MXPA00005681A - Cristales mezclados que comprenden aspartame y derivados de aspartame y un proceso para la produccion de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un cristal mezclado novedoso que comprende aspartame (APM) y metiléster de N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-alfa-aspartil)-L-fenilalanina, la cual puede usarse como un edulcorante que tiene una calidad mejorada considerable poder edulcorante, etc. El cristal mezclado anterior puede ser fácilmente producido industrialmente sometiendo una solución que contiene el APM mencionado anteriormente y el derivado APM a una operación de cristalización seguido por la separación del cristal mezclado de esta manera precipitado.

Description

CRISTALES MEZCLADOS QUE COMPRENDEN ASPARTAME Y DERIVADOS DE ASPARTAME Y UN PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención a un cristal mezclado novedoso que comprende las sustancias endulzantes de aspartame (APM) y metiléster de N- [N- ( 3, 3-d?met?lbutil ) -L- -aspartil] -L-fenilalanina, el cual más adelante puede abreviarse a "N- (3, 3-dimetilbut?l ) -APM" , y simplemente referido como "derivado de APM", y un proceso para la producción de los mismos. En años recientes, a medida que los hábitos alimenticios han sido mejorados a un alto nivel, a sido el tema de obesidad causada por la excesiva ingestión de azúcar y las enfermedades acompañadas por la obesidad. Por lo tanto, ha estado en demanda el desarrollo de un agente endulzante ba o en calorías (edulcorante) que sustituya al azúcar. El aspartame (APM) el cual es excelente endulzante en seguridad y calidad, se usa ampliamente como un agente endulzante. Sin embargo, este es un poco problemático en estabilidad. Bajo estas circunstancias, en la Patente Francesa No. 2697844, se establece que se estudian los derivados en los cuales se introduce un grupo alquilo en un grupo ammo del ácido aspártico que constituye el APM en un enfoque para mejorar ligeramente la estabilidad y para mejorar la potencia endulzante, y entre ellos el N- ( 3 , 3-d?met lbutil ) -APM está notablemente mejorado en la potencia endulzante. Para la producción de N- ( 3, 3-d?met?lbut?l ) -APM, se conoce un proceso para la alquilación reductiva de APM bajo la coexistencia de 3 , 3-d?met?lbut?laldehido con cianoborohidruro de sodio en metanol (con referencia a la especificación FR 2697844), y un proceso para la alquilación reductiva de APM bajo la coexistencia de 3, 3-d?met?lbut?laldeh?do con carbono de platino como el catalizador en un solvente mezclado de agua y metanol a un valor de pH en un rango de 4.5 a 5 (con referencia a la especificación O95/30689 antes mencionada) . Las potencias endulzantes del N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM siendo un edulcorante que tiene dulzura en un alto grado y del APM siendo un edulcorante a base de aminoácido, se reportan para ser respectivamente 10,000 veces en relación al peso (con referencia a la Patente Japonesa Kohyou Publication JP-A-8-503206) y de aproximadamente 200 veces la relación en peso (con referencia a la Patente Japonesa Kokoku Publication JP-B-47-31031 ) de la sacarosa, respectivamente. Las propiedades en calidad de dulzura para el N-(3 , 3-d?met?lbut?l) -APM no se reportan en detalle, y sin embargo el compuesto es extremadamente débil en sabor anticipado (lo cual significa que cuando se pone un edulcorante en la boca sabe dulce tan pronto como la sacarosa), y extremadamente fuerte en sabor subsecuente (lo cual significa que un edulcorante sabe dulce subsecuentemente a la sacarosa), de acuerdo con los descubrimientos presentes de los inventores. Es fuerte en astringencia (sabor astringente) y malamente equilibrado en su calidad de dulzura comparado con la sacarosa. Por otro lado, con respecto al APM, sus propiedades de calidad de dulzura es débiles en sabor anticipado, y fuertes en sabor subsecuente, aunque no son tan malos como aquellos en N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM . En consecuencia, cualquiera de ambos compuestos tiene las propiedades de calidad y dulzura la cual es débil en sabor anticipado y fuerte en sabor subsecuente, y asi esta fuera de la calidad de dulzura, tomando en cuenta el estándar de que la sacarosa es natural en dulzura. Con respecto a la mejora en las propiedades de la calidad de dulzura, existen varias proporciones para la mejora principalmente en el sabor subsecuente (por ejemplo, con referencia a la Patente Japonesa Kokai Publication JP-A-56-148255, JP-A-58-141760 , JP-A-58-220668 , etc.). Los métodos para obtener una calidad natural de dulzura cercana al de la sacarosa, por ejemplo, por la combinación con sacarosa (con referencia