ES2824521T3 - Composiciones de acesulfamo de potasio y procedimientos para producirlas - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir una composición de acesulfamo de potasio acabada, comprendiendo el procedimiento las etapas de: (a) proporcionar una composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio, acetoacetamida y agua; (b) concentrar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de agua y una composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y menos de 33 pppm de acetoacetamida y (c) separar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada que comprende acesulfamo de potasio y menos de 33 pppm de acetoacetamida; en donde la etapa (b) de concentración se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 85 °C y en donde la etapa (c) de separación se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C o menor y en donde la operación de concentración se lleva a cabo o se mantiene en un tiempo de permanencia menor que 120 minutos.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de acesulfamo de potasio y procedimientos para producirlas
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta patente se refiere a procedimientos para producir composiciones de acesulfamo de potasio y reivindica prioridad para la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. número 62/397,509, presentada el 21 de septiembre de 2016.
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a procedimientos para producir acesulfamo de potasio. Más específicamente, la presente invención se refiere a procedimientos para producir acesulfamo de potasio de alta pureza.
Antecedentes de la invención
El acesulfamo de potasio tiene un sabor dulce e intenso y se ha usado en muchas aplicaciones relacionadas con la alimentación como edulcorante. En los procedimientos convencionales de producción de acesulfamo de potasio se hacen reaccionar ácido sulfámico y una amina, por ejemplo, trietilamina, para formar una sal de ácido amidosulfámico, como una sal de trialquilamonio de ácido amidosulfámico. La sal del ácido amidosulfámico se hace reaccionar después con diceteno para formar una sal de acetoacetamida. La sal de acetoacetamida puede ciclarse, hidrolizarse y neutralizarse para formar acesulfamo de potasio. En las Patentes de EE. UU. números 5,744,010 y 9,024,016 se describen procedimientos de producción de acesulfamo de potasio ejemplares.
Típicamente, el compuesto intermedio de sal de acetoacetamida se cicla por reacción con trióxido de azufre en un disolvente orgánico o inorgánico para formar un aducto de trióxido de azufre cíclico. El disolvente utilizado de manera rutinaria en esta reacción es un disolvente orgánico como un disolvente hibrocarbonado alifático y halogenado, por ejemplo, diclorometano. El aducto formado por esta reacción se hidroliza con posterioridad y después se neutraliza con hidróxido de potasio para formar acesulfamo de potasio.
El producto de acesulfamo de potasio y las composiciones intermedias producidos por métodos convencionales contienen impurezas indeseables, como acetoacetamida (y ácido acetoacetamido-N-sulfónico). Con frecuencia se establecen límites para el contenido de diversas impurezas mediante regulaciones gubernamentales o directrices de los clientes. La eliminación de muchas de estas impurezas usando procedimientos de purificación habituales como evaporación, cristalización y/o filtración se ha demostrado difícil, dando como resultado la insatisfacción del consumidor y el incumplimiento de los estándares.
En la Patente Internacional WO 2013/182651 A1 se describe un procedimiento para producir acesulfamo de potasio.
En la Patente Europea EP 0215347 A1 se describen procedimientos para la producción de 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido, así como su purificación.
En la Patente Europea EP 0218076 A1 y en la Patente Alemana DE 3531 357 A1 se describen procedimientos para la producción de sales no tóxicas de 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido.
En la Patente Europea EP 0155634 A1 se describen procedimientos para la producción de 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido y sus sales no tóxicas, así como ácido acetoacetamido-N-sulfónico que se encuentra como producto intermedio en este procedimiento, y sus sales.
En la Patente Europea EP 0159516 A1 se describen procedimientos para la producción de 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido y sus sales no tóxicas.
Existe la necesidad de procedimientos mejorados para producir composiciones de acesulfamo de potasio de alta pureza en que se reduzca o se elimine la formación de impurezas, como acetoacetamida, durante la síntesis.
Sumario de la invención
En la solicitud se describen procedimientos para producir una composición de acesulfamo de potasio acabada, comprendiendo los procedimientos las etapas siguientes: proporcionar una composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio, acetoacetamida y agua, concentrar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de agua y una composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y menos de 33 pppm (partes en peso por millón) de acetoacetamida (y opcionalmente menos de 33 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico) y separar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada que comprende acesulfamo de potasio y menos de 33 pppm de acetoacetamida. La etapa de concentración se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 85 °C y la etapa de separación se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C o menor. La operación de concentración se lleva a cabo en un tiempo de permanencia menor que 120 minutos o se mantiene en ese tiempo de permanencia. El porcentaje en peso de acetoacetamida en la composición de acesulfamo de potasio acabada puede ser menor que el porcentaje en peso de acetoacetamida en la composición de acesulfamo de potasio bruta. La
composición intermedia de acesulfamo de potasio puede comprender menos de 33 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico. La proporción de la composición de acesulfamo bruta puede comprender las etapas de hacer reaccionar ácido sulfámico y una amina para formar una sal de ácido amidosulfámico, hacer reaccionar la sal de ácido amidosulfámico y agente acetoacetilante para formar una sal de acetoacetamida, hacer reaccionar la sal de acetoacetamida con agente ciclante en la composición de agente ciclante para formar el aducto de trióxido de azufre cíclico, hidrolizar el aducto de trióxido de azufre cíclico para formar una composición de acesulfamo-H que comprende acesulfamo-H y neutralizar el acesulfamo-H en la composición de acesulfamo-H para formar la composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio y acetoacetamida. La etapa de concentración puede comprender evaporar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar la corriente de agua y la composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y un contenido de agua menor que el 75 % en peso y el tiempo de permanencia de evaporación es menor que 120 minutos. La separación puede comprender cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar cristales de acesulfamo de potasio y filtrar los cristales de acesulfamo de potasio para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada. Preferiblemente, la concentración comprende evaporar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de agua y una composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y un contenido de agua menor que el 50 % en peso y la separación comprende cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar una corriente que contiene cristales que comprende cristales de acesulfamo de potasio y filtrar la corriente que contiene cristales para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada. La filtración puede llevarse a cabo a una temperatura de 20 °C o menor y/o la cristalización se puede llevar a cabo a una temperatura de 20 °C o menor y/o puede comprender al menos dos operaciones de filtración. La evaporación se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 85 °C y la composición intermedia de acesulfamo de potasio puede comprender de 1 pppb (partes en peso por billón) a 33 pppm de acetoacetamida (y opcionalmente menos de 33 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico) y la composición de acesulfamo de potasio acabada comprende menos de 33 pppm de acetoacetamida. En una realización, la evaporación puede llevarse a cabo a una temperatura por debajo de 60 °C y el tiempo de permanencia en el evaporador es menor que 50 minutos y la composición intermedia de acesulfamo de potasio puede comprender de 10 pppb a 25 pppm de acetoacetamida (y opcionalmente menos de 30 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico) y la composición de acesulfamo de potasio acabada puede comprender de 10 pppb a 15 pppm de acetoacetamida. En una realización, la evaporación puede llevarse a cabo a una temperatura por debajo de 46 °C, el tiempo de permanencia en el evaporador puede ser menor que 30 minutos, la cristalización puede llevarse a cabo a una temperatura por debajo de 20 °C, la composición intermedia de acesulfamo de potasio puede comprender de 10 pppb a 12 pppm de acetoacetamida (y opcionalmente menos de 20 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico) y la composición de acesulfamo de potasio acabada puede comprender de 10 pppb a 7 pppm de acetoacetamida. En algunos casos, la evaporación se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C a 55 °C; el tiempo de permanencia en el evaporador es de 1 minuto a 120 minutos; la separación se lleva a cabo a una temperatura de -10 °C a 15 °C; el tiempo de permanencia de la operación de separación es de 1 a 180 minutos; la composición de acesulfamo de potasio bruta comprende de 500 pppm a 2375 pppm de acetoacetamida; la composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende de 10 pppb a 20 pppm de acetoacetamida y de 10 pppb a 20 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico; y la composición de acesulfamo de potasio acabada comprende de 10 pppb a 10 pppm de acetoacetamida y de 1 pppb a 20 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico. La cristalización puede llevarse a cabo a un pH por debajo de 10. La composición de acesulfamo bruta puede comprender además disolvente y en donde el procedimiento puede comprender además eliminar disolvente de la composición de acesulfamo de potasio bruta antes de la evaporación. Los procedimientos pueden comprender la etapa de separar de la composición de acesulfamo-H una fase de transición que comprende al menos el 2 % en peso de acetoacetamida para formar una composición de acesulfamo-H purificada y la neutralización puede comprender neutralizar el acesulfamo-H en la composición de acesulfamo-H purificada para formar la composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio y acetoacetamida. En una realización, el procedimiento comprende las etapas de hacer reaccionar ácido sulfámico y trietilamina para formar una sal de ácido amidosulfámico, hacer reaccionar la sal de ácido amidosulfámico y diceteno para formar sal de acetoacetamida, poner en contacto diclorometano y un trióxido de azufre para formar una composición de agente ciclante, hacer reaccionar la sal de acetoacetamida con trióxido de azufre en la composición de agente ciclante para formar un aducto de trióxido de azufre cíclico, hidrolizar el aducto de trióxido de azufre cíclico para formar una composición de acesulfamo-H, neutralizar el acesulfamo-H para formar la composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio y acetoacetamida, evaporar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de agua y una composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y menos del 75 % en peso de agua, cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar cristales de acesulfamo de potasio; y filtrar los cristales de acesulfamo de potasio para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada que comprende acesulfamo de potasio y menos de 10 pppm de acetoacetamida. La evaporación puede llevarse a cabo a una temperatura por debajo de 50 °C, el tiempo de permanencia en el evaporador puede ser menor que 30 minutos, la filtración puede llevarse a cabo a una temperatura por debajo de 20 °C, y/o la cristalización puede llevarse a cabo a una temperatura por debajo de 20 °C. En la solicitud también se describe una composición bruta, intermedia y acabada de acesulfamo de potasio producida por los procedimientos descritos en la presente memoria. En algunos casos, en la solicitud se describe una composición de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y menos de 33 pppm, preferiblemente menos de 10 pppm de acetoacetamida y opcionalmente además comprende menos de 33 pppm, preferiblemente menos de 10 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico. En algunos casos, la composición de acesulfamo de potasio comprende además de 0,001 pppm a 5 pppm de impurezas orgánicas y/o de 0,001 pppm a 5 pppm de al menos un metal pesado, por
ejemplo, al menos un metal pesado que se selecciona del grupo que consiste en mercurio, plomo y mezclas de los mismos. En algunos casos, la composición de acesulfamo de potasio además comprende mercurio presente en una cantidad de 1 pppb a 20 pppm y/o plomo presente en una cantidad de 1 pppb a 25 pppm.
Breve descripción de los dibujos
La invención se describe en detalle a continuación con referencia a los dibujos adjuntos.
La figura 1 es un diagrama de flujo de procedimiento de un procedimiento de producción de acesulfamo de potasio según una realización de la presente invención.
La figura 2 es un diagrama de flujo de procedimiento de un procedimiento de producción de acesulfamo de potasio en que se emplea una realización de un esquema de tratamiento de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Introducción
Los procedimientos convencionales para producir acesulfamo de potasio implican hacer reaccionar ácido sulfámico y una amina en presencia de ácido acético para formar una sal de ácido amidosulfámico. La sal de ácido amidosulfámico se hace reaccionar después con un agente acetoacetilante, por ejemplo, diceteno, para formar una sal de acetoacetamida. La sal de acetoacetamida se hace reaccionar con un agente ciclante, por ejemplo, trióxido de azufre, para formar un aducto de trióxido de azufre cíclico. El aducto de trióxido de azufre cíclico se hidroliza después y se neutraliza por medios convencionales para formar una composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio. Esta composición se separa en fases acuosa y orgánica. La mayor parte del acesulfamo de potasio se separa en la fase acuosa. Como se usa en la presente memoria, el término «composición de acesulfamo de potasio bruta» se refiere al producto inicial de la reacción de neutralización o a la fase acuosa que se forma a partir de la etapa de separación de fases (sin purificación adicional). La composición de acesulfamo de potasio bruta comprende al menos el 5 % en peso de acesulfamo de potasio. La composición de acesulfamo de potasio bruta puede tratarse opcionalmente para formar una «composición intermedia de acesulfamo de potasio» y/o una «composición de acesulfamo de potasio acabada», que se analiza a continuación.
