

H CH_n, CH^-CO-CH₀-Co-NH-SO₀CI

\ / 3 5 d £

(tv^

(IV)

- HCl

N-SO₂ + CO₂ + CH₂=C (CH₃J₂

(V)

Selbstverständlich läßt sich diese Reaktionsfolge auch mit anderen Estern, die der allgemeinen Pprmel (B)

K^- UU" Uli —

R₁ 0R₃

R₁ = H, Alkyl C₁-C₁₁

R₂ = Alkyl C₁ ⁵- C^

R, = tert.-Alkyl C^ - C₁₀

entsprechen, mit ähnlichem Erfolg durchführen, wie z.B. mit Propionylessigsäure-tert.-butylester, Butyroylessigsäuretert.-butylester, Isobutyroylessigsäure- tert.-butylester, Valeroylessigsäure-tert.-butylester, θ( -Methylacetessigsäuretert.-butyles ter, Oi-PropyIpropionyles sigs äure-tert.-butylester oder Acetessigsäure-tert.-hexylester. Die einfache Zugänglichkeit der Acetessigsäure-tert.-alkylester aus Diketen und tertiären Alkoholen macht jedoch diese zum bevorzugten Ausgangsmaterial.

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Bei der Umsetzung von Produkt (IV) zu Produkt (V) mit der bevorzugten überschüssigen Menge säurebindender Mittel erhält man neben den HCl-Additionsprodukten dieser Mittel (oder deren Folgeprodukten) die Salze der stark sauer reagierenden Verbindung (V) mit der entsprechenden Base, z.B.:

oder

(V) + (1-C₃H₇)₂NH

CH.

.0 H₂N(I-C₃H₇ )₂

O
(VIIb)

Die überführung der Salze von (V) in Salze mit anderem Kation bzw. in die freie Säure (V) erfolgt nach üblichen Methoden. So lassen sich Salze wie (VIIa) und (VIIb) leicht durch Erwärmen mit Alkalilauge oder Kalkmilch und Abtrennen des freiwerdenden Amins, das wieder verwendet werden kann, in das entsprechende Alkali- oder Calciumsalz überführen. Bevorzugte anorganische Salze sind die nicht-toxischen Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze. Durch Behandeln von (VIIa) oder (VIIb) mit starken Säuren, sowohl in Wasser als auch in aprotischen Solventien wie Äthern, Kohlenwasserstoffen oder Estern wird das Oxathiazinon (V)

\s i ch
in Freiheit gesetzt und läßtVnach an sich bekannten Verfahren

isolieren:

(Vila) + HCl

Äthylacetat

Γ (C^^NH

Cl + (V)

Entsprechend gelingt die Herstellung des freien Oxathiazinons (V) aus seinen anorganischen Salzen.

Die Ausbeute an 6-Methy 1-3,^-dihydro-l,2,3-oxathiazin-lJ-on-2 ,2-dioxid liegt beispielsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit 65 bis 70 % (bezogen auf Diketen) wesentlich höher als die Ausbeute nach dem Verfahren der DOS 2 001 017 (¹JO % bezogen auf

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Acetylaceton). Darüber hinaus erscheint das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung der Sulfochloride anstelle der SuIfofluoride als Ausgangskomponenten zusätzlich deshalb besonders vorteilhaft, weil für das zur Herstellung der Sulfofluoride benötigte toxische Pluorsulfonylisocyanat bisher kein voll befriedigendes technisches Herstellungsverfahren bekannt geworden ist und andererseits die vollständige Entfernung der Pluorionen aus einem beispielsweise für den Süßstoffsektor als Lebensmittel einzustufenden Oxathiazinon-Produkt schwierig ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

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O^ -/N-Chlorsulfonyl-carbamoylZ-acetessigsaure-tert.-buty!ester (III)

In einer 6 1 Rührapparatur mit einem 1 1 Tropftricfater- und Thermometer tropft man bei 15 bis 20°C zu einer Lösung von 1,85 1 dest. Acetessigsäure-tert.-buty!ester (I) (11,5 Mol) in 2,0 1 trockenem Äther im Verlauf von 2 Stunden 1,00 1 (11,5 Mol) Chlorsulfonylisocyanat (II). Nach Abklingen der Reaktionswärme kühlt man den erhaltenen Kristallbrei aus (III) auf ca. 0 C und saugt unter Peuchtigkextsausschluß ab. Durch Einengen des Filtrats wird eine zweite Fraktion von (III) gewonnen.

Ausbeute:

3130 g (10,45 Mol) farblose Kristalle von (III), Fp. 76 - 78°C (Zers.), entsprechend 91 % der Theorie.

