NL1009324C2 - Preparation and purification of an organic salt of aspartame. - Google Patents
Preparation and purification of an organic salt of aspartame. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1009324C2 NL1009324C2 NL1009324A NL1009324A NL1009324C2 NL 1009324 C2 NL1009324 C2 NL 1009324C2 NL 1009324 A NL1009324 A NL 1009324A NL 1009324 A NL1009324 A NL 1009324A NL 1009324 C2 NL1009324 C2 NL 1009324C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- apm
- ace
- aqueous solution
- salt
- basic aqueous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/30—Artificial sweetening agents
- A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
- A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives
Description
- 1 -- 1 -
5 BEREIDING EN ZUIVERING VAN EEN ORGANISCH ZOUT VAN5 PREPARATION AND PURIFICATION OF AN ORGANIC SALT OF
ASPAETAAMASPETAME
De uitvinding heeft betrekking op een 10 werkwijze voor de bereiding of zuivering van het zout van aspartaam en acesulfaamzuur ter verkrijging van een product met verbeterde stabiliteit in droge vorm, in het bijzonder op verkrijging van een dergelijk zout met een verminderde kans op vorming van acetoaceetamide bij 15 blootstelling van het zout aan verhoogde temperatuur.The invention relates to a process for the preparation or purification of the salt of aspartame and acesulfamic acid to obtain a product with improved stability in dry form, in particular to obtain such a salt with a reduced chance of forming acetoacetamide in Exposure of the salt to elevated temperature.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een dergelijk nieuw zout van aspartaam en acesulfaamzuur.The invention also relates to such a new salt of aspartame and acesulfamic acid.
Het zout van aspartaam en acesulfaamzuur is een zoetstof, met een zoetkracht van ca. 200x die van 20 suiker op gewichtsbasis, die bijzonder geschikt is voor toepassing in poedermengsels, kauwgums, snoepgoed en droge voedingswaren, in het bijzonder ook in diverse producten waarin naast de zoetstof ook nog verbindingen zoals aldehyden e.d. aanwezig zijn die met zoetstoffen 25 als aspartaam ongewenste reacties kunnen aangaan.The salt of aspartame and acesulfamic acid is a sweetener, with a sweetening power of approximately 200x that of 20 sugar on a weight basis, which is particularly suitable for use in powder mixtures, chewing gums, confectionery and dry food, in particular also in various products in which sweetener also compounds such as aldehydes and the like are present which can enter into undesired reactions with sweeteners such as aspartame.
Het zout van aspartaam en acesulfaamzuur is opgebouwd uit de reeds lang bekende intensieve zoetstof aspartaam, alpha-L-aspartyl-L-fenylalanine-methylester (hierna ook wel aangeduid als APM), en uit 30 acesulfaamzuur. Acesulfaamzuur is het zuur, dat is afgeleid van de eveneens al lang bekende intensieve zoetstof acesulfaam-K, het kaliumzout met de formule 6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4(3K)-on-2,2-dioxide (hierna ook wel aangeduid als AceK). Acesulfaamzuur zal hierna 35 ook worden aangeduid als AceH, en het zout van APM en AceH zal ook worden aangeduid als APM.Ace.The salt of aspartame and acesulfamic acid is composed of the long-known intensive sweetener aspartame, alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (hereinafter also referred to as APM), and acesulfamic acid. Acesulfamic acid is the acid derived from the long-known intensive sweetener acesulfame-K, the potassium salt of the formula 6-methyl-1,2,3-oxathiazin-4 (3K) -one-2,2-dioxide ( hereinafter also referred to as AceK). Acesulfamic acid will hereinafter also be referred to as AceH, and the salt of APM and AceH will also be referred to as APM.Ace.
1009324 - 2 -1009324 - 2 -
De bereiding van APM.Ace in een vorm met uitstekende thermische stabiliteit en lage hygroscopiciteit is beschreven in EP-A-0768041. Bij de in EP-A-0768041 beschreven bereidingswijzen voor 5 APM.Ace wordt dat zout als vaste stof verkregen uit een in een vloeibaar medium uitgevoerd omzoutingsproces.The preparation of APM.Ace in a form with excellent thermal stability and low hygroscopicity is described in EP-A-0768041. In the preparation methods for 5 APM.Ace described in EP-A-0768041, that salt is obtained as a solid from a salting process carried out in a liquid medium.
Als componenten in het daarbij gebruikte reaktiesysteem (veelal een slurry) worden met name (i) aspartaam, (ii) een anorganisch zout, bijv. het kaliumzout, van 10 acesulfaamzuur en (iii) een sterk zuur, bijv. zoutzuur, genoemd. De genoemde componenten kunnen daarbij in willekeurige volgorde aan het reaktiesysteem worden toegevoegd, waarbij het systeem steeds zodanig in beweging wordt gehouden en roerbaar blijft, dat een 15 relatief homogene verdeling van de componenten plaats vindt en er geen sprake kan zijn van ongewenste te hoge lokale concentraties van het zuur. De bereiding van APM.Ace volgens genoemde octrooiaanvrage geschiedt zoals in genoemde aanvrage beschreven steeds via een 20 relatief snel proces, bij voorkeur in een waterig medium, bij een temperatuur in het gebied van -20 tot +90 °C. Ten aanzien van de winning, droging en/of verdere zuivering van het gevormde APM.Ace worden in EP-A-0768041 weinig bijzonderheden vermeld. De 25 gebruikte standaardmethodes, zoals bijvoorbeeld wassing van de door filtratie verkregen vaste stof met ijswater, voldeden volkomen om product te verkrijgen, dat een uitstekende thermische stabiliteit vertoont wat betreft de thermische eigenschappen van het APM-30 gedeelte van het zout.As components in the reaction system used (usually a slurry), in particular (i) aspartame, (ii) an inorganic salt, eg the potassium salt, of acesulfamic acid and (iii) a strong acid, eg hydrochloric acid, are mentioned. The said components can be added to the reaction system in any order, the system always being kept moving and stirring in such a way that a relatively homogeneous distribution of the components takes place and there can be no undesirable local concentrations that are too high. of the acid. The preparation of APM.Ace according to said patent application is, as described in said application, always via a relatively fast process, preferably in an aqueous medium, at a temperature in the range from -20 to +90 ° C. Little details are mentioned in EP-A-0768041 with regard to the recovery, drying and / or further purification of the APM.Ace formed. The standard methods used, such as, for example, washing the filtration solid with ice water, were completely sufficient to obtain product which exhibits excellent thermal stability in the thermal properties of the APM-30 portion of the salt.
