DD234007A5

DD234007A5 - Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-diaxid und deren nicht toxischen salzen

Info

Publication number: DD234007A5
Application number: DD85274325A
Authority: DD
Inventors: Karl Clauss; Adolf Linkies; Dieter Reuschling
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1984-03-22
Filing date: 1985-03-21
Publication date: 1986-03-19
Also published as: FI851104L; DK42394A; ES541417A0; NO851143L; US5103046A; CA1273923A; NO854605L; US4695629A; JPH0570627B2; DK129185D0; HUT36467A; US5011982A; NO163771B; ES8701743A1; MX162880B; DE3410439A1; CS249540B2; NO163773C; ATE53579T1; DK171986B1

Abstract

6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid wird dadurch hergestellt, dass mana) in einem inerten organischen Loesungsmittel ein darin zumindest teilweise loesliches Salz der Amidosulfonsaeure mit der mindestens etwa aequimolaren Menge eines Acetoacetylierungsmittels in Gegenwart eines Amin- oder Phosphin-Katalysators umsetzt,und dass man das dabei gebildete Acetoacetamid-N-sulfonat oder auch die freie Sulfonsaeureb)durch die Einwirkung der mindestens etwa aequimolaren Menge SO3, gegebenenfalls in einem inerten anorganischen oder organischen Loesungsmittel, zu dem hier in der Saeureform anfallenden 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid cyclisiert;aus der Saeureform koennen gewuenschtenfallsc)durch Neutralisation mit Basen die jeweiligen Salze gewonnen werden.Die nicht-toxischen Salze - insbesondere das Kaliumsalz - sind wertvolle synthetische Suessstoffe.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nicht-toxischen Salzen, sowie der dabei als Zwischenprodukt(e) auftretenden Acetoacetamid-N-sulfonsäure(salze). . Die nicht-toxischen Salze — wie z. B. das Na-, das K- und das Ca-SaIz können wegen des z. T. intensiven Süßgeschmacks als Süßstoffe auf dem Nahrungsmittelsektor verwendet werden, wobei das K-SaIz („Acesulfam K" oder auch nur „Aces ulfam") von besonderer Bedeutung ist.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Zur Herstellung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids und dessen nicht-toxischer Salze ist eine Reihe verschiedener Verfahren bekannt; vgl. Angewandte Chemie 85, Heft 22 (1973) S. 965 bis 973, entsprechend International Edition Vol. 12, No. 11 (1973), S. 869-876. Praktisch alle Verfahren gehen von Chlor-oder Fluorsulfonyliso-cyanat (XSO₂NCO mit X= Cl oder F) aus. Das Chlor- bzw. Fluor-sulfonylisocyanat wird dann mit Monomethylacetylen, Aceton, Acetessigsäure,

Acetessigsäure-tert.-butylester oder Benzylpropenylether (in einer meist mehrstufigen Reaktion) zu Acetoacetamid-N-sulfochlorid bzw. -fluorid umgesetzt, was unter der Einwirkung von Basen (wie z. B. methanolischer KOH) cyclisiert und die entspechenden Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa-thiazin-4-on-2,2-dioxids liefert. Aus den Salzen kann das freie Oxathiazinon gewünschtenfalls auf übliche Weise (mit Säuren) erhalten werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Oxathiazinon-Zwischenstufe Acetoacetamid-N-sulfofluorid geht aus von Amidosulfofluorid H₂NSO₂F, dem partiellen Hydrolyseprodukt des Fluorsulfonylisocyanats (DE-OS 2 453 063). Danach wird das Fluorid der Amidosulfonsäure H₂NSO₂F mit einer etwa aquimoiaren Menge des Acetoacetyiierungsmittels Diketen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins bei Temperaturen zwischen etwa —30 und 100⁰C umgesetzt; die Umsetzung verläuft nach folgender Reaktionsgleichung (mit Trietyhlamin als Amin):

H₂NSO₂F

CH₂ - C C - O

N(C₂H₅)₃

D = C

CH₂ -

- SO₂F

HN(C₂H₅)₃

- C

CH₃

H«

O = C

SO₂F

HN(C₂H₅)₃

Acetoacetamid-N-sulfofluorid

Das Acetoacetamid-N-sulfofluorid wird dann auf übliche Weise mittels einer Base, z. B. mit methanolischer KOH, zum Süßstoff cyclisiert:

CH₃ /CH₂-C

O = C 0

^N-SO₂F

H A

Ir-CH₃ CH = c'

O = C OH

^N-SO₂F H

CH₃ CH = C + 2K0H—»0=C 0

K O₂

"Acesulfam"

+KF + 2 H₂O

Obwohl die bekannten Verfahren z. T. recht befriedigende Ausbeuten an 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nicht-toxischen Salzen liefern, (bis zu etwa 85% d. Th., bezogen auf das Ausgangs-Amidosulfonsäurehalogenid), sind sie wegen der Notwendigkeit des Einsatzes der nicht ganz einfach zugänglichen Ausgangsstoffe Chlor- bzw. Fluorsulfonylisocyanat vor allem für technische Belange noch verbesserungsbedürftig; die Herstellung des Chlor- und Fluorsulfonylisocyanats erfordert nämlich wegen der z. T. ziemlich unangenehm handzuhabenden Ausgangsmaterialien (HCN, Cl₂, SO₃ und HF) erhebliche Vorsichtsmaßnahmen und Sicherheitsvorkehrungen. Der Herstellung des Chlor- und Fluorsulfonylisocyanats liegen folgende Reaktionsgleichungen zugrunde:

HCN + Cl₂' CICN + SO₃ CISO₂NCO + HF-

CICN + HCI -CISO₂NCO 'FSO₂NCO + HCI

Der Ersatz des Amidosulfofluorids in dem Verfahren gemäß der vorerwähnten DE-OS 24 53 063 etwa durch die wesentlich leichter (z.. aus NH₃ + SO₃) erhältliche Amidosulfonsäure H₂NSO₃H bzw. deren Salze erschien kaum erfolgversprechend, weil nämlich die Umsetzung des Na-Amidosulfonats H₂NSO₃Na mit Diketen in wässrig-alkalischer Lösung überhaupt kein rein isolierbares Umsetzungsprodukt ergibt. Das bei dieser Umsetzung wohl zumindest mit entstandene 1:1 -Addukt konnte vielmehr nur in Form des Kupplungsproduktes mit 4-Nitrophenyldiazoniumchlorid als blaßgelber Farbstoff gewonnen werden; vgl. Ber. 83 (1950), S. 551 -558, insbesondere S. 555, letzter Absatz vor der Beschreibung der Versuche und S. 558, letzter Absatz:

H₂NSO₃Na

O'

