DE1770428A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden von Aminosaeuren - Google Patents

Description

- 2 - K ο2ύ

stofflösungsmittelgeniisch aus einem aliphatischen. Kohlenwasserstoff und einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wobei der letztere aus einer Erdölfraktion besteht, ausgeführt wird.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden ( nachfolgend NCA genannt ) von Aminosäuren oder deren Derivaten. Im spezielleren bezieht sic.i eil3 Erfindung auf NCA-Derivate von Aminosäuren der folgenden allgemeinen Formel:

R-CH- CCL· R" - CH - GO,.

I ^⁰ , \ I -° ^oder

R¹- N - CO ' ^N-

CO - CH - R" - CH - CO.

I I >

jj —

worin R, R¹ und R"¹ ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeuten, der unsubstltuiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl, eine heterocyclische oder j Alkylgruppe mit einer unsubstituierten oder suostituierten Cycloalkyl- oder heterocyclischen Gruppe als Seitenkette sein kann, und R" einen organischen Rest bedeutet, der substituiertes oder un- j '-' substituiertes flkylen* Cycloalkyl«!, Arylen, Aralkalylen, Alkary-* len, ein© zweiwertige heterocyclische oder Alkylengruppe mit

0
"^ >C0 - N N- CO

BAD OFHGINAL

- 5 - K 32C

uasuostituierten oder substituierten Cycloalkyl- oder Heterocyclischen Gruppe als Seitenkette sein kann. Der Suostituent ist hierbei eine Gruppe, die 0 bis 5 Stickstoffatome, 0 bis 6 Sauerstoffatome, 0 uis 4 Schwefelatome,' 0 bis 4o Wasserstoff atome oder 0 bis 3 Halojenatome und O ois 20 Kohlenstoffatome aufweist. Ein oder ■■mehrere Schwefelatome sind erforderlich, um schwefelhaltige Aminosäuren zu bilden. Un der Substituent ist Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, OR₁, 0OCR₁, OCOOR., COOR₁, COSR₁, OSO₂R₁, SOgR₁, SR₁, NHSO₂R₁, NHCOOR , NHCOSR₁MiHCOR₁ZSSR₂, NHSR₂, NHR₂,

₂,NR₂R₃, N=K^, COOW

	0	, NH-C-NHRr- Il 5
	Il	NH
	ti
	0
0
Il
Il
0

NH-C-NIiSO₀R₁, 0-R₁₁-O-R^NH-C-NHCOOR₁, NH-C-NHCOR_n, η d L 4 1* ti 1 it 1

WA IiH · .NH

worin R-, das gleiche bedeutet, wie R nacii der vorstehenden Deünition j, R₂ und R das cieic-ie bedeuten, v/ie R nacn der vorstehenden Definition äuer mit Ausnahme von \/asserstoffatom, Rj, unsuostituiertes oder substituiertes Alkä^rliden, Aryliden, Aralliyliaer:, Alkarj⁷"-liden, eine heterocyclische Gruppe oder Alkyliden mit Cycloalkyl oder heterocyclische!' Gruppe und R_r eine Nitro- oder Sulfonylgruppe ,jeäeutet. Im noch spesielleren bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von HCA-Derivaten von Aminosäuren, wobei die Ausgangs aminosäuren die folgende allgemeine Formel besitzen:

209811/170/,

BADORiGiNAt

K 826

- COOH , R¹^ - CH - COOH

oder

" - CI ^ N

R¹ -Μ " NH

HOGG - CH - R" - CH - COOH R¹- NH R"¹ - NH

worin R, Refund R¹" wie obeji definiert sind, wobei das Verfahren die Umsetzung von Phosgen mit den genannten Aminosäuren unter besonderen Reaktionsbedingungen enthält.

Wie es auf diesem Geoiet gut bekannt ist, geben NCA-Derivate von Aminosäuren leicht Kohlendioxyd durch die Einwirkung geeigneter Initiatoren ( zum Beispiel organischer Basen, wie Diätliylamin, Triäthylamin, und dergl. ) in geeigneten Lösungsmitteln ( zum Beispiel halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormetuan, Dichloräthan, Chloroform und dergl., Estern, wie Äthylacetat, Xthern wie Dioxan oder Mischungen dieser verschiedenen Lösungsmittel ) frei, wobei sie sich, wie in dem nachfolgenden Röaktionsschema dargestäLlt wird, polymerisieren:

20981171704

BAD ORiGMAL

- 5 - K 826 ■

.-■■■■ R

R-CH-CO^_{0 rf r}

R'- N - CO^ E

' II"

R" - CH - CO^ -CO₂ —f- CO - CH -II

I 0 ' ' ■'/
N - CO^

CO - CH - R" —- CHCQ
oder O | |

^CO - N - R¹ R"¹ - N - C

	- CH	R«
	R"	I
CO	- CH	-N-
	R"»
co	-N-

vrorin R, R¹, R" und R"^f wie oben definiert sind.

Die entstandenen Polymerisate.( nachfolgend Polyaminosäuren genannt ) sind brauchoare Substanzen mit einem grossen Anwendungsuereioh, zum Beispiel als synthetische Pasern, synthetisches Leder und dergl. Die Polymerisate stellen auch ModellsulsWnzen ■ ■ der Proteine dar.

Es ist wesentlich, dass ganz hochreine NCA-Derivate für die Herstellung von Polyaminosäuren mit einem hohen Polymerisationsgrad erhalten werden. Nebenreaktionsprodukte, die in NCA-Derlvaten enthalten sind, wie Isocyanate, Carbamylchloride und dergl. der verwendeten Ausgangsaminosäuren, vermindern die Qualität der ent- , staiidenen Polyaminosäuren Daher sind früher komplizierte Reiniigs inet: öden zur Jintfei'-iung solcher Verunreinigungen angewendet

20981171704 ,

- 6 - K 02G

worden.

Insbesondere sind halogenhaltig Verbindungen Verunreinigungen, ' die eine ernste Beeinträchtigung bei der Herstellung von Polyaminosäuren mit einem hohen Polymerisations^rad und einer Hochwertigen Qualität darstellen /["vgl. z. j. -J. Am.Cheta.Soc., Vol. 76, Seite 4492 (195²O_7. ^Daiie*' werden nach der allgemeinen Arbeits weise üblicherweise menrere Umkristallis£>.tionen durchgeführt ^fNogucchi u.a., Seni Kagaku Kenkyusho (Institute of Textile Science ), Annual Report Hr. 17, Seite jK) (I9o4)_/.

Nach der früheren Literatur sind verschiedene Verfahren für die chemische Synthese von NCA-Derivaten von Aminosäuren vorgeschlagen worden. Zum Beispiel wird, nachdem die Aminosäure mit dem Phosgen umgesetzt worden ist, die Reaktionsmischung bis zur Trockne eingeengt, so dass sich das rohe NCA-Derivat abscheidet, oder es wird, nachdäm die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt worden ist, das rohe NCA-Derivat aus einer konzentrierten Mischung durch Zugabe eines die NCA-Verbindung nicht lösenden Mittels, -!wie Petroläther, ausgefällt. In jedem Fall ist es bekannt, dass während des' Konzentrierungsvorgangs ein Verfärben und Zersetzen der NCA-Verbindung stattfindet. Ausserdem besteht ein anderer Nachteil darin, dass chlorhaltige Beimischungen, wie die nachstehenden, das Endprodukt verunreinigen;

BAD

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- 7 - K 326

R - CH - COOH R - CHCOCl R- CHCOCl « J t

R¹- N - COCl , R^!- K - COCl , NCO R" - CHCOOH . R" - CHCOCl

V W

^x Π - COCl , H- COCl ,

HOOC - CH - R" ι Ii CHCOOH Cl - OC - CH - R CHCOCl

1 * oder * *

Cl - OC - N - R¹ R^llf-IT - COCl Cl - OC - N - R¹ R^!I|-NCOC1

Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte oder Begleitprodukte, die aus einer unvollständigen Reaktion oder einer Seitenreaktion entstanden sind. Weil diese Verunreinigungen die Polymerisationsreaktion von NCA-Derivaten nachteilig beeinflussen, sind, wie oben festgestellt worden ist, hochreine NCA-Verbindungen als Ausgangsmaterial für die Polymerisationsreiction erforderlich. Der zulässige Chlorgehalt in NCA-Derivaten von Aminosäuren liegt bei etwa 0,01 bis 0,03 Gew.-ίί. Um solche hochreinen NCA-Verbindungen herstellen zu können, müssen die durch die vorstehenden Verfahren hergestellten rohren NCA-Verbindungen mittels komplizierter Methoden gereinigt werden, wie durch wjaäerholte^ mehrmalige Umkristallisation.