In EP-A-0768041 is dan ook in het bijzonder gelet op de thermische stabiliteit wat betreft het APM-gedeelte van het zout. Het was immers bekend dat de thermische stabiliteit van APM over het algemeen 1009324 - 3 - geringer is dan die van AceK. Eveneens bekend was overigens dat het met AceK overeenkomstige zuur, acesulfaamzuur (AceH), zelf een geringere stabiliteit vertoont dan bijv. AceK. Aangezien het Ace-gedeelte in 5 APM.Ace op dezelfde manier voorkomt als in AceK, en derhalve is aan eventuele afbraakproducten van het Ace-gedeelte in APM.Ace nooit aandacht besteed.In EP-A-0768041, therefore, particular attention has been paid to the thermal stability with regard to the APM part of the salt. After all, it was known that the thermal stability of APM is generally 1009324-3 - less than that of AceK. It was also known, incidentally, that the acid corresponding to AceK, acesulfamic acid (AceH), itself exhibits less stability than, for example, AceK. Since the Ace part occurs in 5 APM.Ace in the same way as in AceK, and therefore any breakdown products of the Ace part in APM.Ace have never been addressed.
Volgens EP-A-0768041 is er sprake van een goede thermische stabiliteit van het APM.Ace (in droge 10 vorm) wanneer minder dan 0,5% ontleding optreedt bij verhitting gedurende 1 uur op 120, resp. gedurende 70 uur op 70 °C. Ontleding van het Ace-gedeelte van APM.Ace is, zoals uit de tabel in de genoemde octrooiaanvrage blijkt, alleen aan het licht getreden bij de in 15 methanol uitgevoerde vergelijkende experimenten 1C en 1D.According to EP-A-0768041, there is good thermal stability of the APM.Ace (in dry form) when less than 0.5% decomposition occurs when heated for 1 hour at 120 resp. at 70 ° C for 70 hours. Decomposition of the Ace portion of APM.Ace, as can be seen from the table in said patent application, has only become apparent in comparative experiments 1C and 1D conducted in methanol.
Inmiddels is evenwel gebleken, dat in APM.Ace bij langdurige blootstelling in droge vorm aan een verhoogde temperatuur, en wel - hetgeen hierna dan 20 ook als standaard-condities zal worden aangenomen - van bij voorbeeld 80 °C gedurende bij voorbeeld 48 uur, zelfs bij de lage vochtgehaltes in het droge APM.Ace dat gemaakt is volgens de werkwijze van EP-A-0768041, detecteerbare gehaltes aan acetoaceetamide worden 25 gevormd, namelijk hoger dan de detectiegrens van 10 ppm, o.b.v. het droog gewicht van APM.Ace. Acetoaceetamide zal hierna verder ook worden aangeduid als 3A.In the meantime, however, it has been found that in APM.Ace during prolonged exposure in dry form to an elevated temperature, which will be assumed as standard conditions hereinafter as 20, of, for example, 80 ° C for, for example, 48 hours, at the low moisture contents in the dry APM.Ace made by the method of EP-A-0768041, detectable levels of acetoacetamide are formed, namely higher than the detection limit of 10 ppm, based on the dry weight of APM.Ace. Acetoacetamide will hereinafter also be referred to as 3A.
De vorming van 3A kan volgens aanvraagster 30 thans worden verklaard als gevolg van reakties van in zeer geringe hoeveelheid aanwezig AceH. Uit (één molekuul) AceH kan namelijk onder invloed van (twee moleculen) water acetoaceetamide-N-sulfonzuur worden gevormd, dat vervolgens o.a. kan doorreageren onder 1009324 - 4 - vorming van acetoaceetamide, welke reaktie autokatalytisch blijkt te zijn. In voedingsmiddelen, en derhalve bij in voedingsmiddelen gebruikte stoffen, dient de aanwezigheid van vooral acetoaceetamide uit 5 toxicologisch opzicht tot lage concentraties te worden beperkt. Zo volgt uit de vermelding in de European Pharmacopoeia (Supplement 1998) voor acetoaceetamide een maximaal toelaatbare concentatie van 1250 ppm. In dat verband wordt het volgens aanvraagster, mede omdat 10 aanvraagster inmiddels heeft vastgesteld dat de vorming van acetoaceetamide autokatalytisch verloopt, d.w.z. sneller verloopt naarmate de aanwezige concentratie daarvan hoger is, dan ook belangrijk geacht, dat vorming van 3A in APM.Ace in detecteerbare 15 concentraties wordt voorkomen.According to applicant 30, the formation of 3A can now be explained as a result of reactions of AceH present in a very small amount. Namely, from (one molecule) of AceH, acetoacetamide-N-sulfonic acid can be formed under the influence of (two molecules) of water, which can subsequently react, inter alia, with formation of acetoacetamide, which reaction appears to be autocatalytic. In foodstuffs, and therefore in substances used in foodstuffs, the presence of especially acetoacetamide should be limited to low concentrations from a toxicological point of view. For example, the entry in the European Pharmacopoeia (Supplement 1998) for acetoacetamide results in a maximum permissible concentration of 1250 ppm. In that regard, according to the applicant, partly because the applicant has now established that the formation of acetoacetamide proceeds autocatalytically, ie the faster the higher the concentration present, the formation of 3A in APM.Ace in detectable 15 is therefore considered important. concentrations are prevented.