Se ha mostrado que las composiciones de acesulfamo de potasio convencionales comprenden varias impurezas indeseables, entre ellas acetoacetamida y sales de acetoacetamida, por ejemplo, sal de trietilamonio de acetoacetamido-N-sulfonato. También pueden estar presentes ácido acetoacetamido-N-sulfónico y sales del mismo. Los límites de contenido para estos compuestos en la composición de acesulfamo de potasio acabada con frecuencia se determinan por estándares de pureza de la industria y/o por estándares establecidos para productos de uso final particular en que se utiliza acesulfamo de potasio como edulcorante. En algunos casos, los límites para estas impurezas se determinan por regulaciones gubernamentales. Para la mayoría de las aplicaciones, se prefieren niveles de pureza altos de acesulfamo de potasio. Así, las composiciones brutas de acesulfamo de potasio se tratan típicamente por varias operaciones de tratamiento para reducir la presencia de estas impurezas. Una lista no limitante de dichas operaciones de tratamiento incluye: evaporación, cristalización y/o filtración.
Sin ánimo de apoyar ninguna teoría, ahora se ha descubierto que estas operaciones de tratamiento pueden crear estrés, por ejemplo, estrés térmico, sobre las moléculas de acesulfamo de potasio. Este estrés térmico también puede afectar a acesulfamo-H, también conocido como ácido edulcorante, que se forma durante la etapa de hidrólisis y es un precursor para el acesulfamo de potasio. Este estrés sobre el acesulfamo de potasio y potencialmente sobre el acesulfamo-H puede dar como resultado la degradación de estos compuestos, dando como resultado la formación de impurezas indeseables. En algunas situaciones, este estrés puede ocasionar que se degrade el acesulfamo de potasio/acesulfamo-H a sus agentes reaccionantes de la reacción de formación, por ejemplo, acetoacetamida y/o sales de la misma y/o ácido acetoacetamido-N-sulfónico, que puede conducir a la formación de impurezas adicionales.
Ahora se ha descubierto también que el uso de parámetros de tratamiento específicos puede reducir o eliminar ventajosamente el estrés sobre el acesulfamo de potasio (o acesulfamo-H) y/o reducir o eliminar la degradación del producto, que a su vez reduce o elimina la formación de impurezas adicionales y por último conduce a un producto final de alta pureza.
En particular, llevar a cabo el tratamiento (o las etapas de tratamiento individuales) en ciertos rangos o límites de temperatura y/o mantener el tiempo de permanencia del tratamiento dentro de ciertos rangos o límites de tiempo se ha encontrado ahora que reduce o elimina sorprendentemente la degradación de acesulfamo de potasio (o acesulfamo-H) y la formación de impurezas, ejemplos de lo cual incluyen la (re)formación de acetoacetamida y sales de la misma. Tradicionalmente, las operaciones de tratamiento, por ejemplo, evaporaciones, se han llevado a cabo a temperaturas mayores para mejorar la velocidad del procedimiento y para eliminar rápidamente el agua. La degradación reducida de acesulfamo de potasio y acesulfamo-H conduce directamente a la formación de las composiciones brutas de acesulfamo de potasio de mayor pureza analizadas en la presente memoria, simplificando de ese modo las operaciones de tratamiento posteriores para formar la composición intermedia o la composición acabada de acesulfamo de potasio. El procedimiento también conduce ventajosamente a la formación de
composiciones intermedias y acabadas de acesulfamo de potasio con bajo contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfámico y/o acetoacetamida.
Ahora se definen términos específicos adicionales que se usan en la presente memoria.
«Ácido acetoacetamido-N-sulfónico» como se usa en la presente memoria, se refiere a la molécula mostrada a continuación. En algunos casos, ácido acetoacetamido-N-sulfónico puede ser un producto de degradación de acesulfamo de potasio o acesulfamo-H. El término «ácido acetoacetamido-N-sulfónico», como se usa en la presente memoria, también incluye sales de ácido acetoacetamido-N-sulfámico, por ejemplo, sales de potasio, sodio y otros metales alcalinos.
«Acetoacetamida», como se usa en la presente memoria, se refiere a la siguiente molécula:
Las composiciones brutas de acesulfamo pueden tratarse para formar composiciones intermedias de acesulfamo de potasio y composiciones acabadas de acesulfamo y esta etapa de tratamiento puede incluir una o más operaciones de concentración o separación.
Una «composición intermedia de acesulfamo de potasio» se refiere a una composición que resulta de la concentración de la composición de acesulfamo de potasio bruta, por ejemplo, la eliminación de agua de la composición de acesulfamo de potasio bruta. La composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende al menos el 10 % en peso de acesulfamo de potasio, basado en el peso total de la composición intermedia de acesulfamo de potasio y tiene un porcentaje en peso de acesulfamo de potasio que es mayor que el de la composición de acesulfamo de potasio bruta.
Una «composición de acesulfamo de potasio acabada» se refiere a una composición (preferiblemente de manera directa) que resulta de separar, por ejemplo, cristalizar y/o filtrar, la composición intermedia de acesulfamo de potasio. La composición de acesulfamo de potasio acabada comprende al menos el 15 % en peso de acesulfamo de potasio, basado en el porcentaje del peso total de la composición de acesulfamo de potasio acabada y tiene un porcentaje en peso de acesulfamo de potasio que es mayor que el de la composición intermedia de acesulfamo de potasio.
«Tiempo de permanencia», como se usa en la presente memoria, se refiere al periodo de tiempo que una composición (o corriente) que se tiene que tratar, por ejemplo, una composición de acesulfamo de potasio bruta, queda en una operación de tratamiento particular. El tiempo de permanencia empieza cuando la composición que se tiene que tratar entra en la operación de tratamiento y el tiempo de permanencia termina cuando las composiciones resultantes (formadas mediante el tratamiento) salen de la operación de tratamiento. Como ejemplo particular, tiempo de permanencia para una operación de concentración, por ejemplo, evaporación, se refiere al tiempo en que una composición de acesulfamo de potasio bruta entra en el evaporador hasta que sale la composición intermedia de acesulfamo de potasio del evaporador. Como otro ejemplo, el tiempo de permanencia para una operación de separación, por ejemplo, cristalización, se refiere al tiempo desde que una composición de acesulfamo de potasio bruta entra en el cristalizador hasta que la composición intermedia de acesulfamo de potasio sale del cristalizador.
El tratamiento de la composición bruta de acesulfamo de potasio puede implicar una o más operaciones, por ejemplo, una operación de concentración y/o una operación de separación. En general, una operación de concentración no se considera una operación de separación. En algunas realizaciones, las operaciones de concentración y las operaciones de separación constituyen el tratamiento global de la composición bruta de acesulfamo de potasio, que resulta en la composición de acesulfamo de potasio acabada. En algunos casos, la operación de concentración global puede incluir múltiples operaciones o unidades de concentración individuales y la operación de separación global puede incluir múltiples operaciones o unidades de separación individuales.
«Tiempo de reacción de ciclación», como se usa en la presente memoria, se refiere al tiempo desde el comienzo de la alimentación de la sal de acetoacetamida a la terminación de la alimentación de la sal de acetoacetamida. En algunos casos, si se indica, el tiempo de reacción de ciclación puede incluir tiempo adicional pasada la terminación de la alimentación de sal de acetoacetamida, por ejemplo, 5 minutos extra o un minuto extra.
Las abreviaturas «pppm» y «pppb», como se usan en la presente memoria, significan partes en peso por millón o partes en peso por billón, respectivamente, y se basan en el peso total de la composición completa respectiva, por
ejemplo, el peso total de la composición completa de acesulfamo de potasio bruta o la composición completa de acesulfamo de potasio acabada.
Formación de acesulfamo de potasio
Los procedimientos para producir composiciones de acesulfamo de potasio de alta pureza se describen en la presente memoria. En una realización, el procedimiento comprende las etapas de proporcionar una composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio y acetoacetamida (opcionalmente presente en una cantidad de 1 pppb a 50 pppm) y tratar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una composición de acesulfamo de potasio acabada. El tratamiento comprende concentrar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de agua y una composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y pequeñas cantidades de acetoacetamida y separar después la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada que comprende acesulfamo de potasio y pequeñas cantidades de acetoacetamida. Como se indicó anteriormente, la composición de acesulfamo de potasio bruta puede formarse haciendo reaccionar ácido sulfámico y una amina para formar una sal de ácido amidosulfámico y después haciendo reaccionar la sal de ácido amidosulfámico con un agente acetoacetilante para formar una sal de acetoacetamida. La sal de acetoacetamida después puede ciclarse, hidrolizarse y neutralizarse (y opcionalmente separarse en fases). Estas etapas se describen con más detalle a continuación.
En gran medida, ciertos parámetros de las operaciones de concentración y/o de separación se mantienen en niveles particulares y/o dentro de rangos particulares. Las temperaturas a las que se llevan a cabo las operaciones de concentración y/o separación se mantienen a niveles bajos. También, los tiempos de permanencia (de la composición bruta de acesulfamo de potasio en la operación de concentración o de la composición intermedia de acesulfamo de potasio en la operación de separación) se mantienen a nivel bajo. Como resultado, sin apoyar ninguna teoría, se generan pocas impurezas o ninguna impureza adicionales, por ejemplo, acetoacetamida, durante el tratamiento, por ejemplo, durante las operaciones de concentración y/o separación, que proporciona ventajosamente una composición más pura de acesulfamo de potasio acabada. En algunos casos, el porcentaje en peso de acetoacetamida en la composición de acesulfamo de potasio acabada o en la composición intermedia de acesulfamo de potasio es menor que el porcentaje en peso de acetoacetamida en la composición de acesulfamo de potasio bruta, es decir, el contenido de acetoacetamida se reduce realmente durante el tratamiento.
En algunas realizaciones, la operación de concentración, por ejemplo, una o más de las etapas que constituyen la operación de concentración, se lleva a cabo a una temperatura baja o se mantiene a una temperatura baja, por ejemplo a una temperatura por debajo de 83 °C, por debajo de 80 °C, por debajo de 78 °C, por debajo de 75 °C, por debajo de 73 °C, por debajo de 70 °C, por debajo de 65 °C, por debajo de 55 °C, por debajo de 50 °C, o por debajo de 46 °C. En términos de rangos, la temperatura de la operación de concentración puede ser de 20 °C a 83 °C, de 20 °C a 80 °C, de 22 °C a 78 °C, de 25 °C a 75 °C, de 25 °C a 73 °C, de 15 °C a 50 °C, de 25 °C a 65 °C, de 22 °C a 50 °C, de 20 °C a 55 °C, de 25 °C a 70 °C, o de 30 °C a 60 °C.
En algunas realizaciones, la operación de separación, por ejemplo, una o más de las etapas que constituyen la operación de separación, se lleva a cabo a una temperatura baja o se mantiene a una temperatura baja, por ejemplo, a una temperatura por debajo de 15 °C, por debajo de 10 °C, por debajo de 8 °C, por debajo de 6 °C, por debajo de 5 °C, o por debajo de 0 °C. En términos de rangos, la temperatura de la operación de separación puede ser de -10 °C a 15 °C. El empleo de las temperaturas mencionadas en el tratamiento mejora ventajosamente la pureza final del producto.
En algunas realizaciones, la operación de concentración, por ejemplo, una o más de las etapas que constituyen la operación de concentración, se lleva a cabo a un tiempo de permanencia bajo o se mantiene a un tiempo de permanencia bajo. En una realización, el tiempo de permanencia es menor que 100 minutos, menor que 90 minutos, menor que 75 minutos, menor que 50 minutos, menor que 40 minutos, menor que 30 minutos, menor que 20 minutos, o menor que 10 minutos. En términos de límites menores, el tiempo de permanencia puede ser al menos 1 segundo, por ejemplo, al menos 10 segundos, al menos 1 minuto, al menos 10 minutos, o al menos 15 minutos. En términos de rangos, el tiempo de permanencia puede ser de 1 minuto a 50 minutos, de 1 minuto a 30 minutos, de 10 minutos a 100 minutos, de 1 minuto a 80 minutos, de 10 minutos a 80 minutos, de 10 minutos a 50 minutos, de 15 minutos a 90 minutos, o de 15 minutos a 75 minutos. Los mismos límites y rangos de tiempo de permanencia son aplicables a la operación de separación, por ejemplo, una o más de las etapas que constituyen la operación de separación. El empleo de tiempos de permanencia en la operación de concentración y/o operación de separación mejora ventajosamente la pureza final del producto.
En algunas realizaciones, la operación de concentración, por ejemplo, una o más de las etapas que constituyen una operación de concentración, se lleva a cabo a un pH bajo o se mantiene a un pH bajo. En una realización, el pH de la separación se mantiene por debajo de 10,0; por ejemplo, por debajo de 9,5; por debajo de 9,0; por debajo de 8,5; por debajo de 8,0; por debajo de 7,5; por debajo de 7,0; o por debajo de 6,5. En términos de rangos, el pH de la operación de concentración se mantiene preferiblemente entre 6,0 y 10,0; por ejemplo, entre 6,5 y 9,5; entre 7,0 y 9,0 o entre 7,5 y 8,5. Los mismos límites y rangos de pH son aplicables a la operación de separación, por ejemplo, una o más de las etapas que constituyen la operación de separación. El empleo de niveles bajos de pH en la operación de concentración o en la operación de separación mejora ventajosamente la pureza final del producto.