Zwecks Vermeidung dieser Nachteile wird in der japanischen Patentveröffentlichung 94/65 eine Reaktion mit Phosgen in Dichloräthan ■ . vorgeschlagen und darauf hingewiesen, dass die bevorzugte Reaktibnstemperatur JO.- 50° C beträgt, wobei erklärt wird, dass Nebenreaktionen anstelle der Hauptreaktion zur Bildung der gewünschten NCA-Verbindung bei Temperaturen stattfinden, die diesen Bereich

-" . 209811/1704* '

- ft - K 326

überschreiten. Bei diesem vorgeschlagenen Verfahren ist die .Kor.-taktzeit relativ lang, zum Beispiel 5-8 Stunden. Ausserdem ist die Ausbeute an erhaltener rohrer NCA-Verbindung gering, zum Beispiel 55,7 - 74 £. ·

In der japanischen Patentveröffentlichung 7382/67 wird die- 'Anwendung von Or -Methyl-L-glutamat-Hydrochlorid vorgeschlagen, und es

^ wird geschildert, dass ein hochreines NCA-Derivat auch in Anwesenheit von gleichzeitig vorhandener Glutaminsäure erhalten werden kann, wenn das Hydrochlorid angewendet wird. Es wird ferner angegeben, dass dieses Verfahren vorteilhafter als das Verfahren ist, bei dem freie Ester angewendet werden. Ungeachtet der Tatsache jedoch, dass nach diesem Patent die für die Reaktion mitPhosgen erforderliche Reaktionszeit eine bis zwei Stunden beträgt, wurde nach der vorliegenden Erfindung aufgrund der eigenen Versuche gefunden, dass die Reaktionszeit beträchtlich langer sein muss, zura Beispiel drei ois vier Stunden, was von der Teilcherigrosse des oe-

W nutzten Ausgangsmaterials (Aminosäure ) abhängt. Ferner ist es Iu Hinblick auf die industriellen Wirtschaftsbelange wichtig, dass der Verlust an dem für die Reaktion mit ΐhosgen verwendeten Lösungsmittel nach dessea i:ückgfcY/ir.:iU.:_; so gering wie möglich ist. Die nach dem obigen Verfahren angewendeten halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffe werden jedoch "^i hoher Temperatur allmählich zersetzt.

Für"die chemische Synthese von NCA-Derivaten sind nach der früheren Literatur auch noch andere Verfahren" angewendet worden» Eines dieser Verfahren enthält das Suspendieren des Aminosäure-Heaktions- ■

UI/1704

-■■' BAD

■ κ 826

teilnehmers in einem Lösungsmittel, das die gewünschte NCA-Verbindung lösen kann, wie Dioxan oder Äthylacetat, .und das Umsetzen • der Aminosäure mit Phosgen.. Wenn ein NCA-Derivat jedoch in diesen Lösungsmitteln synthetisiert worden ist, ist es im allgemeinen unerlässlich, das entstandene WCA-Produkt mehrmals umzukristallisie"en, weil Nebenreaktionen, wie die folgende, wegen der langen erforderlichen Reaktionszeit zwischen der Aminosäure und dem Phosgen unvermeidlich sind.

R - CHCOOH ι	COCl2	ν	R -.	CHCOCl t
NIiCOCl		V		NHCOCl
R - CHCOOH t
NCO
R"-CHCOOH V	COCl2		R"- \	CHCOCl
NCOCl				NCOCl

Andererseits wird nach der in der USA-Patentsclirift 2 993 O5j5 beschriebenen Erfindung vorgeschlagen, die Reaktion von oC -Aminosäuren mit Phosgen in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, durchzuführen. In dieser Patentschrift wird jedoch offenbart, dass die ^Q-Aminosäure mit Phosgen umgesetzt werden muss, nachdem sie ineinem solchen Lösungsmittel zu einem i'uiixOn Pulver mit einer T-iilciiengrüsse nicht grosser als 5 M zerkleinert wrorucm ist, und dass dio Reaktion unter ganz genauer Einnj der ZiLyauegesc^.rinoi.jIceit von sowonl der Aminosäure als als aucn vo:; Paos^en, in der- Meise durchgeführt

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• BAD ORiGiNAU -

- ίο - κ 8ί

werden muss, dass sie in einem äquimolaren Verhältnis zueinander zugegeben werden. Sonst kann eine wirksame Umsetzung mit Phosgen nicht erreicht werden. Obwohl ferner nach der in der genannten USA-Patentschrift 2 993 053 beschriebenen Erfindung NCA-Derivate mit einem geringeren Halogengehalt als dem nach früheren Verfahren erhalten werden, ist der Halogengehalt noch beträchtlich hoch, d.h. 0,4 - 3,2 Gew.-^. Deshalo können nach dem USA-Patent 2 996 513* das denselben Erfindern erteilt wurde, hochreine NCA-Veroindungen.» die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung hochqualifizierter Polymerisate ohne Reinigung durch Enthalogenleren in Gegenwart spezieller Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, nicht Erhalten werden. Dieses ist vom industriellen Standpunkt aus wiederum nachteilig.

Alle diese Mängel und Nachteile, die bei den bekannten Verfahren festgestellt wurden, veranlassten die vorliegenden Erfinder, eine ausgedehnte Forschung über die verschiedenen damit verbundenen Probleme zu betreiben. Ein bestimmender Umstand ist, wie die vorliegenden Erfinder festgestellt haben, dass NGA-Verbindungen aus Aminosäuren nach der folgenden Reaktion synthetisiert werden /"Advances in Protein Chemistry, Academic Press, Inc. New York,

N.Y., Vol. 8, Seite 268 (1958)Ji ,

COOIp

R - CH - COOH -—' «■■· R - CHCOOH

' -HCl '

HH₂ NHCOCl

R - CHCO^ _ -HCl

2Ö981 1/170 4 BADORiGiNAL

- 11 - -K 826

Der zu ermittelnde wesentliche Punkt ist die Reaktion für den Halogenwasserstoffentzug., Nach der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass NCA-Verbindungen mit geringen oder gar keinen halogenhaltigen Verunreinigungen in guten Ausbeuten hergestellt werden können, wenn Glutaminsäure- fT*-estev mit Phosgen in geeigneten Lösungsmitteln umgesetzt werden ( japanische Patentanmeldung 3859/67,, entsprechend der laufenden USA-Patentanmeldung Serial TIr. 697 576* angemeldet am I5. Januar 1968 ). Weitere Forschung ^j hat ergeben, dass verschiedene Zusätze, wie sie nachfolgend erörtert werden, - überraschenderweise die Reaktion für den Halogenwasserstoff entsug fördern, so dass die Reaktion, durch die die KCA-Verbindung gebildet wird, schnell und selektiv fortschreitet.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden auch die Lösungsmittel geprüft, die die unerwünschten N-abenreaktionen nicht erhöhen oder Ν.berreaktionsprodukte nicht lösen, und es wurde gefunden, dass aliphatischü nitrile, wie Acetonnitril, Propioiisäuienitril und öergl., halogenierte alipliatiscLie Kohlenwasserstoffe, nitrierte ■■aromatische. Verbindungen und halogen! er te aromatische Kohlenwasserstoffe geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind, die die Bildung hochreiner NCA-Ver'oindungen ermöglichen ( japanische Patentanmeldung 82- 945/u6, die vorerwähnte USA-Patentanmeldung Serial .Hr,' 097 576 und japanische Patentanmeldung J50 877/67 )·

Prüiier wurde die Phosgenumsetzung in. einem Lösungsmittel, das aliphatische Kohlenwasserstoffe enthält,, nicht als ein geeignetes Verfahren angesehen. Dieses' kam daher¹, weil angenommen wurde, dass

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- l2 - K 826

alipliatische Kohlenwasserstoffe, die nur aus Kohlenstoff u.;.d Wasser»

nicht

stoff aufgebaut sind, NCA-Derivate/Tosen und daher als Lösungsmittel für die Reaktion das oei der Synthese dieser Veruindung verwendet werden soll, «ungeeignet sind. Dieses schien oesojiders im Hinblick auf die Tatsache richtig zu sein* dass aliphatiscne Kohlenwasserstoffe früher als ein Ausfällungsmittel für NCA-r-Derivate von der die NCA-Derivate enthaltenden Realctionsflüssigkeit verwendet wurddn, d.h. mit dem Ziel, NCA-Verwindungen schwer löslich zu rnachen. Zum Beispiel wurden aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe zugefügt, um NCA-Veroindungen auszufällen, nachdem die Aminosäure mit Phosgen zu einem NCA-trodukt in einem Lör-ungsmittel, wie Benzol, Toluol, oder dergl., umgesetzt worden war.