a la Patente Japonesa kokai publication JP-A-57-152862), etc. se encuentran entre las proposiciones. Por otro lado, es posible que el sabor anticipado se intensifique, el sabor subsecuente se debilite, y también que el sabor astringente se debilite para equilibrar la calidad de la dulzura combinando homogénea y apropiadamente N-(3,3-di etilbutil ) -APM siendo un edulcorante que tiene dulzura en un alto grado con APM siendo un edulcorante basado en aminoácido, de acuerdo con los descubrimientos encontrados por lo inventores en la presente invención. Especialmente, por la combinación homogénea y apropiada de N-(3,3-dimetilbutil ) -APM el cual es débil en sabor anticipado con APM, se mejora en sabor anticipado y con eso se espera proporcionar un edulcorante que tenga dulzura en un alto grado y una calidad de dulzura totalmente buena en equilibrio, cercana a la sacarosa, comparado con el N-(3,3-dimetilbutil) -APM o el APM cada uno solo. La potencia endulzante del N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM es 10,000 veces tanto como lo de la sacarosa en relación al peso, (con referencia a la Patente Japonesa Kohyou Publication JP-A-8-503206) y en consecuencia es problemático ajustar un grado de dulzura mientras se usa. Por lo tanto, se requiere una combinación de N- (3, 3-d?met?lbut?l ) -APM con APM la cual es apropiada para edulcorantes, en vista de que no sólo se espera la mejora en la calidad de dulzura sino también en los usos del mismo. Bajo estas circunstancias, puede considerarse que una mejora en la calidad de la dulzura, etc. Basada en estas combinaciones apropiadas es un problema a resolverse en el presente. Un objeto de la presente invención es, considerar las propiedades de calidad de dulzura presentes en el APM y en el N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM descrito en la sección previa, para proporcionar una combinación adecuada de APM con N-(3,3-dimetilbutil ) -APM que esta mejorada en calidad de dulzura, etc. y con lo cual resolver el problema mencionado anteriormente . Para resolver el problema y lograr el objeto de la presente invención, los inventores seriamente han estudiado y encontrado el hecho de que un cristal mezclado novedoso que comprende N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM y aspartame (APM) puede obtenerse sometiendo una solución que contiene N-(3,3-dimetilbutil ) -APM y APM para cristalización, y ademas el cristal mezclado asi obtenido puede lograr el objeto mencionado anteriormente, es homogéneo y puede mejorar considerablemente la calidad de dulzura, etc., a diferencia de una mezcla simple de ambos cristales (dos tipos de), cada uno obtenido separadamente de los dos compuestos . El patrón de difracción de rayos X del polvo del cristal (CuKa-rayos ; y asi sucesivamente) es el mismo patrón de APM solo (por ejemplo, en el cristal húmedo del mismo es un cristal del tipo IA, y en el cristal seco del mismo es un cristal seco del tipo IB, como se ve en la Patente Japonesa Kokoku Publication JP-B-6-31312 ) . Sin embargo, en el análisis de la cromatografia liquida de alto rendimiento se detecta N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM . Por otro lado, en el caso de una mezcla en donde los cristales de N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM y los cristales de APM se mezclan simplemente y encuentran por consiguiente picos basados en ambos cristales de dos compuestos en el patrón de difracción de rayos X del polvo. Sin embargo, a partir de los hechos de que N-(3,3-dimetilbutil ) -APM se detecta en el análisis de la cromatografia liquida de alto rendimiento, aunque el patrón de difracción de rayos X del polvo por consiguiente es el mismo patrón del APM solo, se ha encontrado que el cristal obtenido mencionado anteriormente es un cristal mezclado novedoso que comprende N- ( 3, 3-d?met?lbut?l ) -APM y APM. Además, se ha encontrado que un cristal mezclado novedoso que comprende APM y N- (3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM puede obtenerse fácilmente sometiendo una solución que contiene APM y N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM a cristalización en una operación de cristalización seguida por la separación de los cristales precipitados . Basados en estos descubrimientos, la presente invención se ha completado. Es decir, la presente invención se dirige a un cristal mezclado novedoso que comprende al menos N-(3,3-dimetilbutil ) -APM y APM, y también a un proceso para producir un cristal mezclado novedoso que comprende al menos N-(3,3-dimetilbutil ) -APM y APM, el cual comprende: someter una solución que contiene los 2 tipos de los compuestos a una operación de cristalización.