En los casos en que se utiliza evaporación en la operación de concentración, la evaporación puede llevarse a cabo en los límites y rangos de temperatura ya mencionados. Se ha descubierto que, además de los beneficios ya mencionados de reducción de impurezas, la utilización de temperaturas de evaporación menores limita o elimina sorprendentemente la formación de sólidos en el evaporador, por ejemplo, acesulfamo de potasio sólido, que puede conducir a problemas de seguridad, por ejemplo, acumulación de presión innecesaria o explosión del evaporador.
Los límites y rangos de los parámetros ya mencionados son aplicables a operaciones individuales de concentración o separación que pueden constituir la operación global de concentración o separación. Por ejemplo, si la operación de concentración puede comprender evaporación, entonces la evaporación puede llevarse a cabo a una temperatura por debajo de 85 °C, por debajo de 83 °C, por debajo de 80 °C, por debajo de 78 °C, por debajo de 75 °C, por debajo de 73 °C, por debajo de 70 °C, por debajo de 65 °C, por debajo de 55 °C, por debajo de 50 °C, o por debajo de 46 °C. Como otro ejemplo, si la operación de concentración puede comprender evaporación, entonces la evaporación se lleva a cabo en un tiempo de permanencia menor que 120 minutos, menor que 100 minutos, menor que 90 minutos, menor que 75 minutos, menor que 50 minutos, menor que 40 minutos, menor que 30 minutos, menor que 20 minutos, o menor que 10 minutos. Como otro ejemplo, si la operación de separación comprende cristalización, entonces la cristalización puede llevarse a cabo a un pH por debajo de 10,0; por ejemplo, por debajo de 9,5; por debajo de 9,0; por debajo de 8,5; por debajo de 8,0; por debajo de 7,5; por debajo de 7,0; o por debajo de 6,5.
Llevando a cabo el tratamiento con los parámetros de temperatura, pH y/o tiempo de permanencia analizados en la presente memoria, se minimiza ventajosamente el estrés sobre las moléculas de acesulfamo de potasio (en la composición de acesulfamo de potasio bruta) durante la operación de separación. Como resultado, se degrada menos acesulfamo de potasio a acetoacetamida durante la operación de separación. Así, el producto intermedio de acesulfamo de potasio y la composición de acesulfamo de potasio acabada contienen ventajosamente cantidades menores de impurezas, por ejemplo, acetoacetamida (si hay) de las que se formarían típicamente a partir de la degradación de acesulfamo de potasio.
La operación de concentración, en algunas realizaciones, comprende la etapa de evaporar la composición bruta de acesulfamo de potasio para formar una corriente de agua y una composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y un contenido de agua menor que el 75 % en peso, por ejemplo, menor que el 50 % en peso, menor que el 40 % en peso, menor que el 30 % en peso, menor que el 20 % en peso, menor que el 15 % en peso, menor que el 10 % en peso, menor que el 50 % en peso, menor que el 3 % en peso, o menor que el 1 % en peso. La corriente de agua puede referirse al agua que se evapora de la composición de acesulfamo de potasio bruta, por ejemplo, agua que no está presente en la composición intermedia de acesulfamo de potasio. La evaporación puede llevarse a cabo con los parámetros de la operación de concentración mencionados en la presente memoria.
En algunos casos, la separación comprende la etapa de cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio o un derivado del mismo para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada, que puede estar en la forma de cristales de acesulfamo de potasio (o una composición/corriente que comprende los cristales de acesulfamo de potasio). La composición intermedia de acesulfamo de potasio puede ser una corriente o una composición que resulte de la concentración de la composición de acesulfamo de potasio bruta. La cristalización puede llevarse a cabo con los parámetros de la operación de separación mencionados en la presente memoria.
En algunas realizaciones la separación comprende la etapa de filtrar la composición intermedia de acesulfamo de potasio (o un derivado del mismo que contenga cristal) para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada. Un derivado que contenga cristales de la composición intermedia de acesulfamo de potasio puede ser una corriente o una composición que resulte de la concentración de la composición de acesulfamo de potasio bruta y que contenga cristales en forma disuelta o en forma sólida. La filtración puede llevarse a cabo con los parámetros de la operación de separación mencionados en la presente memoria.
En realizaciones preferidas, el tratamiento global comprende las etapas de evaporar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de agua y la composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y pequeñas cantidades de agua (véanse los límites/rangos anteriores), cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar cristales de acesulfamo de potasio y filtrar los cristales de acesulfamo de potasio para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada.
En una realización, el procedimiento comprende las etapas de proporcionar la composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio y acetoacetamida y agua y evaporar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar la corriente de agua y la composición intermedia de acesulfamo de potasio (como se describió anteriormente). En esta realización, el tiempo de permanencia de la composición de acesulfamo de potasio bruta en el evaporador es menor que 120 minutos, menor que 100 minutos, menor que 90 minutos, menor que 75 minutos, menor que 50 minutos, menor que 40 minutos, menor que 30 minutos, menor que 20 minutos, o menor que 10 minutos. En términos de rangos, el tiempo de permanencia puede ser de 10 minutos a 100 minutos, de 10 minutos a 80 minutos, de 10 minutos a 50 minutos, de 15 minutos a 90 minutos, o de 15 minutos a 75 minutos.
En algunas realizaciones, la formación de la composición de acesulfamo de potasio acabada a partir de la composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar cristales de acesulfamo de potasio y filtrar la corriente que contiene cristales para formar la composición de
acesulfamo de potasio acabada. En realizaciones preferidas, se emplea un evaporador de película descendente para formar la composición intermedia de acesulfamo de potasio.
La composición de acesulfamo bruta puede comprender además disolvente, y en algunas realizaciones, la operación de concentración comprende una etapa de eliminación de disolvente, por ejemplo, extracción de disolvente de la composición de acesulfamo de potasio bruta, por ejemplo, previamente a la concentración (evaporación). El procedimiento puede comprender las etapas de proporcionar la composición de acesulfamo de potasio bruta, extraer la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de disolvente que comprende disolvente y una composición extraída de acesulfamo de potasio que comprende un contenido de disolvente menor que el 50 % en peso, por ejemplo, menor que el 40 % en peso, menor que el 30 % en peso, menor que el 20 % en peso, menor que el 15 % en peso, menor que el 10 % en peso, menor que el 50 % en peso, menor que el 3 % en peso, o menor que el 1 % en peso, seguido por la operación de concentración y la operación de separación ya mencionadas. Se ha encontrado que la eliminación de disolvente, por ejemplo, dicloruro de metileno, aumenta sorprendentemente la eficacia de la concentración. Además de la etapa de extracción, la operación de separación puede comprender además las etapas de evaporación, cristalización y/o filtración.
En algunas realizaciones, la operación de separación comprende la etapa de cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar una corriente que contiene cristales que comprende cristales de acesulfamo de potasio. La cristalización puede llevarse a cabo en los rangos y límites de pH analizados anteriormente. El procedimiento puede comprender además la etapa de formar de la corriente que contiene cristales la composición de acesulfamo de potasio acabada. En algunas realizaciones, la etapa de formación comprende filtrar la corriente que contiene cristales para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada. En esta realización también se puede utilizar la etapa de extracción de disolvente ya mencionada.
Si se emplea filtración en la operación de separación, la filtración se lleva a cabo preferiblemente en los límites y rangos de temperatura de la operación de separación analizados en la presente memoria. En los casos en que se utilice la cristalización en la operación de separación, la cristalización puede llevarse a cabo en los límites y rangos de temperatura analizados en la presente memoria.
Además de los límites y rangos de temperatura, la cristalización puede llevarse a cabo a los límites y rangos de pH analizados en la presente memoria. Por ejemplo, la cristalización puede llevarse a cabo a un pH por debajo de 10,0; por ejemplo, por debajo de 9,5; por debajo de 9,0; por debajo de 8,5; por debajo de 8,0; por debajo de 7,5; por debajo de 7,0; o por debajo de 6,5. Además de los beneficios de reducir la formación de acetoacetamida, se ha encontrado también que llevar a cabo la cristalización también mejora la separación de dímeros que puedan formarse en reacción secundaria. Se postula que los niveles menores de pH mejoran la precipitación de los dímeros. Se ha encontrado que niveles mayores de pH mejoran la solubilidad de los dímeros. La precipitación proporciona ventajosamente una separación más eficaz de los mismos.
Además de los límites y rangos de temperatura, la cristalización puede llevarse a cabo en los límites y rangos de tiempo de permanencia analizados en la presente memoria.
En una realización, la proporción de la composición de acesulfamo de potasio bruta (que se concentra y se separa con posterioridad) comprende las etapas de hacer reaccionar ácido sulfámico y una amina para formar una sal de ácido amidosulfámico y hacer reaccionar la sal de ácido amidosulfámico con el agente acetoacetilante para formar la sal de acetoacetamida. La sal de acetoacetamida puede hacerse reaccionar después con un agente ciclante, opcionalmente en presencia de un disolvente, para formar la composición de aducto cíclico (trióxido de azufre). En realizaciones preferidas, la proporción de la composición de acesulfamo de potasio bruta comprende además la etapa de hidrolizar el aducto de trióxido de azufre cíclico para formar acesulfamo-H y neutralizar el acesulfamo-H para formar la composición de acesulfamo de potasio bruta. En algunas realizaciones, la etapa de neutralización comprende el acesulfamo-H (opcionalmente en la composición de acesulfamo-H) con un agente neutralizante para formar la composición de acesulfamo de potasio. La reacción puede comprender poner en contacto el acesulfamo-H con el agente neutralizante. La composición de acesulfamo de potasio comprende acesulfamo de potasio e impurezas. La formación del aducto de trióxido de azufre cíclico puede producir una composición de aducto de trióxido de azufre cíclico que comprende el aducto de trióxido de azufre cíclico y subproductos de reacción adicionales e impurezas. De manera similar, la formación del acesulfamo-H puede producir una composición de acesulfamo-H que comprenda acesulfamo-H y subproductos de reacción adicionales e impurezas.
Los métodos específicos empleados para implementar los rasgos de la temperatura y/o el tiempo de permanencia deseados pueden variar mucho. Con respecto a la temperatura, puede emplearse el equipo de intercambio de calor, por ejemplo, el equipo de enfriamiento. Los métodos de mantenimiento de la temperatura son conocidos en la técnica.
Con respecto al tiempo de permanencia, las corrientes de separación respectivas pueden controlarse para mantener los tiempos de permanencia analizados en la presente memoria usando las válvulas, los manómetros, los dispositivos de medida y las tuberías apropiados.
La composición de acesulfamo de potasio formada mediante los procedimientos descritos en la presente memoria será una composición de alta pureza de acesulfamo de potasio. Por ejemplo, la composición de acesulfamo de potasio puede comprender sales de acetoacetamida en las cantidades analizadas anteriormente.
Composiciones de acesulfamo de potasio
La composición de acesulfamo de potasio bruta se forma hidrolizando un aducto de trióxido de azufre cíclico para formar una composición de acesulfamo-H y neutralizando el acesulfamo-H en la composición de acesulfamo-H para formar la composición de acesulfamo de potasio bruta, como se analiza en la presente memoria. El producto de la etapa de neutralización se separa en fases orgánica y acuosa. La composición de acesulfamo de potasio bruta puede obtenerse a partir de la fase acuosa (sin purificación adicional). La composición de acesulfamo de potasio bruta comprende acesulfamo de potasio y acetoacetamida, por ejemplo, un contenido de acetoacetamida menor que 2800 pppm, por ejemplo, menor que 2700 pppm, menor que 2600 pppm, menor que 2500 pppm, menor que 2400 pppm, menor que 2000 pppm, menor que 1500 pppm, menor que 1000 pppm, menor que 500 pppm, o menor que 100 pppm. En algunos casos la composición de acesulfamo de potasio bruta está sustancialmente exenta de acetoacetamida (indetectable), por ejemplo, exenta de acetoacetamida. En términos de rangos, la composición de acesulfamo de potasio bruta puede comprender un contenido de acetoacetamida de 1 pppm a 2800 pppm, por ejemplo, de 1 pppm a 2700 pppm, de 10 pppm a 2700 pppm, de 20 pppm a 2500 pppm, de 100 pppm a 2500 pppm, de 500 pppm a 2500 pppm, de 1500 a 2400 pppm, de 500 pppm a 2375 pppm, de 600 pppm a 2000 pppm, de 900 pppm a 1900 pppm, de 300 pppm a 1500 pppm, de 400 pppm a 1400 pppm, de 600 pppm a 1200 pppm o de 700 pppm a 1100 pppm.
La composición de acesulfamo de potasio bruta puede comprender además ácido acetoacetamido-N-sulfónico, que puede estar presente en las cantidades analizadas anteriormente con respecto a la acetoacetamida.