Bij temperaturen lager dan 80 °C, bij voorbeeld bij 70 °C, verloopt - volgens waarnemingen van aanvraagster - de vorming van 3A in APM.Ace langzamer, en bij nog lagere temperaturen zijn de effecten van de 20 vorming daarvan vrijwel te verwaarlozen. Zo levert opslag van APM.Ace gedurende een maand bij 60 °C 3A-gehaltes die nauwelijks hoger zijn dan 10-15 ppm. Bij opslag van APM.Ace gedurende 14 weken bij 40 °c worden geen detecteerbare hoeveelheden 3A gevormd.At temperatures below 80 ° C, for example at 70 ° C, the formation of 3A in APM.Ace proceeds more slowly, according to applicant's observations, and at even lower temperatures the effects of its formation are almost negligible. For example, storage of APM.Ace for one month at 60 ° C yields 3A levels barely higher than 10-15 ppm. When APM.Ace is stored at 40 ° C for 14 weeks, no detectable amounts of 3A are formed.
25 Opgemerkt zij, dat - zoals ook in genoemd EP-A-0768041 is beschreven - de vochtgehaltes in APM.Ace als dat zou worden gemaakt naar analogie van de werkwijze zoals aangegeven in ES-A-8604766 steeds hoger zijn dan conform de werkwijze volgens EP-A-0768041. De 30 bovengenoemde problemen van vorming van 3A onder opslag- en langdurige verhittingscondities zijn in zo'n geval derhalve veel groter.It should be noted that - as also described in said EP-A-0768041 - the moisture contents in APM.Ace if that would be made by analogy with the method as indicated in ES-A-8604766 are always higher than in accordance with the method according to EP-A-0768041. The above-mentioned problems of 3A formation under storage and prolonged heating conditions are therefore much greater in such a case.
Doel van de onderhavige uitvinding is nu bovengenoemde problemen, in het bijzonder wat betreft 1009324 - 5 - het voorkomen, danwel tegengaan van de vorming van 3A in APM.Ace, op te lossen.The object of the present invention is now to solve the above-mentioned problems, in particular with regard to the prevention or prevention of the formation of 3A in APM.Ace.
Dat doel wordt volgens de uitvinding verrassenderwijze bereikt, doordat men het bij 5 bereiding in een vloeibaar medium van het zout van aspartaam en acesulfaamzuur in vaste vorm verkregen, en door vast-vloeistofscheiding uit het vloeibaar medium afgescheiden natte vaste product, onderwerpt aan een wassing in een of meer stappen, waarbij ten minste de 10 laatste van die wassingen geschiedt met behulp van een basische waterige oplossing met een pH van 8 of hoger.This object is surprisingly achieved according to the invention in that the solid product obtained in a liquid medium of the salt of aspartame and acesulfamic acid is obtained in solid form, and the wet solid product separated by solid-liquid separation from the liquid medium is subjected to washing in one or more steps, at least the last 10 of those washings being carried out using a basic aqueous solution with a pH of 8 or higher.
Het op deze wijze verkregen APM.Ace voldoet na droging aan het te stellen criterium, dat er in het APM.Ace bij langdurige blootstelling in droge vorm aan 15 een verhoogde temperatuur, namelijk gedurende 48 uur bij 80 °C, geen sprake is van een gehalte aan 3A hoger dan 10 ppm o.b.v. het droog gewicht van APM.AceAfter drying, the APM.Ace obtained in this way satisfies the criterion to be set that in the APM.Ace, during prolonged exposure in dry form to an elevated temperature, namely for 48 hours at 80 ° C, there is no question of a content of 3A higher than 10 ppm based on the dry weight of APM.Ace
Voor de bereiding in een vloeibaar medium van het APM.Ace dat in het kader van deze uitvinding 20 wordt gebruikt kan elke daarvoor bruikbare werkwijze worden toegepast. Voorbeelden van zulke werkwijzen zijn beschreven in EP-A-0768041, alsmede in het daarin aangehaalde ES-A-8604766. Voor een nadere toelichting op bij die werkwijzen toepasbare vloeibare media en 25 procescondities, alsmede op methoden voor vast-vloeistof-scheiding, zij dan ook verwezen naar de inhoud van genoemde octrooiaanvragen. Zulks geldt ook voor een toelichting op de na de in het kader van de onderhavige uitvinding te verrichten wassing(en) uit te 30 voeren droging ter verkrijging van het APM.Ace in droge vorm.Any suitable method can be used for the preparation in a liquid medium of the APM.Ace used in the context of this invention. Examples of such methods are described in EP-A-0768041, as well as in ES-A-8604766 cited therein. For a further explanation of liquid media and process conditions applicable to those methods, as well as methods of solid-liquid separation, reference is therefore made to the content of said patent applications. This also applies to an explanation of the drying to be carried out after the washing (s) to be carried out in the context of the present invention in order to obtain the APM.Ace in dry form.
Men kan in de werkwijze volgens de uitvinding de wassing uitvoeren in een of meer stappen, met dien verstande dat telkens de laatste wasstap wordt 1009324 - 6 - uitgevoerd met een basische oplossing met een pH van 8 of hoger. Wanneer men de wassing uitvoert als een een-stapswassing, en derhalve onmiddellijk de wassing uitvoert met zo'n basische oplossing, zal er extra zorg 5 moeten worden besteed aan het uitwassen van aanwezig anorganisch zout in het product. Voor het bereiken van eenzelfde wasresultaat zal in dat geval meer basische wasvloeistof nodig zijn voor de wassing.In the method according to the invention the washing can be carried out in one or more steps, with the proviso that the last washing step is always carried out with a basic solution with a pH of 8 or higher. When the wash is performed as a one-step wash, and therefore immediately wash with such a basic solution, extra care will have to be taken to wash out any inorganic salt present in the product. In that case, to achieve the same washing result, more basic washing liquid will be needed for the washing.