Ademas, la presente invención contiene lo siguiente : 1. El cristal mezclado anterior, en donde el APM y el derivado APM están contenidos en una relación en peso de APM a derivado de APM siendo de aproximadamente 100 hasta 0.1-10, y de preferencia aproximadamente 100 a 0.3-3 para un edulcorante . Los cristales que contienen el cristal mezclado o los cristales hechos del cristal mezclado ba o estos rangos pueden producirse fácilmente seleccionando apropiadamente una condición para la cristalización del mismo cuando se produce el mismo, como se describe posteriormente. 2. El proceso anterior para la producción del cristal mezclado, en donde un solvente usado en la operación de cristalización es agua o un alcohol solo seleccionado a partir de agua y alcoholes, o mezclas de solventes que contienen mas de un solvente opcionalmente mezclados, y seleccionados del grupo que consiste de estos alcoholes plurales y agua. 3. El proceso anterior, en donde los alcoholes son alcohol etílico y alcohol metílico. 4. El proceso anterior, en donde una relación de APM a N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l) -APM en la concentración inicial contenida en la solución para la operación de cristalización es de 4 o mas (no menos de 4), preferentemente en particular 10 o más (no menos de 10) en peso. 5. El proceso anterior, en donde la operación de cristalización comprende las etapas de: ajustar, (fijar) una concentración inicial (APM) de la solución para la cristalización de manera que APM pueda existir en aproximadamente 10 gramos o más (no menos de aproximadamente 10 gramos), preferentemente en particular aproximadamente 20 hasta 100 gramos por 1 litro de solvente presente en la solución que contiene APM la cual debe precipitarse después de enfriar la solución, y enfriar la solución a través de transferencia de calor por conducción sin dar un flujo o movimiento por la fuerza tal como una agitación mecánica o similar al mismo, de manera que puede producirse una fase pseudosólida de una confitura o un dulce helado (sorbete) en una completa solución de las apariencias, para formar la fase pseudosólida . 6. Un edulcorante que comprende el cristal mezclado anterior, o que comprende el cristal mezclado anterior y un portador útil para los edulcorantes, como se necesite, y un proceso para impartir dulzura, que comprende la etapa de: usar el cristal mezclado para un material que demande dulzura, tal como alimentos, cosméticos en la boca (enjuague dental, lavado bucal, etc.), productos farmacéuticos orales para animales similares a los humanos, etc.

El cristal mezclado novedoso en la presente invención puede usarse como un excelente edulcorante, como se explico anteriormente, y cuando se produce el cristal, métodos conocidos para la cristalización tal como se aplico y se llevo a cabo para la operación de cristalización (etapa) empleada en la presente invención Es decir, en la producción de cristal mezclado que comprende N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM y APM, sometiendo un material que contiene dos tipos de compuestos en la forma de solución para la operación de cristalización para separación de los cristales mezclados asi preciptados, un cristal mezclado que comprende el N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM y APM, puede ser fácilmente producido. Para el solvente empleado en la operación de cristalización, un solvente adecuado puede seleccionarse para la cristalización al estudiar o considerar una solubilidad de los mismos para ambos compuestos. Para el solvente, por ejemplo, un solvente seleccionado a partir de agua, acetato de etilo, acetato de metilo, acido acético, tolueno hexano, tetrahidrofurano, acetonitplo, dimetoxietano, etileter alcohol isopropilico, alcohol etílico, alcohol metílico, diclorometano, cloroformo, y 1 , 2-d?clorhetano y similares, y un solvente mezclado que contiene dos o mas solventes seleccionados a partir de estos solventes anteriores se pueden enumerar.