Las composiciones de acesulfamo de potasio acabadas, que son típicamente adecuadas para uso del consumidor final se forman mediante el tratamiento de la composición de acesulfamo de potasio bruta para eliminar impurezas, como se analiza en la presente memoria. Esta composición de acesulfamo de potasio acabada comprende una mezcla de acesulfamo de potasio y un contenido de acetoacetamida menor que 33 pppm, por ejemplo, menor que 32 pppm, menor que 30 pppm, menor que 25 pppm, menor que 20 pppm, menor que 15 pppm, menor que 12 pppm, menor que 10 pppm, menor que 7 pppm, menor que 5 pppm, menor que 3 pppm, menor que 1 pppm, menor que 0,8 pppm, menor que 0,5 pppm, o menor que 0,3 pppm. En algunos casos, la composición de acesulfamo de potasio acabada está esencialmente exenta de acetoacetamida, por ejemplo, exenta de acetoacetamida. En términos de rangos, la composición de acesulfamo de potasio acabada puede comprender de 1 pppb a 33 pppm de acetoacetamida, por ejemplo, de 10 pppb a 32 pppm, de 10 pppb a 25 pppm, de 10 pppb a 15 pppm, de 10 pppb a 12 pppm, de 10 pppb a 10 pppm, de 10 pppb a 7 pppm, de 10 pppb a 5 pppm, de 10 pppb a 3 pppm, de 100 pppb a 15 pppm, de 100 pppb a 10 pppm, o de 100 pppb a 5 pppm.
La composición de acesulfamo de potasio acabada comprende preferiblemente acesulfamo de potasio y un contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico menor que 33 pppm, por ejemplo, menor que 32 pppm, menor que 30 pppm, menor que 25 pppm, menor que 20 pppm, menor que 15 pppm, menor que 12 pppm, menor que 10 pppm, menor que 7 pppm, menor que 5 pppm, menor que 3 pppm, menor que 1 pppm, menor que 0,8 pppm, menor que 0,5 pppm, o menor que 0,3 pppm. En algunos casos, la composición de acesulfamo de potasio acabada está esencialmente exenta de ácido acetoacetamido-N-sulfónico, por ejemplo, está exenta de ácido acetoacetamido-N-sulfónico. En términos de rangos, la composición de acesulfamo de potasio acabada puede comprender de 1 pppb a 33 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico, por ejemplo, de 10 pppb a 32 pppm, de 10 pppb a 25 pppm, de 1 pppb a 22 pppm, de 10 pppb a 22 pppm, de 1 pppb a 20 pppm, de 10 pppb a 20 pppm, de 10 pppb a 15 pppm, de 10 pppb a 12 pppm, de 10 pppb a 10 pppm, de 10 pppb a 7 pppm, de 10 pppb a 5 pppm, de 10 pppb a 3 pppm, de 100 pppb a 15 pppm, de 100 pppb a 10 pppm, o de 100 pppb a 5 pppm.
Puede medirse el contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico y/o de acetoacetamida en las composiciones bruta, intermedia o acabada de acesulfamo de potasio mediante análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, en inglés), basándose en las directrices de la Farmacopea europea para cromatografía de capa fina (2017) y adaptado para HPLC. En un escenario de medición particular se utiliza una unidad LC Systems HPLC de Shimadzu con un controlador CBM-20 Shimadzu y que está equipado con una columna analítica lonPac NS1 ((5 pm) 150 mm x 4 mm) y una precolumna lonPac NG1 (35 mm x 4,0 mm). Puede usarse un detector de haz de fotodiodos Shimadzu SPD-M20A para la detección (a longitudes de onda de 270 nm y 280 nm). El análisis puede llevarse a cabo a una temperatura de columna de 23 °C. Como primera solución de eluyente, puede emplearse una mezcla acuosa de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3,4 g/l), acetonitrilo (300 ml/l) e hidróxido de potasio (0,89 g/l); como segunda solución de eluyente puede usarse una mezcla acuosa de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3,4 g/l) e hidróxido de potasio (0,89 g/l). La elución puede llevarse a cabo en modo gradiente según el segundo perfil de flujo de eluyente:
• de 0 a 3 minutos: constante al 80 % (v/v)
• de 3 a 6 minutos: reducción lineal al 50 % (v/v)
• de 6 a 15 minutos: constante al 50 % (v/v)
• de 15 a 18 minutos: reducción lineal al 0 %
• de 18 a 22 minutos: constante al 0 %
• de 22 a 24 minutos: aumento lineal al 80 % (v/v)
• de 24 a 35 minutos constante al 80 % (v/v).
El caudal global de eluyente puede ser aproximadamente 1,2 ml/min. La recogida de datos y los cálculos pueden llevarse a cabo usando el programa informático LabSolution de Shimadzu.
Pueden formarse una o más composiciones intermedias de acesulfamo de potasio, por ejemplo, durante la operación de concentración, por ejemplo, mediante evaporación. La composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende una mezcla de acesulfamo de potasio y un contenido de acetoacetamida menor que 33 pppm, por ejemplo, menor que 30 pppm, menor que 25 pppm, menor que 20 pppm, menor que 15 pppm, menor que 12 pppm, menor que 10 pppm, menor que 7 pppm, menor que 5 pppm, menor que 3 pppm, menor que 1 pppm, menor que 0,8 pppm, menor que 0,5 pppm, o menor que 0,3 pppm. En algunos casos, la composición intermedia de acesulfamo de potasio está exenta de acetoacetamida, por ejemplo, está sustancialmente exenta de acetoacetamida (indetectable). En términos de rangos, la composición intermedia de acesulfamo de potasio puede comprender de 1 pppb a 33 pppm de acetoacetamida, por ejemplo, de 10 pppb a 30 pppm, de 10 pppb a 25 pppm, de 10 pppb a 15 pppm, de 10 pppb a 12 pppm, de 10 pppb a 10 pppm, de 10 pppb a 7 pppm, de 10 pppb a 5 pppm, de 10 pppb a 3 pppm, de 100 pppb a 15 pppm, de 100 pppb a 10 pppm, de 100 pppb a 5 pppm. La composición intermedia de acesulfamo de potasio puede comprender una mezcla de acesulfamo de potasio y acetoacetamida.
Como se indicó anteriormente, la composición de acesulfamo de potasio bruta se forma por las reacciones ya mencionadas, hidrólisis y neutralización. La composición de acesulfamo de potasio bruta se concentra para formar la composición intermedia de acesulfamo, que se separa después para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada, como se analiza en la presente memoria. En realizaciones preferidas, la temperatura a la que la operación de concentración, por ejemplo, la evaporación, se lleva a cabo es por debajo de 83 °C, por debajo de 80 °C, por debajo de 78 °C, por debajo de 75 °C, por debajo de 73 °C, por debajo de 70 °C, por debajo de 65 °C, por debajo de 55 °C, por debajo de 50 °C, o por debajo de 46 °C (opcionalmente a una temperatura de 0 °C a 90 °C, por ejemplo, de 20 °C a 83 °C, de 20 °C a 80 °C, de 22 °C a 78 °C, de 25 °C a 75 °C, de 25 °C a 73 °C, de 15 °C a 50 °C, de 25 °C a 65 °C, de 22 °C a 50 °C, de 20 °C a 55 °C, de 25 °C a 70 °C, o de 30 °C a 60 °C); en la operación de concentración se utiliza un tiempo de permanencia menor que 120 minutos, menor que 100 minutos, menor que 90 minutos, menor que 75 minutos, menor que 50 minutos, menor que 40 minutos, menor que 30 minutos, menor que 20 minutos, o menor que 10 minutos (utilizado opcionalmente un tiempo de permanencia de 1 minuto a 50 minutos, de 1 minuto a 30 minutos, de 10 minutos a 100 minutos, de 10 minutos a 80 minutos, de 10 minutos a 50 minutos, de 15 minutos a 90 minutos, o de 15 minutos a 75 minutos); la temperatura a la que la operación de separación, por ejemplo, la cristalización y/o la filtración, se lleva a cabo es por debajo de 20 °C, por debajo de 15 °C, por debajo de 10 °C, por debajo de 8 °C, por debajo de 6 °C, por debajo de 5 °C, o por debajo de 0 °C (opcionalmente a una temperatura de -10 °C a 15 °C); en la operación de separación se utiliza un tiempo de permanencia menor que 180 minutos, por ejemplo, menor que 170 minutos, menor que 150 minutos, menor que 120 minutos, menor que 100 minutos, menor que 90 minutos, menor que 75 minutos, menor que 50 minutos, menor que 40 minutos, menor que 30 minutos, menor que 20 minutos, o menor que 10 minutos (utilizándose opcionalmente un tiempo de permanencia de 1 segundo a 180 minutos, por ejemplo, de 10 segundos a 180 minutos, de 1 minuto a 180 minutos, de 10 minutos a 150 minutos, de 10 minutos a 100 minutos, de 1 minuto a 80 minutos, de 10 minutos a 80 minutos, de 10 minutos a 50 minutos, de 15 minutos a 90 minutos, o de 15 minutos a 75 minutos); la composición de acesulfamo de potasio bruta puede comprender un contenido de acetoacetamida menor que 2800 pppm, por ejemplo, menor que 2700 pppm, menor que 2600 pppm, menor que 2500 pppm, menor que 2400 pppm, menor que 2000 pppm, menor que 1500 pppm, menor que 1000 pppm, menor que 500 pppm, o menor que 100 pppm (opcionalmente de 1 pppm a 2800 pppm de acetoacetamida, por ejemplo, de 1 pppm a 2800 pppm, de 10 pppm a 2700 pppm, de 20 pppm a 2500 pppm, de 100 pppm a 2500 pppm, de 500 pppm a 2500 pppm, de 1500 pppm a 2400 pppm, de 500 pppm a 2375 pppm, de 600 pppm a 2000 pppm, de 900 a 1900 pppm, de 300 pppm a 1500 pppm, de 400 pppm a 1400 pppm, de 600 pppm a 1200 pppm o de 700 pppm a 1100 pppm) (la composición de acesulfamo de potasio bruta puede comprender ácido acetoacetamido-N-sulfónico en las mismas cantidades); la composición intermedia de acesulfamo de potasio puede comprender un contenido de acetoacetamida menor que 32 pppm, por ejemplo, menor que 30 pppm, menor que 25 pppm, menor que 20 pppm, menor que 15 pppm, menor que 12 pppm, menor que 10 pppm, menor que 7 pppm, menor que 5 pppm, menor que 3 pppm, menor que 1 pppm, menor que 0,8 pppm, menor que 0,5 pppm, o menor que 0,3 pppm (opcionalmente de 1 pppb a 33 pppm de acetoacetamida, por ejemplo, de 10 pppb a 32 pppm, de 10 pppb a 25 pppm, de 10 pppb a 15 pppm, de 10 pppb a 12 pppm, de 10 pppb a 10 pppm, de 10 pppb a 7 pppm, de 10 pppb a 5 pppm, de 10 pppb a 3 pppm, de 100 pppb a 15 pppm, de 100 pppb a 10 pppm, de 100 pppb a 5 pppm) (la composición intermedia de acesulfamo de potasio puede comprender ácido acetoacetamido-N-sulfónico en las mismas cantidades); y la composición de acesulfamo de potasio acabada puede comprender un contenido de acetoacetamida menor que 32 pppm, por ejemplo, menor que 30 pppm, menor que 25 pppm, menor que 20 pppm, menor que 15 pppm, menor que 12 pppm, menor que 10 pppm, menor que 7 pppm, menor que 5 pppm, menor que 3 pppm, menor que 1 pppm, menor que 0,8 pppm, menor que 0,5 pppm, o menor que 0,3 pppm (opcionalmente de 1 pppb a 33 pppm de acetoacetamida, por ejemplo, de 10 pppb a 32
pppm, de 10 pppb a 25 pppm, de 10 pppb a 15 pppm, de 10 pppb a 12 pppm, de 10 pppb a 10 pppm, de 10 pppb a 7 pppm, de 10 pppb a 5 pppm, de 10 pppb a 3 pppm, de 100 pppb a 15 pppm, de 100 pppb a 10 pppm, de 100 pppb a 5 pppm) (la composición de acesulfamo de potasio acabada puede comprender ácido acetoacetamido-N-sulfónico en las mismas cantidades).
La operación de concentración, por ejemplo, la evaporación, se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 85 °C, la composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende de 1 pppb a 33 pppm de acetoacetamida (y opcionalmente un contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico menor que 33 pppm) y la composición de acesulfamo de potasio acabada comprende un contenido de acetoacetamida menor que 33 pppm (y opcionalmente un contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico menor que 33 pppm).