.CH-

CH₂_c wä'ßr.-alkal- CH₃-CO-CH₂-CO-NHSO₃Na C -0 Lösung

-N= N]+Cl" + CH₃-CO-CH₂-CO-NHSO₃Na

CO-CH₃ O₂N-ZQ \-N=N-CH-C0-NHS0₃Na

HCl

Die Acetoacetamid-N-sulfonsäure ist im übrigen ansonsten nur bzw. auch als Zwischenprodukt bei der Zersetzung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids während des Kochens in wässriger Lösung postuliert worden; vgl. die anfangs zitierte Literatur Angew. Chemie (1973) a. a. 0.:

CH₃ CH=C 2 O = C 0

H O₂

+ NH4HSO11

2 CH₃-CO-CH₃ + 2 CO₂ + H₂SO2| +

Ziel der Erfindung " ~

Ziel der Erfindung ist es, die bekannten Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nicht-toxischen Salze oder ein neues verbessertes Verfahren bereitzustellen, wegen der insbesondere infolge der Notwendigkeit des Einsatzes nicht ganz einfach zugänglicher Ausgangsstoffe vor allem für die Durchführung in technischem Maßstab nicht ganz befriedigenden Verfahren des Standes der Technik.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindungen besteht darin, die Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nicht-toxischen Salze zu verbessern oder ein neues verbessertes

Verfahren zu entwickeln.

Diese Aufgabe konnte erfindungsgemäß durch eine Modifikation des Verfahrens gemäß DE-OS 2 453 063 (hauptsächlich Ersatz des Amidosulfofluorids in dem bekannten Verfahren durch Salze der Amidosulfonsäure) mit nachfolgendem Ringschluß des erhaltenen Acetoacetylierungsproduktes mittels SO₃ gelöst werden.

6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ist die Verbindung der Formel

O = C

CH = C

N H

- S

O.

Infolge des aciden Wasserstoffes am Stickstoffatom ist die Verbindung zur Salzbildung (mit Basen) befähigt. Erfindungsgemäß ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nicht-toxischen Salzen durch

a) Umsetzung eines Amidosulfonsäuredderivates mit einer mindestens etwa äquimolaren Menge eines Acetoacetylierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel, ggf. in Gegenwart eines Amin- oder Phosphin-Katalysators, zu einem Acetoacetamidderivat und

b) Ringschluß des Acetoacetamidderivats;

das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

in Stufe a) als Amidosulfonsäurederivat ein in dem eingesetzten inerten organischen Lösungsmittel zumindest teilweise lösliches

Salz der Amidosulfonsäure verwendet,

daß man das in dieser Stufe gebildete Acetoacetamid-N-sulfonat oder auch die freie Acetoacetamid-N-sulfonsäure in Stufe b) durch die Einwirkung der mindestens etwa äquimolaren Menge von SO₃, gegebenenfalls in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel, zum Ring des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids schließt und daß man das hier in der Säureform anfallende Produkt dann

gegebenenfalls noch in einer Stufe c) mit einer Base neutralisiert.

Die dem Verfahren zugrundliegenden Reaktionsgleichungen sind (mit Diketen als Acetoacetylierungsmittel):

a)

H₂NSO₃M + CH₂-C" > O=C ^O (M =Basenkation)

CH₃

CH=C_x

O=(T 0 + MHSOi.

H O₂

c) CH₃ CH₃

CH = C_{n /C}H = C

O = C 0 + M'OH ► O = C 0 + H₂O

N -S ^N -S^

H O₂ M' O₂

(M' = Basenkation)

Das Verfahren geht von einfach zugänglichen und wohlfeilen Ausgangsstoffen aus und ist außerordentlich einfach durchführbar.

Die Ausbeuten liegen

in Stufe a) bei etwa 90 bis 100% d. Th. (bezogen auf das Ausgangs-Amidosulfonat), in Stufe b) bei etwa 70 bis 95% d. Th. (bezogen auf das Acetoacetamid-N-sulfonat) und in Stufe c) bei etwa 100% d. Th. (bezogen auf das Oxathiazinon in der Säureform), so daß für das Gesamtverfahren Ausbeuten zwischen etwa 65 und 95% d. Th. resultieren. Gegenüber den Verfahren des Standes der Technik stellt die Erfindung daher einen erheblichen Fortschritt dar.

Das glatte Gelingen der Reaktion zwischen Amidosulfat und Acetoacetylierungsmittel zu Acetoacetamid-N-sulfonat gemäß Stufe a) ist außerordentlich überraschend, weil aufgrund der Literaturstelle Ber. 83 (1950) a. a. O., wonach Na-Amidosulfonat mit Diketen in wässrig-alkalischer Lösung offenbar nur ziemlich Undefiniert reagiert, zwischen Amidosulfonsäure bzw. deren Salzen und Acetoacetylierungsmitteln kaum mehr eine mit guter Ausbeute an einem ohne Schwierigkeiten rein isolierbaren

1:1-Reaktionsprodukt zu erwarten war.

Ebenso überraschend ist das ausgezeichnete Gelingen des Ringschlusses von Acetoacetamid-N-sulfonat oder auch der freien Sulfonsäure mit SO₃ gemäß Stufe b) des Verfahrens, weil sie unter Ringschluß erfolgende Wasser- bzw. Basen-(MOH)-Abspaltung in dieser Stufe nämlich mit anderen wasser- bzw. basenabspaltenden Mitteln wie z. B. P₂O₅, Acetanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid usw. nicht oder jedenfalls praktisch nicht gelingt.

Im einzelnen wird das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt ausgeführt. %

Stufe a):

Als Acetoacetylierungsmittel können die für Acetoacetylierungen bekannten Verbindungen wie z. B. Acetoacetylchlorid und Diketen eingesetzt werden; bevorzugtes Acetoacetylierungsmittel ist Diketen.

Die Menge des eingesetzten Acetoacetylierungsmittels soll (im Verhältnis zu dem Reaktionspartner Amidosulfonat) mindestens

etwa äquimolar sein. Bevorzugt ist der Einsatz eines bis zu etwa 30 Mol-%igen Überschusses, insbesondere eines Überschusses nur bis zu etwa 10 Mol-%. Höhere als etwa 30 Mol-%ige Überschüsse sind möglich, bringen aber keinen Vorteil.