IR-Spektrum.(CH₂Cl₂): 1650, 1560, 1390, 1315, 1200 cm"¹ NMR-Spektrum (CDC1,): 1,6 (s), 2,6 (s), 13,5 (s) und l6,l ppm

(s) im Verhältnis 9.:3:1ί1·

Bei Verwendung von Diisopropylather statt Diäthyläther erhält man die gleichen Ergebnisse.

Beispiel 2
Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV)

In einer 4 -1 Rührapparatur mit Intensivkühler, Gas ab leitung über eine Gasuhr und Thermometer mischt man 2,00 kg (6,68 Mol) des Produkts aus Beispiel 1 mit 750 ml Chloroform und 250 ml Mutterlaugenchloroform von einem gleichen vorausgegangenen Ansatz und erhitzt unter Rühren in einem Ölbad von 90 bis 100⁰C bis die Gasabspaltung abklingt. Beim Abkühlen auf 0 C kristallisiert das Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IY) In groben glänzenden Kristallen vom Fp. 85 bis 86°C aus.

Ausbeute: 80 bis 85 % der Theorie.
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MG 199,6

Analyse:

berechnet: C 2*1,05 *; ^Η 3,0"?;' Cl 17,8 JS; N 7,0 % gefunden: C 2*4,0 %; H 3,0 ?; Cl l8,0 ?; N 6,8 Ji

IR-Spektrum (CH₂Cl₂): 3280 (NH), 1755 und 1710 (C=O), 1*165,

1400 und 1230 cm"¹

NMR-Spektrum (CD₃CN): 2,25 (s), 3,7 (s) und 10,3 ppm (s) im

Verhältnis 3:2:1

b. In einem 1 1 Weithals-Erlenmeyerkolben mit Rührer schmilzt man 300 g (1,0 MoI) des Produkts aus Beispiel 1 bei einer Badtemperatur von 95°C unter lebhaftem Rühren auf; nach 10 Minuten ist das Schäumen beendet. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 200 ml Chloroform und isoliert "146 g farblose Kristalle von (IV) vom Fp. 83 bis 85⁰C Die Ausbeute beträgt 73 % der Theorie.

c. Die breiige Mischung aus 300 g (1,0 Mol) des Produktes (III) aus Beispiel 1 und 15 ml einer Benzinfraktion (Sdp. 140 bis 160⁰C) wird bei 95°C Badtemperatur wie im Beispiel 2b beschrieben behandelt. Hierbei erhält man nach dem Abkühlen unmittelbar eine trockene, krümelige Kristallmasse. Nach Waschen mit Chloroform und Trocknung isoliert man I60 g farblose Kristalle von Produkt (IV) vom Pp. 84 bis 86⁰C (80 % der Theorie).

Beispiel 3
6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on~2,2-dioxid-kaliumsalz

In einer 6 1 Rührapparatur mit 2 Tropftrichtern legt man 100 ml Triethylamin in 1,5 1 Äthylaeetat vor und tropft dann gleichzeitig im Verlauf von 1,5 bis 2 Stunden bei einer Innentemperatur von -5 bis 0⁰C 1,30 1 Triethylamin und eine Lösung von 1,00 kg (5,0 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 1,5 1 Äthyl-

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acetat so zu, daß stets ein geringer Triäthylamin-Überschuß besteht. Am Ende der Reaktion erwärmt man den erhaltenen Kristallbrei auf 50 bis 6O⁰C, um das Amin-Süßstoffsalz (VIIa) zu lösen, filtriert vom ungelösten Triäthylammoniumchlorid ab und engt das Filtrat unter Vakuum stark ein. Zur überführung in das Kaliumsalz nimmt man das eingeengte Piltrat in ¹JOO ml Wasser auf, fügt 570 ml 10 η wäßriges KOH zu und destilliert das abgeschiedene Triäthylarnin (Zusammen mit Wasser) unter Vakuum ab, bis der Rückstand frei von Triäthylamin ist. Das kristallisierte Produkt wird bei 0⁰C abgesaugt. Man erhält als 1. Fraktion 750 bis 800 g leicht gelbliche Kristalle des Kaliumsalzes der Verbindung 3,^-Dihydro-6-methyl-l,2,3-oxathiazin-ⁱJ-on-2,2-dioxid (V). Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 80 bis 200 g Rohprodukt. Umkristallisieren aus Wasser mit Aktivkohle liefert das reine farblose Kaliumsalz von (V) mit einer Ausbeute von 85 bis 88 % der Theorie.

Beispiel *t

In eine Mischung aus 80 ml Triäthylamin und 300 ml Äthylacetat, die mit Hilfe eines Eisbades auf einer Temperatur von 15 bis 20 C gehalten wird, tropft man unter Rühren gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern

a. eine Lösung von 200 g (1 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 300 ml Äthylacetat und

b. 200 ml Triäthylamin ein.