En otra realización particular, la operación de concentración, por ejemplo, la evaporación, se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 60 °C, el tiempo de permanencia en el evaporador es menor que 50 minutos y la composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende de 10 pppb a 25 pppm de acetoacetamida (y opcionalmente un contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico menor que 30 pppm) y la composición de acesulfamo de potasio acabada comprende de 10 pppb a 15 pppm de acetoacetamida (y opcionalmente un contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico menor que 30 pppm).
En otra realización particular, la operación de concentración, por ejemplo, la evaporación, se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 46 °C, el tiempo de permanencia en el evaporador es menor que 30 minutos, la cristalización se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 20 °C, la composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende de 10 pppb a 12 pppm de acetoacetamida (y opcionalmente un contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico menor que 20 pppm) y la composición de acesulfamo de potasio acabada comprende de 10 pppb a 7 pppm de acetoacetamida.
En otra realización particular, la operación de concentración, por ejemplo, la evaporación, se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C a 55 °C, el tiempo de permanencia en el evaporador es de 1 minuto a 300 minutos, la operación de separación, por ejemplo, la cristalización y/o filtración, se lleva a cabo a una temperatura de -10 °C a 15 °C, el tiempo de permanencia de la operación de separación es de 1 a 120 minutos, la composición de acesulfamo de potasio bruta comprende de 500 pppm a 2375 pppm de acetoacetamida, la composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende de 10 pppb a 20 pppm de acetoacetamida y de 10 pppb a 20 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico y la composición de acesulfamo de potasio acabada comprende de 10 pppb a 10 pppm de acetoacetamida y de 1 pppb a 20 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico.
Las composiciones de acesulfamo de potasio (brutas y/o acabadas) pueden comprender, en algunos casos, impurezas orgánicas. Las impurezas orgánicas incluyen, entre otros, haloacesulfamo de potasio. Las composiciones de acesulfamo de potasio (brutas y/o acabadas) también pueden comprender metales pesados. Las impurezas orgánicas y/o los metales pesados pueden estar presentes en una cantidad de 1 pppb a 25 pppm, basado en el peso total de la respectiva composición de acesulfamo de potasio, bruta o acabada, por ejemplo, de 100 pppb a 20 pppm, de 100 pppb a 15 pppm, de 500 pppb a 10 pppm, o de 1 pppm a 5 pppm. Los metales pesados se definen como metales con densidades relativamente altas, por ejemplo, mayores que 3 g/cm3 o mayores que 7 g/cm3. Metales pesados ejemplares incluyen plomo y mercurio. En algunos casos, la composición bruta o acabada de acesulfamo de potasio puede comprender mercurio en una cantidad de 1 pppb a 25 pppm, por ejemplo, de 100 pppb a 20 pppm, de 100 pppb a 15 pppm, de 500 pppb a 10 pppm, o de 1 pppm a 5 pppm. En términos de límites, la composición bruta o acabada de acesulfamo de potasio puede comprender un contenido de mercurio menor que 25 pppm, por ejemplo, menor que 20 pppm, menor que 15 pppm, menor que 10 pppm, o menor que 5 pppm. En algunos casos, la composición bruta o acabada de acesulfamo de potasio puede comprender plomo en una cantidad de 1 pppb a 25 pppm, por ejemplo, de 100 pppb a 20 pppm, de 100 pppb a 15 pppm, de 500 pppb a 10 pppm, o de 1 pppm a 5 pppm. En términos de límites, la composición bruta o acabada de acesulfamo de potasio puede comprender un contenido de plomo menor que 25 pppm, por ejemplo, menor que 20 pppm, menor que 15 pppm, menor que 10 pppm, o menor que 5 pppm. En algunos casos, cuando se forma hidróxido de potasio mediante un procedimiento de membrana, la composición bruta o acabada resultante de acesulfamo de potasio puede presentar niveles muy bajos de mercurio, si hay, por ejemplo, menores que 10 pppm, menores que 5 pppm, menores que 3 pppm, menores que 1 pppm, menores que 500 pppb, o menores que 100 pppb.
Parámetros de reacción intermedia
Las reacciones para la producción de acesulfamo de potasio de alta pureza se describen con más detalle a continuación.
Reacción de formación de la sal de ácido amidosulfámico
En una primera etapa de reacción, se hacen reaccionar ácido sulfámico y una amina para formar sal del ácido sulfámico. Un esquema de reacción ejemplar en el que se emplea trietilamina como amina y produce sal de ácido trietilamoniosulfámico se muestra en la reacción (1), a continuación.
H2N-SO3H N(C2H5)3 ^ H2N-SO3- • HN+(C2H5)3 (1)
El ácido acético también está presente en la primera mezcla de reacción y reacciona con la amina, por ejemplo, trietilamina, para formar un acetato de trietilamonio, como se muestra en la reacción (2), a continuación.
H3C-COOH N(C2H5)3 ^ H3C-COO- • HN+(C2H5)3 (2)
La amina empleada en estas reacciones puede variar mucho. Preferiblemente, la amina comprende trietilamina. En una realización, la amina puede seleccionarse del grupo que consiste en: trimetilamina, dietilpropilamina, tri-npropilamina, triisopropilamina, etildiisopropilamina, tri-n-butilamina, triisobutilamina, triciclohexilamina, etildiciclohexilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, bencildimetilamina, piridina, piridinas sustituidas como picolina, lutidina, colidina o metiletilpiridina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilpiperazina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno, 1,4-diazabiciclooctano, tetrametilhexametilendiamina, tetrametiletilendiamina, tetrametilpropilendiamina, tetrametilbutilendiamina, 1,2-dimorfoliletano, pentametildietiltriamina, pentaetildietilentriamina, pentametildipropilentriamina, tetrametildiaminometano, tetrapropildiaminometano, hexametiltrietilentetramina, hexametiltripropilentetramina, diisobutilentriamina, triisopropilentriamina y mezclas de los mismos.
Reacción de formación de la sal de acetoacetamida
Una vez formada en la reacción (1), se hace reaccionar la sal del ácido sulfámico con el agente acetoacetilante para formar la sal de acetoacetamida, preferiblemente sal de trietilamonio de acetoacetamido-N-sulfonato. Preferiblemente, el agente acetoacetilante comprende diceteno, aunque pueden emplearse otros agentes acetoacetilantes, con o sin diceteno.
En una realización, la sal de acetoacetamida resultante corresponde a la siguiente fórmula (3).
en donde M+ es un ión apropiado. Preferiblemente, M+ es un ión de metal alcalino o N+ R1R2 R3 R4. R1, R2 , independientemente entre sí, pueden ser radicales orgánicos o hidrógeno, preferiblemente H o alquilo C1-C8 , cicloalquilo C6-C10, arilo y/o aralquilo. En una realización preferida, R1 es hidrógeno y R2 , R3 y R4 son alquilo, por ejemplo, etilo.
En un esquema de reacción ejemplar para formar una sal de acetoacetamida se emplea una sal de trialquilamonio de ácido amidosulfámico y diceteno como agentes reaccionantes y se produce una sal de trietilamonio de acetoacetamida y se muestra en la reacción (4), a continuación.
En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador, que puede variar mucho. En algunas realizaciones, el catalizador comprende una o más aminas y/o fosfinas. Preferiblemente, el catalizador comprende trietilamina. En algunos casos, la trimetilamina sirve tanto como catalizador como como agente reaccionante.
En una realización, en donde la reacción de formación de la sal de ácido amidosulfámico y la reacción de formación de la sal de acetoacetamida se lleva a cabo en reactores separados, una segunda mezcla de reacción comprende la sal de ácido amidosulfámico, el diceteno y el catalizador, por ejemplo, trietilamina. Preferiblemente, el catalizador de la primera reacción es transportado por la mezcla de reacción de la segunda reacción. La segunda mezcla de reacción se somete después a condiciones eficaces para formar la sal de acetoacetamida.
En una realización, la composición de la segunda mezcla de reacción puede ser similar a la de la primera mezcla de reacción. En una realización preferida, el producto de reacción de la reacción de formación de la sal de ácido amidosulfámico proporciona el componente de sal de ácido amidosulfámico de la segunda mezcla de reacción.
Además de los componentes ya mencionados, la segunda mezcla de reacción puede comprender además subproductos de reacción de la primera reacción o materiales de partida no reaccionados.
En una realización, la cantidad de agente acetoacetilante, por ejemplo, diceteno, debería ser al menos equimolar a la de la sal de ácido amidosulfámico, agente reaccionante, que se proporciona. En una realización, se puede utilizar en el procedimiento una dicetona en exceso, pero preferiblemente en un exceso menor que el 30 % en moles, por ejemplo, menor que el 10 % en moles. También se consideran excesos mayores.
En la reacción de formación de la sal de ácido amidosulfámico y/o en la reacción de formación de la sal de acetoacetamida puede emplearse un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos inertes adecuados incluyen cualquier disolvente orgánico que no reaccione de una manera no deseada con los materiales de partida, el agente ciclante, los productos finales y/o los catalizadores en la reacción. Los disolventes tienen preferiblemente la capacidad para disolver, al menos parcialmente, las sales del ácido amidosulfámico. Los disolventes orgánicos ejemplares incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados, que tienen preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloretano, tricloroetileno, tetracloroetileno, triclorofluoroetileno; cetonas alifáticas, preferiblemente las que tienen de 3 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, acetona, metil etil cetona; éteres alifáticos, preferiblemente éteres alifáticos cíclicos que tienen 4 o 5 átomos de carbono como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano; ácidos carboxílicos alifáticos inferiores, preferiblemente los que tienen de 2 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico; nitrilos alifáticos, preferiblemente acetonitrilo; amidas N-alquil-sustituidas de ácido carbónico y ácidos carboxílicos alifáticos inferiores, preferiblemente amidas que tienen hasta 5 átomos de carbono como, por ejemplo, tetrametilurea, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona; sulfóxidos alifáticos, preferiblemente dimetilsulfóxido y sulfonas alifáticas, preferiblemente sulfolano.
Disolventes particularmente preferidos incluyen diclorometano (cloruro de metileno), 1,2-dicloroetano, acetona, ácido acético glacial y dimetilformamida, siendo particularmente preferido el diclorometano (cloruro de metileno). Los disolventes pueden usarse solos o en mezcla. En una realización, el disolvente es un disolvente hidrocarbonado alifático y halogenado, preferiblemente el disolvente es diclorometano. También son disolventes ejemplares el cloroformo y el tetraclorometano.
En una realización, la reacción de formación de la sal de acetoacetamida se lleva a cabo a una temperatura de -30 °C a 50 °C, por ejemplo, de 0 °C a 25 °C. La presión de reacción puede variar mucho. En realizaciones preferidas, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica, aunque también se consideran otras presiones. El tiempo de reacción puede variar mucho, preferiblemente de 0,5 horas a 12 horas, por ejemplo, de 1 hora a 10 horas. En una realización, la reacción se lleva a cabo introduciendo la sal de ácido amidosulfámico y midiendo en el diceteno. En otra realización, la reacción se lleva a cabo introduciendo diceteno y midiendo en la sal de ácido amidosulfámico. La reacción puede llevarse a cabo introduciendo el diceteno y ácido amidosulfámico y midiendo en el catalizador.
Una vez formado, cada producto de reacción se somete opcionalmente a una o más etapas de purificación. Por ejemplo, el disolvente puede separarse del producto de reacción, por ejemplo, mediante destilación, y el residuo (principalmente acetoacetamido-N-sulfonato) puede recristalizarse de un disolvente adecuado como, por ejemplo, acetona, acetato de metilo o etanol.
Ciclación e hidrolización
La sal de acetoacetamida se hace reaccionar con agente ciclante, por ejemplo, agente ciclante en la composición de agente ciclante, en presencia de un disolvente para formar la composición de aducto cíclico (trióxido de azufre), que contiene aducto de trióxido de azufre cíclico y, en algunos casos, impurezas. En algunos casos, se produce una etapa de enfriamiento antes de la reacción de formación del aducto de trióxido de azufre cíclico. En una realización, se considera la ciclación usando al menos una cantidad equimolar del agente ciclante. El agente ciclante puede disolverse en un disolvente orgánico o inorgánico inerte. El agente ciclante se usa generalmente en un exceso molar, por ejemplo, hasta un exceso de 20 veces o hasta un exceso de 10 veces, basado en los moles totales de sal de acetoacetamida. Una reacción de ciclación ejemplar usando trióxido de azufre como agente ciclante se muestra en la reacción (5), a continuación.
En una realización, la relación en peso de disolvente a agente ciclante en la composición de agente ciclante es al menos 1 : 1, por ejemplo, al menos 2 : 1, o al menos 5 : 1. En una realización, la relación en peso de disolvente a agente ciclante en la composición de agente ciclante es de 1 : 1 a 25 : 1, por ejemplo, de 1 : 1 a 10 : 1, de 2 : 1 a 10 : 1 ,o de 5 :1 a 10 : 1.
