NL1009324C2 - Bereiding en zuivering van een organisch zout van aspartaam. - Google Patents

Description

- 1 -

5 BEREIDING EN ZUIVERING VAN EEN ORGANISCH ZOUT VAN

ASPAETAAM

De uitvinding heeft betrekking op een 10 werkwijze voor de bereiding of zuivering van het zout van aspartaam en acesulfaamzuur ter verkrijging van een product met verbeterde stabiliteit in droge vorm, in het bijzonder op verkrijging van een dergelijk zout met een verminderde kans op vorming van acetoaceetamide bij 15 blootstelling van het zout aan verhoogde temperatuur.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een dergelijk nieuw zout van aspartaam en acesulfaamzuur.

Het zout van aspartaam en acesulfaamzuur is een zoetstof, met een zoetkracht van ca. 200x die van 20 suiker op gewichtsbasis, die bijzonder geschikt is voor toepassing in poedermengsels, kauwgums, snoepgoed en droge voedingswaren, in het bijzonder ook in diverse producten waarin naast de zoetstof ook nog verbindingen zoals aldehyden e.d. aanwezig zijn die met zoetstoffen 25 als aspartaam ongewenste reacties kunnen aangaan.

Het zout van aspartaam en acesulfaamzuur is opgebouwd uit de reeds lang bekende intensieve zoetstof aspartaam, alpha-L-aspartyl-L-fenylalanine-methylester (hierna ook wel aangeduid als APM), en uit 30 acesulfaamzuur. Acesulfaamzuur is het zuur, dat is afgeleid van de eveneens al lang bekende intensieve zoetstof acesulfaam-K, het kaliumzout met de formule 6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4(3K)-on-2,2-dioxide (hierna ook wel aangeduid als AceK). Acesulfaamzuur zal hierna 35 ook worden aangeduid als AceH, en het zout van APM en AceH zal ook worden aangeduid als APM.Ace.

1009324 - 2 -

De bereiding van APM.Ace in een vorm met uitstekende thermische stabiliteit en lage hygroscopiciteit is beschreven in EP-A-0768041. Bij de in EP-A-0768041 beschreven bereidingswijzen voor 5 APM.Ace wordt dat zout als vaste stof verkregen uit een in een vloeibaar medium uitgevoerd omzoutingsproces.

Als componenten in het daarbij gebruikte reaktiesysteem (veelal een slurry) worden met name (i) aspartaam, (ii) een anorganisch zout, bijv. het kaliumzout, van 10 acesulfaamzuur en (iii) een sterk zuur, bijv. zoutzuur, genoemd. De genoemde componenten kunnen daarbij in willekeurige volgorde aan het reaktiesysteem worden toegevoegd, waarbij het systeem steeds zodanig in beweging wordt gehouden en roerbaar blijft, dat een 15 relatief homogene verdeling van de componenten plaats vindt en er geen sprake kan zijn van ongewenste te hoge lokale concentraties van het zuur. De bereiding van APM.Ace volgens genoemde octrooiaanvrage geschiedt zoals in genoemde aanvrage beschreven steeds via een 20 relatief snel proces, bij voorkeur in een waterig medium, bij een temperatuur in het gebied van -20 tot +90 °C. Ten aanzien van de winning, droging en/of verdere zuivering van het gevormde APM.Ace worden in EP-A-0768041 weinig bijzonderheden vermeld. De 25 gebruikte standaardmethodes, zoals bijvoorbeeld wassing van de door filtratie verkregen vaste stof met ijswater, voldeden volkomen om product te verkrijgen, dat een uitstekende thermische stabiliteit vertoont wat betreft de thermische eigenschappen van het APM-30 gedeelte van het zout.

In EP-A-0768041 is dan ook in het bijzonder gelet op de thermische stabiliteit wat betreft het APM-gedeelte van het zout. Het was immers bekend dat de thermische stabiliteit van APM over het algemeen 1009324 - 3 - geringer is dan die van AceK. Eveneens bekend was overigens dat het met AceK overeenkomstige zuur, acesulfaamzuur (AceH), zelf een geringere stabiliteit vertoont dan bijv. AceK. Aangezien het Ace-gedeelte in 5 APM.Ace op dezelfde manier voorkomt als in AceK, en derhalve is aan eventuele afbraakproducten van het Ace-gedeelte in APM.Ace nooit aandacht besteed.