En caso de que exista material o un problema serio o pregunta como el restante del solvente en el producto final en vista de la calidad del producto, agua o un solvente mezclado de agua y solventes a base de alcohol, tales como alcohol etílico, alcohol metílico y similares puede emplearse en forma preferida. Para el material inicial empleado en la operación de cristalización, es decir, una solución que contiene N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM y APM, cualquier solución que contiene al menos los dos tipos de compuestos puede emplearse, y por lo tanto, obtenerse una solución del mismo en el curso de la producción para que cada compuesto pueda mezclarse luego y pueda usarse para el material inicial, y también una solución que contiene N- (3, 3-d?met?lbut?l ) -APM y APM obtenida en el curso de la producción de N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l) -APM puede emplearse . La solución asi obtenida puede someterse a una operación de cristalización convencional o normal, para la cristalización, tal como cristalización por enfriamiento, cristalización por concentración, cristalización por neutralización, etc., para obtener el cristal mezclado de APM y el N- (3, 3-d?met?lbut?l) -APM. En el caso de que exista mucho APM dentro del mismo, puesto que se conoce que se pueden formar bajo agitación es preferible someter la solución para cristalización ba o permanencia (cristalización estática) o a cristalización bajo agitación, si se requiere, después de la cristalización bajo permanencia, con el fin de restringir la formación de cristales diminutos. En la cristalización del mismo bajo permanencia (cristalización estática), bajo el método para ajustar (fijar) o controlar una concentración inicial de la solución para cristalización de manera que el APM dentro del mismo pueda existir en aproximadamente 10 gramos o mas, preferentemente aproximadamente de 20 a 100 gramos por 1 litro del solvente presente en la solución que contiene APM el cual puede precipitarse cuando se enfria la solución, y enfriar la solución a través de transferencia de calor conductiva por conducción sin dar el flujo o movimiento por la fuerza tal como agitación mecánica o similar al mismo, de manera que pueda producirse una fase pseudosolida como una confitura helada o un dulce helado (sorbete) en una completa solución a partir de la presentación para formar la fase pseudosolida, como se describe en, por ejemplo, la Patente Japonesa Kokoku Publication JP-B-03-025438 , puede emplearse. Las concentraciones iniciales de APM y N-(3,3-dimetilbutil ) -APM en la solución sometida a la operación de cristalización, cuando una relación de APM a N-(3,3-dimetilbutil) -APM no puede ser de 4 o mas en peso, no se forma un cristal mezclado completo. La relación de APM a N-( 3, 3-d?met?lbut?l) -APM a emplearse preferentemente, no puede ser menor a 4, mas preferentemente no menor a 10 en peso.

Para un buen punto (ventaja) del cristal mezclado, naturalmente, el hecho de que una forma mezclada homogéneamente se logra como se menciono, puede darse, comparada con el caso de una mezcla obtenida por la mezcla de cristales de N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM con cristales de APM, cada uno producido separadamente. En lo que respecta al sorbete o la solución obtenida en la cristalización, el producto final puede obtenerse sometiendo lo mismo a la separación de un material solido de un liquido, secando el material solido, y adicionalmente granulándolos si se requiere. Para los métodos de separación de un material solido de un liquido, se ejemplifica una filtración y una centrifugación, y para el método para los métodos de sequedad de los mismos con un secador al vacio, un secador de lecho fluidizado, un secador por aspersión, un secador micrometpco y similares son ejemplificados, y para el método de granulación del mismo, granulado seco, granulado húmedo y similares se ejemplifican, y sin embargo no existe limitación a estos métodos ejemplificados. No hay dificultad, cuando el cristal mezclado obtenido en la presente invención puede usarse para un edulcorante o una producción del mismo. Por ejemplo, puede conducirse fácilmente aplicando métodos conocidos para la producción de edulcorantes o para uso de los mismos en tal caso . La presente invención se ilustra además específicamente refiriéndose a los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos. [EJEMPLO 1] El APM (15.6 g, 0.051 mol) en el contenido de agua de 3.9% en peso y el N- ( 3, 3-d?met?lbut?l ) -APM (0.06 g, 0.15 mmoles) en el contenido de agua de 5.5% en peso se agregó al agua (300 ml ) y se calentó a 70°C durante 1 hora para disolverse. Por lo tanto el APM y N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM asi disuelto en la solución estuvieron en las concentraciones de 5.2 g y 0.02 g por 100 ml de la solución, respectivamente, y en la relación de APM a N- (3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM siendo 260 en la concentración inicial. La solución asi obtenida se sometió a cristalización a 5°C durante 3 horas mientras se deja para preparar el sorbete (un material parecido al sorbete) . El sorbete se agitó durante la noche hasta una solución y se sometió a resolución de sobresaturación. La solución asi obtenida se filtro a través de un papel de filtro de 1 µm para