Als basische waterige oplossing met een pH 10 van 8 of hoger kan in principe elke oplossing van een anorganische of organische verbinding worden gekozen, die bij de gebruikte concentratie daarvan een oplossing met een pH van 8 of hoger oplevert. Waar in deze aanvrage wordt gesproken van een pH wordt daarmee 15 steeds bedoeld de pH van de betreffende oplossing, zoals die bij kamertemperatuur (20 °C) wordt gemeten met een geijkte pH-meter. Het spreekt voor de vakman vanzelf dat er in het kader van deze uitvinding geen basen worden toegepast, die op ongewenste wijze 20 reageren met het APM.Ace of die na gebruik in het verkregen product ongewenste verontreinigingen dan wel ongewenste geur- of smaakeigenschappen achterlaten. Bij voorkeur worden basen gebruikt die niet of nauwelijks in het gewonnen APM.Ace achterblijven.As basic aqueous solution with a pH of 8 or higher, in principle any solution of an inorganic or organic compound can be chosen, which at the concentration used provides a solution with a pH of 8 or higher. Where reference is made in this application to a pH, this always refers to the pH of the relevant solution, as measured at room temperature (20 ° C) with a calibrated pH meter. It is obvious to the skilled person that no bases are used in the context of this invention which react undesirably with the APM.Ace or which leave undesired impurities or undesirable odor or taste properties after use in the product obtained. Bases are preferably used which do not or hardly remain in the recovered APM.Ace.
25 Voorbeelden van basen die in het kader van de uitvinding in de basische waterige oplossing kunnen worden gebruikt zijn te noemen anorganische hydroxides zoals alkali- en aardalkalihydroxides, bijvoorbeeld natrium-, kalium-, calcium-, magnesiumhydroxide, maar 30 bijvoorbeeld ook ammoniumhydroxide, alsmede organische basen, zoals bijv. natrium- of kaliumbenzoaat, en dergelijke basen die geschikt zijn voor toepassing bij de bereiding van voedingsmiddelen.Examples of bases which can be used in the basic aqueous solution in the context of the invention are to be mentioned inorganic hydroxides such as alkali and alkaline earth hydroxides, for example sodium, potassium, calcium, magnesium hydroxide, but also, for example, ammonium hydroxide, as well as organic bases, such as, for example, sodium or potassium benzoate, and the like bases suitable for use in the preparation of foodstuffs.
De basische waterige oplossing is bij 1009324 - 7 - voorkeur een oplossing van natriumhydroxide en/of kaliumhydroxide.The basic aqueous solution is preferably a solution of sodium hydroxide and / or potassium hydroxide.
Bij voorkeur voert men de basische wassing uit met een waterige oplossing van een base met een pH 5 van 8-13, in het bijzonder met een pH in het gebied van ongeveer 10,5 tot ongeveer 11,5. Wanneer de pH zeer hoog wordt gekozen, bijv. op een waarde van 13,5 of hoger, loopt men het risico dat het APM in APM.Ace gaat racemiseren en/of in verhoogde mate onderhevig zal zijn 10 aan ongewenste nevenreacties zoals esterhydrolyse of vorming van diketopiperazine. Wanneer de pH van de voor de wassing gebruikte basische waterige oplossing lager dan 8 wordt gekozen is het effect van de wassing te gering.Preferably, the basic wash is carried out with an aqueous solution of a base with a pH of 5-13, especially with a pH in the range of from about 10.5 to about 11.5. When the pH is chosen very high, eg at a value of 13.5 or higher, there is a risk that the APM will racemize in APM.Ace and / or be subject to an increased degree to undesired side reactions such as ester hydrolysis or formation of diketopiperazine. When the pH of the basic aqueous solution used for the wash is chosen to be less than 8, the effect of the wash is too small.
15 De temperatuur van de basische oplossing die bij de wassing wordt gebruikt zal in de regel niet hoger zijn dan 20 °C, en bij voorkeur liggen in het gebied van 15-5 °C. De wassing zelf wordt eveneens bij voorkeur uitgevoerd bij de hierboven voor de basische 20 oplossing genoemde temperatuur. Zulks voorkomt onnodige temperatuurveranderingen tijdens de wassing. Naarmate de wassing bij hogere temperatuur wordt uitgevoerd zal er in sterkere mate sprake zijn van verliezen aan gewenst product (APM.Ace) via de afgescheiden 25 moederloog. Weliswaar zijn dergelijke via de moederloog verwijderde hoeveelheden opgelost APM.Ace daaruit weer opnieuw terug te winnen, doch zulks vereist onnodige extra processtappen.The temperature of the basic solution used in the wash will generally not exceed 20 ° C, and will preferably be in the range of 15-5 ° C. The washing itself is also preferably performed at the temperature mentioned above for the basic solution. This prevents unnecessary temperature changes during the wash. As the washing is carried out at a higher temperature, there will be a greater degree of loss of desired product (APM.Ace) via the separated mother liquor. Although such amounts of dissolved APM.Ace can be recovered from the mother liquor, these can be recovered again, but this requires unnecessary extra process steps.
De tijdsduur die ten behoeve van de 30 basische wassing wordt gebruikt, d.w.z. de verblijftijd van het gewonnen vaste APM.Ace in aanwezigheid van de basische waterige oplossing is niet bijzonder kritisch. De vakman kan eenvoudig vaststellen wat de optimale condities voor de wassing zijn. Het spreekt vanzelf 1 009324 - 8 - dat, naarmate de basische wassing langer in beslag neemt, meer kans op ontleding en/of vorming van ongewenste nevenproducten bestaat. In het algemeen zal men het APM.Ace gedurende ten minste enkele seconden, 5 veelal niet langer dan enkele minuten, bij voorbeeld gedurende 2 tot 20 minuten, met de basische waterige oplossing in contact brengen. De betreffende voor de basische wassing te gebruiken tijd, waarin in feite sprake is van verdringing van in de natte kristalkoek 10 aanwezig vloeibaar medium door de basische oplossing, zal - zoals voor de vakman duidelijk is - mede afhankelijk zijn van de te wassen hoeveelheid APM.Ace en de daarvoor gebruikte apparatuur.The time used for the basic wash, that is, the residence time of the recovered solid APM.Ace in the presence of the basic aqueous solution is not particularly critical. The person skilled in the art can easily determine the optimum washing conditions. It goes without saying that the longer the basic washing takes, the greater the chance of decomposition and / or formation of undesired by-products. Generally, the APM.Ace will be contacted with the basic aqueous solution for at least a few seconds, usually no more than a few minutes, for example, 2 to 20 minutes. The time to be used for the basic washing, in which there is in fact a displacement of liquid medium present in the wet crystal cake 10 by the basic solution, will - as is clear to the skilled person - partly depend on the amount of APM to be washed. Ace and the equipment used for that.