Die Dauer des Zutropfens beträgt 30 Minuten. Anschließend rührt man noch 30 Minuten ohne Kühlung bei 20⁰C nach. Man isoliert I36 g (0,99 Mol) Triäthylammoniumchlorid und nach Einengen des Filtrats 167. g kristallines Oxathiazinon-Triäthylaminsalz (VIIa) vom Fp. 63 bis 66⁰C (63 % der Theorie). Aufarbeitung der Mutterlauge ergibt noch weitere 11 % der Theorie des Produkts (VIIa).

Das Oxathiazinon-Triäthylaminsalz (VIIa) läßt sich gemäß Beispiel 3 in das K-SaIz überführen.

***■—■ —

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Beispiel 5

Zu einer Mischung aus 15,5 ml (0,11 Mol) Triäthylamin und 50 ml Benzol tropft man unter Rühren und Kühlung auf 20 bis 22°C eine Lösung von 10 g (50 mMol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan (Dauer: 12 Minuten). Hierbei scheiden sich die Triäthy!ammoniumsalze kristallin ab. Man destilliert die Lösungsmittel unter Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Eiswasser auf, säuert mit 10 ml konz. Salzsäure an, extrahiert erschöpfend mit Äthylacetat und isoliert aus dem Extrakt 7,7 g des Produkts (V) vom Pp. 115 bis 119°C (9*1 % der Theorie). Nach Umkristallisieren aus viel Chloroform erhält man 7»3 g farblose Nadeln des Oxathiazinons (V) vom Pp. 123°C (89 % der Theorie).

Beispiel 6

Zu einer Mischung aus 20 ml Triäthylamin und 100 ml CH₀Cl₀ tropft man im Verlauf von 90 Minuten ι
zeitig äquivalente Mengen von:

man im Verlauf von 90 Minuten unter Rühren bei -5 bis 0 C gleich-

a. der Lösung von 200 g (1,0 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 1,5 1 .Methylenchlorid und

b.'270 ml Triäthylamin.

Es werden *Ι3 g (0,31 Mol) des als Niederschlag abgeschiedenen Triäthylammoniumchlorids abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne gebracht. Nach Zugeben von 200 ml 10 η wäßrigem KOH wird das Triäthylamin unter Vakuum abdestiliiert. Nach An-. säuern mit konz. Salzsäure und Extraktion mit Xthylacetat erhält man I56 g (0,955 Mol) farblose Kristalle des Oxathiazinons (V) vom Pp. 119 bis 121°C.

Reinausbeute nach Umkristallisieren aus Chloroform und wenig Äthylacetat: IH7 g (0,90 Mol) Oxathiazinon (V) vom Fp. 123°C (90 % der Theorie).

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Beispiel 7

In einer 4 1 Rührapparatur mit 2 Tropftrichtern legt man eine Mischung aus 600 ml Äthylacetat und 20 ml Diisopropylamin vor und tropft unter gutem Rühren bei 0 bis -5°C gleichzeitig äquivalente Raumteile einer Lösung von 400 g (2 Mol) Aeetoaeetamid-N-sulfochlorid (IV) in 600 ml Äthylacetat und 56Q nil Diisopropylamin zu. Der dabei erhaltene dicke Kristallbrei wird anschließend auf 60°C erwärmt und heiß filtriert. Der Filterkuchen wird mehrfach mit insgesamt 2,5 1 Äthylacetat ausgekocht. Die vereinigten Filtrate liefern bei O⁰C 470 g farblose Kristalle des Oxathiazinonsalzes (VIIb) vom Fp. 96 bis 101⁰C_s die noch einen geringen Chlorgehalt aufweisen und sich als das Diisopropylaminsalz von (V) identifizieren lassen»

NMR-Spektrum (CDCl ): 1,4 (d, J = 7Hz)_s 2,1 (d, J = IHz), ca.

3,5 (sept., J = 7Hz), 5,5 (q* J =

und 8,5 ppm (s) im Verhältnis 12:3:2;1:2.

Zur überführung in das Kaliumsalz von (V) werden 467 g (ber.: 1,77 Mol) der vorstehend beschriebenen Kristalle aus (VIIb) mit 180 ml 10 η wäßrigem KOH verrührt und anschließend unter Vakuum völlig vom Amip befreit. Das rohe Kaliumsalz des Oxathiassinons (V) wird aus Wasser mit Aktivkohle umkristallisiert und ergibt dann 300 g farblose Kristalle (1,5 Mol) des Kaliumsalzes von (V), entsprechend 75 % der Theorie.

Beispiel 8

26 g (0,65 Mol) pulverförmiges Magnesiumoxid werden in .200 ml 1,2-Dimethoxyäthan aufgeschlammt und eine Lösung von 100 g (0,5 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in. 100 ml Dimethoxy™ äthan zugefügt. Dann wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 300 g Wasser/Eis und 130 ml konz. Salzsäure versetzt. Durch Extraktion mit Äthylacetat werden 53 g rohes kristallines Oxathiazinon (V) isoliert, Fp. 113 bis 117°C.