Volgens EP-A-0768041 is er sprake van een goede thermische stabiliteit van het APM.Ace (in droge 10 vorm) wanneer minder dan 0,5% ontleding optreedt bij verhitting gedurende 1 uur op 120, resp. gedurende 70 uur op 70 °C. Ontleding van het Ace-gedeelte van APM.Ace is, zoals uit de tabel in de genoemde octrooiaanvrage blijkt, alleen aan het licht getreden bij de in 15 methanol uitgevoerde vergelijkende experimenten 1C en 1D.

Inmiddels is evenwel gebleken, dat in APM.Ace bij langdurige blootstelling in droge vorm aan een verhoogde temperatuur, en wel - hetgeen hierna dan 20 ook als standaard-condities zal worden aangenomen - van bij voorbeeld 80 °C gedurende bij voorbeeld 48 uur, zelfs bij de lage vochtgehaltes in het droge APM.Ace dat gemaakt is volgens de werkwijze van EP-A-0768041, detecteerbare gehaltes aan acetoaceetamide worden 25 gevormd, namelijk hoger dan de detectiegrens van 10 ppm, o.b.v. het droog gewicht van APM.Ace. Acetoaceetamide zal hierna verder ook worden aangeduid als 3A.

De vorming van 3A kan volgens aanvraagster 30 thans worden verklaard als gevolg van reakties van in zeer geringe hoeveelheid aanwezig AceH. Uit (één molekuul) AceH kan namelijk onder invloed van (twee moleculen) water acetoaceetamide-N-sulfonzuur worden gevormd, dat vervolgens o.a. kan doorreageren onder 1009324 - 4 - vorming van acetoaceetamide, welke reaktie autokatalytisch blijkt te zijn. In voedingsmiddelen, en derhalve bij in voedingsmiddelen gebruikte stoffen, dient de aanwezigheid van vooral acetoaceetamide uit 5 toxicologisch opzicht tot lage concentraties te worden beperkt. Zo volgt uit de vermelding in de European Pharmacopoeia (Supplement 1998) voor acetoaceetamide een maximaal toelaatbare concentatie van 1250 ppm. In dat verband wordt het volgens aanvraagster, mede omdat 10 aanvraagster inmiddels heeft vastgesteld dat de vorming van acetoaceetamide autokatalytisch verloopt, d.w.z. sneller verloopt naarmate de aanwezige concentratie daarvan hoger is, dan ook belangrijk geacht, dat vorming van 3A in APM.Ace in detecteerbare 15 concentraties wordt voorkomen.

Bij temperaturen lager dan 80 °C, bij voorbeeld bij 70 °C, verloopt - volgens waarnemingen van aanvraagster - de vorming van 3A in APM.Ace langzamer, en bij nog lagere temperaturen zijn de effecten van de 20 vorming daarvan vrijwel te verwaarlozen. Zo levert opslag van APM.Ace gedurende een maand bij 60 °C 3A-gehaltes die nauwelijks hoger zijn dan 10-15 ppm. Bij opslag van APM.Ace gedurende 14 weken bij 40 °c worden geen detecteerbare hoeveelheden 3A gevormd.

25 Opgemerkt zij, dat - zoals ook in genoemd EP-A-0768041 is beschreven - de vochtgehaltes in APM.Ace als dat zou worden gemaakt naar analogie van de werkwijze zoals aangegeven in ES-A-8604766 steeds hoger zijn dan conform de werkwijze volgens EP-A-0768041. De 30 bovengenoemde problemen van vorming van 3A onder opslag- en langdurige verhittingscondities zijn in zo'n geval derhalve veel groter.

Doel van de onderhavige uitvinding is nu bovengenoemde problemen, in het bijzonder wat betreft 1009324 - 5 - het voorkomen, danwel tegengaan van de vorming van 3A in APM.Ace, op te lossen.