Un agente ciclante puede ser cualquier compuesto que inicie el cierre de anillo de la sal de acetoacetamida. Aunque el trióxido de azufre es un agente ciclante preferido, se considera el empleo de otros agentes ciclantes.
El agente ciclante puede añadirse a la mezcla de reacción en forma sólida o en forma líquida o para condensación en vapor. Los disolventes orgánicos o inorgánicos inertes adecuados son los líquidos que no reaccionan de una manera no deseada con trióxido de azufre o los materiales de partida o los productos finales de la reacción. Los disolventes orgánicos preferidos incluyen, entre otros, hidrocarburos alifáticos halogenados, preferiblemente que tienen hasta cuatro átomos de carbono, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno (diclorometano), cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno, tetracloroetileno, triclorofluoroetileno; ésteres de ácido carbónico con alcoholes alifáticos inferiores,
preferiblemente con metanol o etanol; nitroalcanos, preferiblemente que tienen hasta cuatro átomos de carbono, en particular nitrometano; piridinas sustituidas con alquilo, preferiblemente colidina; y sulfonas alifáticas, preferiblemente sulfolano. Los disolventes preferidos, en particular, para la reacción de ciclación incluyen diclorometano (cloruro de metileno), 1,2-dicloroetano, acetona, ácido acético glacial y dimetilformamida, siendo preferido, en particular, el diclorometano (dicloruro de metileno). Otros disolventes, por ejemplo, otros disolventes mencionados en la presente memoria, también pueden ser adecuados como disolventes. Los disolventes pueden usarse solos o en mezcla. En una realización, el disolvente es un disolvente hidrocarbonado alifático halogenado, preferiblemente el disolvente es diclorometano. En los procedimientos pueden emplearse estos disolventes solos o en mezclas de los mismos.
En algunos casos, el disolvente en la composición de agente ciclante puede seleccionarse de: 1) ácido sulfúrico concentrado, 2) dióxido de azufre líquido o 3) un disolvente orgánico inerte.
En una realización preferida, se usa el mismo disolvente tanto en la reacción de formación de la sal de acetoacetamida como en la reacción de ciclación. Como beneficio, la solución obtenida en la reacción de formación de la sal de acetoacetamida, sin aislamiento del producto de reacción de formación de la sal de acetoacetamida, puede usarse inmediatamente en la ciclación.
En una realización, la temperatura de la reacción para la reacción de ciclación es de -70 °C a 175 °C, por ejemplo, de -40 °C a 60 °C. La presión a la que se lleva a cabo la reacción puede variar mucho. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una presión de 0,01 MPa a 10 MPa, por ejemplo, de 0,1 MPa a 5 MPa. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
La sal de acetoacetamida puede introducirse en el reactor de ciclación y la composición de agente ciclante enfriada, por ejemplo, una solución de agente ciclante opcionalmente en disolvente, puede ser medida en el reactor. En realizaciones preferidas, tanto los agentes reaccionantes (sal de acetoacetamida y agente ciclante) se alimentan de manera simultánea al reactor. En una realización, la composición de agente ciclante enfriada se introduce inicialmente en el reactor y se añade la sal de acetoacetamida. Preferiblemente, al menos parte de la composición de agente ciclante se introduce en el reactor y, de manera continua o en porciones, se mide después sal de acetoacetamida y agente ciclante (adicional), preferiblemente manteniendo la temperatura como se describió anteriormente.
La sal de acetoacetamida puede introducirse en el reactor y puede medirse la composición de agente ciclante en el reactor. En realizaciones preferidas, los dos agentes reaccionantes se alimentan simultáneamente al reactor. En una realización, la composición de agente ciclante se introduce inicialmente en el reactor y se añade la sal de acetoacetamida. Preferiblemente, al menos parte de la composición de agente ciclante se introduce en el reactor y, de manera continua o en porciones, se mide después sal de acetoacetamida y agente ciclante (adicional), preferiblemente manteniendo la temperatura como se describió anteriormente.
La formación de la composición de acesulfamo de potasio bruta de la composición de aducto de trióxido de azufre cíclico, en algunas realizaciones, comprende las etapas de hidrolizar el aducto de trióxido de azufre cíclico para formar una composición de acesulfamo-H; neutralizar el acesulfamo-H en la composición de acesulfamo H para formar una composición de acesulfamo de potasio bruta; y formar la composición de acesulfamo de potasio de la composición de acesulfamo de potasio bruta.
El aducto de trióxido de azufre cíclico puede hidrolizarse mediante medios convencionales, por ejemplo, usando agua. Así, la etapa de formación puede comprender las etapas de hidrolizar el aducto de trióxido de azufre cíclico para formar una composición de acesulfamo-H. Acesulfamo-H se refiere como ácido edulcorante.
Un esquema de reacción de hidrólisis ejemplar se muestra en la reacción (6), a continuación.
La adición del agua conduce a una separación de fases. La mayoría del ácido edulcorante, acesulfamo-H (6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido), que se forma mediante hidrólisis, está presente en la fase orgánica, por ejemplo, al menos el 60 % en peso, al menos el 70 %, al menos el 80 %, o al menos el 90 %. El resto del ácido edulcorante está en la fase acuosa y puede extraerse y opcionalmente añadirse al ácido edulcorante en la fase orgánica. En los casos en que se usa diclorometano como medio de reacción, puede añadirse agua o hielo, por ejemplo, en un exceso molar, basándose en el trióxido de azufre, a la solución del aducto de trióxido de azufre cíclico/trióxido de azufre.
En algunos casos, la etapa de hidrólisis comprende añadir agua al aducto de trióxido de azufre cíclico. En realizaciones preferidas, la relación en peso de agua a sal de acetoacetamida es mayor que 1,3 : 1, por ejemplo, mayor que 1,5 : 1, mayor que 1,7 : 1, mayor que 2 : 1 o mayor que 2,2 : 1. El empleo de estas relaciones puede conducir a disminuciones
en la formación de ácido acetoacetamido-N-sulfónico y/o acetoacetamida en la composición bruta neutralizada de acesulfamo de potasio, por ejemplo, la composición de acesulfamo de potasio bruta puede comprender ácido acetoacetamido-N-sulfónico en las cantidades analizadas en la presente memoria.
Se descubrió sorprendentemente que la temperatura a la que se alimenta inicialmente el agua a la reacción de hidrólisis puede presentar efectos beneficiosos sobre la producción de impurezas, por ejemplo, la producción orgánica o la producción de 5-cloro-acesulfamo de potasio, así como parámetros de reacción, por ejemplo, la temperatura. A temperaturas inferiores, por ejemplo, menores que aproximadamente -35 °C o menores que -22 °C, el hielo tiende a acumularse en la mezcla de reacción. Como este hielo se funde, conduce al comienzo de una reacción adicional, que hace que la temperatura se eleve rápidamente. Esta elevación de la temperatura conduce sorprendentemente a un producto que contenía niveles mucho mayores de impurezas. En algunos casos, la hidrolización comprende añadir agua de hidrólisis al aducto de trióxido de azufre cíclico para formar una mezcla de reacción de hidrólisis y hacer reaccionar la mezcla para formar la composición de acesulfamo-H. En algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla de reacción de hidrólisis o la temperatura a la que se alimenta el agua de hidrólisis al reactor se mantiene a una temperatura mayor que -35 °C, por ejemplo, mayor que -30 °C, mayor que -25 °C, mayor que -24 °C, mayor que -23 °C, mayor que -22 °C, mayor que -21,5 °C, mayor que -21 °C, o mayor que mayor que -20 °C. En términos de rangos, la temperatura de la mezcla de reacción de hidrólisis o la temperatura a la que se alimenta el agua de hidrólisis al reactor se mantiene opcionalmente a una temperatura de -35 °C a 0 °C, por ejemplo, de -30 °C a -5 °C, de -20 °C a -5 °C, de -30 °C a -20 °C, de -25 °C a -21 °C, o de -25 °C a -21,5 °C.
Después de la adición de agua, el disolvente de reacción, por ejemplo, diclorometano, puede retirarse por destilación o el acesulfamo-H que queda en la fase orgánica puede extraerse con un disolvente más adecuado. Los disolventes adecuados son los que son suficientemente estables al ácido sulfúrico y que presentan una capacidad de solución satisfactoria. Otros disolventes adecuados incluyen ésteres de ácido carbónico como, por ejemplo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo y carbonato de etileno, o ésteres de ácidos monocarboxílicos orgánicos como, por ejemplo, formiato de isopropilo y formiato de isobutilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y acetato de neopentilo, o ésteres de ácidos dicarboxílicos o amidas que son inmiscibles con agua, como, por ejemplo, tetrabutilurea, son adecuados. Se prefieren particularmente acetato de isopropilo y acetato de isobutilo.
Ahora se ha descubierto que puede formarse una fase de transición además de la fase orgánica de ácido edulcorantediclorometano y fase acuosa. La fase de transición puede contener cantidades altas de impurezas, por ejemplo, acetoacetamida. La fase de transición puede contener cantidades mayores de tales impurezas que la fase orgánica. De manera beneficiosa, esta fase de transición puede retirarse de la fase orgánica de ácido edulcorante-diclorometano reduciéndose, así, significativamente su contenido de impurezas. En el procedimiento se puede utilizar la etapa de separación de fases de la composición de acesulfamo-H. La separación de fases puede formar la fase de ácido edulcorante-diclorometano, la fase acuosa y la fase de transición mencionada que comprende al menos el 2 % en peso de impurezas, por ejemplo, al menos el 5 % en peso, al menos el 10 % en peso, al menos el 20 % en peso, al menos el 30 % en peso, o al menos el 50 % en peso. El procedimiento puede comprender separar de la composición de acesulfamo-H la fase de transición para formar una composición de acesulfamo-H purificada. La composición de acesulfamo de potasio acabada puede formarse después de la composición purificada de acesulfamo-H, por ejemplo, por neutralización y tratamiento.
Las fases orgánicas combinadas se secan, por ejemplo, con Na2SO4 y se evaporan. Todo ácido sulfúrico que se haya arrastrado en la extracción puede eliminarse por adición apropiada de álcali acuoso a la fase orgánica. Para este fin, puede añadirse álcali acuoso diluido a la fase orgánica hasta que el pH alcanzado en la fase acuosa corresponda al del 6-metil-3,4-dihidro1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido puro en la misma concentración en el mismo sistema de dos fases de agente de extracción y agua.
Neutralización
La neutralización del acesulfamo-H produce una sal no tóxica de acesulfamo-H, por ejemplo, acesulfamo de potasio. En una realización, la neutralización se lleva a cabo haciendo reaccionar el acesulfamo-H con una base apropiada, por ejemplo, hidróxido de potasio, en particular un hidróxido de potasio producido con membrana. Otras bases adecuadas incluyen, por ejemplo, KOH, KHCO3 , K2CO3 y alcoholatos de potasio. Un esquema de reacción ejemplar usando hidróxido de potasio como agente neutralizante se muestra en la reacción (7), a continuación.
En algunos casos, la neutralización se lleva a cabo o se mantiene a niveles de pH bajos, que pueden dar como resultado ventajosamente además una reducción o eliminación de la formación de impurezas, por ejemplo, sales de
acetoacetamida. En este contexto, «llevado a cabo» significa que la etapa de neutralización empieza a un nivel de pH bajo y «mantenido» significa que se toman las etapas para asegurar que el pH permanece en un rango de pH bajo durante toda la etapa de neutralización. En una realización, la etapa de neutralización se lleva a cabo o se mantiene a un pH por debajo de 10,0; por ejemplo, por debajo de 9,5; por debajo de 9,0; por debajo de 8,5; por debajo de 8,0; por debajo de 7,5; por debajo de 7,0; o por debajo de 6,5. En términos de rangos, la etapa de neutralización se lleva a cabo preferiblemente o se mantiene a un pH entre 6,0 y 10,0; por ejemplo, entre 6,5 y 9,5; entre 7,0 y 9,0; o entre 7,5 y 8,5.
En algunos casos, el pH en la etapa de neutralización puede mantenerse dentro del rango deseado para administrar los componentes de la mezcla de reacción de neutralización, que comprende acesulfamo-H y agente neutralizante (y también disolvente). Por ejemplo, la composición de la mezcla de reacción de neutralización puede incluir una cantidad de agente neutralizante del 1 % en peso al 95 % en peso de agente neutralizante, por ejemplo, del 10 % en peso al 85 % en peso o del 25 % en peso al 75 % en peso y del 1 % en peso al 95 % en peso de acesulfamo-H, por ejemplo, del 10 % en peso al 85 % en peso o del 25 % en peso al 75 % en peso. Estos rangos de concentración se basan en la mezcla de agente neutralizante y acesulfamo-H (no incluido el disolvente).
En una realización, el acesulfamo-H puede neutralizarse y extraerse directamente de la fase de extracción orgánica purificada usando una base acuosa de potasio. El acesulfamo de potasio precipitado después, cuando sea apropiado después de la evaporación de la solución, en la forma cristalina, y también puede ser recristalizado por purificación.