Nach einep der Ziele der vorliegenden Erfindiig soll ein ver besser- · tes Verfahren für die Herstellung von N-Carooxyanhydriden von Aminosäuren geschaffen werden, dass die Nachteile und Mangel der •früher bekannten Verfahren überwindet,

Nach einem anderen Ziel der vorliegenden Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung der genannten Veroindmigen ( NCA-Derivate ) zur Verfügung gestellt werden, das in einem industriellen Maßstab wirksam ausgeführt werden kann.

Nach einem weiteren Ziel der Erfindung soll ein Verfahren zur Her-" stellung von NCA-Derivaten geschaffen werden, das in einem industriellen Maßstab mit honen Ausueuten vorteilhaft ausgeführt werden kann.

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'" K 826'

Nach, einem noch anderen Ziel der Erfindung sollen hochreine ,, N-Carboxyanhydride von Aminosäuren oder deren Derivate hergestellt werden. ■

Kurz gesagt, ist das hauptsächliche Ziel der vorliegenden Erfindung, die Nachteile der bekannten Methoden zu vermeiden und hoch- ',. reine NGA-Verbindungen selektiv und in guten Ausbeuten mit Hilfe . ' eines Verfahrens herzustellen, das in wirtschaftlicher Weise in- ^ nerhalb einer kurzen Zeitspanne ausgeführt werden kann. [

Diese und andere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden, für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüchen erkennbar sein«

Die vorliegende Erfindung weist eine Reihe von Ausführungsformen aufο Es ist nach der Erfindung gefunden worden, dass verschiedene Zusatzmittel, zum Beispiel Salze, wie KgCO,, " NapCO^,, NaCl, LiCl, KCl usw., Oxyde, wie Al_o0_, CuO usw., oder Pulver von Metallen

dp .

oder Legierungen, Wie von Al, Zn, Fe, Cu, Messing, Ni-Al-Legierun~

■ ■ : ■

gen, Fe-Cu-Legierungen usw#, überraschenderweise die Reaktion für den Halogenwasserstoffentzug fördern, so dass die Hauptreaktion unter Bildung der NCA-Derivate schnell und selektiv stattfindet,

Es-wird nun die erste Ausführungsform der Erfindung erläutert. Wenn NCA-Veroindungen aus Aminosäuren, wie in Verbindung mit den oben dargestellten Reaktionsgleichungen erörtert wurde, hergestellt werden, wird die Aminosäiu-e zuerst in das Carbamylchlorid übergeführt* Dann wird das N-Carbamylchlorid der Halogenwassers tof fab-».

209811/t704 ' _{BAD 0R1GINAU} "^"

- 14 - K 826

Spaltung unterworfen, wobei sich das NCA-Derivat bildet« Zwei Mole Chlorwasserstoff müssen in Freiheit gesetzt Werden, um ein Mol der NCA-Verbindung aus einem Mol der Aminosäure zu erhalten, Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung ist daher, obwohl irgendeine Aminosäure und dessen Salze mit einer Säure angewendet. werden kann, bei einem Verfahren zur Herstellung von NCA*Derivaten die Anwendung freier Aminosäuren günstiger und vorteilhafter.

Demgemäss werden die gesäten Naohteile, denen man begegnet, wenn, wie früher, nur das Reaktionslösungsmittel Angewendet wird, vermieden, und es können hochreine NCA-Voroindungen in kurzer Zeit und in selektiver Weise in guten Ausoeuten erhalten werden. Die nach der Erfindung erhaltenen-rohen MCA-Derivate enthalten weit weniger aus Halogenverwindungen bestehende Verunreinigungen als die nach der früheren Literatur hergestellten· So enthalten NCA-Velbindungen, die aus geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dioxan, halogenieren Kohlenwasserstoffen usw., umkristallisiert worden sind, praktisch keine Halogenverunreinigungen. Wenn solche NCA-Veruindimgen unter Verwendung einer geeigneten organischen Base als Folymerisationsinitiator polymerisiert wird, kann eine PoIyaminosäure sehr guter Qualität erhalen werden· Zum Beispiel wird im Fall der Poly- V -methyl-L-glutaminsäure eine polymere Lösung grosser Qualität mit einem Polymerisationsgrad über 3000 erhalten. Die Lötoung ist klar und in hohe» Grade viskos Und enthält keine unlöslichen Stoffe. Sie besitzt eine bedeutende Spinn- ^;

barkeit, - ■

BAD ORIGINAL :

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Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in der Umsetzung der Aminosäure mit Phosgen unter Erwärmen in . einer Mischung eines aliphatlseiaen Kohlenwasserstoffs und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wobei der letztere in einem Ver-, fahren zum Raffinieren von rohsm Erdöl oder in dem Verfahren zur Herstellung von aromatischen Kolilenviasserstoffen aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen erhalten worden ist. Auf diese Weise können hochgradig reir.e NCA-Verbindungen mit einem sehr kleinen Gehalt an Halogenverunreinigunge= in hoher Ausbeute erhalten werden. Weil Kohlenwasserstoffmischungen dieser Art in Vergleich uit den üulichen Lösungsrtfcteln sehr- billig sind und in der petroohemi 3hen Industide als Rohprodukt anfallen, stellt die Verwendung einer solchen Mischung eine aussero:.-aentlich wirtschaftliche und indu- * strielle Art für die Herstellung von NCA-Verbindungen dar·. Ausserdem ist nach vorliegender Erfindung gefunden worden, dass im Gegensatz zu den früher bekannter: Verfahren, .jei denen das rohe kristalline Produkt im allgemeinen uur-cii Einernxi^ des Reaktionslösungsmittels unter vermindertem Druck zwecks Isolierung der NCA-Derivate, die sich in der Reaktionslösung gebildet hauen, oder durch Zufügen der konzentrierten Flüssigkeit zu einem schwachen Lösungsmittel für das NCA-Derivat, wie-Petroläther, erhalten worden ist, ausserordentlich hocnreine HCA-Derivate leicht lurch Abkühlen der Reaktionsflüssigkeit, tiie auf Raumtemperatur, hergestellt werden können.

Nach einer dritten Aus führungs form de !'vorliegenden Erfindung ist gefunden worden, dass, wem. die Reaktion mit i/iosgen unter Anwendung ift-ogenierter aromatischer Verbindungen oder aromatischer Nitro-

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BAD

- 16 - K 826

vox'.ji clunker als Lösungsmittel für die Reaktion durchgeführt wird, kaum Nü.jeureaktiot.en stattfinden und hochreine NCA-Veruindungen ir! guter Ausbeute in einer kurzen Zeit geijildet werden können. Dieses Verfahren ist wiederum besonders wirtschaftlich und vorteilhaft, weil gefunden wurde, dass liochreine NCA-Derivate in guten Ausbeuten leicht durch Abküiilen der Reaktionsflüssigkeit, etwa auf Raumtemperatur, erhalten werden können.

Als Ausgangsmaterial können nach der vorliegenden Erfindung Aminosäuren, d.h. neutrale Aminosäuren, Ui -Monoester von sauren Aminosäuren, N-suustituierte Derivate von basischen Aminosäuren oder dergl. vervfendet werden. Zum Beispiel können Aminosäuren oder Aminosäurederivate ( oder deren Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat oder dergl. ), wie Glycin, Alanin, ^Cc-Aininoüuttersäure, Valin, Norvalin, Leucin, Iso-Leucin, Norleucin, Pnenylalauin, 0-suostitu-. iertes Serin, O-substituiertes Homoserin, O-substituiertes Threonin, •S-substituiertes Cystein, Cystin, Methionin, ß-Monoester von Asparaginsäure, ^*-Monoester von Glutaminsäure, Qf -Monoester von -Aminoadipinsäure, N '"-substituiertes Histidin, Prolin,

substituiertes Ornitidn, N £ -substituiertes Lysin und N-Guanidosuustituiertes Arginin oder der^l., die !!CA-Derivate^durch Reaktion mit Phosgen bilden können, jeweils angewendet werden.