Dat doel wordt volgens de uitvinding verrassenderwijze bereikt, doordat men het bij 5 bereiding in een vloeibaar medium van het zout van aspartaam en acesulfaamzuur in vaste vorm verkregen, en door vast-vloeistofscheiding uit het vloeibaar medium afgescheiden natte vaste product, onderwerpt aan een wassing in een of meer stappen, waarbij ten minste de 10 laatste van die wassingen geschiedt met behulp van een basische waterige oplossing met een pH van 8 of hoger.

Het op deze wijze verkregen APM.Ace voldoet na droging aan het te stellen criterium, dat er in het APM.Ace bij langdurige blootstelling in droge vorm aan 15 een verhoogde temperatuur, namelijk gedurende 48 uur bij 80 °C, geen sprake is van een gehalte aan 3A hoger dan 10 ppm o.b.v. het droog gewicht van APM.Ace

Voor de bereiding in een vloeibaar medium van het APM.Ace dat in het kader van deze uitvinding 20 wordt gebruikt kan elke daarvoor bruikbare werkwijze worden toegepast. Voorbeelden van zulke werkwijzen zijn beschreven in EP-A-0768041, alsmede in het daarin aangehaalde ES-A-8604766. Voor een nadere toelichting op bij die werkwijzen toepasbare vloeibare media en 25 procescondities, alsmede op methoden voor vast-vloeistof-scheiding, zij dan ook verwezen naar de inhoud van genoemde octrooiaanvragen. Zulks geldt ook voor een toelichting op de na de in het kader van de onderhavige uitvinding te verrichten wassing(en) uit te 30 voeren droging ter verkrijging van het APM.Ace in droge vorm.

Men kan in de werkwijze volgens de uitvinding de wassing uitvoeren in een of meer stappen, met dien verstande dat telkens de laatste wasstap wordt 1009324 - 6 - uitgevoerd met een basische oplossing met een pH van 8 of hoger. Wanneer men de wassing uitvoert als een een-stapswassing, en derhalve onmiddellijk de wassing uitvoert met zo'n basische oplossing, zal er extra zorg 5 moeten worden besteed aan het uitwassen van aanwezig anorganisch zout in het product. Voor het bereiken van eenzelfde wasresultaat zal in dat geval meer basische wasvloeistof nodig zijn voor de wassing.

Als basische waterige oplossing met een pH 10 van 8 of hoger kan in principe elke oplossing van een anorganische of organische verbinding worden gekozen, die bij de gebruikte concentratie daarvan een oplossing met een pH van 8 of hoger oplevert. Waar in deze aanvrage wordt gesproken van een pH wordt daarmee 15 steeds bedoeld de pH van de betreffende oplossing, zoals die bij kamertemperatuur (20 °C) wordt gemeten met een geijkte pH-meter. Het spreekt voor de vakman vanzelf dat er in het kader van deze uitvinding geen basen worden toegepast, die op ongewenste wijze 20 reageren met het APM.Ace of die na gebruik in het verkregen product ongewenste verontreinigingen dan wel ongewenste geur- of smaakeigenschappen achterlaten. Bij voorkeur worden basen gebruikt die niet of nauwelijks in het gewonnen APM.Ace achterblijven.

25 Voorbeelden van basen die in het kader van de uitvinding in de basische waterige oplossing kunnen worden gebruikt zijn te noemen anorganische hydroxides zoals alkali- en aardalkalihydroxides, bijvoorbeeld natrium-, kalium-, calcium-, magnesiumhydroxide, maar 30 bijvoorbeeld ook ammoniumhydroxide, alsmede organische basen, zoals bijv. natrium- of kaliumbenzoaat, en dergelijke basen die geschikt zijn voor toepassing bij de bereiding van voedingsmiddelen.

De basische waterige oplossing is bij 1009324 - 7 - voorkeur een oplossing van natriumhydroxide en/of kaliumhydroxide.