De wassing met de basische oplossing, doch 15 ook elke eventueel daaraan voorafgaande wassing, kan worden uitgevoerd op elke aan de vakman bekende wijze voor het wassen van kristallen. In een uitvoeringsvorm zal men de bij vast-vloeistofscheiding, bijv. op een horizontaal filterdoek, verkregen APM.Ace-kristalmassa 20 op datzelfde filterdoek, desgewenst onder toepassing van overdruk boven het filter dan wel onderdruk onder het filter behandelen met de basische wasvloeistof door deze eerst in een laag(je) boven de kristalmassa aan te brengen en vervolgens door de kristalmassa en het 25 filter af te voeren. Het filterdoek kan ook in een centrifuge zijn aangebracht.The washing with the basic solution, as well as any previous washing, can be carried out in any manner known for those skilled in the art for washing crystals. In one embodiment, the APM.Ace crystal mass 20 obtained on solid-liquid separation, e.g., on a horizontal filter cloth, will be treated with the basic washing liquid by applying basic pressure above the filter or under-pressure below the filter, if desired, by applying overpressure above the filter or first in a layer (u) above the crystal mass and then by discharging the crystal mass and the filter. The filter cloth can also be placed in a centrifuge.
Bij voorkeur voert men, vooraleer de wassing met de basische waterige oplossing volgens de uitvinding wordt toegepast, eerst ten minste een 30 wassing uitvoert met water. Daardoor kan men de volgens de uitvinding benodigde hoeveelheid basisch waswater beperken alsmede de eventuele vorming van bijproducten als gevolg van de basische wassing zelf. Desgewenst kan de basische wassing volgens de uitvinding ook nog een 1009324 - 9 - of meer malen worden herhaald, alvorens het APM.Ace -via droging op overigens voor de vakman bekende wij ze -verder wordt opgewerkt tot het gewenste droge product.Preferably, before using the basic aqueous solution wash according to the invention, at least one wash is carried out with water. Therefore, it is possible to limit the amount of basic washing water required according to the invention and the possible formation of by-products as a result of the basic washing itself. If desired, the basic wash according to the invention can also be repeated a 1009324-9 or more times before the APM-Ace is further worked up to the desired dry product via drying, otherwise known to those skilled in the art.
De hoeveelheid basische wasvloeistof die 5 men bij de werkwijze volgens de uitvinding toepast zal in het algemeen overigens niet kritisch zijn. Bij voorkeur wordt er ten minste 10 gew.% van de basische waterige oplossing ten opzichte van de hoeveelheid APM.Ace (berekend als droog gewicht) toegepast. De 10 optimale hoeveelheid wasvloeistof is voor de vakman, al naar gelang de wijze waarop het APM.Ace is bereid en al naar gelang de condities waarbij en apparatuur waarin de basische wassing wordt uitgevoerd, eenvoudig vast te stellen. Naarmate bijvoorbeeld het restvochtgehalte van 15 de natte kristalmassa lager is zal met een geringere hoeveelheid basische wasvloeistof kunnen worden volstaan.The amount of basic washing liquid which is used in the method according to the invention will generally not be critical. Preferably, at least 10% by weight of the basic aqueous solution relative to the amount of APM.Ace (calculated as dry weight) is used. The optimum amount of washing liquid is easy to determine for the person skilled in the art, depending on the manner in which the APM.Ace is prepared and according to the conditions under which and equipment in which the basic washing is carried out. For example, as the residual moisture content of the wet crystal mass is lower, a smaller amount of basic washing liquid will suffice.
Het aldus verkregen en basisch gewassen, doch nog natte APM.Ace kan vervolgens op elke bekende 20 wijze worden gedroogd. Met name wanneer het APM.Ace is bereid volgens die uitvoeringsvormen van eerdergenoemd EP-0768041 waarin de bereiding wordt uitgevoerd in waterig medium, wordt daarbij een APM.Ace verkregen met bijzonder goede thermische stabiliteit, een zeer laag 25 restvochtgehalte en een bijzonder geringe hygroscopiciteit, waarbij tevens sprake is van een sterk verminderde kans op vorming van 3A bij langdurig verblijf in droge vorm bij verhoogde temperatuur.The APM.Ace thus obtained and washed basic but still wet can then be dried in any known manner. Particularly when the APM.Ace is prepared according to those embodiments of the aforementioned EP-0768041 in which the preparation is carried out in aqueous medium, an APM.Ace is obtained with particularly good thermal stability, a very low residual moisture content and a particularly low hygroscopicity, in which there is also a greatly reduced chance of 3A forming during prolonged stay in dry form at elevated temperature.
Volgens de werkwijze van de uitvinding 30 wordt derhalve thans een nieuwe, verbeterde, vorm van APM.Ace verschaft met een verhoogde stabiliteit, in het bijzonder met een verhoogde stabiliteit wat betreft de mogelijke vorming van 3A onder condities waarbij het APM.Ace in droge vorm langdurig wordt blootgesteld aan 1009324 - 10 - een verhoogde temperatuur, namelijk bij 80 °C gedurende 48 uur. In deze nieuwe, verbeterde vorm van APM.Ace blijft het gehalte aan 3A bij de bedoelde blootstelling lager dan de detectiegrens van 10 ppm o.b.v. het droog 5 gewicht van APM.Ace.According to the method of the invention, therefore, a new, improved, form of APM.Ace is now provided with an increased stability, in particular with an increased stability in the possible formation of 3A under conditions where the APM.Ace is in dry form is exposed to elevated temperature for a long time, namely at 80 ° C for 48 hours. In this new, improved form of APM.Ace, the content of 3A at the intended exposure remains below the detection limit of 10 ppm based on the dry weight of APM.Ace.
