CN103450114B - 5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3h)-酮-2,2-二氧化物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，包括以下步骤：⑴向反应器中加入卤代烷溶剂和氨基磺酸，在温度为15～25℃内向反应器中滴加三乙胺进行反应，反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐；⑵将步骤⑴得到的氨基磺酸三乙胺盐在卤代烷溶剂存在下与2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应，反应过程中控制温度为5～10℃，得到中间体；⑶将步骤⑵得到的中间体在卤代烷溶剂存在下与三氧化硫进行反应，反应过程中控制温度为-80～-20℃，反应完毕后，得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。上述合成方法，原料易得、方法简便。

Description

5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法
技术领域
本发明涉及到一种5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法。
背景技术
5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物是甜味剂安赛蜜中的一种有机杂质，在国外标准如欧洲药典标准(EP)、英国药典标准(BP)中，称之为杂质B。该杂质B属于有毒物质且有苦味易影响产品安赛蜜的口感，从而直接影响了产品质量，所以国外标准EP、BP中对杂质B有相应的指标，要求检测其含量。而目前仅有申请号为CN86105506的中国专利说明书中有关于6-甲基-3,4-二氢-1,2,3恶噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的制备方法的公开报道，并没有杂质B的合成方法报道，并且市面上也无法采购到较大量的杂质B，所以暂时不能在生产中间控制过程中进行分析对比，成品安赛蜜中的杂质B也无法每批次检测。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种原料易得、方法简便的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案。
所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，包括以下步骤：⑴向反应器中加入卤代烷溶剂和氨基磺酸，在温度为15～25℃内向反应器中滴加三乙胺进行反应，反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐；⑵将步骤⑴得到的氨基磺酸三乙胺盐在卤代烷溶剂存在下与2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应，反应过程中控制温度为5～10℃，得到中间体；⑶将步骤⑵得到的中间体在卤代烷溶剂存在下与三氧化硫进行反应，反应过程中控制温度为-80～-20℃，反应完毕后，得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
进一步地，前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其中，对步骤⑶中反应后的反应物进行提取，步骤如下：向反应物中加入水水解过量的三氧化硫，分层，收集二氯甲烷相；浓缩结晶，再用二氯甲烷重结晶得到高纯度的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
进一步地，前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其中，对分层后的酸相用二氯甲烷萃取后分液，将萃取液与二氯甲烷相合并后再进行浓缩结晶的工序。
进一步地，前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其中，所述卤代烷溶剂为二氯甲烷。
进一步地，前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其中，步骤⑴中三乙胺与氨基磺酸的摩尔比为1∶1。
进一步地，前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其中，步骤⑵中2-氯代乙酰乙酸乙酯与氨基磺酸三乙胺盐的摩尔比为1∶1。
进一步地，前述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其中，步骤⑶中中间体与三氧化硫的摩尔比为1∶(2～8)，优选为1∶(3～4)；温度优选为-45～-35℃。
本发明所述的制备5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的过程如下列化学反应方程式：
1、
2、
3、
本发明的有益效果：原料易得、方法简便，能够用于安赛蜜生产中中间分析质量控制，同时还可作为对照品来检测成品安赛蜜中的杂质B含量。
具体实施方式
下面结合优选实施例对本发明所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法作进一步的说明。
实施例1。
⑴向反应器中加入200ml二氯甲烷和48.5g(0.5mol)氨基磺酸，在温度为15～18℃内向反应器中滴加50.5g(0.5mol)三乙胺进行反应，反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐；⑵将步骤⑴反应器中的物料降温至5～8℃后，向反应器中再滴加82.25g(0.5mol)2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应，待反应1小时后，得到中间体；⑶将步骤⑵反应器中的物料降温至-45℃,向反应器中滴加160g(2.0mol)三氧化硫，全部反应结束后，得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的混合物；⑷向反应器中加入300g水水解过量的三氧化硫，分层，收集二氯甲烷相；酸相用300ml二氯甲烷萃取后分液，重复2次后将萃取液与二氯甲烷相合并，浓缩结晶得到70.3g固体，再用二氯甲烷重结晶，最终得到精品5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物60.5g，收率为61.2％。
实施例2。
⑴向反应器中加入200ml二氯甲烷和48.5g(0.5mol)氨基磺酸，在温度为18～21℃内向反应器中滴加50.5g(0.5mol)三乙胺进行反应，反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐；⑵将步骤⑴反应器中的物料降温至8～10℃后，向反应器中再滴加82.25g(0.5mol)2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应，待反应1小时后，得到中间体；⑶将步骤⑵反应器中的物料降温至-35℃，向反应器中滴加80g(1.0mol)三氧化硫，全部反应结束后，得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的混合物；⑷向反应器中加入100g水水解过量的三氧化硫，分层，收集二氯甲烷相，酸相用100ml二氯甲烷萃取后分液，重复2次后将萃取液与二氯甲烷相合并，浓缩结晶得到65.1g固体，再用二氯甲烷重结晶，最终得到精品5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物55.8g，收率为56.5％。
实施例3。
⑴向反应器中加入200ml二氯甲烷和48.5g(0.5mol)氨基磺酸，在温度为22～25℃内向反应器中滴加50.5g(0.5mol)三乙胺进行反应，反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐；⑵将步骤⑴反应器中的物料降温至6～9℃后，向反应器中再滴加82.25g(0.5mol)2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应，待反应1小时后，得到中间体；⑶将步骤⑵反应器中的物料降温至-40℃，向反应器中滴加280g(3.5mol)三氧化硫，全部反应结束后，得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的混合物；⑷向反应器中加入600g水水解过量的三氧化硫，分层，收集二氯甲烷相，酸相用600ml二氯甲烷萃取后分液，重复2次后将萃取液与二氯甲烷相合并，浓缩结晶得到66.4g固体，再用二氯甲烷重结晶，最终得到精品5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物57.2g，收率为57.9％。
实施例4。
⑴向反应器中加入200ml二氯甲烷和48.5g(0.5mol)氨基磺酸，在温度为15～18℃内向反应器中滴加50.5g(0.5mol)三乙胺进行反应，反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐；⑵将步骤⑴反应器中的物料降温至5～8℃后，向反应器中再滴加82.25g(0.5mol)2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应，待反应1小时后，得到中间体；⑶将步骤⑵反应器中的物料降温至-75℃,向反应器中滴加160g(2.0mol)三氧化硫，全部反应结束后，得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的混合物；⑷向反应器中加入300g水水解过量的三氧化硫，分层，收集二氯甲烷相；酸相用300ml二氯甲烷萃取后分液，重复2次后将萃取液与二氯甲烷相合并，浓缩结晶得到67.1g固体，再用二氯甲烷重结晶，最终得到精品5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物57.3g，收率为58.0％。