separar cristales húmedos del liquido madre. Los cristales húmedos se secaron bajo presión reducida a 50°C durante la noche para obtener 13.2 g de los cristales secos en el contenido de agua de 3.4% en peso (APM: 97.4% en peso; N- (3, 3-d?met?lbut?l) -APM: 0.2% en peso en la determinación por la cromatografía del liquido de alto rendimiento) . En el patrón de difracción de rayos X del polvo del mismo (CuKa-rayo) , el patrón mostró un cristal del tipo IB. [EJEMPLOS 2 A 11] Las soluciones acuosas que contienen APM y N-(3,3- dimetilbutil ) -APM descritas en la Tabla 1 se sometieron a cristalización en la operación de cristalización. Las composiciones de la solución para cristalización y las composiciones de los cristales secos obtenidos se muestran en la Tabla 1. Cualquier cristal secado y los cristales asi obtenidos están en la forma del cristal mezclado. [Tabla 1] Composiciones de la Solución para Cristalización y Composiciones de los Cristales Secos Obtenidos: 12 2 06 0 10 21 92 3 2 0 3 8 [EJEMPLO COMPARTIVO 1] El APM (5.31 g, 0.017 mol) en el contenido de agua de 3.9% en peso y N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM (1.76 g, 4 mmoles) en el contenido de agua de 5.5% en peso se agregó al agua (100 ml ) y se calentó a 70°C durante 1 hora para disolverse. Por lo tanto APM y N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM asi disuelto en la solución estuvieron en las concentraciones de 5.1 g y 1.7 g por 100 ml de la solución, respectivamente, y en la relación de APM a N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -APM siendo 3 en la concentración inicial. La solución asi obtenida se sometió a cristalización a 5°C durante la noche mientras se dejó permanecer para resolver sobresaturación. Los cristales asi obtenidos se filtraron a través de un papel de filtro de 1 µm para separar cristales húmedos del liquido madre. Los cristales húmedos se secaron bajo presión reducida a 50°C durante la noche para obtener 13.2 g de los cristales secos en el contenido de agua de 6.75% en peso (APM: 80.0% en peso; N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l) -APM: 9.0% en peso en la determinación de la cromatografía del liquido de alto rendimiento) . En el patrón de difracción de rayos X del polvo del mismo (CuKa-rayo) , el patrón no mostró un cristal del tipo IB. El cristal mezclado novedoso que comprende N-(3,3-dimetilbutil ) -APM y el APM obtenido en la presente invención, pueden usarse como un edulcorante que tiene una calidad mejorada considerable de dulzura, etc., y también puede proporcionar un edulcorante homogéneo y de alta calidad en comparación con aquel obtenido por la producción de cristales de N- (3 , 3-d?met?lbut?l) -APM y cristales de APM, cada uno separadamente, y mezclando dos tipos de los cristales producidos separadamente. El cristal mezclado novedoso en la presente invención puede producirse fácilmente mdustrialmente sometiendo una solución que contiene dos tipos de los compuestos mencionados anteriormente a una operación de cristalización convencional seguida por la separación del cristal mezclado asi precipitado.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1. Un cristal mezclado caracterizado porque comprende metiléster de N- [N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -L-a-aspartil] -L-fenilalanina y APM.
2. 2. El cristal mezclado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una relación de APM al derivado APM contenido es de 100 hasta 0.1-10 en peso.
3. 3. Un proceso para producir un cristal mezclado que comprende metiléster de N- [N- (3, 3-d?met?lbut?l ) -L-oc-aspartil] -L-fenilalamna y APM, el cual esta caracterizado porque comprende : someter una solución que contiene metilester de N-[N- ( 3 , 3-d?met?lbut?l ) -L-a-aspartil ] -L-fenilalanma y APM a una operación de cristalización.
4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente usado en la operación de cristalización es agua o alcohol solos, seleccionados de agua y alcoholes, o un solvente mezclado que contiene más de un solvente opcionalmente mezclado, y seleccionado del grupo que consiste de estos alcoholes plurales y agua.
5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los alcoholes son alcohol etílico y alcohol metílico.
6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la relación de APM a metilester de N- [N- (3, 3-d?met?lbut?l ) -L-a-aspartil ] -L-fenilalanina contenida en la solución para la operación de cristalización es de 4 o más en peso en la concentración inicial del mismo.
7. 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque comprende: ajustar una concentración inicial de la solución para la operación de cristalización de manera que el APM puede existir en aproximadamente 10 gramos o más por 1 litro del solvente presente en la solución que contiene APM el cual debe precipitarse después de enfriamiento, y enfriando la solución a través de la transferencia de calor por conducción sin dar un flujo obligado tal como una agitación mecánica al mismo de manera que una fase pseudosólida como una confitura helada (sorbete) pueda producirse en una solución total a partir de la presentación, para formar la fase pseudosólida .
8. 8. El edulcorante caracterizado porque comprende el cristal mezclado de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 y un portador para los edulcorantes .