Bij voorkeur voert men de basische wassing uit met een waterige oplossing van een base met een pH 5 van 8-13, in het bijzonder met een pH in het gebied van ongeveer 10,5 tot ongeveer 11,5. Wanneer de pH zeer hoog wordt gekozen, bijv. op een waarde van 13,5 of hoger, loopt men het risico dat het APM in APM.Ace gaat racemiseren en/of in verhoogde mate onderhevig zal zijn 10 aan ongewenste nevenreacties zoals esterhydrolyse of vorming van diketopiperazine. Wanneer de pH van de voor de wassing gebruikte basische waterige oplossing lager dan 8 wordt gekozen is het effect van de wassing te gering.

15 De temperatuur van de basische oplossing die bij de wassing wordt gebruikt zal in de regel niet hoger zijn dan 20 °C, en bij voorkeur liggen in het gebied van 15-5 °C. De wassing zelf wordt eveneens bij voorkeur uitgevoerd bij de hierboven voor de basische 20 oplossing genoemde temperatuur. Zulks voorkomt onnodige temperatuurveranderingen tijdens de wassing. Naarmate de wassing bij hogere temperatuur wordt uitgevoerd zal er in sterkere mate sprake zijn van verliezen aan gewenst product (APM.Ace) via de afgescheiden 25 moederloog. Weliswaar zijn dergelijke via de moederloog verwijderde hoeveelheden opgelost APM.Ace daaruit weer opnieuw terug te winnen, doch zulks vereist onnodige extra processtappen.

De tijdsduur die ten behoeve van de 30 basische wassing wordt gebruikt, d.w.z. de verblijftijd van het gewonnen vaste APM.Ace in aanwezigheid van de basische waterige oplossing is niet bijzonder kritisch. De vakman kan eenvoudig vaststellen wat de optimale condities voor de wassing zijn. Het spreekt vanzelf 1 009324 - 8 - dat, naarmate de basische wassing langer in beslag neemt, meer kans op ontleding en/of vorming van ongewenste nevenproducten bestaat. In het algemeen zal men het APM.Ace gedurende ten minste enkele seconden, 5 veelal niet langer dan enkele minuten, bij voorbeeld gedurende 2 tot 20 minuten, met de basische waterige oplossing in contact brengen. De betreffende voor de basische wassing te gebruiken tijd, waarin in feite sprake is van verdringing van in de natte kristalkoek 10 aanwezig vloeibaar medium door de basische oplossing, zal - zoals voor de vakman duidelijk is - mede afhankelijk zijn van de te wassen hoeveelheid APM.Ace en de daarvoor gebruikte apparatuur.

De wassing met de basische oplossing, doch 15 ook elke eventueel daaraan voorafgaande wassing, kan worden uitgevoerd op elke aan de vakman bekende wijze voor het wassen van kristallen. In een uitvoeringsvorm zal men de bij vast-vloeistofscheiding, bijv. op een horizontaal filterdoek, verkregen APM.Ace-kristalmassa 20 op datzelfde filterdoek, desgewenst onder toepassing van overdruk boven het filter dan wel onderdruk onder het filter behandelen met de basische wasvloeistof door deze eerst in een laag(je) boven de kristalmassa aan te brengen en vervolgens door de kristalmassa en het 25 filter af te voeren. Het filterdoek kan ook in een centrifuge zijn aangebracht.

Bij voorkeur voert men, vooraleer de wassing met de basische waterige oplossing volgens de uitvinding wordt toegepast, eerst ten minste een 30 wassing uitvoert met water. Daardoor kan men de volgens de uitvinding benodigde hoeveelheid basisch waswater beperken alsmede de eventuele vorming van bijproducten als gevolg van de basische wassing zelf. Desgewenst kan de basische wassing volgens de uitvinding ook nog een 1009324 - 9 - of meer malen worden herhaald, alvorens het APM.Ace -via droging op overigens voor de vakman bekende wij ze -verder wordt opgewerkt tot het gewenste droge product.