Als inerte organische Lösungsmittel kommen praktisch alle organischen Lösungsmittel in Betracht, welche mit den Ausgangs- und Endstoffen sowie gegebenenfalls den Katalysatoren der Reaktion nicht in unerwünschter Weise reagieren und welche auch die Fähigkeit besitzen, Salze der Amidosulfonsäure zumindest teilweise zu lösen. Folgende organische Lösungsmittel sind daher als hier vorzugsweise in Frage kommend zu nennen:

Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise solche mit bis zu 4 C-Atomen wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, Trichlor-fluor-etyhlen, usw.; aliphatische Ketone, vorzugsweise solche mit 3 bis 6 C-Atomen wie z. B. Aceton, Methylethylketon usw.; Aliphatische Ether, vorzugsweise cyclische aliphatische Ether mit 4 bis 5 C-Atomen wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw.; niedere aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise solche mit 2 bis 6 C-Atomen wie z. B. Essigsäure, Propionsäure usw.; aliphatische Nitrile, vorzugsweise Acetonitril;

N-alkylsubstituierte Amide der Kohlensäure und niederen aliphatischer Carbonsäure, vorzugsweise Amide mit bis zu 5 C-Atomen wie ζ. B. Tetramethylharnstoff, Dimethylformamid, Dimetyhlacetamid, N-Methylpyrrolidon, usw.; aliphatische Sulfoxide, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, und

alipathische Sulfone, vorzugsweise Sulfolan

H₂C - CH₂~

Besonders bevorzugte Lösungsmittel aus der vorstehenden Aufzählung sind Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Aceton, Eisessig und Dimethylformamid, vor allem Methylenchlorid.

Die Lösungsmittel können sowohl einzeln als auch in Mischung eingesetzt werden.

Das Mengenverhältnis von Reaktions-Ausgangsstoffen zu Lösungsmitteln kann in weiten Grenzen variieren; im allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis bei etwa 1 :(2—10).

Auch andere Verhältnisse sind jedoch möglich.

Als Amin- und Phosphin-Katalysatoren können im Prinzip alle Amine und Phosphine eingesetzt werden, deren Verwendung als Katalysatoren bei Additionsreaktionen des Diketens bekannt ist. Dies sind hauptsächlich tertiäre Amine und Phosphine mit (noch) nukleophilem Charakter.

Bevorzugt sind im vorliegenden Fall solche tertiären Amine und Phosphine, bei denen auf ein N- bzw. P-Atom bis zu 20, insbesondere nur bis zu 10 C-Atome kommen. Folgende tertiäre Amine sind in beispielhafter Weise zu nennen:

Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Triisobutylamin, Tricyclohexylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethyldicyclohexylamin, N,N-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diethylanilin, Benzyldimethylamin, Pyridin, substituierte Pyridine wie Picoline, Lutidine, Collidine oder Methylethylpyridine, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin, Ν,Ν-Dimethylpiperazin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-nonen-(5), !,e-Diazabicyclo-ßAOj-undecen-ty), ferner Tetramethylhexamethylendiamin, Tetramethylethylendiamin, Tetramethylpropylendiamin, Tetramethylbutylendiamin, oder auch 1,2-Dimorpholytethan, Pentamethyldiethylentriamin, Pentaethyldiethylentriamin, Pentamethyldipropylentriamin, Tetramethyldiaminomethan, Tetrapropyldiaminomethan, Hexamethyltriethylentetramin, Hexamethyltripropylentetramin, Diisobutylentriamin oder Triisopropylentetramin.

Besonders bevorzugtes Amin ist Triethylamin.

Beispielhafte tertiäre Phosphine sind Methyl-diphenylphosphin, Triphenylphosphin, Tributylphosphin, usw.

Die Katalysatormenge beträgt normalerweise bis zu etwa 0,1 Mol pro Mol Amidosulfonat. Höhere Mengen sind möglich, bringen aber kaum mehr Vorteile. Die Reaktions-Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verläuft im Prinzip auch ohne Katalysator; der ivatalysator wirkt jedoch reaktionsbeschleunigend und ist daher vorteilhaft.

Die für das Verfahren einzusetzenden Amidosulfonsäuresalze müssen in dem inerten organischen Lösungsmittel zumindest teilweise löslich sein. Diese Forderung wird bevorzugt vom Lithium-, NH₄- sowie den primären, sekundären, tertiären und quartären Ammoniumsalzen der Amidosulfonsäure erfüllt. Von den Ammoniumsalzen sind wiederum solche bevorzugt, deren Ammoniumion nicht mehr als etwa 20, insbesondere nicht mehr als etwa 10 C-Atome enthält. Beispielhafte Ammoniumsalze der Amidosulfonsäure

sind die Salze mit folgenden Ammonium-ionen:...._

NH₄, H₃N(C₂H₅), H₂NIn-CjHTi₂. H₂NIi-C₃H₇J₂

θ Φ ® Φ

HN(CH₃J₃, HN(C₂H₅I₃, HN(n-C₃H₇)₃, HNIn-C₄H₉J₃,

HN(CH₃J₂CH₂C₆H₅, HN(CH₃J₂(C₆H₅), N(CH₃J₄, N(C₂H₅J₄, . · -

N(CH₃J₃C₆H₅ etc.

Besonders bevorzugtes Amidosulfonat ist das Triethylammoniumsalz.

Die Salze werden üblicherweise durch Neutralisation der Amidosulfonsäure mit LiOH, NH₃ oder den entsprechenden Aminen bzw. quartären Ammoniumhydroxidlösungen und anschließende Entfernung von Wasser in an sich bekannter Weise erhalten.

Vorzugsweise wird die Base in einem stöchiometrischen Überschuß (bezogen auf die Amidosulfonsäure) von bis zu etwa 30 Mol-%, insbesondere nur bis zu etwa 15 Mol-%, zugesetzt. Weiterhin ist es auch bevorzugt, wenn der organische Teil des Ammoniumions mit dem organischen Teil des Aminkatalysators identisch ist (z. B. Verwendung von Triethylammonium-amidosulfonat als Amidosulfonsäuresalz und von Triethylamin als Katalysator). Im Falle der Salze mit NH₃ sowie primären bzw. sekundären Aminen, wird die Aminkomponente bevorzugt stöchiometrisch verwendet und als Katalysator ein schwächer basisches tert.-Amin wie z. B.

Pyridin zugesetzt.

Die Reaktionstemperatur wird im allgemeinen in einem Bereich zwischen etwa -30 und +50 °C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 25⁰C, gewählt.

Die Reaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Reaktionszeit kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; sie liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 12 Stunden. Die Umsetzung kann entweder unter Vorlage des Amidosulfonsäuresalzes und Zudosieren von Diketen oder unter Vorlage von Diketen und Zudosieren des Amidosulfonsäuresalzes oder unter Vorlage von Diketen und Amidosulfonsäure und Zudosieren der Base oder etwa auch unter gleichzeitigem Zudosieren beider Reaktanten in den Reaktionsraum erfolgen, wobei das interte organische Lösungsmittel entweder mit vorgelegt oder zusammen mit den Reaktanten zudosiert werden kann.

Nach Beendigung der Umsetzung wird zur Isolierung des Reaktionsproduktes das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (hauptsächlich Acetoacetamid-N-sulfonat) aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Methylacetat oder Ethanol, umkristallisiert. Die Ausbeuten liegen bei etwa 90 bis 100% d. Th.