Claims (8)

1.5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：⑴向反应器中加入卤代烷溶剂和氨基磺酸，在温度为15～25℃内向反应器中滴加三乙胺进行反应，反应完毕后得到氨基磺酸三乙胺盐；⑵将步骤⑴得到的氨基磺酸三乙胺盐在卤代烷溶剂存在下与2-氯代乙酰乙酸乙酯进行反应，反应过程中控制温度为5～10℃，得到中间体；⑶将步骤⑵得到的中间体在卤代烷溶剂存在下与三氧化硫进行反应，反应过程中控制温度为-80～-20℃，反应完毕后，得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
2.根据权利要求1所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其特征在于：对步骤⑶中反应后的反应物进行提取，步骤如下：向反应物中加入水水解过量的三氧化硫，分层，收集二氯甲烷相；浓缩结晶，再用二氯甲烷重结晶得到5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
3.根据权利要求2所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其特征在于：对分层后的酸相用二氯甲烷萃取后分液，将萃取液与二氯甲烷相合并后再进行浓缩结晶的工序。
4.根据权利要求1所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其特征在于：所述卤代烷溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1或2或4所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其特征在于：步骤⑴中三乙胺与氨基磺酸的摩尔比为1∶1。
6.根据权利要求1或2或4所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其特征在于：步骤⑵中2-氯代乙酰乙酸乙酯与氨基磺酸三乙胺盐的摩尔比为1∶1。
7.根据权利要求1或2或4所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其特征在于：步骤⑶中中间体与三氧化硫的摩尔比为1∶(2～8)。
8.根据权利要求7所述的5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成方法，其特征在于：步骤⑶中中间体与三氧化硫的摩尔比为1∶(3～4)，温度为-45～-35℃。
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