De hoeveelheid basische wasvloeistof die 5 men bij de werkwijze volgens de uitvinding toepast zal in het algemeen overigens niet kritisch zijn. Bij voorkeur wordt er ten minste 10 gew.% van de basische waterige oplossing ten opzichte van de hoeveelheid APM.Ace (berekend als droog gewicht) toegepast. De 10 optimale hoeveelheid wasvloeistof is voor de vakman, al naar gelang de wijze waarop het APM.Ace is bereid en al naar gelang de condities waarbij en apparatuur waarin de basische wassing wordt uitgevoerd, eenvoudig vast te stellen. Naarmate bijvoorbeeld het restvochtgehalte van 15 de natte kristalmassa lager is zal met een geringere hoeveelheid basische wasvloeistof kunnen worden volstaan.

Het aldus verkregen en basisch gewassen, doch nog natte APM.Ace kan vervolgens op elke bekende 20 wijze worden gedroogd. Met name wanneer het APM.Ace is bereid volgens die uitvoeringsvormen van eerdergenoemd EP-0768041 waarin de bereiding wordt uitgevoerd in waterig medium, wordt daarbij een APM.Ace verkregen met bijzonder goede thermische stabiliteit, een zeer laag 25 restvochtgehalte en een bijzonder geringe hygroscopiciteit, waarbij tevens sprake is van een sterk verminderde kans op vorming van 3A bij langdurig verblijf in droge vorm bij verhoogde temperatuur.

Volgens de werkwijze van de uitvinding 30 wordt derhalve thans een nieuwe, verbeterde, vorm van APM.Ace verschaft met een verhoogde stabiliteit, in het bijzonder met een verhoogde stabiliteit wat betreft de mogelijke vorming van 3A onder condities waarbij het APM.Ace in droge vorm langdurig wordt blootgesteld aan 1009324 - 10 - een verhoogde temperatuur, namelijk bij 80 °C gedurende 48 uur. In deze nieuwe, verbeterde vorm van APM.Ace blijft het gehalte aan 3A bij de bedoelde blootstelling lager dan de detectiegrens van 10 ppm o.b.v. het droog 5 gewicht van APM.Ace.

Dit nieuwe APM.Ace wordt aldus gekenmerkt doordat het gehalte aan acetoaceetamide daarin bij verhitting van het APM.Ace in droge vorm op een temperatuur van 80 °C gedurende 48 uur lager blijft dan 10 10 ppm t.o.v. het droog gewicht van het APM.Ace. De overige eigenschappen van het APM.Ace komen overeen met de eigenschappen van dat product zoals die bij de in de aan de uitvinding voorafgaande gebruikte bereidingswijze van het APM.Ace worden verkregen.

15 Alleen t.a.v. de kans op vorming van 3A onderscheidt het nieuwe product zich van de producten uit de stand der techniek.

De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van de navolgende voorbeelden en 20 vergelijkingsvoorbeelden. De voorbeelden zijn op generlei wij ze bedoeld als een beperking van de uitvinding.

De analyses op 3A werden telkens uitgevoerd met behulp van HPLC (High Performance Liquid 25 Chromatography) technieken, en wel met een gradient-elutiemethode. Injectievolume telkens 250 microliter; totale loopduur 50 minuten bij een flow van 1,5 ml/min.

Apparatuur: thermostatisch geregelde kolomoven, ingesteld op 20 °C (Hewlett Packard HP 3 0 10 90) ; kolom 2 50 mm lang, interne diameter 4 mm, gepakt met LiChrospher 100 RP-18 (5 micrometer deeltjes;

Merck); variabele golflengte detector (Spectra Physics, Spectra 200), UV-detectie bij 300 nm. Detectiegrens voor 3A ca. 10 ppm (t.o.v. gewicht van droog APM.Ace).

1009324 - 11 -

Mobiele fase: uit de volgende componenten, namelijk (1) bi-gedestilleerd water (2) methanol, HPLC-grade (Chromasolv; Riedel de Haen 5 34860) (3) tetrabutylammoniumwaterstofsulfaat (TBAHS); Fluka 86875 (4) 0,1 M kaliumhydroxide oplossing werden drie oplosmiddelen (A, B, C) gemaakt, en wel als volgt 10 samengesteld:

Component Oplosmiddel A Oplosmiddel B Oplosmiddel C

7Ï) 2000 ml 1800 ml 2000 ml __ _____ TT) 6,8 g 6,8 g 6,8 g __ 5,6 g

De gebruikte elutie-gradient was als volgt: TIJD (min) Oplosm. A (%) Oplosm. B (%) Oplosm. C (%) "Ö TÖ TÖ TÖ __ _ _ _ _ _ _ 33 TÖ TÖ

Ti Tö Tö ” Tö 15

De pH-metingen werden gedaan met een Knick Portamess 752 Calimatic pH-meter, uitgevoerd met een ROSS® Combination pH electrode 8155SC.