Die Li- und Ammonium-Acetoacetamid-N-sulfonate sind neue Verbindungen. Sie besitzen die Formel

worin M® = Li® oder

Θ

NR¹R²R³R⁴

mit R¹, R², R³, R⁴ = unabhängig voneinander

= H oder organische Reste,

vorzugsweise = H, C(-C₈-Alkyl,

Cj-C^-Cycloalkyl, -Aryl und/oder -Aralkyl.

In den Ammoniumsalzen beträgt die Gesamtzahl der C-Atome im Ammoniumion bevorzugt nicht mehr als etwa 20, insbesondere nicht mehr als etwa 10.

Aus dem Acetoacetamid-N-sulfonat kann die freie Acetoaeetamid-N-sulfonsäure gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren gewonnen werden

Stufe b):

Das in Stufe a) erhaltene Acetoacetamid-N-sulfonat (oder gegebenenfalls auch die freie Säure) wird dann in Stufe b) mit der mindestens etwa äquimolaren Menge SO₃, gegebenenfalls in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel, cyclisiert. Das SO₃ wird im allgemeinen in einem bis zu etwa 20fachen, vorzugsweise etwa 3- bis 10fachen, insbesondere etwa 4- bis 7fachen molaren Überschuß, bezogen auf das Acetoacetamid-N-sulfonat (oder die freie Säure) eingesetzt. Es kann dem Reaktionsansatz sowohl in fester oder flüssiger Form als auch durch Einkondensation von SO₃-Dampf zugegeben werden. Üblicherweise wird jedoch eine SO₃-Lösung in konzentrierter Schwefelsäure, flüssigem SO₂ oder einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet. Auch der Einsatz von SO₃-abspaltenden Verbindungen ist möglich.

Die Reaktion kann zwar im Prinzip ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist die Durchführung in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel bevorzugt. Als solche inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel kommen Flüssigkeiten in Frage, die mit SO₃ sowie den Reaktions-Ausgangs- und -Endstoffen nicht in unerwünschter Weise reagieren. Wegen der erheblichen Reaktionsfähigkeit insbesondere des SO₃ kommen daher hier nur relativ wenige Lösungsmittel in Frage. Bevorzugte Lösungsmittel sind:

Anorganische Lösungsmittel: flüssiges SO₂;

organische Lösungsmittel: halogeniert^ aliphatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen wie z. B.

Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen,

Trichlor-fliiorethylen usw.;

Kohlensäureester mit niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise mit Methanol oder Ethanol; Nitroalkane, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Nitromethan; alkylsubstituierte Pyridine, vorzugsweise Collidin; und

aliphatische Sulfone, vorzugsweise Sulfolan.

Die organischen Lösungsmittel können sowohl einzeln als auch in Mischung eingesetzt werden. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind flüssiges SO₂ und Methylenchlorid.

Die Menge des eingesetzten inerten Lösungsmittels ist nicht kritisch. Wenn ein Lösungsmittel eingesetzt wird, soll lediglich eine ausreichende Lösung der Reaktanten gewährleistet sein; nach oben ist die Menge des Lösungsmittels von Wirtschaftlichkeitserwägungen begrenzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird sowohl in Stufe a) als auch in Stufe b) das gleiche Lösungsmittel verwendet; dies ist vorzugsweise ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid.

In diesem Fall kann nämlich die in Stufe a) erhaltene Lösung ohne Isolierung des Acetoacetamid-N-sulfonats gleich für Stufe b) eingesetzt werden. '

Die Reaktionstemperatur in Stufe b) liegt normalerweise zwischen etwa -70 und +175⁰C, vorzugsweise zwischen etwa -40 und

Wie Stufe a), wird auch Stufe b) normalerweise nur bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Reaktionszeit kann bis zu etwa 10 Stunden betragen.

Man kann die Reaktionsführung in der Weise gestalten, daß man das Acetoacetamid-N-sulfonat (oder auch die freie Säure)

gegebenenfalls in Lösung, vorlegt, und SO₃, gegebenenfalls in gelöster Form, zudosiert oder beide Reaktionspartner gleichzeitig in

den Reaktionsraum schleust oder SO₃ vorlegt und das Acetoacetamid-N-sulfonat.foder die freie Säure) zuführt

Bevorzugt wird ein Teil des SO₃, gegebenenfalls in Lösung, vorgelegt und dann entweder kontinuierlich oder portionsweise

Acetoacetamid-N-sulfonat (oder die freie Säure) als auch SO₃, gegebenenfalls in gelöster Form, zudosiert

Die Aufarbeitung geschieht auf übliche Weise. Im bevorzugten Fall der Verwendung von Methylenchlorid als Reaktionsmedium

kann die Aufarbeitung beispielsweise wie folgt vorgenommen werden: Man versetzt die SO₃-haltige Lösung mit der (bezogen auf

SO₃) etwa Machen molaren Menge Eis oder Wasser. Hierdurch wird eine Phasentrennung hervorgerufen: Das gebildete

e-Methyl^-d.hydro-I^S-oxathiazin^-on^^-dioxid befindet sich hauptsächlich in der organischen Phase Die noch in der

wäßrigen Schwefelsäure befindlichen Anteile können durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie ζ Β mit

Metnylenchlorid oder einem organischen Ester gewonnen werden.

Oder man destilliert nach der Zugabe von Wasser das Reaktionslösemittel ab und extrahiert das in der Reaktionsschwefelsäure

zurückbleibende 6-Methy|.3.4.d.hydro-1.2.3-oxathia_Zin.4-on-2.2-dioxid mit einem besser geeigneten Lösemittel. Als Lösemittel

eignen sich solche, die gegen Schwefelsäure hinreichend stabil sind und ein zufriedenstellendes Lösevermögen aufweisen-

außerdem sollte das Reaktionsprodukt in dem Lösemittelsystem einen für die Isolierung günstigen Verteilungskoeffizienten

bes. zen. Neben halogen.erten Kohlenwasserstoffen eignen sich Kohlensäureester wie z. B. Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat und

Ethylencarbonat oder Ester organischer Monocarbonsäuren wie z. B. Isopropylformiat und Isobutylformiat Ethylacetat

Isopropylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat und Neopentylacetat oder Dicarbonsäureester oder mit Wasser nicht mischbare Amide

wie z. B. Tetrabutylharnstoff. Besonders bevorzugt werden Isopropalacetat und Isobutylacetat

Die vereinigten organischen Phasen werden z. B. mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Bei der Extraktion ggf. mitgerissene

Schwefelsaure kann man auch durch gezielte Zugabe wäßriger Lauge zur organischen Phase entfernen. Hierzu gibt man soviel

IZ1^WuTnT.l^n9e ^{LaU9e ZUr or}9^{anischen Phase}' ^b|s in der wäßrigen Phase der pH-Wert erreicht ist, den das reine

6-Methyl-3,4-d.hydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid bei gleicher Konzentration im gleichen Zweiphasensystem aus