Die angewendete Aminosäure kann entweder optisch aktiv odei* optisch inaktiv sein, aoer zwecks Erzielung eines höheren Polymerisationsgrades· der entsprechenden Polyaminosäuren werden optisch aktive Aminosäuren oevorzugt.

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Eine nevoi-zugte Art für dia DurcnfU₁U-Un₀ der ersten Ausfünru.;gsi'Oi-ii. a<iV vo:.-lie_jende. i;rfindun_o gesteht aus dem Suspendieren der Aminosäure in einem geeigneten Lösungsmittel, dem Ausführen der ' Reaktion durch Zubaue einer geeigneten Mcnje eines Zusatzes ( der vox- oder wänrend der Reaktion mit ι '.osgeii entweder stufenweise oder auf einmal zugegeben werden kann ) und Durchleiten von Phos- " gen durcn die Lösung. Die letztere Stufe kann durcn Hinzufügen eines Lösungsmittels, in dein Phosgen a^soruiert worden ist, zu der Reaktio;isinischu?-'^. yox-genomraen werden. Nach Beendigung der Reaktion für die Dildung der IfCA-Verbindung ( im allgemeinen nach 10 - 90 Minuten ) wird cias Zusatzmittel, das in dem Lösungsmittel unlösliciiist, abfiltriert, das Piltrat wird koiizentriert, und das entstandene Konzentrat wird augekünlt, damit das NCA-Derivat kristallisiert. In einem solchen Fall kann ein die Amir.osSure-NCA -Voroiridung nicht lösendes Lösungsmittel ( zum Beispiel Petroläther, Ätnex-, n-H.,xan und aergl. ) dei- Reaktionsmischuxig hinzugefügt viei'der.. Nach Beendigung der Reaktion kann auch der unumgesetzte Phoßgenüuerschuss mit trockenem Stickstoff, Kohlendioxyd oder dc-_tJl· ausgetrieben werden. Die so erhaltene rohe HCA-Voi-^indung entnält senr wenig Halogen ( La allgemeiner; in der Grössenordnung von 0,01 - 0,05 Gew.-^ ). Falls es erforderlich ist, kann die Ver-.jlnüung jcuoch aus einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Ätiiylacetat, iitnyiendichloriu, Triciilorätnylon, Tetracnloi-üthylen und dergl. ocioi' aus d:.i'cn iiiscnungeri umkristallisiert werden. Durch ümkristallisation können NCA-Derivate, die praktiscn keine Halogenveruni'oiriiguiigeii entfalten, gowonnen worden·

09811/1704 bad origin«.

- 18 - K 82C

Die Reaktion wird im allgemeiner]. Lei einer Temperatur von uoer 50⁰C durchgeführt ( unter dieser Temperatur erfordert die Reaktion eine längere Zeit, und enthält das Produkt aus NCA-Veroinuur.g mehr Halogen und hat eine geringere Reinheit ). Wenn die Temperatur üoer dem Schmelzpunkt des durch die Reaktion erhaltenen MCA-Deri- ' vates liegt, ist es wegen der Zersetzungen und Nebenreaktionen, ' die bei solchen Temperaturen stattfinden, vorteilhaft, die Reaktion in einer möglichst kurzen Zeit zu beenden»

3ei dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann irgendeine Verbindung mit einem Siedepunkt üoer 50° C, die zu den Veroindungsklassen gehört, die Äther, Ester, Ketone, Nitrile, Nitroveroindungen, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstof- ^; fe enthalten, die nicht in die Reaktion mit Phosgen eingreifen und die aliphatisch, aromatisch, alicycllsoh oder heterocyclisch sein können, als Lösungsmittel verwendet werden. Natürlich können diese Lösungsmittel entweder für sich oder als ein daraus hergestelltes Lösungsmittelgemisch angewendet werden. Zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören beispielsweise Äther, wie Isopro-

: pyläther, n-Propylather, Äthyl-n-butyläther* Isobutyläther, N-Bu-

! ty lather, Isoamyläth'er, Dioxan, Chlor onie thy lather, Chloromethyl-Uthyläther, Dichlorornethyläther, ß-Chloroäthylather, Dichloroätliy lather, Äthylenglykoldläthylather, Äthylenglykoldimethyläther, Px'opylenglycoldimethyläther, Propeylenglycoldiäthylather, Benzylrae thy lather, Benzyläthyläther, Anisol, O^-Cresylmethyläther, m-Cresylmethylather, p-Cresylmethylather, Phenetol, Tetrahydrofuran und dergl.; Ester von organischen Säuren, wie Essigsäure,

2098t1/T704

BAD ORIGINAL

- 19 - K 826

Ameisensäure, Buttersäure, Isoouttersäure, Isovaleria.isäure, VaIeriancäure, Acetessigsäure, .ienzoesäu,>e, Phenylessigsäure und derjjleieiien. oüer von Carbonsäure von Methyläthyl, Isopropyl, n-Propyl, Isouutyl, n-3utyl, see.-Butyl, Isoamyl, n-Amyl, 2-Ktiiyl-l- * hu;.yl, Chlroinetiiyl, ß-Chlyroütxiyl, Cyclohexyl, 3enzyl, Tetrahydrol'ui'i'u.yl, O-Cresyl, ni-Crasyl, p-Cresyl, laeriy!, !itjjyleii^lycol, Propylenglycol und ähnliche:; ,Jestanateileuj intramolekulare Ester, viie j^-iiutyrolacto.■■;, V'-Valerolaoton, ij-^jutyrolacton, ß-Yalerolacto.: ii'iu aei'^l.j Ketone, v;ie Aceton, I-lcthyläthy!keton, Diäthylketon, Isoniei'o vom Dipropylketon, Isomere vom Diüutylketon, Isomere vom MetliylprOpylketoi·., Isomere voiij Mcuiyrui^ylLc-to-·, Dicyclonexyll^to:., Cyclopc .ta-,o..., Cyclonexa-io , Acatop.te;"O ., Soraopneno.-', Ditolyllteto , CycloaexylpiiOJiylkoto , ilethyltolylkoton, Acetylaceton, CiIo-' loaceto. , DichloiOaceton, C ,loi-oaiet:iylät.^;iylketo.i, Aceto.iylaceton, !■icsityloxyd u-d derjl.; Nitrile v/ie Aceto.'.itvil, Isoiiiei-e vom Pi'opionitril, Isoniere vom .iutyronici-il, Isomere vom Valerinitril, -jei.zo itx-il, Furo. itril und der_tJl.j NitiOver^i .d-.;^ea, wie lTiti'o«- inttna , Kiri-oätiia , llitrop.'opa., Hibroouta:], liitrobenzoe, Nitrotoluol u;:d dei'^l·; C.ilo^oiOru, Koulenstofftetrachlorid, Isomere vom Dic^lorät :ari (1,1-Dic.ilorätuan, 1,2-Diciiloi'äthan ), Diciilorätiiylc; , Triciilorät^ylen, Isonei'e vom Txachlorätna.i, Isomere vom Teti'acliloräthan, Pentachlo_-ät;,ar:, Isomex-e vom Dichlorpropa.';, Isomere voi;: Tx'icnlorpropa ι, Isomere vom Tatracnlorpropa:i, Isomere vom Dicnlorpropylen, Isomere νου Monocaloi'uutan, Isomere vom Diciilorr outaa, Isomere vom Monochlorpentan, Isomere vom Dichlorpentan, Isomci'o vom Wonobrompropan, Isomere voi:, Mo:iobrornbutan, Isomere vom I>io lobrompentai-, Diorominethan., Isoi.iere vom Diui-omätLan, Isomere

209811/1704' BADO_-RIGiNAL

- 20 - K 826

voü Dibrompropan, Isomere vom Dibromäfchylen, Isomere vom Dibrom-· propylen, Isomere vom Dibrombutan, Isomere vom Di-jrompe.itaa-u :cl dergl.