En una realización, el procedimiento no es un procedimiento por lotes a pequeña escala o un procedimiento a escala de laboratorio. Por ejemplo, el procedimiento inventivo para producir una composición de acesulfamo de potasio acabada puede producir al menos 50 gramos de composición de acesulfamo de potasio acabada por lote, por ejemplo, al menos 100 gramos por lote, al menos 500 gramos por lote, al menos 1 kilogramo por lote, o al menos 10 kilogramos por lote. En términos de rangos, el procedimiento inventivo puede producir al menos 50 gramos de composición de acesulfamo de potasio acabada por hora, por ejemplo, al menos 100 gramos por hora, al menos 500 gramos por hora, al menos 1 kilogramo por hora, o al menos 10 kilogramos por hora.
En la figura 1 se muestra un procedimiento 100 ejemplar de acesulfamo de potasio según el procedimiento descrito en la presente memoria. El procedimiento 100 comprende el reactor 102 de formación de sal de ácido amidosulfámico y el reactor 104 de formación de sal de acetoacetamida. Aunque en la figura 1 se muestran reactores separados para las dos reacciones de formación intermedias, otras configuraciones, por ejemplo, un procedimiento de un reactor, están abarcados por el procedimiento presente. El ácido sulfámico se alimenta al reactor 102 de formación de sal de ácido amidosulfámico por la línea 106 de alimentación de ácido sulfámico. Las aminas, preferiblemente trietilamina, se alimentan al reactor 102 de formación de la sal de ácido amidosulfámico por la línea 108 de alimentación de amina. Además de ácido sulfámico y amina(s), también se alimenta ácido acético al reactor 102 de formación de la sal de ácido amidosulfámico (por la línea 110 de alimentación). La mezcla de reacción resultante en el reactor 102 de formación de la sal de ácido amidosulfámico es como se analizó anteriormente. En el reactor 102 de formación de la sal de ácido amidosulfámico, el ácido sulfámico y la amina (en presencia del ácido acético) se hacen reaccionar para producir una composición bruta de la sal de ácido amidosulfámico, que sale del reactor 102 por la línea 112. Aunque no se muestra, un disolvente de reacción, por ejemplo, el diclorometano también puede estar presente en el reactor 102 de formación de la sal de ácido amidosulfámico.
La composición bruta de la sal de ácido amidosulfámico en la línea 112 se dirige al reactor 104 de formación de la sal de acetoacetamida. Se alimenta diceteno al reactor 104 de formación de la sal de acetoacetamida por la línea 114 de alimentación. En el reactor 104 de formación de la sal de acetoacetamida, se hacen reaccionar la sal de ácido amidosulfámico y el diceteno para producir una composición bruta de sal de acetoacetamida, que sale del reactor 104 por la línea 118. Aunque no se muestra, también puede estar presente diclorometano en el reactor 104 de formación de la sal de acetoacetamida.
Se alimentan agente ciclante (dióxido de azufre) y disolvente (diclorometano) al recipiente 119 mediante las líneas 121 y 123 de alimentación. El recipiente 119 es preferiblemente un recipiente en donde se forma una composición de agente ciclante que comprende estos dos componentes. La composición de agente ciclante que comprende tanto agente ciclante como disolvente sale del recipiente 119 por la línea 125.
La composición bruta de sal de acetoacetamida se dirige al reactor 120 de ciclación por la línea 118. La composición de agente ciclante se dirige también a un reactor 120 de ciclación (por la línea 125). La línea 125 se hace preferiblemente de un material y de un tamaño y una forma que faciliten los tiempos de permanencia analizados en la presente memoria. En el reactor 120 de ciclación, la sal de acetoacetamida en la composición bruta de sal de acetoacetamida en la línea 118 se cicla y una corriente de aducto de trióxido de azufre cíclico sale por la línea 124.
El aducto de trióxido de azufre cíclico en la línea 124 se dirige a un reactor 126 de hidrólisis. Se alimenta agua a un reactor 126 de hidrólisis mediante la alimentación 128 de agua. En el reactor 126 de hidrólisis, se hidroliza el aducto de trióxido de azufre cíclico para producir una composición bruta acesulfamo-H, que sale del reactor 126 de hidrólisis por la línea 130 y se dirige a una unidad 132 de separación de fases. La unidad 132 de separación de fases separa el contenido de la línea 130 a la fase 134 orgánica y la fase 136 acuosa. La fase 134 orgánica comprende una cantidad principal del acesulfamo-H en la línea 130 así como disolvente, por ejemplo, cloruro de metileno. La fase 136 acuosa
sale por la línea 137 y comprende sulfato de trietilamonio y opcionalmente ácido sulfúrico y cantidades minoritarias de acesulfamo-H. La fase acuosa puede purificarse además para separar y/o recuperar el acesulfamo-H y/o el sulfato de trietilamonio. El acesulfamo-H recuperado puede combinarse con el acesulfamo de la fase orgánica (no mostrado).
La fase 134 orgánica sale de la unidad 132 de separación de fases y se dirige a la columna 138 de extracción (por la línea 140). El agua se alimenta a la columna 138 de extracción mediante la alimentación 142 de agua. El agua extrae sulfatos residuales de los contenidos de la línea 140 y una composición de acesulfamo-H purificada sale de la columna 138 de extracción por la línea 144. Los sulfatos extraídos salen de la columna 138 de extracción por la línea 145.
La composición de acesulfamo-H purificada en la línea 144 se dirige a una unidad 146 de neutralización. También se alimenta hidróxido de potasio a la unidad 146 de neutralización (por la línea 148). La adición del hidróxido de potasio (por la línea 148) a la unidad 146 de neutralización puede ajustarse para conseguir y/o mantener los niveles deseados de pH durante la neutralización, como se analiza en la presente memoria. El hidróxido de potasio neutraliza el acesulfamo-H en la composición de acesulfamo-H purificada para producir un producto que comprende acesulfamo de potasio, diclorometano, agua, hidróxido de potasio e impurezas, por ejemplo, acetoacetamida, que sale de la unidad 146 de neutralización por la línea 150. Este producto puede considerarse una composición de acesulfamo de potasio bruta.
La corriente bruta de producto de acesulfamo de potasio en la línea 150 puede dirigirse a la zona 156 de tratamiento para recuperar acesulfamo de potasio acabado, que se muestra saliendo por la corriente 152. Además del acesulfamo de potasio acabado, pueden separarse diclorometano e hidróxido de potasio de la corriente de producto bruta de acesulfamo de potasio, como se muestra por la corriente 154. El contenido de la corriente 154 puede recuperarse y/o reciclarse al procedimiento. La zona 156 de tratamiento puede comprender una o más de las etapas de tratamiento descritas en la presente memoria, por ejemplo, extracción, evaporación, cristalización y filtración.
El producto en la línea 150 se dirige a una unidad 160 de separación de fases. Una unidad 160 de separación de fases separa el producto en la línea 150 en fase 162 orgánica y una fase 164 acuosa. La fase 164 acuosa comprende una cantidad principal del acesulfamo de potasio en la línea 150 así como algo de impurezas. La fase 162 orgánica comprende hidróxido de potasio, diclorometano y agua y puede tratarse además para recuperar estos componentes. La fase 164 acuosa (sin tratamiento adicional) puede considerarse una composición de acesulfamo de potasio bruta. La fase 164 acuosa puede tratarse opcionalmente para formar una composición de acesulfamo de potasio acabada.
La fase 164 acuosa se dirige a una unidad 156 de tratamiento por la línea 166. En la unidad 156 de tratamiento, se trata una fase 164 acuosa para obtener la composición de acesulfamo de potasio acabada (producto que puede venderse), que se muestra saliendo por la corriente 152. Además de la composición de acesulfamo de potasio acabada, puede separarse diclorometano e hidróxido de potasio. Estos componentes salen de la unidad 156 de tratamiento por la línea 154. El contenido de la corriente 154 puede recuperarse y/o reciclarse al procedimiento.
En la figura 2 se muestra y se ejemplifica una zona de tratamiento. La corriente 250 bruta de producto de acesulfamo de potasio se alimenta a una zona 256 de tratamiento. En particular, se alimenta una corriente 250 de producto de acesulfamo de potasio bruta a un extractor 252 para extraer disolvente de ahí. El disolvente en la corriente 254 sale del extractor 252 y se dirige a tratamiento adicional, por ejemplo, reutilización o reciclado. La corriente 257 extraída de acesulfamo de potasio comprende pequeñas cantidades de disolvente y sale del extractor 252 y se dirige al evaporador 258. Se ha encontrado que la eliminación de disolvente previa a la evaporación proporciona inesperadamente el beneficio de operaciones mejoradas de evaporación.
En el evaporador 258 se elimina agua de la corriente extraída de acesulfamo de potasio en la línea 257 para formar corriente 260 de agua y la corriente 262 de composición intermedia de acesulfamo de potasio. El evaporador 258 es preferiblemente un evaporador de película descendente. La corriente 262 de composición intermedia de acesulfamo de potasio se dirige a un cristalizador 264, que produce una corriente 266 que contiene cristales y una corriente 268 de reciclado. La corriente 266 que contiene cristales se dirige después a una unidad 270 de filtración, que filtra impurezas para producir la corriente 272 de la composición de acesulfamo de potasio acabada y la corriente 274 de impurezas. Las unidades de tratamiento pueden hacerse funcionar de manera beneficiosa con los parámetros de separación analizados en la presente memoria.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para ilustrar el procedimiento y las composiciones y no se destinan a limitar el alcance de la solicitud.
Formación de la composición de acesulfamo de potasio bruta
Se suspendieron 100 mmol de ácido sulfámico puro al 99,5 % en 50 ml de diclorometano en un matraz con reflujo. Se añadieron, con agitación continua, 105 mmol de trimetilamina en aproximadamente 3 minutos. Durante este tiempo, la temperatura aumentó debido a una reacción exotérmica ácido/base hasta aproximadamente 42 °C (el punto de ebullición de diclorometano). Esta primera mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 15 minutos adicionales, hasta que no se observó sedimentación de sólidos en el matraz. Después, se añadieron 10 mmol de ácido acético a la primera mezcla de reacción y se agitó durante aproximadamente 15 minutos adicionales. En este punto,
dentro de los 7 minutos de la adición del ácido acético, se añadieron gota a gota 110 mmol de diceteno para formar una segunda mezcla de reacción. Después de la adición de todo el diceteno a la segunda mezcla de reacción y aproximadamente 15 minutos de tiempo de reacción, se enfrió esta segunda mezcla de reacción. La segunda mezcla de reacción enfriada resultante contenía aproximadamente el 30 % de sal de trietilamonio de acetoacetamido-N-sulfonato. Se prepararon cuando fue necesario lotes adicionales de la segunda mezcla de reacción enfriada.
En un recipiente separado, se preparó una composición de trióxido de azufre/diclorometano que comprendía aproximadamente el 15 % en peso de trióxido de azufre y aproximadamente el 85 % en peso de diclorometano poniendo en contacto los dos componentes entre sí.
Se puso un segundo matraz (un matraz de fondo redondo de cuatro bocas provisto de agitador mecánico, termómetro y recipientes de alimentación) en un baño de enfriamiento que contenía una mezcla de isopropanol y nieve carbónica. Se midieron aproximadamente 200 gramos de la solución de sal de trietilamonio de acetoacetamido-N-sulfonato y aproximadamente 577 g de las composiciones de trióxido de azufre/diclorometano. Inicialmente se alimentó aproximadamente el 15 % en peso de la composición total de trióxido de azufre/diclorometano (aproximadamente 87 g) al matraz de reacción con agitación continua mediante agitador mecánico. Cuando la temperatura del contenido del matraz alcanzó -35 °C (debido al baño de enfriamiento), el resto de la composición de trióxido de azufre/diclorometano y toda la solución de sal de trietilamonio de acetoacetamido-N-sulfonato se alimentaron al segundo matraz. El periodo de tiempo en que el disolvente está en contacto con el agente ciclante antes de la formación del aducto de trióxido de azufre cíclico, por ejemplo, antes de que se alimente la solución de sal de trietilamonio de acetoacetamido-N-sulfonato al segundo matraz, fue menor que una hora. Se controló la tasa de alimentación de tal manera que la temperatura del contenido del segundo matraz permaneciera entre -25 °C y -35 °C durante la reacción de alimentación/ciclado. Después de que se hubieran alimentado los agentes reaccionantes, se permitió que la reacción transcurriera durante aproximadamente un minuto adicional. Después se retiró el baño de enfriamiento.
Después de aproximadamente un minuto, la temperatura del contenido del matraz alcanzó aproximadamente -22 °C. En este momento, se inició la hidrólisis alimentando agua desionizada al matraz. Se alimentó agua durante 10 minutos. La reacción de hidrólisis fue exotérmica. Se añadió agua lentamente de manera que se mantuviera la temperatura entre -20 °C y -5 °C. Después de la adición de agua, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente.