Extrakt.onsmittel und Wasser anzeigt. Falls die Gewinnung der freien Verbindung beabsichtigt ist, wird diese noch auf übliche

Weise geremigt (vorzugsweise durch Umkristallisation). Die Ausbeute liegt zwischen etwa 70 und 95% d. Th bezogen auf das

Acetoacetamid-N-sulfonat (bzw. die freie Säure). '

Wenn jedoch die Gewinnung eines nicht-toxischen Salzes des

6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids beabsichtigt ist, folgt noch die Neutralisations-Stufe c)

Dazu wird die in Stube b) in der Säureform anfallende Oxathiazinon-Verbindung auf übliche Weise mit einer entsprechenden Base

neutralisiert. Zu diesem Zweck werden beispielsweise die am Ende der Stufe b) vereinigten, getrockneten und eingeengten

organischen Phasen.in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkoholen, Ketonen, Estern oder Ethern oder auch in

Wasser mrt einer entsprechenden Base - vorzugsweise mit einer Kaliumbase wie z. B. KOH, KHCO₃, K₂CO₃ K-Alkoholate usw

neutralisiert. Oder die Oxathiazinon-Verbindung wird aus der gereinigten organischen Extraktionsphase (Stufe b) mit wäßriger'

Kahumbase direkt extraktiv neutralisiert. Das Oxathiazinon-Salz fällt dann, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, in kristalliner

Form aus und kann zur Reinigung noch umkristallisiert werden.

Die Neutralisationsstufe verläuft mit praktisch 100%iger Ausbeute

Sowohl das aus den Verfahrensstufen a), b) und c) bestehende erfindungsgemäße Gesamtverfahren als auch die einzelnen

Verfahrensstufen a) und b) sind neu und von erheblichem Vorteil.

Die folgenden Beispiele sollen der weiteren Erläuterung der Erfindung dienen. Nach den (Erfindungs-)Beispielen für die

Durchfuhrung der Verfahrensstufen a), b) und c) folgt noch ein Vergleichsbeispiel, welches zeigt, daß Acetoacetamid-N-sulfonate

mit anderen Wasser- bzw. Basenabspaltenden Mitteln als SO₃ - hier P₂O₅ - nicht cyclisieren.

Ausführungsbeispiele

A) Beispiele für die Durchführung der Verfahrensstufe a: Beispiel 1:

HN(CH₃)₃

Trimethy!ammonium-(acetoacetatnid-N-sulf onat)

Es wurden 9 7g 0,1 Mol) Am.olosulfonsäure zu einer Lösung von 12 ml (0,125 Mol) Triethylamin in 100 ml Eisessig gegeben und gerührt bis alles gelöst war. Dann wurden 8 ml (0,104 Mol) Diketen bei 25-30⁰C unter Kühlung zugetropft Nach 16 Stdn wurde das Reaktionsprodukt durch langsame Zugabe von Ether ausgefällt und abgesauqt 22g (92%), Fp. 101⁰C

NMR (DMSO d₆) 5 2,2 (CH₃-C), 2,8 (N-CH₃), 3,45 (-CH₂)

IR(KBr) 1045, 1240, 1470, 1660, 1720 cm'¹ Beispiel 2:

O ^:

NH r-(I) —ι Dirne thyl-ethyl-ammoniumacet o~ ^ I HN(CH,)_o Et j acetamid-N-sulfonat

Zu 80 g (0,825 Mol) Amidosulfonsäure in 500 ml Eisessig suspendiert wurden unter Kühlung 80 g (1,096 Mol) Dimethylethylamin

getropft. Als alles gelöst war, wurden unter Kühlung bei 25-30⁰C 80 ml (1,038 Mol) Diketen zugegeben. Nach 16 Stdn. wurde

eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrührt, wobei Kristallisation erfolgte.

110 g (43%), Fp. 73-75°C

Aus der Mutterlauge wurde der Rest des Reaktionsproduktes 128 g (50%) als Sirup gewonnen.

NMR (CDCI₃) δ 1,35 (CH₃) 2,2 (CH₃-C), 2,8 (N-CH₃), 3,5 (-CH₂-C) O °

JR(KBr) 1050,1 240,1 475, 1 690, 1 730 cm"¹Beispiel 3:

0 J)

Triethy!ammonium-(acetoacet-

,- ,HN Et_J amid-N-sulfonat)

9,7 g (0,1 Mol) Amidosulfonsäure wurden in 100 ml Methylenchlorid mit 16 ml (0,12 Mol) Triethylamin in Lösung gebracht Danach wurden bei 0°C 8 ml (0,104 Mol) Diketen zugetropft. 2 Stdn. wurde bei 0°C und 2 Stdn. bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wurde durch Hexanzugabe das Reaktionsprodukt ausgefällt und der verbleibende Sirup mit weiterem Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum verblieben 27-28 g (95,7-99%); nach längerem Stehen begann der Sirup zu kristallisieren.

NMR (CDCI₃) δ 1,33 (-CH₃), 2,2 (CH₃-C), 3,2 (N-CH₂), 3,5 (-CH₂-C)

JR(neat) 1040,1230,1450,1650,1 670 cm "'

In analoger Weise wie Beispiel 3 wurden die folgenden Beispiele 4-7 durchgeführt; das Ergebnis war:

Beispiel 4:

NH I

HNU-]

0 . SO₃^ HNU-Prop.K

Tri-(n-propyl)-ammonium-

acetoacetamid-N-sulfonat

Ausbeute: 92-97%

NMR (CDCI₃)S 2,3 (-CH₃-C), 3,6 (-CH₂-C) O O

JR (CH₂CI₂) 1 040, 1260, 1420,1 700,1 740 cm "' Beispiel 5:

HNU-Bu)₃/,

Ausbeute: 91-96%

Tri-(n-Butyl)-ammonium(acetoacetamid-N-sulfonat)

o o

NMR (CDCI₃) δ 2,25 (CH₃-C), 3,5 (-CH₂-C)

JR (CH₂CI₂) 1 040,1250, 1 420,1 700, 1 740 em"¹ Beispiel 6:

-ι Ί Dimethyl-Benzyl-ammonium-

HN (CHo)₂ Benzyl (acetoacetamid-N-sulfonat)

NMR (CDCl₃) δ 2,2 (COCH₃), 2,75 (N-CH₃), 3,5 (-CH₂-C),

Θ - O

4,3 (N-CH₂-Ar), 7,35 (Ar),

JR (CH₂CI₂) 1 040, 1 260, 1 270,1 430, 1 470,1 700,1 740 cm"¹

Beispiel 7:

Diisopropyl-ethyl-ammonium-6acetoacetamid-N-sulfonat)

.(i-Propy)_ Et

Ausbeute: 91-95% "" '*"

NMR (CDCI₃) δ 1,3 u. 1,4 (-CH₃), 2,2 (COCH₃), 3,5 (CH₂-CO) JR (CH₂CI₂) 1040, 1 210,1 250,1420,1 700,1 740 cm^HBeispiel 8:

Triethylammonium-Caoetoacet-HN Et^J amid-N-sulfonat)

9,7 g (0,1 Mol) Amidosuifonsäure wurden in 100 ml Aceton suspendiert und 16 ml (0,12 Mol) Triethylamin zugegeben. Als fast alles gelöst war, wurden bei 0⁰C 8 ml (0,104 Mol) Diketen zugetropft. Danach wurde unter Rühren bei Raumtemperatur ausreagieren gelassen, wobei alles in Lösung ging. Nach 16 Std. wurde das Reaktionsprodukt mit Hexan als Sirup ausgefällt und dieser durch Rühren mit Hexan noch gereinigt. Nach dem Trocknen im Vakuum verblieben 27-28 g (95,7-99%) Sirup, der beim Stehen langsam kristallisierte.