Das Salz oder das gepulverte Metall oder die _oepulverte Legierung, aie uzw. das als Zusatzmittel angewendet wird, kann irgendeine zum Beispiel -o-oe/i oeschrieueie Substanz sei·:, uic sic;, ir den: i.acii der vorliegenden Erfindung «angewendeten Lösungsmittel praktisch schwer oder praktisch nicht löst, und die bei der Reaktion r.iit Chlorwasserstoff ein Salz Dildet, das in dein genannten Lösungsmittel praktisch schwer oder praktisch nicht löslich ist. Zu Beispielen für geeignete Zusatzmittel gehören Salze, wie Halogenide, Oxyde, Sulfate, Phosphate, Silikate, Caroonate und dergl. von verschiedenen Metallelementen und die Pulver von Metallen, wie Cu, A, Mg, Zn, Al, Sn, Po, Ti, Zr, Ta, Cr, Mo, W, Mn> Pe, Co, Ni und dergl. oder die Pulver von Legierungen, die aus' zwei oder mehreren der vorstehend erwähnten Metalle hergestellt worden sind. Die Zusatzmittelmenge, die angewendet wird, ist hinreichend wirksam, wenn diese Menge in bezug auf die Aminosäure zwei oder weniger Äquivalenten entspricht. Natürlich kann jedoch eine Menge, die mehr als zwei Äquivalenten entspricht, angewendet vier den·

Entsprechend der zweiten Hauptausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht eine bevorzugte Art für die Durchführung der vorliegenden Erfindung darin, dass man die Ausgangsaminosäure oder · deren' Derivat in einer geeigneten Kohlenwasseräoffmischung, die

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BAD ORIGINAL

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einen Siedepunkt üoer 00° G x:at und die einen oder menrere aromatische Kohlenwasserstoffe als i-Iisciiung enthält, suspendiert. Die Reaktion wix'd durcn Erwärmen über δθ° C und Leiten von Phosgengas dura, die Mischung bewirkt. Wie oben festgestellt worden ist, kann uas Pnosgen auch lu d;;i· i.isa.-ur.y hinzugegeben werden, indem man der ii^aktionslösung lösunysnjittelhaltiges Phosgen hinzufügt. Nachdem üie Reaktion beendet isc, wird die Reaktionsflüssigkeit, falls unlösliche Stoffe darin vorhanden sind, filtriert, und die klare rLeaktionsflüssijkelt viird abgekühlt, wobei nochreine ilCA-Vsi"..'indungen abgesenieden v/erden.

In diesem Fall können natürlicii die 1TCA-Ver,.dndungen uieüt lösende Lösungsmittel, wie Petrolätlier, aliphatische Kohlenwasserstoffe und dergl., zugefügt v/erden. Die Rektionsflüssigkeit kann auch vermindertem Druck konzentriert werden, um den .nteil dor ' Mutterlauge surüo':-leii.e ,on NCA-VVr id ladung zu vermindern. kann voi- der Kristallisatio;' nach der Reaktion das in der _1xSflüssigkeit surüakgeuliobene Phosgen durch Durchlebten 3 inerten Gases, wie Jtickstoff, Kohlendioxyd, Lufi; odei· dergl., ii die Realztioiisrnisohun,';- entfernt werden.

Das erhaltene NCA-Veri.dndun.^sprodukt enthält wiederum nur eine sehr geringe Halogenverunreinigung ( im allgemeinen in der Grössenordnung von 0,02 - 0,1 Gew.-p ). Falls es, wie oben erörtert wurde, notwendig ist, kann das Produkt jedoch nach üblichen Methoden umkristallisiert woruen. Auf diese Weise können NCA-Derivate, die praktisch keine Halogenverunx'üinigungen enthalten, hergestellt v/erden.

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Sei dieser Ausführungsform wird die Reaktion im allgemeinen einer Temperatur über 60° C bewirkt. Es soll jedoch wiederum fest gestellt werden, dass, wenn die Reaktionstemperatur über dem Schmelzpunkt oder dem Zersetzungspunkt des Produktes liegt, es wünschenswert ist, ciie Reaktion in einer möglichst kurzen Zeit zu beenden, um eine Zersetzung ur.d/oder Heberirsaktioaen zu vsr-

Als geeignete Lösungsmittel, die bei dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung benutzt v/erden können, v/erden Lösungsmitte 1-gemiscae gewählt, deren Fraktionen Siedepunkts über C0° C hauen, und die die Reaktion mit Phosgen nicht stiren und. wenigstens einen oder mehrere aromatische Kohlenwasserstoffe enthalten. Im allgemeinen v/erden diese imVerlaufe der Raffination von rohem Erdöl oder während der Herstellung von aromatischen Kohlenwasserstoffen aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen erhalten. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, ein Lösungsmittel mit mehr als 50 /' an aromatischem Kohlenwasserstoff anzuwenden. Zum Beispiel sind Solb-Esso-100 (Handelsname) von £ssο-Standard Petroleum Co. ( Fraktionen: 158-177^oCj aromatische Komponente 98;J ), Solu-iisso I50 (Handelsname) ( Fraktionen: 185-211⁰ Cj aromatische Komponente 97 $ )» Esso-Aromatic Naphtha Nr. 1 (Handelsname) ( Fraktionen: 102-138⁰Cj aromatische Komponente 60 ,> ), Supersol (Handelsname) von Mitsubishi Petroleum Co. ( Fraktionen: 101-131° C; aromatische Komponente 73 /ό)* Swasol 200 (Handelsname) von Maruzen Petroleum Co.* ( Fraktionen: 133-154° C; aromatische Komponente 73 /^ )* SBPX-o (Handelsname) von Shell Chemicals Co. ( Fraktionen: 95-I32⁰ C;

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BAD

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aromatische Komponente mehr als 70 /j ), Shell-Sol E (Händelsmame) ( Fraktionen: 160-200° C; aromatische Komponente 84 >,?' ) usw. im Παι,αοί leicht käuflich und sind als Reaktionslösungsmittel in diesem Fall recht geeignet. Daneuen können verschiedene Fraktionen, eiό ;ei dem Verfahren zur Haffiniorun^ von rohem Erdöl oder 'uqI eier Herstellung von aromatischen Kohlenwasserstoffen anfallen, angewendet werden. Ausserdein können Lösungsmittel, die durch Mischen vor. nicht mehl¹¹ als einer gleichen Hen^e von aliphatischen Kohlerwasserstoff mit aromatischem Kohlenwasserstoff hergestellt vier *i sind, angewendet werden.

Nach der dritten oben erörterten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Ausgangsaminosäure oder deren Derivat in einem Lösungsmittel, das wenigstens einen halogenieren aromatischen Kohlenwassestoff oder nitroaromatischen Kohlenwaseerstoff enthält, suspendiert und umgesetzt, indem man, wäjjrer.d das Lösungsmittel auf über 50° C erwärmt wird, Phosgengas hindurchleitet oder das genannte Phosgen enthaltende Lösungsmittel hinzufügt. Nachfolgende Verfaurensmassnahmen, wie Filtrieren, Abkühlen, Konzentrieren unter vermindertem Druck und Entfernen des Phosgenüberschusses können, wie es oben erörtert wurde, vorgenommen werden· Das so erhaltene IICA-Derivat enthält sehr wenig Halogen ( üblicherweise in der Grössenordnung von 0,01 - 0,05 Gew.-^ ). Eine Umkristallisation kann wiederum ausgeführt werden, um NCA-Derivate zu erhalten, die praktisch keine Halogenverunreinigungen enthalten.

Der oben dargelegte, die Reaktionstemperatur betreffende Vorbehalt

auf ' .

trifft auch/oTe diese Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zu.

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"Als Lösungsmittel für diese Ausführungsform der Erfindung ist jedes Lösungsmittel geeignet, das die Phosgen-Reaktion nicht s,tört, und zwar in der Hauptsache aromatische halogenierte Verbindungen, aromatieche Nitroverbindungen oder Gemische davon. Z.B. sind Nitro·· benzol, Isomere von Nitrotoluol, Chlorbenzol, Isomere von Dichlorbenzol, Benzylchlorid, Isomere von Chlortoluol, Isomere von Chlorxylol, Fluorbenzol, Isomere von Fluortoluol, Brombenzol usw. geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-Carboxy-anliydriden der Aminosäuren oder deren Derivaten darstellt, das durch die Reaktion von Phosgen mit einer in einem organischen Lösungsmittel enthaltenen Aminosäure gekennzeichnet ist. Es kann eine Vielzahl von Lösungsmitteln verwendet werden, insbesondere gemischte, aromatische und. aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, aromatische Nitroverbindungen oder aromatische halogenierte Verbindungen. Wenn dem Re^ctionsgemisch ein Metall, eine Legierung oder geeignete Salze derselben zugesetzt werden, kann eine grosee Vielzahl von Lösungsmitteln verwendet werden, eineohlieeelioh Äther, Beter, Ketone» Nitrile, Nitroverbindungen, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffe·

Die folgenden Beispiele dienen lediglieh zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollen sie nicht begrenzen. Wenn nicht ander· vermerkt, sind die darin und in der ganzen Anmeldung angege- _t, benen/Proaente Gewichtsprozente,