Dit nieuwe APM.Ace wordt aldus gekenmerkt doordat het gehalte aan acetoaceetamide daarin bij verhitting van het APM.Ace in droge vorm op een temperatuur van 80 °C gedurende 48 uur lager blijft dan 10 10 ppm t.o.v. het droog gewicht van het APM.Ace. De overige eigenschappen van het APM.Ace komen overeen met de eigenschappen van dat product zoals die bij de in de aan de uitvinding voorafgaande gebruikte bereidingswijze van het APM.Ace worden verkregen.This new APM.Ace is thus characterized in that the acetoacetamide content therein when heated to the APM.Ace in dry form at a temperature of 80 ° C remains below 10 10 ppm relative to the dry weight of the APM.Ace for 48 hours. The other properties of the APM.Ace correspond to the properties of that product as obtained in the APM.Ace preparation method used before the invention.
15 Alleen t.a.v. de kans op vorming van 3A onderscheidt het nieuwe product zich van de producten uit de stand der techniek.15 Only with regard to the chance of 3A forming, the new product differs from the products of the prior art.
De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van de navolgende voorbeelden en 20 vergelijkingsvoorbeelden. De voorbeelden zijn op generlei wij ze bedoeld als een beperking van de uitvinding.The invention will now be elucidated by means of the following examples and comparative examples. The examples are in no way intended to limit the invention.
De analyses op 3A werden telkens uitgevoerd met behulp van HPLC (High Performance Liquid 25 Chromatography) technieken, en wel met een gradient-elutiemethode. Injectievolume telkens 250 microliter; totale loopduur 50 minuten bij een flow van 1,5 ml/min.The analyzes on 3A were each performed using HPLC (High Performance Liquid 25 Chromatography) techniques, using a gradient elution method. Injection volume in each case 250 microliters; total running time 50 minutes at a flow of 1.5 ml / min.
Apparatuur: thermostatisch geregelde kolomoven, ingesteld op 20 °C (Hewlett Packard HP 3 0 10 90) ; kolom 2 50 mm lang, interne diameter 4 mm, gepakt met LiChrospher 100 RP-18 (5 micrometer deeltjes;Equipment: thermostatically controlled column oven, set at 20 ° C (Hewlett Packard HP 3 0 10 90); column 2 50 mm long, internal diameter 4 mm, packed with LiChrospher 100 RP-18 (5 μm particles;
Merck); variabele golflengte detector (Spectra Physics, Spectra 200), UV-detectie bij 300 nm. Detectiegrens voor 3A ca. 10 ppm (t.o.v. gewicht van droog APM.Ace).Merck); variable wavelength detector (Spectra Physics, Spectra 200), UV detection at 300 nm. Detection limit for 3A approx. 10 ppm (relative to weight of dry APM.Ace).
1009324 - 11 -1009324 - 11 -
Mobiele fase: uit de volgende componenten, namelijk (1) bi-gedestilleerd water (2) methanol, HPLC-grade (Chromasolv; Riedel de Haen 5 34860) (3) tetrabutylammoniumwaterstofsulfaat (TBAHS); Fluka 86875 (4) 0,1 M kaliumhydroxide oplossing werden drie oplosmiddelen (A, B, C) gemaakt, en wel als volgt 10 samengesteld:Mobile phase: from the following components, namely (1) bi-distilled water (2) methanol, HPLC grade (Chromasolv; Riedel de Haen 5 34860) (3) tetrabutyl ammonium hydrogen sulfate (TBAHS); Fluka 86875 (4) 0.1 M potassium hydroxide solution, three solvents (A, B, C) were made, composed as follows:
Component Oplosmiddel A Oplosmiddel B Oplosmiddel CComponent Solvent A Solvent B Solvent C
7Ï) 2000 ml 1800 ml 2000 ml __ _____ TT) 6,8 g 6,8 g 6,8 g __ 5,6 g7Ï) 2000 ml 1800 ml 2000 ml __ _____ TT) 6.8 g 6.8 g 6.8 g __ 5.6 g
De gebruikte elutie-gradient was als volgt: TIJD (min) Oplosm. A (%) Oplosm. B (%) Oplosm. C (%) "Ö TÖ TÖ TÖ __ _ _ _ _ _ _ 33 TÖ TÖThe elution gradient used was as follows: TIME (min) Sol. A (%) Sol. B (%) Sol. C (%) "Ö TÖ TÖ TÖ __ _ _ _ _ _ _ 33 TÖ TÖ
Ti Tö Tö ” Tö 15Ti Tö Tö ”Tö 15
De pH-metingen werden gedaan met een Knick Portamess 752 Calimatic pH-meter, uitgevoerd met een ROSS® Combination pH electrode 8155SC.The pH measurements were taken with a Knick Portamess 752 Calimatic pH meter, performed with a ROSS® Combination pH electrode 8155SC.
2020
Voorbeeld IExample I
In een 1 L kristallisator met een manteltemperatuur van 50°C werd onder roeren 1009324 - 12 -In a 1 L crystallizer with a jacket temperature of 50 ° C, 1009324 - 12 - was stirred
samengevoegd: 466 g demiwater, 141g AceK (0,70 mol) en 65g APM (0,21 mol; 4% vochtgehalte). Vervolgens werd gedurende 25 minuten een 33 % HCl-oplossing in water toegedruppeld met een pipet tot een pH van 3,5 was 5 bereikt. Vervolgens werd er elke 5 min. 5g APMcombined: 466 g demineralized water, 141 g AceK (0.70 mol) and 65 g APM (0.21 mol; 4% moisture content). Then, a 33% aqueous HCl solution was added dropwise with a pipette for 25 minutes until a pH of 3.5 was reached. Then 5g APM was added every 5 min
toegevoegd (extra toevoeging totaal 150 g, ofwel 0,49 mol) waarbij de pH op 3,5 werd geregeld door toedruppelen van extra HCl-oplossing. Nadat alle APM was gedoseerd werd de laatste hoeveelheid 33% HC1 10 gedoseerd zodat in totaal 77g 33% HC1 (0,70 mol) werd gedoseerd. Ongeveer 3 uur na de start van het experiment werd de koeling gestart (kryostaat op 10 °C). In totaal werd, na 3 uur koelen, 716 g slurry verkregen. Deze slurry werd afgefiltreerd in een 15 gekoelde büchnertrechter met een wandtemperatuur van 10 °C, en vervolgens 2x gewassen, telkens met 180 ml demiwater van 10 °C, dat met vast KOH op pH = 11,0 was gebracht. Het vochtgehalte van de verzamelde wet-cake bedroeg 19,2 gew.%. De wet-cake werd gedurende l uur 20 gedroogd in een fluid bed bij 50°C. Het vochtgehalte na de droging was < 0,1 gew.%. Acetoaceetamide (3A) kon in dit product niet worden aangetoond.added (additional addition total 150 g, or 0.49 mol) whereby the pH was adjusted to 3.5 by dripping additional HCl solution. After all APM had been dosed, the last amount of 33% HCl was dosed so that a total of 77g of 33% HCl (0.70 mol) was dosed. Cooling was started about 3 hours after the start of the experiment (cryostat at 10 ° C). In total, after 3 hours of cooling, 716 g of slurry was obtained. This slurry was filtered in a cooled buchner funnel with a wall temperature of 10 ° C, and then washed 2x, each time with 180 ml of demineralised water at 10 ° C, which had been adjusted to pH 11.0 with solid KOH. The moisture content of the collected wet cake was 19.2% by weight. The wet cake was dried in a fluid bed at 50 ° C for 1 hour. The moisture content after drying was <0.1% by weight. Acetoacetamide (3A) could not be detected in this product.