NMR (CDCI₃) δ 1,3 (-CH₃), 2,2 (CH₃-C), 3,55 (-CH₂-C)

Ö O

JR (neat) 1040,1230,1450,1670 cm"¹. Beispiel 9:

Tetrabutylammonium-Cacetoac-et amid-N-sulfonat)

15.5 g (0,16 Mol) Amidosuifonsäure wurden in 10 ml Methanol und 50 ml Wasser mit 105 ml (0,16 Mol) einer 40%igen wäßrigen Tetrabutylammoniumhydroxidlösung versetzt. Danach wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit Triethylamin auf einen pH von 9-10 gebracht. Danach wurden 10 ml Diketen zugetropft. Nach Stdn. wurde der pH erneut auf 9-10 eingestellt und die Diketenzugabe wiederholt. 16Stdn. später wurde eingedampft, wobei der Rückstand kristallisierte. Der Kristallbrei wurde abgesaugt und mit Ethylacetat und Ether gewaschen.

34.6 g (52%) Fp.: 97-98 ⁰C

NMR (CDCI₃) δ 1,33 (-CH₃), 2,2 (COCH₃), 3,2 (CH₂-C), 3,5 (CH₂-C)

ο ο

JR (CH₂CI₂) 890,1040,1 255,1410 cm

"¹

Triethy!ammonium-(acetpacetamid-N-sulfonat)

19,4 g (0,2 Mol) Amidosuifonsäure und 15,4 ml (0,2 MoI) Diketen wurden in 200 ml Methylenchlorid bei 0°C vorgelegt. Innerhalb 45 Min. wurde unter Kühlung und Rühren 29 ml (0,21 Mol) Triethylamin zutropfen gelassen. Anschließend wurde 30 Min. bei 0⁰C nachgerührt und dann die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und dem Trocknen im Vakuum wurde das Reaktionsprodukt als Sirup erhalten. Die Kristallisation erfolgte aus Aceton. 53-56 g (94-99%); Fp. 55-58°C

NMR (CDCI₃) δ 1,33 (-CH₃), 2,2 (CH₃-C), 3,2 (N-CH₂), 3,5 (-CH₂-C

O O

JR (neat) 1 040,1 230, 1 450, 1 670 cm"¹ Beispiel 11:

Triethylammonium-Cacetoacetamid-N-sulfonat)

19,4 g (0,2 Mol) Amidosuifonsäure, 15,4 ml (0,2 MoI) Diketen und 1,14 ml (0,02 Mol) Eisessig wurden in 100 ml Methylenchlorid bei 0⁰C vorgelegt. Innerhalb 45 Min. wurde unter Kühlung und Rühren 29 ml (0,21 Mol) Triethylamin zutropfen gelassen. Anschließend wurde 30 Min. bei 0⁰C nach gerührt und dann die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diethylether gewaschen und dann im

Vakuum getrocknet. Die Kristallisation erfolgte aus Aceton. 52-5 g (92-97,5%) Fp 55-58⁰C

NMR (CDCI₃) δ 1,33 (-CH₃), 2,2 (CH₃-C), 3,5 (-CH₂-C)

O

J R (neat) 1040,1230,1450,1 670 cm "¹Beispiel 12:

- -j Dimethyl-phenyl-ammonium-HN(CH^)₂CrH₅ (acetoacetamid-N-sulfonat)

Zu 9,7 g (100 mMol) Amidosulfonsäure in 100 ml Eisessig wurden 15,1 ml (120 mMol) Ν,Ν-Dimethylanilin gegeben und gerührt bis alles gelöst war. Dann wurden 8 ml (104 mMol) Diketen zugegeben. Nach 16 Stdn. kamen noch einmal 2 ml Diketen zur Lösung. Als das Diketen verschwunden war, wurde eingeengt und das Produkt durch Verrühren mit Ether ausgefällt. Ausbeute: 88-92%

NMR (CDCI₃) δ 2,2 (COCH₃), 3,5 (-CH₂-C)

JR (CH₂CI₂) 1040,1250,1430,1700,1740 cm"' Beispiel 13:

NH Ammonium-(acetoacetamid-N-

sulfonat)

Zu einer Suspension von 11,4 g (100 mMol) Ammoniumamidosulfonat in 100 ml Eisessig wurde unter gutem Rühren 10 ml Diketen und 1 ml Pyridin gegeben. Nach 17 Stunden saugte man das Endprodukt ab. 17 g = 86% Zersetzung ab etwa 125⁰C. Beispiel 14:

ff) Diisopropylammonium-(aceto-

19,4 g (0,2 Mol) Amidosulfonsäure wurden in 200 ml CH₂CI2 mit 28 ml (0,2 Mol) Diisopropylamin neutralisiert. Nach der Zugabe von 0,81 ml (10 mMol) Pyridin tropfte man bei 0°C 15,4 ml (0,2 Mol) Diketen zu. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0⁰C nachgerührt und dann die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und dem Trocknen im Vakuum wurde das Reaktionsprodukt als Lösung erhalten.

45-48 g = 80-85% IR (neat) 1 040, 1 280,1 450, 1 670 cm"¹

Beispiel 15:

" NH tert.-Bu ty !ammonium-(ac et o-

I Φ .