2Q9S11/1704 bad orig

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Beispiel 1

15 s' J^-Methyl-L-glutamat werden in ISO ml Äthylenchlorid suspendiert und 2,4 g Kaliumcarbonat hinzugefügt. Die Reaktionssuspen-■ sion wird auf eine Temperatur von 70 *" 80° C gebraclit; dann wird .eine Lösung, die durch Auflösen von 10 g Phosgen in 100 ml Äthylenchlorid bereitet worden ist, hinzugefügt, und das Phosgen rea- · giert 40 Minuten unter Rückfluss, Nachdem das'unlösliche Salz und der Rückstand abfiltriert worden sind und die Mutterlauge konzen* triert worden ist, werden durch Abkühlen auf 0⁰C 16,5 g rohes NCA erhalten. Das Produkt, das durch Umkrlstalli*J»ation des rohen NCA aus Äthylenchlorid erhalten worden ist, hat ©inen geringen oder keinen Halogengehalt ( 0,005 $ )* und besieht aus weissen Kristallen, die einen Schmelzpunkt von 99*5 ·· 100° C ftaben· Die Gesamtausbeute nach Umkristallisation beträgt 91_tk %,

Beispiel 2

15 g 4^-Methyl-L-glutamat werden in I50 ml Äthylenchlorid und 2,1 g Natriujnoarbonat hinzugefügt. Die Reaktion mit Phosgen verläuft entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen. Naohdem Phosgen etwa 40 Minuten reagiert hat, wurde das unlösllehe Material durch Filtration entfernt und durch Konzentration der Mutterlauge 16,1 g rohes NCA erhalten. Die restliche Halogenmenge beträgt 0,02 ;■;'. Der Schmelzpunkt dieses Produktes liegt bei 99,0 - 99,5°C.

Beispiel J5

24 g flVBenzyl-L-glutamat werden in 375 ml eines Lösungsmitteig··· 'miscties aus Äthylenchlorid und Tetrachloräthan ( Volumenverhöltnis

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1 : 1) suspendiert und 2g Kaliumcarbonat hinzugefügt. Die Temperatur wird auf 70 - 80° C erhöht. Eine Lösung, diedurch Absorption von 15 g fhosgen in 100 ml Äthylenchlorid hergestellt worden ist, wird hinzugesetzt und die Reaktion verläuft JO Minuten unter Rück-* fluss, danach wird das unlösliche Material entfernt. Das Piltrat . wird konzentriert, und es werden 24 g NCA von Λ^-Benzyl-L-^lutamat erhalten· Die Menge des restlichen Halogens beträgt 0,02 '-/>,

Beispiel 4

15 g 4^-Methyl-L-glutamat werden in I50 ml Äthylenehlorid suspendiert und 1,5 g Kalüwhlorid hinzugefügt. Während die Temperatur bei etwa 75° C belassen wird, wird 60 Minuten lang Phosgen durch die Suspension hlndurohgeleitet. Daiiaoh wird das unlööliche Material aus de» Lösungsmittel entfernt, das Piltrat konzentriert, und 16,2 g NCA werden erhalten· Der Halogengehalt beträgt 0,02 %_% \

. ' ' . ■ · ( Beispiel 5

15 g ^•Methyl-L-glutamat werden in 15P ml Pentaohloräthan suspendiert und als Zusatz Lithiumchlorid anstelle von Kaliumchlorid hinzugefügt. Das Verfahren wird entsprechend dem in Beispiel 4 beschriebenen durchgeführt, und es werden 16,1 g NCA erhalten. Der Halogengehalt beträgt 0,02 #.

Beispiel 6

Wenn die Reaktion entsprechend der in Beispiel 5 beschriebenen abläuft, nur dass. 1,0 g Eisenpulver als Zusatz verwendet wird, werden 16,0 g NCA erhalten· D·* Kalogengehalt beträgt 0,02 #.

201111/1?·*

_: ■ ' BAD"

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Beispiel 7

Unter Verwendung von 20 g Alutniniumoxyd als Zusatz wird die Reaktion entsprechend der in Beispiel 2 beschriebenen durchgeführt· Als Ergebnis werden 16,5 6 NCA erhalten. Der Halogengehalt beträgt 0,01 ;3,

Beispiel 8

Nachdem 20 g L-Alanin in 500 ml 1,2-Dichlorpropan suspendiert worden sind und 40 Minuten lang bei 90° C kräftig Phosgen hindurch« geleitet worden ist, während 2 g Kupferpulver hinzugefügt worden ist, v/ird 15 Minuten lang Stickstoff durch die Lösung geleitet und die Reaktionslösung abfiltriert. Das Piltrat wird unter ver-"mindestem Druck konzentriert· Danach lässt man es in einem kalten Raum ( 5° C ) stehen und filtriert die gebildeten Kristalle ab· 22,8 g NCA von Alanin werden erhalten· ( Ausbeute: 88,7 %, Halogengehalt: 0,01 £, Schmelzpunktt 92-93° C, (Zersetzung)·

Beispiel 9

28 g N- £ -carbobenzoxy-L-lysin werden in 400 ml 1,2-Dibro»propan ■ suspendiert und, unter Hinzufügen von Natriumsulfat, wird 60 Minuten lang bei 90 C kräftig Phosgen In die Lösung eingeleitet. Danach werden durch Behandeln des Reaktionsgemische* entsprechend Beispiel 8, 27,3 g des NOA von N- ^-carbobenzoxy-L-lyaln erhalten· (Ausbeutet 89,3 %$ Halogengehalt ι 0,03 %>» Schmelspunktt 99-101⁰C)*

209111/1t<U

- 28 - . κ 826

Beispiel 10

15 g fl^-Methyl-L-glutamat werden in JOO ml Methyläthylketon suspendiert, 1,5 g Kupferpulver hinzugefügt, j50 Minuten lang ,wirci· unter Rückfluss kräftig Phosgen durch die Suspendion geleitet und danach durch Einleiten von Stickstoff das überschüssige Phosgen ausgetrieben· Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, Petroläther hinzugesetzt und die erhaltene Lösung in einem kalten Raum stehen gelassen ( 5° C). Nach dem Abfiltrieren der Kristalle, die s±h gebildet haben, werden 15*7 g NCA erhalten. Der Halogengehalt beträgt 0,0^ $·

Beispiel 11

10 g S-Carbobenzoxy-L-cystein werden in 200 ml Isopropylacetat suspendert₄ 4 g Lithiumchlorid hinzugefugt und 20 Minuten lang ■wird bei 70 - 80° C Phosgen durch die Suspension geleitet. Wenn verfahren wird, wie in Bdspiel 10, werden danach 10,1 g des NCA von S-Carbobenzoxy-L-cystein erhalten. ^fHaIogengehalt: 0,02 ;J, Schmelzpunkt: 76-78⁰ C (Zersetzung)^/.

Beispiel Ig

20 g ß-Bönzyl-wL-aspartat werden in 400 ml Acetonitril suspendiert, 50 Minuten lang wird unter Rückfluss Phosgen hindurchgeleitet, währenddeesen 1,5 g Kaliumcarbonat hinzugefügt werden, unddann wird das überschüssige Phosgen mit Kohlendioxyd ausgetrieben. Wenn wie in Beispiel 10 verfahren wird, werden danach 19*9 g

209811/1704 ^ßAD original

- -"-'■'.'■■■ - Z% - - K 826

LCA von ß-3enzyl-L-aspartat erhalten, (Halogengehalt: 0,03 '*>> ' Schmelzpunkt-: 120-122° C). -

Ij;

"10 -j L-Phenylalanin werden in 200 ml Dioxan suspendiert, und 30 I-iiauton lang wird rhosgen hindurchgeleitet, währen 1 g einer Ni-Ai-Legierung-(1:1) in iulverform hinzugefügt wird, und die Temperatur jei 30 - 90 G belassen wird. Nachdem die Reaktion entspreo.ionc'·- ü^r in Beispiel 8 verlaufen ist, werden 10,7 g IiCA von L-Plienylalanin erhalten. ^Halogengelialt: 0,05 /j# Schmelzpunkt; 95 - 9o° C (Zersetzung),,/. -

10 j, L-Leuci:i werden in 100 ral .Jensol suspendiert, 1,5 g Kupferpulvsr hinzugefügt, und oei einer Temperatur des Reaktionsgemisches VO-, 75 - 80° C 150 ml einer 10 >oigen Lösung von Phosgen in Benzol tixp/enweise hinzugefügt. Nachdem die Reaktion 40 Minuten lang entsprechend' ßeispiel 10 verlaufen ist, werden 10,8 g NCA von L-Leucin ox'i.alten. (Halogengehalt: 0,03 ','■>, Schmelzpunkt: 77 - 79° C).