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20 g (0,1 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) und 20 g (0,2 Mol) Calciumcarbonat-Pulver werden in 150 ml Methylenchlorid 19 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 11 g fast färbloses kristallines Oxathiazinon (V) als Rohprodukt isoliert, Fp. 110 bis H^⁰C. Magnesiumcarbonat läßt sich statt Caleiurnearbonat mit ähnlichem Ergebnis verwenden.

Beispiel 10 .

50 g (0,25 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) werden in 400 ml -Methylenchlorid gelöst. Man gibt 11 g (0,275 Mol) pulvriges Magnesiumoxid zu und erhitzt 9 Stunden unter Rückfluß. Dann vrird das Lösungsmittel äbdestilliert und der Rückstand mit 100 g Eis, 100 ml Wasser und 50 ml konz. Salzsäure versetzt. Die entstehende . Lösung wird mit Xthylacetat extrahiert* Nach Trocknen und Eindampfen des Extraktes hinterbleiben 30 g (73,6 % der Theorie) Oxathiazinon (V) vom Schmp. 118 bis 121°C.

Beispiel 11

Zu 5 g (50 rnMol) Cyelohexylamin in 50 ml Methylenchlorid werden bei 0°C in 30 Minuten gleichzeitig aber getrennt zwei Lösungen unter Rühren zugetropft:

Lösung a: 90 ml einer Lösung von 10 g (50 mMol) Acetoacetamid-N-sulfοchlorid (IV) in MethyIeηchlorid und

Lösung b: 90 ml einer Lösung von 10 g (100 mMol) Cyclohexylamin in Methylenchlorid»

Man läßt den Ansatz auf Raumtemperatur kommen und rührt 20 Minuten nach. Dann werden 50 ml 2 η Salzsäure zugefügt und nach guter Durchmischung wird die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach Abdampfen der vereinigten organischen Extrakte verbleiben 8 g Substanz, die nach

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Zugabe von wenig Chloroform kristallisieren. Sie bestehen zu ca. 60 % aus Oxathiazinon (V).

Beispiel 12

In eine Lösung aus 20 ml Triäthylamin in 300 ml Äthylacetat, die auf -50⁰C gekühlt w:
zwei TrODftrichtern

auf -50 C gekühlt wird, tropft man unter Rühren gleichzeitig aus

a. eine Lösung von 200 g (1,0 Mol) Acetessigsäurearnid-N-sulfochlorid (IV) in 300 ml Äthylacetat und

b. 26O ml Triäthylamin ein.

Anschließend erwärmt man das Gemisch auf 50 bis 60 C, saugt vom ungelösten Triäthylammoniumchlorid (135 g oder 0,9 8 Mol) ab und läßt nach Einengen des Filtrat's das Oxathiazinonsalz (VIIa)
auskristallisieren. ?-1an isoliert 225 g Pi*odukt (VIIa) vom Pp.
63 bis 66⁰C .(65 % der Theorie).

Erwärmt man das Produkt (VIIa) mit der berechneten Menge gelöschtem Kalk in wäßrigem Medium und destilliert das Triäthylamin ab, so erhält man nach dem Einengen der Lösung in Vakuum das Calciumsalz von Produkt (V) in nahezu quantitativer Ausbeute als
weißes Pulver.

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Claims

Patentansprüche . HOE 73/F 147

il) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l, 2,3-oxathiazin-ⁱ4-onen und/oder deren Salzen, die in ihrer Säureform der allgemeinen Formel

O=CC ^0· "(A)

entsprechen, in der FL Wasserstoff oder eine Alkylgruppo nit I bis ^l\ Kohlenstoffatomen und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlorsulfonylisocyanat an einen ß-Ketocarbonsäure-tert.-alky!ester der allgemeinen Formel

R₁ N) - R₃ .

addiert, in der R. und Rp die vorstehend genannte Bedeutung habe und R eine törtiäre Alkylgruppe mit H bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das erhaltene Additionsprodukt bei Temperaturen von 40 bis 100⁰C durch Abspalten von CO und Alkylon in das ß-Ketocarbonsäureamid-N-sulfochlorid überführt, dieses in einen aprotischen Verdünnungsmittel durch Abspalten von Chlorwasserstoff - entweder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, oder durch Erwärmen auf Temperaturen oberhalb 50⁰C - cyclisiert und die dabei erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter 'v/eise in deren Salze bzw. das freie Oxathiazinon überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. Wasserstoff, R_ eine Methylgruppe und R eine tert.-3utylgruppe bedeutet sowie überführung des Reaktionsproduktes in ein nichttoxisches anorganisches Salz bzw. das freie 6-Methyl-3»ⁱl-dihydrol,2,3-oxathiaain-4-on-2,2-dioxid.

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