El producto hidrolizado se separó en fases mediante un embudo de decantación. Se separó una fase de ácido edulcorante orgánico y diclorometano más pesada y se desechó la fase acuosa restante.
Se neutralizó el acesulfamo-H en la composición de acesulfamo-H con una solución de hidróxido de potasio al 10 %. La neutralización se llevó a cabo a 25 °C ± 1 °C. Se completó la adición de hidróxido de potasio en 20 minutos. Después de la terminación de la etapa de neutralización, se realizó una separación de fases adicional usando un embudo de decantación para producir una fase acuosa que contenía acesulfamo de potasio (y algo de impurezas) y una fase orgánica. Se consideró que la fase acuosa era una composición de acesulfamo de potasio bruta. Esta composición de acesulfamo de potasio bruta se dividió en dos porciones y se trató como se analiza a continuación. El diclorometano restante en la fase orgánica se desechó.
Ejemplo 1: Evaporación/cristalización
Una primera porción de la composición de acesulfamo de potasio bruta se evaporó en un evaporador rotativo a 45 °C y a presión reducida durante aproximadamente 20 minutos. Como resultado, aproximadamente el 50 % del agua se evaporó de la composición de acesulfamo de potasio bruta. Después del agua se eliminó una composición intermedia de acesulfamo de potasio restante. La composición intermedia de acesulfamo de potasio después se separó, por ejemplo, se enfrió a 5 °C en un refrigerador.
El enfriamiento dio como resultado la precipitación de cristales brutos que contenían mayormente acesulfamo de potasio. Estos cristales brutos se consideraron una composición de acesulfamo de potasio acabada. Los cristales brutos se separaron del líquido y se analizó la producción y las impurezas, por ejemplo, acetoacetamida. Se realizó ensayo del contenido de acetoacetamida (AAA) usando el equipo y las técnicas de HPLC analizadas en la presente memoria. En particular, se realizó el análisis HPLC usando una unidad HPLC LC Systems de Shimadzu con un controlador CBM-20 Shimadzu y equipada con una columna analítica lonPac NS1 ((5 gm) 150 mm x 4 mm) y una precolumna lonPac NG1 (35 mm x 4,0 mm). Se usó un detector de haz de fotodiodos Shimadzu SPD-M20A para la detección (a las longitudes de onda de 270 nm y 280 nm). Se realizó el análisis a una temperatura de columna de 23 °C. Como primera solución de eluyente, se empleó una mezcla acuosa de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3,4 g/l), acetonitrilo (300 ml/l) e hidróxido de potasio (0,89 g/l); como segunda solución de eluyente, se empleó una mezcla acuosa de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3,4 g/l) e hidróxido de potasio (0,89 g/l). Se llevó a cabo elución en modo gradiente según el siguiente segundo perfil de flujo de eluyente:
• de 0 a 3 minutos: constante al 80 % (v/v)
• de 3 a 6 minutos: reducción lineal al 50 % (v/v)
• de 6 a 15 minutos: constante al 50 % (v/v)
• de 15 a 18 minutos: reducción lineal al 0 %
• de 18 a 22 minutos: constante al 0 %
• de 22 a 24 minutos: aumento lineal al 80 % (v/v)
• de 24 a 35 minutos constante al 80 % (v/v).
El caudal global de eluyente fue aproximadamente 1,2 ml/min. La recogida de datos y los cálculos se realizaron usando el programa informático LabSolution de Shimadzu.
Ejemplo comparativo A: Evaporación/cristalización
Se evaporó una segunda porción de la composición de acesulfamo de potasio bruta en un evaporador rotativo a 90 °C y a presión reducida durante aproximadamente 180 minutos. Como resultado, aproximadamente el 50 % del agua se evaporó de la composición de acesulfamo de potasio bruta. Después del agua se eliminó una composición intermedia de acesulfamo de potasio restante. La composición intermedia de acesulfamo de potasio después se separó, por ejemplo, enfriada a 5 °C en un refrigerador.
El enfriamiento dio como resultado la precipitación de cristales brutos que contenían mayormente acesulfamo de potasio. Estos cristales brutos se consideraron una composición de acesulfamo de potasio acabada. Los cristales brutos se separaron del líquido y se analizaron la producción y las impurezas, por ejemplo, acetoacetamida. Se realizó el ensayo del contenido de acetoacetamida usando el equipo y las técnicas de HPLC analizadas anteriormente. Los resultados para el ejemplo 1 y el ejemplo comparativo A se muestran en la tabla 1.
Tabla 1: Ensayo de impurezas ACK inmediatamente después de primera evaporación/cristalización
Ejemplo 1 Temp., evap. Tiempo evap., Temp., cristalización, AAA, pppm, en la composición acabada °C min °C ACK
20 min 5 °C 5 pppm
Ej. comp. A
La temperatura de la concentración de la composición de acesulfamo de potasio bruta y la operación de separación de la composición intermedia de acesulfamo de potasio tienen influencia sobre la formación de acetoacetamida. Sin ánimo de apoyar ninguna teoría, se cree que las impurezas de acetoacetamida se forman como resultado del estrés térmico durante la concentración a alta temperatura de la composición de acesulfamo de potasio bruta, por ejemplo, durante la etapa de evaporación inicial. Como se muestra, si la temperatura de la operación de concentración se mantiene por debajo de 90 °C, después de separación postcristalización adicional no se requiere mantener el contenido de acetoacetamida por debajo de un nivel adecuado, por ejemplo, menor que 10 pppm.
Ejemplos 2 y ejemplos comparativos B - D
Los efectos de la degradación de la temperatura y el pH sobre las composiciones de acesulfamo de potasio durante el tratamiento también se exploraron. Se diluyó acesulfamo de potasio en cantidad suficiente para formar una solución acuosa al 16 %. La solución acuosa se dividió en múltiples porciones (ejemplo 2 y ejemplos comparativos B - D). Estas porciones de solución acuosa (excepto para el ejemplo 2) se calentaron para hacerlas hervir a reflujo condensando para simular la operación de concentración. En el ejemplo comparativo D, previamente al calentamiento, se añadió una pequeña cantidad de hidróxido de potasio al 10 % a la respectiva porción de solución acuosa, que llevó el pH de la solución resultante a aproximadamente 9,8. Para cada porción, se eliminaron los cristales (composiciones intermedias de acesulfamo de potasio) del líquido restante (después de calentamiento) y se analizaron las impurezas formadas mediante degradación, por ejemplo, ácido acetoacetamido-N-sulfónico (AAA-NSH). Se realizó ensayo del contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico usando el equipo y las técnicas de HPLC analizadas anteriormente. Las condiciones de tratamiento y los contenidos de impurezas resultantes se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Efectos de la temperatura y el pH sobre los productos de degradación
Temp., Tiempo de calentamiento, pH AAA-NSH, pppm, en la composición int. de acesulfamo de °C min potasio
Ejemplo 2 25 °C -- 6,5 19 pppm
Ej. comp. B 95 °C 180 min 6,5 33 pppm
Ej. comp. C 95 °C 360 min 6,5 41 pppm
Ej. comp. C 95 °C 180 min 9,8 89 pppm
Como se muestra en la tabla 2, el uso de alta temperatura, tiempo de calentamiento (que simula el tiempo de permanencia) y pH durante las condiciones de operación de concentración convencionales da como resultado la degradación de acesulfamo de potasio (o acesulfamo-H), que conduce a la formación de impurezas adicionales, por ejemplo, ácido acetoacetamido-N-sulfónico. Utilizando los parámetros de la operación de concentración analizados en la presente memoria, se reducen o se eliminan las impurezas formadas mediante degradación, lo que conduce a composiciones de mayor pureza de acesulfamo de potasio acabadas, es decir, composiciones de acesulfamo de potasio acabadas con bajo contenido de ácido acetoacetamido-N-sulfónico.
Además, debería entenderse que los aspectos de la invención y las porciones de varias realizaciones y varios rasgos citados anteriormente pueden combinarse o intercambiarse totalmente o en parte. En las siguientes descripciones de las diversas realizaciones, esas realizaciones que se refieren a otra realización pueden combinarse apropiadamente con otras realizaciones como será evidente para un experto en la técnica. Además, los expertos en la técnica apreciarán además que la siguiente descripción es como ejemplo solo y no se pretende que limite la invención.
Claims (16)
1. Un procedimiento para producir una composición de acesulfamo de potasio acabada, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
(a) proporcionar una composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio, acetoacetamida y agua;
(b) concentrar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de agua y una composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y menos de 33 pppm de acetoacetamida y
(c) separar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada que comprende acesulfamo de potasio y menos de 33 pppm de acetoacetamida; en donde la etapa (b) de concentración se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 85 °C y en donde la etapa (c) de separación se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C o menor y en donde la operación de concentración se lleva a cabo o se mantiene en un tiempo de permanencia menor que 120 minutos.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa (a) proporcionada comprende:
hacer reaccionar ácido sulfámico y una amina para formar una sal de ácido amidosulfámico;
hacer reaccionar la sal de ácido amidosulfámico y agente acetoacetilante para formar una sal de acetoacetamida;
hacer reaccionar la sal de acetoacetamida con agente ciclante en la composición de agente ciclante para formar el aducto de trióxido de azufre cíclico;
hidrolizar el aducto de trióxido de azufre cíclico para formar una composición de acesulfamo-H que comprende acesulfamo-H y
neutralizar el acesulfamo-H en la composición de acesulfamo-H para formar la composición de acesulfamo de potasio bruta.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde la concentración comprende:
evaporar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar la corriente de agua y la composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y un contenido de agua menor que el 75 % en peso.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en donde el tiempo de permanencia de la evaporación es menor que 120 minutos.
5. El procedimiento según la reivindicación 3, en donde la separación comprende:
cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar cristales de acesulfamo de potasio y
filtrar los cristales de acesulfamo de potasio para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, en donde la filtración se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C o menor.
7. El procedimiento según la reivindicación 5, en donde la cristalización se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C o menor.
8. El procedimiento según la reivindicación 5, en donde la cristalización se lleva a cabo a un pH por debajo de 10.
9. El procedimiento según la reivindicación 3, en donde la evaporación se lleva a cabo a una temperatura de 20 °C a 55 °C, el tiempo de permanencia en el evaporador es de 10 a 100 minutos, la separación se lleva a cabo a una temperatura de -10 °C a 15 °C, el tiempo de permanencia de la operación de separación es de 1 a 180 minutos, la composición de acesulfamo de potasio bruta comprende de 500 pppm a 2375 pppm de acetoacetamida, la composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende de 10 pppb a 20 pppm de acetoacetamida y de 10 pppb a 20 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico y la composición de acesulfamo de potasio acabada comprende de 10 pppb a 10 pppm de acetoacetamida y de 1 pppb a 20 pppm de ácido acetoacetamido-N-sulfónico.
10. El procedimiento según la reivindicación 3, en donde:
(i) la evaporación se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 46 °C,
(ii) el tiempo de permanencia en el evaporador es menor que 30 minutos,
(iii) la cristalización se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 20 °C,
(iv) la composición intermedia de acesulfamo de potasio comprende de 10 pppb a 12 pppm de acetoacetamida y
(v) la composición de acesulfamo de potasio acabada comprende de 10 pppb a 7 pppm de acetoacetamida.
11. El procedimiento según la reivindicación 3, en donde la composición de acesulfamo bruta comprende además disolvente y en donde el procedimiento comprende además eliminar disolvente de la composición de acesulfamo de potasio bruta antes de la evaporación.
12. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el porcentaje en peso de acetoacetamida en la composición de acesulfamo de potasio acabada es menor que el porcentaje en peso de acetoacetamida en la composición de acesulfamo de potasio bruta.
13. El procedimiento según la reivindicación 2, que comprende, además:
separar de la composición de acesulfamo-H una fase de transición que comprende al menos el 2 % en peso de acetoacetamida para formar una composición de acesulfamo-H purificada.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en donde la neutralización comprende neutralizar el acesulfamo-H en la composición de acesulfamo-H purificada para formar la composición de acesulfamo de potasio bruta que comprende acesulfamo de potasio y acetoacetamida.
15. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde la concentración comprende evaporar la composición de acesulfamo de potasio bruta para formar una corriente de agua y una composición intermedia de acesulfamo de potasio que comprende acesulfamo de potasio y un contenido de agua menor que el 50 % en peso y la separación comprende cristalizar la composición intermedia de acesulfamo de potasio para formar una corriente que contiene cristales que comprende cristales de acesulfamo de potasio y filtrar la corriente que contiene cristales para formar la composición de acesulfamo de potasio acabada.
16. El procedimiento según la reivindicación 15, en donde la filtración comprende al menos dos operaciones de filtración.
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