Het gedroogde product werd gedurende 48 uur bij 80 °C bewaard, waarna het gehalte aan 3A opnieuw 25 werd bepaald. Nog steeds was geen 3A detecteerbaar.The dried product was stored at 80 ° C for 48 hours, after which the 3A content was again determined. No 3A was still detectable.
Vergelijkend Voorbeeld AComparative Example A
In een 25 L kristallisator met een manteltemperatuur van 20°C werd 20 L demiwater 30 voorgelegd, waaraan 6,03 kg AceK werd toegevoegd (30 mol). De thermostaat voor de manteltemperatuur werd vervolgens op 50 °C gebracht, zodat de temperatuur in de kristallisator geleidelijk opliep gedurende het experiment. Tevens werd in 2 minuten 3,07 kg APM20 L of demineralised water was added to a 25 L crystallizer with a jacket temperature of 20 ° C, to which 6.03 kg of AceK (30 mol) was added. The jacket temperature thermostat was then brought to 50 ° C so that the temperature in the crystallizer gradually increased during the experiment. 3.07 kg APM was also obtained in 2 minutes
1009324 - 13 - toegevoegd onder roeren (10 mol; 4% vochtgehalte). Gedurende de totale periode van toevoeging van APM werd, met een doseersnelheid van 35 g/minuut een 33 % HC1-oplossing in water gedoseerd. Na 9 minuten werd het 5 reaktiemengsel onroerbaar, waarna 5 kg extra water werd toegevoegd. Na 10 minuten werd het mengsel weer roerbaar. Weer 10 minuten later werd 500 g APM toegevoegd. Daarna werd gedurende 20 minuten elke 5 minuten een portie van 500 g APM toegevoegd. Omdat het 10 reaktiemengsel weer dik werd, werd de APM-dosering gestopt voor 15 minuten. Vervolgens werd gedurende 30 minuten elke 5 minuten een portie van 500 g APM toegevoegd, en daarna een laatste portie van 630 g APM. De totale hoeveelheid toegevoegd APM bedroeg 9,2 kg (30 15 mol), en de totale hoeveelheid gedoseerde HCl-oplossing bedroeg 3,3 kg (30 mol). De thermostaat werd vervolgens op 10 °C gezet. Na 3 uur koelen was de temperatuur in de kristallisator 22,8 °C, en werd de slurry in porties van 3 L gecentrifugeerd. Elke portie werd 2x gewassen, 20 telkens met 300 ml demiwater van 20 °C. Het vochtgehalte van de verzamelde wet-cake bedroeg 5,7 gew.%. De wet-cake werd gedurende 3 uur gedroogd in een schoependroger bij 50°C en bij een laag toerental (ca 70 rpm). In totaal werd 12,25 kg gedroogd APM.Ace 25 verkregen. Het vochtgehalte na de droging was < 0,1 gew.%. Acetoaceetamide (3A) kon in dit product niet worden aangetoond.1009324-13 - added with stirring (10 mol; 4% moisture content). During the total period of addition of APM, a 33% HCl solution in water was dosed at a dosing rate of 35 g / minute. After 9 minutes, the reaction mixture became immobile, after which 5 kg of additional water was added. After 10 minutes, the mixture became stirred again. Another 10 minutes later, 500 g of APM was added. A 500 g portion of APM was then added every 5 minutes for 20 minutes. Since the reaction mixture became thick again, the APM dosing was stopped for 15 minutes. Then, a 500 g portion of APM was added every 5 minutes for 30 minutes, and then a final portion of 630 g APM. The total amount of APM added was 9.2 kg (30 mol), and the total amount of HCl solution dosed was 3.3 kg (30 mol). The thermostat was then set at 10 ° C. After cooling for 3 hours, the temperature in the crystallizer was 22.8 ° C, and the slurry was centrifuged in 3 L portions. Each portion was washed 2x, each time with 300 ml of demineralised water at 20 ° C. The moisture content of the collected wet cake was 5.7 wt%. The wet cake was dried in a paddle dryer at 50 ° C and at a low speed (approx. 70 rpm) for 3 hours. A total of 12.25 kg of dried APM.Ace 25 was obtained. The moisture content after drying was <0.1% by weight. Acetoacetamide (3A) could not be detected in this product.
Het gedroogde product werd gedurende 48 uur bij 80 °C bewaard, waarna het gehalte aan 3A opnieuw 30 werd bepaald. Het gehalte aan 3A bedroeg toen 17 ppm.The dried product was stored at 80 ° C for 48 hours, after which the content of 3A was determined again. The 3A content was then 17 ppm.
Na bewaren van een monster van het gedroogde APM.Ace gedurende 14 weken bij 40 °C kon in het product geen 3A worden aangetoond.After storing a sample of the dried APM.Ace for 14 weeks at 40 ° C, no 3A could be detected in the product.