20

Voorbeeld I

In een 1 L kristallisator met een manteltemperatuur van 50°C werd onder roeren 1009324 - 12 -

samengevoegd: 466 g demiwater, 141g AceK (0,70 mol) en 65g APM (0,21 mol; 4% vochtgehalte). Vervolgens werd gedurende 25 minuten een 33 % HCl-oplossing in water toegedruppeld met een pipet tot een pH van 3,5 was 5 bereikt. Vervolgens werd er elke 5 min. 5g APM

toegevoegd (extra toevoeging totaal 150 g, ofwel 0,49 mol) waarbij de pH op 3,5 werd geregeld door toedruppelen van extra HCl-oplossing. Nadat alle APM was gedoseerd werd de laatste hoeveelheid 33% HC1 10 gedoseerd zodat in totaal 77g 33% HC1 (0,70 mol) werd gedoseerd. Ongeveer 3 uur na de start van het experiment werd de koeling gestart (kryostaat op 10 °C). In totaal werd, na 3 uur koelen, 716 g slurry verkregen. Deze slurry werd afgefiltreerd in een 15 gekoelde büchnertrechter met een wandtemperatuur van 10 °C, en vervolgens 2x gewassen, telkens met 180 ml demiwater van 10 °C, dat met vast KOH op pH = 11,0 was gebracht. Het vochtgehalte van de verzamelde wet-cake bedroeg 19,2 gew.%. De wet-cake werd gedurende l uur 20 gedroogd in een fluid bed bij 50°C. Het vochtgehalte na de droging was < 0,1 gew.%. Acetoaceetamide (3A) kon in dit product niet worden aangetoond.

Het gedroogde product werd gedurende 48 uur bij 80 °C bewaard, waarna het gehalte aan 3A opnieuw 25 werd bepaald. Nog steeds was geen 3A detecteerbaar.

Vergelijkend Voorbeeld A

In een 25 L kristallisator met een manteltemperatuur van 20°C werd 20 L demiwater 30 voorgelegd, waaraan 6,03 kg AceK werd toegevoegd (30 mol). De thermostaat voor de manteltemperatuur werd vervolgens op 50 °C gebracht, zodat de temperatuur in de kristallisator geleidelijk opliep gedurende het experiment. Tevens werd in 2 minuten 3,07 kg APM

1009324 - 13 - toegevoegd onder roeren (10 mol; 4% vochtgehalte). Gedurende de totale periode van toevoeging van APM werd, met een doseersnelheid van 35 g/minuut een 33 % HC1-oplossing in water gedoseerd. Na 9 minuten werd het 5 reaktiemengsel onroerbaar, waarna 5 kg extra water werd toegevoegd. Na 10 minuten werd het mengsel weer roerbaar. Weer 10 minuten later werd 500 g APM toegevoegd. Daarna werd gedurende 20 minuten elke 5 minuten een portie van 500 g APM toegevoegd. Omdat het 10 reaktiemengsel weer dik werd, werd de APM-dosering gestopt voor 15 minuten. Vervolgens werd gedurende 30 minuten elke 5 minuten een portie van 500 g APM toegevoegd, en daarna een laatste portie van 630 g APM. De totale hoeveelheid toegevoegd APM bedroeg 9,2 kg (30 15 mol), en de totale hoeveelheid gedoseerde HCl-oplossing bedroeg 3,3 kg (30 mol). De thermostaat werd vervolgens op 10 °C gezet. Na 3 uur koelen was de temperatuur in de kristallisator 22,8 °C, en werd de slurry in porties van 3 L gecentrifugeerd. Elke portie werd 2x gewassen, 20 telkens met 300 ml demiwater van 20 °C. Het vochtgehalte van de verzamelde wet-cake bedroeg 5,7 gew.%. De wet-cake werd gedurende 3 uur gedroogd in een schoependroger bij 50°C en bij een laag toerental (ca 70 rpm). In totaal werd 12,25 kg gedroogd APM.Ace 25 verkregen. Het vochtgehalte na de droging was < 0,1 gew.%. Acetoaceetamide (3A) kon in dit product niet worden aangetoond.