Έ>§ψ> /Ή3Ν tert.-Bu_-/ acetamid-N-sulfonat)

19,4 g (0,2 Mol) Amidosulfonsäure wurden in 100 ml DMF mit 21 ml (0,2 Mol) tert.-Butylamin neutralisiert. Nach der Zugabe von 0,81 ml (10 mMol) Pyridin tropfte man bei 15⁰C 15,4 ml (0,2 Mol) Diketen zu. Anschließend wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsprodukt mit 500 ml Diethylether ausgefällt. Zur Reinigung wurde der Sireup mit Aceton verrührt. Ausbeute: 42 q - 83%

-_.JR (neat) 1035, 1230, 1450, 1670 cm"' ......_

B) Beispiele für die Durchführung der Verfahrensstufen b) und c): Beispiel 1:

Zu 8 ml (200 mMol) flüssigem SO₃ in 100 ml CH₂CI₂ wurden bei -30⁰C unter gutem Rühren innerhalb von 60 Minuten 12,7 g (50 mMol) Dimethyl-ethyl-ammonium-acetoacet-amid-N-sulfonat in 110 ml Methylenchlorid getropft. 30 Minuten später kamen 50 ml Ethylacetat und 50 g Eis zur Lösung. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und in Methanol gelöst. Beim Neutralisieren der Lösung mit methanolischer KOH fiel das Kaliumsalz des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids aus. 7,3 g = 73% Beispiel 2: Zu 8 ml (200 mMol) flüssigem SO₃ in 50 ml SO₂ wurden bei -30°C unter gutem Rühren innerhalb von 60 Minuten 12,7 g (50 mMol)

Dimethyl-ethylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat in 110 ml CH₂CI₂ getropft. 30 Minuten später kamen nach dem Abdampfen des SO₂ 50 ml Ethylacetat und 50 g Eis zur Lösung. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und in Methanol gelöst. Beim Neutralisieren der Lösung mit methanolischer KOH fiel das Kaliumsalz des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids aus. 8,3 g = 83%

Beispiel 3:

Zu 12 ml (300 mMol) flüssigem SO₃ in 100 ml CH₂CI₂ wurden bei -30⁰C unter gutem Rühren innerhalb von 60 Minuten 12,7 g (50 mMol) Dimethyl-ethylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat in 110 ml CH₂CI₂ getropft. 30 Minuten später kamen 50 ml Ethylacetat und 50 g Eis zur Lösung. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und in Methanoi gelöst. Beim Neutralisieren der Lösung mit methanolischer KOH fiel das Kaliumsalz des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa-thiazin-4-on-2,2-dioxids aus.

7.6 g = 76% Beispiel 4:

Zu 4 ml (100 mMol) flüssigem SO₃ in 100 ml CH₂CI₂ wurden bei -30°C unter gutem Rühren innerhalb von 20 Minuten 4,24 g (16,7 mMol) Dimethyl-ethylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat in 35 ml CH₂CI₂ getropft. Danach kamen 4 ml (100 mMol) SO₃ zur Lösung, worauf erneut innerhalb von 20 Minuten unter gutem Rühren bei -30⁰C 4,42 g (16,7 mMol) Dimethyl-ethyl-ammonium-acetoacetarnid-N-sulfonat in 35 ml CH₂CI₂ zugetropft wurden.

Anschließend wurde die Zugabe von 4 ml (100 mMol) SO₃ wiederholt. Dann wurden bei -3O⁰C unter gutem Rühren innerhalb von 20 Minuten 4,24 g (16,6 mMol) Dimethylethyl-ammonium-acetoacetamid-N-sulfonat in 35 ml CH₂CI₂ zugetropft. 20 Minuten später wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.

8.7 g = 87%

Beispiel 5:

Zu 2,4 ml (60 mMol) SO₃ in 100 ml CH₂CI₂ wurden bei -25⁰C unter gutem Rühren innerhalb von 60 Minuten 12,7 g (50 mMol) Dimethyl-ethyl-ammonium-acetoacetamid-N-sulfonat in 110 ml CH₂CI₂ zugetropft. Gleichzeitig wurde nach 12, 24, 36,48 Minuten jeweils 2,4 ml (60 mMol) SO₃ zugegeben. 20 Minuten später wurde aufgearbeitet wie in Beispiel 1.

8.8 g = 88%

Beispiel 6:

Es wurde wie in Beispiel 5 gearbeitet, nur daß 2,4 ml (60 mMol) SO₃ in 50 ml SO₂ zu Beginn vorgelegt wurden. 8,8 g = 88%

Beispiel 7:

12.8 g (160 mMol) festes SO₃ wurden in 150 ml CH₂CI₂ gelöst. Nach Kühlen der Lösung auf -45/-55⁰C wurden innerhalb von 60 Minuten 8,4 g (26 mMol) Tripropylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat in 25 ml CH₂CI₂ zugetropft. Nach 4 Stunden bei -45/-55⁰C wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.

Bei den Beispielen 8-12 wurden die Reaktionslösungen aus der Umsetzung von Diketen, Amidosulfonsäure und Triethylamin direkt eingesetzt.

Beispiel 8:

Zu 20 ml (500 mMol) flüssigem SO₃ in 500 ml CH₂CI₂ wurden bei -30°C unter gutem Rühren 125 ml Triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-Lösung (0,1 Mol; CH₂CI₂) innerhalb 60 Minuten zugetropft. Nach weiteren 60 Minuten bei -30⁰C wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.

17,1 g = 85%.

Beispiel 9:

125 ml.Triethylammonium-iacetoacetamid-N-sulfonatJ-Lösung (0,1 Mol; CH₂CI₂) wurden in 250 ml CH₂CI₂ bei -30⁰C vorgelegt.

Innerhalb von 60 Minuten wurden 20 ml (500 mMol) flüssiges SO₃ gelöst in 250 ml CH₂CI₂ zugesetzt. Nach weiteren 60 Minuten bei —30⁰C wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.

14.9 g = 74%

Beispiel 10:

Zu 4,8 ml (120 mMol) flüssigem SO₃ in 500 ml CH₂CI₂ wurden bei -25⁰C innerhalb von 60 Minuten 125 ml Triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-Lösung (0,1 Mol; CH₂CI₂) zugetropft. In Abständen von je 12 Minuten wurden vier weitere Portionen von je 4,8 ml (120 mMol) flüssigem SO₃ zugesetzt. Nach weiteren 60 Minuten bei -25⁰C wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet

18,3 g = 91%

Beispiel 11:

50 ml CH₂CI₂ wurden bei —30⁰C vorgelegt. Unter guter Kühlung und Rührung ließ man gleichzeitig und gleichmäßig eine Lösung von 28,1 g (0,1 Mol) Triethylammonium-facetoacetamid-N-sulfonat) in 50 ml CH₂CI₂, und 24 ml flüssiges SO₃ in 50 ml CH₂CI₂ innerhalb 30 Min. zutropfen. Nach weiteren 30 Min. bei -25⁰C bis -30⁰C wurden bei der gleichen Temperatur 110 ml Wasser vorsichtig zugetropft. Dann destillierte man das CH₂CI₂ ab und extrahierte das Reaktionsprodukt mit 80 ml i-Butylacetat. Die organische Phase wurde dann mit 20 ml Wasser versetzt und unter guter Rührung mit 4 η KOH auf pH 0,84—0,87 (pH-Meter, Glaselektrode: Ingold 405-60-S7) gestellt. Nach dem Abtrennen und Extrahieren der wäßrigen Phase mit 20 ml i-Butylacetat wurden zu den vereinigten i-Butylacetatphasen 15 ml Wasser gegeben und unter Rühren mit 4 η KOH bis pH 5-7 neutralisiert. Das zum Teil ausgefallene K-SaIz wurde abgesaugt und anschließend mit der wäßrigen Phase des Filtrats vereinigt. Abdampfen des Wassers im Vakuum lieferte 18,1 g = 90% Süßstoff Beispiel 12:

50 ml CH₂CI₂ wurden bei -30⁰C vorgelegt. Anschließend wurden gleichzeitig und gleichmäßig eine Lösung von 28,1 g (0,1 Mol) Triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat) in 50 ml CH₂CI₂ und 24 ml flüssiges SO₃ in 50 ml CH₂CI₂ unter kräftiger Kühlung (Isopropanol/Trockeneis) zulaufen gelassen. Sofortiges Aufarbeiten wie in Beispiel 11 (Extraktionsmittel: Isopropylacetat) lieferte 17,9 g = 89% Süßstoff

Beispiel 13:

12,4 ml 60%iges Oleum (200 mMol SO₃) wurden in 200 ml CH₂CI₂ bei -25⁰C vorgelegt. Innerhalb von 30 Minuten wurden 62,5 ml Triethylammonium-facetoacetamid-N-sulfonatJ-Lösung (50 mMol); CH₂CI₂ zugetropft. Nach weiteren 60 Minuten bei -25°C wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.

Beispiel 14:

200 ml Collidin wurden bei -3O⁰C vorsichtig mit 8 ml (200 mMol) flüssigem SO₃ versetzt. Anschließend wurden 16,2 g (50 mMol) Tripropylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat) hinzugegeben und die Reaktionsmischung 20 Stunden auf etwa 100⁰C erwärmt.

Der größte Teil des Collidine wurde dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Nach dem Ansäuern mit Schwefelsäure wurde die wäßrige Phase mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und mit methanolischer Kalilauge neutralisiert. Der ausgefallene Süßstoff wurde abgesaugt und getrocknet.

Vergleichsbeispiel:

35,42 g (250 mMol) P₂O₅ wurden in 250 ml CH₂Cf₂ vorgelegt. Bei -25⁰C wurden innerhalb von 60 Minuten 62,5 ml Triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-Lösung in CH₂CI₂ mit einem Sulfonatgehalt von 0,05 Mol hinzugetropft. Nach weiteren 60 Minuten bei -25 °C wurde wie in Beispiel B-1 aufgearbeitet. Im Reaktionsprodukt konnte dünnschichtchromatographisch kein 6-Methyl-3,4-dihydro1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid bzw. dessen Kaliumsalz nachgewiesen werden.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen Salzen durch

a) Umsetzung eines Amidosulfonsäurederivates mit einer mindestens etwa äquimolaren Menge eines Acetoacetylierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel

gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins oder

Phosphins als Katalysator

zu einem Acetoacetamidderivat und

b) Ringschluß des Acetoacetamidderivats

gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) als Amidosulfonsäurederivat ein in dem eingesetzten inerten organischen Lösungsmittel zumindest teilweise löslichen Salz der Amidosulfonsäure verwendet, daß man das in dieser Stufe gebildete Acetoacetamid-N-sulfonat

in Stufe b) durch die Einwirkung der mindestens etwa äquimolaren Menge von SO₃, gegebenenfalls in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel, zum Ring des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids schließt und daß man das hier in der Säureform anfallende Produkt dann

gegebenenfalls noch in einer Stufe c) mit einer Base neutralisiert.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) als Acetoacetylierungsmittel Diketen verwendet.
3. Verfahren nach den Punkten 1 bis 2, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) das Acetoacetylierungsmittel im Überschuß bis zu etwa 30 Mol-%, vorzugsweise nur bis zu etwa 10 Mol-%, einsetzt.
4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) als inertes organisches Lösungsmittel ein Lösungsmittel aus der folgenden Reihe, alleine oder in Mischung, einsetzt:

halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen, aliphatische Ketone, vorzugsweise mit 3 bis 6 C-Atomen, aliphatische Ether, vorzugsweise cyclische Ether mit 4 bis 5 C-Atomen,

niedere aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise mit 2 bis 6 C-Atomen,

niedere aliphatische Nitrile, vorzugsweise Acetonitril, N-Alkyl-substituierte Amide der Kohlensäure und niedere aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Amide mit insgesamt bis zu 5 C-Atomen,

aliphatische Sulfoxide, vorzugsweise Dimethylsulfoxid und

aliphatische Sulfone, vorzugsweise Sulfolan.
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) als inertes organisches Lösungsmittel Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Aceton, Eisessig und/oder Dimethylformamid, insbesondere Methylenchlorid, verwendet.
6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) als Amin- oder Phosphin-Katalysatoren nukleophile tertiäre Amine und Phosphine - vorzugsweise nur Amine - mit bis zu 20 - vorzugsweise nur bis zu 10 - C-Atomen pro N- oder P-Atom, insbesondere Triethylamin, verwendet.
7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) als in dem inerten organischen Lösungsmittel zumindest teilweise lösliche Salze der Amidosulfonsäure das Lithium-, NH₄- sowie die primären, sekundären, tertiären und/oder quartären Ammoniumsalze der Amidosulfonsäure verwendet.
8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) bei Temperaturen zwischen etwa -30 und +5O⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und +25⁰C, durchführt.
9. Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe b) das SO₃ in einem bis zu etwa 20facheri, vorzugsweise einem etwa 3- bis 10fachen, insbesondere einem etwa 4- bis 7fachen molaren Überschuß, bezogen auf das Acetoacetamid-N-sulfonat, einsetzt.
10. Verfahren nach den Punkten 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe b) als inertes anorganisches Lösungsmittel flüssiges SO₂

und als inertes organisches Lösungsmittel mindestens ein Lösungsmittel aus der folgenden Reihe verwendet: halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen,

Kohlensäureester niederer Alkohole, vorzugsweise Kohlensäuremethyl- und -ethylester, niedere Nitroalkane, vorzugsweise mit bis zu 4C-Atomen,

Collidin und

Sulfolan.
11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe a) als auch in Stufe b) das gleiche inerte Lösungsmittel, vorzugsweise einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, verwendet und daß man in Stufe a) erhaltene Lösung ohne Isolierung des Acetoacetamid-N-sulfonats der Ringschlußreaktion gemäß Stufe b) zuführt.
12. Verfahren nach den Punkten 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe b) bei Temperaturen zwischen etwa —70 und + 175⁰C, vorzugsweise zwischen etwa -40 und +10⁰C, durchführt.
13. Verfahren nach den Punkten 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stuff, c) als Base eine K-Base verwendet.