15

Ujitor .Verwendung von Ö-Acety!hydroxyprolin, Toluol und EisenpulVa. (anstelle von L-Leuein, Benzol und Kupferpulver) wird bei 90.° C oi..tüpi-e-oiiend .ielspiel 14 vorfahren. Es v/ui-uen 10,3 g WCA von O-Acotyl-L-hyaroxypx'olirt erhalten, /"iialogengehalt: 0,02 ^,Schmel; i."i>.i.t: IL'' - 120 <T (Zerßet.iuü,;) "7.

2 0 9δ11/1704 iVNioiyo ava

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Beispiel 16 · .

Unter Verwendung von O-Acetyl-L-tyrosin, Nitrobenzol und 2g Natriumsulfat ( anstelle von L-Leucin, Benzol und Kupferpulver ) wird wie in Beispiel 14 beschreiben verfahren. Als Ergebnis werden 9i5 g des NCA von O-Acetyl-L-tyrosin erhalten. ( Halogengehalt: 0,02 ;;, Schmelzpunkt: 121 - 123° C). ■

Beispiel 17 '

Unter Verwendung von L-Tryptophan, Chlorbe:tsol und einem Gemiso-Kaliumchlorid und Aluminiumoxid (Id) (anstelle von L-Leucln, Benzol und Kupferpulver jeweils ) wird bei 85 - 30° C wie in Beispiel 14 beschrieben verfahren. Als Ergebnis werden 10,7 £ des NCA von L-Tryptophan erhalten. '( Halogengehalt: 0,01 'M Schmelzpunkt: 1J2 C).

Baispiel 18

•20 g 4^-Methyl-L-glutamat werten in einem Lösungsgeruisch aus 200 LiI Benzol und 200 ml aromatischem Esso-Schwer.jenain Nr. 1 (Handels· oezeichnung der Esso-Standard Petroleum Co.) suspendiert unt durch diese Suspension 90 Minuten lang bei 80° C Phosgen hindurch^leitet. Die so erhaltene Reaktionslösung wird in einem kalten raun unter Rühren abgekühlt, und es scheiden sich weisse lüstalle des NCA von ■Jf'-Methyl-L-glutamat ab. (Ausbeute: 18,5 gJ Schmelzpunkt: 93 - 99° Cj Halogengehalt: 0,1 )Ό ).

BAD ORlGiNAL

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K 826

Beispiel 19

20 g i^ -Methyl-L-glutaraat werden in 600 ml Shell-Sol E (Handelsbezeichnung der Shell Chemicals Co.) suspendiert unddurch diese Suspension wird SO Minuten lang bei 90° C Phosgengas hindurchgeleitet. Danach wird durch die erhaltene klare Reaktionsflüssigkeit Stickstoff geleitet, um. das überschüssige Phosgen auszutreiben. Die Flüssigkeit wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und i;i einem kalten Raum stehen gelassen. Es scheiden sich weisse Kristalle des HCA voii.J*-Methyl-L-glutarnat ab. ( Ausbeute: 18,7 Zi Schmi^zpunkt: 98 - 99° C; Halogengehalt: 0,08 Z ).

Beispiel 20

Es iverden zu 20 g i*-3enzyl-L-glutamat 500 ml Solb-Esso 100 (Handelsbezeichnung der Esso Standard Petroleum Co.. )■ hinzugefügt und 100 m 1 Esso-Aromatic Haphtha Nr. 1 (Handelsbezeichnung der Esso Standard letroleuni Co.), in denen 15 g Phosgen gelöst sind, werden bei 90 - 95° C langsam dazu getropft. Die Reaktion verläuft über 90 Minuten unter Rückfluss von Phosgen. Um den Überschuss von Phosgen zu entfernen, wird Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet und das Gemisch danach filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und dem Konzentrat Petroläther zugesetzt, und zum liLstallisieren in einen kalten Raum gestellt. Es werden 20,1 g des KCA von ^-Benzyl-L-gluta-anat erhalten. (Halogengehalt: 0,04 ;5, Schmelzpunkt: 96,5 - 97,5° C).

Beispiel 21 ' ' / ' \

28 g N- C-carbobensoxy-L-lysin x^erden zu 600 ml eines Lösungs-

- 3>2 - K G2ü

mittelgemiseb.es aus Toluol und Supersol 800 (Handelsbezeichnung der Mitsubishi Petroleum Co.) (1:4) hinzugefügt. Wenn die Reaktion wie in Beispiel 19 beschrieben verläuft, werden 26,0 g des NCA von N- £-carbobenzoxy-L~lysin erhalten. (Schmelzpunkt: 98 - 99° C; Halogengehalt: 0,07 $ )*

Beispiel 22

10 g L-Leucin werden zu 500 ml SBPX 6 (Handelsbezeichnung der Shell Chemical Co.) gegeben und 120 Minuten lang wird beim Erhitzen auf 75 C Phosgen hindurchgeleitet. Wenn die Reaktion entsprechend der in Beispiel 20 abläuft, werden 11,1 g des NCA von L-Leu-ein erhalten. (Schmelzpunkt: 77*5 - 73,5 C; I-Ialogeixgehalt: 0,1 ;.J).

Beispiel 2>

20 g y^-Methyl-L-glutamat werden i?; JOO ml Chlorbenzol suspo:uiert

r-

und 90 Minuten lang wird bei 80° C Phosgen durch uie Suspension geleitet. Die erhaltene klare Reaktionslösung vrird in cinem kalten Raum unter Rühren abgekühlt, und es werden feinteilige weisse Kristalle des NCA von ♦"-Methyl-L-glutamat erhalten. (Ausbeute: 18,8 g; Schmelzpunkt: 93 - 99° C); Halogengehalt: 0,05 £ ).

Beispiel 24

35 g 4^Methyl-L-glutamat werden in 600 ml o-Dichlorbenzol suspendiert, und durch die Suspension wird 80 Minuten lang bei 80 - 85⁰C Phosgen geleitet. Nachdem zur Entfernung ües überschüssigen Phos-

gens Sticletoff durch die erhaltene klare Reaktionslösung geleitet .wurde, wird die Lösung unter verminderter:, Druck konzentriert und

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in einen kalten Raum gestellt. Es werden weisse Kristalle des NGA von T^-Methyl-L-glutamat erhalten. (Ausbeuteι 36,6 g; Schmelzpunkt: 97,5 - 98,5^PC; Halogengehalt: 0,02 # ).

Beispiel 25

Zu 25 g fr'-Benzyl-L-glutamat werden 500 ml Nitrobenzol hinzugefügt und bei 90 - 95° C langsam tropfenweise 100 ml Nitrobenzol hinzugegeben, das 15. g Ihosgen gelöst enthielt. Die Reaktion läuft ™ über 90 Minuten unter Rückfluss von Phosgen. Zur Entfernung des überschüssigen Phosgens wird Stickstoff durch die'Reaktionsflüssig-· keit geleitet. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Konzentrat wird Petroläther zugesetzt und zum Abscheiden in einen kalten Raum gestellt. Als Ergebnis werden 25,5 g des NCA von t^Benzyl-L-glutarnat erhalten. Der Halogengehalt beträgt 0,02 %.

I Beispiel 2o jl

Zu 28 g N- £-carböbenzoxy-L-lysin werden 600 ml Chlortoluol gegeoen. Wenn die Reaktion entsprechend Beispiel 24 verläuft, werden 27>5 &' des NCA von N- C. -carbobenzoxy-L-lysin erhalten, (Schmelzpunkt: 98 - 99° C; Halogengehalt: 0,04 ·/, ).

Beispiel 27

10 g L-Leuciri v/erdon zu "einem Lösungmittelgemisch von 100 ml Chlor-» ,jOiiZol und 100 ml-iJenzol gegeben, nachdem durch die Suspension

ο
120 Minuton.lang bei etwa 75 C Phosgen aindurchgeleitet worden

iüt, vrird'weiter-v/ie in Jeispiel 25 beschrieben, verfahren· Es

: . 209811/1704 . '. ' ^

- 34 - K 825

werden 11 g des NGA von L-Leucin erhalten. (Schmelzpunkt: 77 79° C; Halogengehalt: 0,02 #).