1009324 - 14 -1009324 - 14 -
Na 1 maand bewaren van het gedroogde APM. Ace bij 60 °C werd 17 ppm aan 3A gevonden.After 1 month storage of the dried APM. Ace at 60 ° C, 17 ppm of 3A was found.
10093241009324
Claims (9)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1009324A NL1009324C2 (en) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | Preparation and purification of an organic salt of aspartame. |
| JP2000553452A JP2002517510A (en) | 1998-06-05 | 1999-06-01 | Process for producing organic salts of aspartame |
| PCT/NL1999/000338 WO1999064444A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-06-01 | Preparation of an organic salt of aspartame with acesulfam h |
| KR1020007013766A KR20010052585A (en) | 1998-06-05 | 1999-06-01 | Preparation of an organic salt of aspartame with acesulfam h |
| EP99925471A EP1084139A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-06-01 | Preparation of an organic salt of aspartame with acesulfam h |
| AU41737/99A AU4173799A (en) | 1998-06-05 | 1999-06-01 | Preparation of an organic salt of aspartame with acesulfam |
| CN99807046A CN1304414A (en) | 1998-06-05 | 1999-06-01 | Preparation of organic salt of aspartame |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1009324A NL1009324C2 (en) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | Preparation and purification of an organic salt of aspartame. |
| NL1009324 | 1998-06-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1009324C2 true NL1009324C2 (en) | 1999-12-07 |
Family
ID=19767258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1009324A NL1009324C2 (en) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | Preparation and purification of an organic salt of aspartame. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1084139A1 (en) |
| JP (1) | JP2002517510A (en) |
| KR (1) | KR20010052585A (en) |
| CN (1) | CN1304414A (en) |
| AU (1) | AU4173799A (en) |
| NL (1) | NL1009324C2 (en) |
| WO (1) | WO1999064444A1 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10120413A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Nutrinova Gmbh | Acesulfame salt, process for its preparation and its use |
| DE10330025A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-20 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Process for the preparation of a sweetener salt based on aspartame and acesulfame |
| CN104292181B (en) * | 2014-09-27 | 2016-10-26 | 安徽金禾实业股份有限公司 | A kind of MVR system concentrates the method for acesulfame potassium mother solution |
| JP7169977B2 (en) | 2016-09-21 | 2022-11-11 | セラニーズ・インターナショナル・コーポレーション | Acesulfame potassium composition and method for producing the same |
| US10023546B2 (en) | 2016-09-21 | 2018-07-17 | Celanese International Corporation | Acesulfame potassium compositions and processes for producing same |
| WO2018057389A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Celanese International Corporation | Acesulfame potassium compositions and processes for producing same |
| US10029999B2 (en) | 2016-09-21 | 2018-07-24 | Celanese International Corporation | Acesulfame potassium compositions and processes for producing same |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0768041A1 (en) * | 1995-10-11 | 1997-04-16 | Holland Sweetener Company V.o.F. | Sweetener salts |
| WO1998055503A1 (en) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Holland Sweetener Company V.O.F. | Method for preparing salts of aspartame from n-protected aspartame |
-
1998
- 1998-06-05 NL NL1009324A patent/NL1009324C2/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-01 AU AU41737/99A patent/AU4173799A/en not_active Abandoned
- 1999-06-01 JP JP2000553452A patent/JP2002517510A/en active Pending
- 1999-06-01 WO PCT/NL1999/000338 patent/WO1999064444A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-01 CN CN99807046A patent/CN1304414A/en active Pending
- 1999-06-01 KR KR1020007013766A patent/KR20010052585A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-01 EP EP99925471A patent/EP1084139A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0768041A1 (en) * | 1995-10-11 | 1997-04-16 | Holland Sweetener Company V.o.F. | Sweetener salts |
| WO1998055503A1 (en) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Holland Sweetener Company V.O.F. | Method for preparing salts of aspartame from n-protected aspartame |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1304414A (en) | 2001-07-18 |
| EP1084139A1 (en) | 2001-03-21 |
| JP2002517510A (en) | 2002-06-18 |
| WO1999064444A1 (en) | 1999-12-16 |
| AU4173799A (en) | 1999-12-30 |
| KR20010052585A (en) | 2001-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Garti et al. | The effect of surfactants on the crystallization and polymorphic transformation of glutamic acid | |
| BE1009660A3 (en) | Sweetener salts. | |
| NL1009324C2 (en) | Preparation and purification of an organic salt of aspartame. | |
| US5733883A (en) | Crystallization of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from aqueous solution | |
| NL1009323C2 (en) | Preparation and purification of an organic salt of aspartame. | |
| IE54768B1 (en) | Process for crystallizing l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| JP3836162B2 (en) | Method for producing sucrose fatty acid ester | |
| JP2970107B2 (en) | Method for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| JP2008521849A (en) | Purification of polar vinyl compounds | |
| US5298648A (en) | Method of crystallizing aspartame | |
| JP2023541833A (en) | Extrusion process for the preparation of solid allulose compositions | |
| JPH1036389A (en) | Crystallization of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| JP2977654B2 (en) | Method for producing crystalline lactulose anhydride | |
| JPH05178889A (en) | Method for crystallizing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| US5659066A (en) | Method for crystallizing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| WO2004105515A1 (en) | Sweetener composition | |
| WO1999029651A1 (en) | Sodium (s)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionate monohydrate | |
| EP1062878A1 (en) | Mixed crystals comprising aspartame and aspartame derivative and process for producing the same | |
| CN1282222A (en) | Sweetener compositions containing aspartame and aspartame derivative | |
| MXPA96002537A (en) | Crystallization of methyl ester of alpha-l-aspartil-l-phenylalanin starting from aqua solutions | |
| JPH08509495A (en) | Inhibition of coloration and improved stability in acetaminophen | |
| JPH05186497A (en) | Crystallization of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| MXPA00005681A (en) | Mixed crystals comprising aspartame and aspartame derivative and process for producing the same | |
| MXPA00005683A (en) | Sweetener compositions containing aspartame and aspartame derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20030101 |