Het gedroogde product werd gedurende 48 uur bij 80 °C bewaard, waarna het gehalte aan 3A opnieuw 30 werd bepaald. Het gehalte aan 3A bedroeg toen 17 ppm.

Na bewaren van een monster van het gedroogde APM.Ace gedurende 14 weken bij 40 °C kon in het product geen 3A worden aangetoond.

1009324 - 14 -

Na 1 maand bewaren van het gedroogde APM. Ace bij 60 °C werd 17 ppm aan 3A gevonden.

1009324

Claims (9)

1. Werkwij ze voor de bereiding of zuivering van het 5 zout van aspartaam en acesulfaamzuur ter verkrijging van een product met verbeterde stabiliteit in droge vorm, met het kenmerk, dat men het bij bereiding in een vloeibaar medium van het zout van aspartaam en acesulfaamzuur in vaste 10 vorm verkregen, en door vast-vloeistof-scheiding uit het vloeibaar medium afgescheiden natte vaste product, onderwerpt aan een wassing in een of meer stappen, waarbij ten minste de laatste van die wassingen geschiedt met behulp van een 15 basische waterige oplossing met een pH van 8 of hoger.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de basische waterige oplossing een oplossing is van natriumhydroxide en/of kaliumhydroxide.

3. Werkwijze volgens een der conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat de basische waterige oplossing een pH heeft in het gebied van 8-13, in het bijzonder in het gebied van ongeveer 10,5 tot ongeveer 11,5.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de temperatuur van de basische waterige oplossing niet hoger is dan 20 °C, en in het bijzonder ligt in het gebied van 15-5 °C.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, met het 30 kenmerk, dat de wassing wordt uitgevoerd bij een temperatuur die niet hoger is dan 20 °C, en in het bijzonder ligt in het gebied van 15-5 °C.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het zout van aspartaam en 1009324 - 16 - acesulfaamzuur gedurende ten minste enkele seconden, bij voorkeur gedurende 2 tot 20 minuten, met de basische waterige oplossing in contact wordt gebracht.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat men, vooraleer de wassing met een basische waterige oplossing wordt toegepast, eerst ten minste een wassing uitvoert met water.

8. Werkwijze volgens een der conclusies 1-7, met het 10 kenmerk, dat er ten minste 10 gew.% van de basische waterige oplossing ten opzichte van de hoeveelheid APM.Ace (berekend als droog gewicht) wordt toegepast.

9. Zout van aspartaam en acesulfaamzuur met 15 verhoogde stabiliteit, in het bijzonder wat betreft mogelijke vorming van acetoaceetamide, met het kenmerk, dat het gehalte aan acetoaceetamide bij verhitting van dat zout in droge vorm op een temperatuur van 80 °C gedurende 20 48 uur lager blijft dan 10 ppm t.o.v. het droog gewicht van het zout. 1 009324 SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE 'NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE > IDENTIFIKATIE VAN OE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk v»n da aanvrager of van de gemachtigde 9641NL Nederlandse aanvrage nr. Indieningsdatum 1009324 5 juni 1998 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) HOLLAND SWEETENER COMPANY V.o.F. Datum van het verzoek voor een onderzoek van internationaal type Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan het verzoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. SN 31353 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties.alleclassificatiesymbolen opgeven) Volgens de Internationale classificatie (IPC1 ... Int.Cl.6: C 07 K 5/075, A 23 L 1/236 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem Classificatiesymbolen Int.Cl.6: C 07 K, A 23 L Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie voor zover der gelijke documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen * HL I I GEEN ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) ! .· IV- I I GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) r' Form PCT/ISA/201<«> 07.1979