Aus der soeben beschriebenen Erfindung wird offenbar, dass viele Variationen möglich sind. Solche Variationen können nicht als Abweichung vom Kern und Rahmen der Erfindung betrachtet werden, und alle diese Modifikationen befinden sich im Rahmen der folgenden Patentans prüche.

- Patentansprüche -

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BAD ORiQiNAL

Claims (1)

1. - 35 - K 826

   P a t e η t ans priiohe :

   1. Verfahren zur Herstellung von N-Ca.-boxya nydriden von säuren mit der allgemeine:" Formel

   R-CH-CO R" - CH - CO

   0 \ 0

   R¹- N - CO , N- CO^

   oder¹

   CO - CH - R" -. · CH-C

   0 CO-N - R¹ K"· - K -

   wori. R, H¹ ur_ä R¹'¹ eii^ Wassers t off atom oder eilen organisclien Rest bedeute.:, der u^sbustituiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl,- Ai-alkyl, Alkaiyl, eil e üeta?eeyclische oder Alkylgruppe mit einer unstuijstituierte.) oder substituierten Cycloalkyl- oder neterocycliscneii Gruppe als Seitenkette sein kam, und wori, R" ei-en .or^aiiisciie.· Rest bedeutet, der unsubs ti tuier t es oder

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   - 36 - K J2C

   substituiertes Alkylen, Cycoalkyler-, Aryler, Aralkalyle:.], Alkaryle. , eie zweiwertige hetei'ocyolisciie oder Alkylengruppe mit eii ei· substituierten oder u...substituierte· Cycloalkyl- oder leterooyclisc.ie Gruppe -als Seitenkette sein kam.., wobei der Suostitue . t ai^i- ei o-i e Gi'uppe ist, die aus 0 bis 5 Stickstoff atomen, 0 bis ; Sauerstoffatomen, 0 bis. 4 Schwefelatomen, 0 bis 40 Wasserstoffatohie. oder 0 bis 3 Halogenatomen und 0 ois 20 Kohlenstoffatomen bestuht, ^ und wobei ein oüer mearere Schwefelatome erforderlich si, d, uiii schwefelnaltige Aminosäure;:, zu bilde , und wooei der Substitueuo auch mindestens eine der Gruppen Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alka.-yl, Nitro,

   OR₁, 0OCR₁, OCOOR₁, COOR₁, COSR₁, OSO₂Xi₁, SO₂R₁₁SR₁, NHSO₂R₁, NHCOOR₁, MiCOSR₁, HHCOR₁, SSRg, NHSRg, WHRg,

   NHCONHR₂, NR₂R , N=R₄, COON

   O
   tt N O
   ti NH-C-WHR₅,
   It C
   / \ ν / NH ti
   O ti
   O

   NH-C-NHSO₂R₁, 0-R₄-O-R₁, NH-C-NHCOOR₁, NH-C-NHCOR₁, NH NH NH

   ist,

   worin R₁ dieselbe Bedeutung wie R oben nat, R_p und R, mit Ausrahme

   ■1* Cm ^

   von Wasserstoffatomen dieselbe Bedeutung wie R oben haben, R₄ uj!substituiertes oder substituiertes Alkyliden, Aryliden, Aralkyliden, Alkarstliden, eine Heterocyclische oder Alkylidengruppe mit einer Cycloalkyl- oder heterocyclischen Gruppe und Rj- eine Nitro- oder Sulfonylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Amino-

   209811/170A

   K 826

   säure mit äer allgemeinen Formel

   R - CH-COOH

   R" - CHOOH

   II¹- NH

   HOOC - CH - R" H-N-R¹ R¹" - N-H

   CH - COOH f

   worin R, R¹, R" und R^Ilf die oben, angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Sata davon in einem inerten organischen Lösungsmittel mit üinem Siedepunkt von 50° C oder darüber suspendiert und bei einer Temperatur von mindestens 50° C in Gegenwart von mindestens einem Zusatz, der ein Metallsalze ein Metalloxid, ein elementares Metallpulver oder ein Metall-Legierungspulver sein kann, mit Phosgen-umsetzt.

   £. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das i'ie'callsalz ein Halogenid, SuIfut, Pnosphat, Silikat oder Carbonat ist. ■

   35. Verfahren nacn Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Metalloxid Al₀O-. oder CuO ist.

   4. Verfaure^i nach Anspruch 1, uadurch gekennz eic haet, dass das ϋ linien ta L-e Metall Cu, A , Hg, Zn, Al, Sn, Pb, Ti, Zr, Tel, Cr, Mo, •;l, Ui,, Pe, Co oder Ni 1st.

   209811/1704

   κ ό2ϋ

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Metall-Legierung- Messing, Ni-Al oder Fe-Cu ist.

   6. Verfanren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, do.ss das organische Lösungsmittel entweder ein ütner, Ester, Keton, Nitril, eine Nitroverbindung, ein halogenierter KohlenwaEEer-stoff oder ein Kohlenwasserstoff is't.

   7. Verfanren nach Anspruch 1, dadurc·,. gekermzeicijxiet, de.ss die Aminosäure optisch aktiv ist.

   3. Verfahren nach Ansprucn 1, dadurch gekenrizeicmiet, dass das erhaltene Rohprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurcn gekennzeichnet, dass das Metallsalz KgCO^, Nc^CO-,, NaCl, LiCl, KCl oder Nc₂SO₂, ist.

   10. Verfanren zur Herstellung von N-Carboxyanxxydriden von Aminosäuren mit der in Ansprucn 1 definierten --allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminosäure mit der ir. Beispiel 1 angegebenen allgemeinen Formel oder ein Salz davon in einem Koiilenwasserstofflosungsmittel suspendiert, welches ein Gemisch aus mindestens einem aliphatischen oder eyeloalipue.tisc.en Konlenwasserstoff und r:iiix.3-;tens einem aromatischen Kohlenv.'LcSserstoff enthält, wo-jei das Lösungsmittel einen Siedepunkt ο ei· lalj 00° C aufweist, und ciast; man bei einer Temperatur von mindestens oü° c mit Phosgen umsetzt.

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   ν ^r* f

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurcn gekennzeichnet, dass aus Kohlenwasserstoff lös ur^jsnittel "bei einem'Haff inier-ui'i^s verfahren von Rohöl erhalten wird.

   12. Verfaureu nach Anspruch 10, dadurcn gekennzeiciinet, dass' das Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oei einem Verfahren der Herstellung von -a.-oraatisclien- Kohlenwasserstoffen aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen erhalten wird.

   13. Verfahren ni~c.i Anspruch'10, dadurch tjekennzeiclmet, dass das Kohleiiviasse -stoff-Lösungsmittel ein Rohöl ist.

   14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass des Gemisch Wenigstens 50 Gew.-,ο aromatischen Kohlenwasserstoff enthält.

   15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionslösung nach vollendeter Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt wird.

   1β. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure optisch aktiv ist.

   17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Rohprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird. -

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   - 40 - K 826

   Ιο. Verfahren zur Herstellung von N-Öar.ooxyannydriden von Aminosäuren mit der in Anspi'uch 1 definierten allgemeinen !Formel, da-.

   durch gekennzeichnet, dass man eine Aminosäure, die die in Beiallgemeine
   spiel 1 angegebene/Pormel besitzt, und/oder ein Salz davon in einem Lösungsmittel suspendiert, welcnes einen aromatischen, halogeiiierten Kohlenwasserstoff, eine aromatische Nitroverbindung odex· ein Gemisch derselben enthält, und dass man bei einer Temperatur von 30° C mit Phosgen umsetzt.

   19· Verfahren nach Ansp.-uca Γ._, dadurch jjel-x-nnzeicuriot, dass die aromatische Hitroverbinäung Nitrooenzol odei' Nitrotoluol ict.

   20. Verfahren nach Ansprucn Iu, daaui-ch ^ekennzeicnr-^t, dass der c-i'omatische halogenierte Kohlenwasserstoff eine Hv-logenverülnäung von Benzol, Toluol oder Xylol ist.

   21. Verfahren nach Anspruch lo, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure optisch aktiv ist.

   22. Verfahren nach AnSpI¹UCi;. lo, dadurch gekennzeichnet, (i^.ss das erhaltene Rohp$|ndukt aus eir.en goeigr.eten Lösun_t;Si;.ittel uinkristallisiert viird.

   23.. Verfc-hren nach Anspruch l3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reakti ons lösung nach vollendeter K-Uction auf ii;.umtei..per;...tu^· abgekühlt wird.

   Me/Er.

   209811/170A _BAD ORlGSMAL