DK170401B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af acetoacetamid-N-sulfonsyre(salte), og lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N-sulfonsyre - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af acetoacetamid-N-sulfonsyre(salte), og lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N-sulfonsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK170401B1 DK170401B1 DK129185A DK129185A DK170401B1 DK 170401 B1 DK170401 B1 DK 170401B1 DK 129185 A DK129185 A DK 129185A DK 129185 A DK129185 A DK 129185A DK 170401 B1 DK170401 B1 DK 170401B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acetoacetamide
- process according
- acid
- carbon atoms
- aliphatic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/06—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i DK 170401 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid med formlen 5 /1»3 /CH ‘ cs (X, o = c o - S ^ H 02 10 samt ikke-toksiske salte deraf. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de derved som mellemprodukter optrædende acetoacetamid-N-sulfonsyre(salte), og hidtil ukendte lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N-sulfonsyre.
15 Som følge af det sure hydrogen ved nitrogenatomet er forbindelsen I egnet til saltdannelse med baser). De ikke--toksiske salte - såsom Na-, K- og Ca-saltet - kan på grund af deres til dels intensive søde smag anvendes som sødestoffer inden for næringsmiddelsektoren, hvorved K-saltet 20 ("Acesulfam K" eller også kun "Acesulfam") er af særlig betydning .
Der kendes en række forskellige fremgangsmåder til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4--on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf, jfr. Ange-25 wandte Chemie £5, hæfte 22 (1973) s. 965 til 73, svarende til International Edition bd. 12, nr. 11 (1973), s. 869-76. Praktisk taget alle fremgangsmåder går ud fra chlor- eller fluorsulfonylisocyanat (XSC^NCO med X = Cl eller F).
Chlor- henholdsvis fluorsulfonylisocyanatet omsættes der-30 på med monomethylacetylen, acetone, aceteddikesyre, acet-eddikesyretert.butylester eller benzylpropenylether (i en for det meste flertrinsreaktion) til acetoacetamid-N-sulfo-chlorid henholdsvis -fluorid, som under indvirkning af baser (såsom methanolisk KOH) cycliserer og giver de til-35 svarende salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxidet. Den frie oxathiazinon kan, om ønsket, fås på gængs måde (med syrer) ud fra saltene.
2 DK 170401 B1 o ?
En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af oxathiazinon-mellemtrinnet acetoacetamid-N-sulfofluorid 4 går ud fra amidosulfofluorid I^NSC^F, det partielle hydrolyseprodukt af fluorsulfonylisocyanatet (jfr. tysk of-5 fentliggørelsesskrift nr. 2.453.063). Derefter omsættes fluoridet af amidosulfonsyren I^NSC^F med en ca. ækvimo-lær mængde af acetoacetyleringsmidlet diketen i et indifferent organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en amin ved temperaturer mellem ca. -30°C og 100°C. Omsætningen 10 forløber efter følgende reaktionsligning (med triethyl-amin som amin): cr2 15 H2NS02F + + N(C2H5)3 -Ϊ C -o ch3 vch2 -c Γ λ Ί 20 / s* 9 D = C 0 HN(C2H5)3 --->
- S02F L
- __ ch3 ch2 -c λ» 25 - / * % 9 +Η» o = C 0 + HN(C2H5)3
- S02F H
Acetoacetamid-N-sulfofluorid 30 a 35 3 DK 170401 Bl o
Acetoacetamid-N-sulfofluoridet cycliseres derpå på gængs måde ved hjælp af en base, f.eks. med metha-nolisk KOH, til sødestoffet: 5 ch3 0«C No n-so2f ch H s ^ 10 A CH=c' + 2K0H—»0=C 0 +KF + 2 H20 * 3 CH =C^ K 02
0=C^ X0H
15 XN-S02F
^ "Acesulfam" 20 Selv om de kendte fremgangsmåder til ..dels·-giver.ret tilfredsstillende udbytter af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og de ikke-toksiske salte deraf (op til ca. 85% af det teoretiske, beregnet på basis af ud-gangs-amidosulfonsyrehalogenidet), er det på grund af nød-25 vendigheden af at anvende de ikke helt enkelt tilgængelige udgangsforbindelser chlor- henholdsvis fluorsulfonyliso-cyanat først og fremmest af teknisk betydning nødvendigt med yderligere forbedringer. Fremstillingen af chlor- og fluor-sulfonylisocyanatet kræver nemlig på grund af de til dels 30 vanskeligt håndterbare udgangsmaterialer (HCN, CI2, SO^ og HF) betydelige forsigtighedsforanstaltninger og sikkerhedsforholdsregler. Fremstillingen af chlor- og fluorsulfo-nylisocyanatet er baseret på følgende reaktionsligninger: 35 4 DK 170401 B1 0 i HCN + Cl2 -» C1CN + HC1 C1CN + SO3 -* C1S02NC0 C1S02NC0 + HF -^ FS02NC0 + HC1 5 Erstatningen af amidosulfofluoridet i fremgangs måden ifølge det ovenfor beskrevne tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.453.063 såsom med den væsentligt lettere (f.eks. ud fra NHg + SO3) fremstillelige amidosulfonsyre H2NSC>3H eller salte deraf syntes næppe at være lovende, 10 fordi omsætningen af Na-amidosulfonatet ^NSO^Na med di-keten i vandig-alkalisk opløsning nemlig overhovedet ikke giver noget rent isolerbart omsætningsprodukt. Det ved denne omsætning vel i det mindste sammen med fremkommende l:l-addukt kunne tværtimod kun fås som bleggult farvestof 15 i form af koblingsproduktet med 4-nitrophenyldiazonium-chlorid, jfr. Ber. 83^ (1950), side 551-558, især side 555, sidste afsnit inden beskrivelsen af forsøgene og side 558, sidste afsnit: 20 /«2 H2NS03Na + CH2_q vandig-alkalisk ^ CH3-C0-CH2-C0-NHSC>3Na £ -0 opløsning
Cl 02N- -N=N]+C1“ + CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na -* 30 \ CO-CH3 °2N"\O/’NsN"CH“C0"NHS03Na + HC1 g 35 0 5 DK 170401 B1
Acetoacetamid-N-sulfonsyren er i øvrigt ellers kun eller også som mellemprodukt postuleret ved sønderdelingen af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxidet under kogning i vandig opløsning, jfr. den 5 i begyndelsen omtalte litteratur Angew. Chemie (1973) : CH3 /ch3 /CH3 CH=C^ .ch2”Cv vCH2-\ 10 2 0-Z^ \ +2H20—>2 0=C N0-»0=C 0
\N _s^ —SO3H X0H
H 02 H
+ NHnHSOij 15 v 2 CH3-CO-CH3 + 2 C02 + H2SO4 + (NHii)2s0i* 20 På grund af den, især som følge af nødvendigheden af at anvende ikke helt enkelt tilgængelige udgangsforbindelser, først og fremmest til gennemførelsen i teknisk målestok ikke helt tilfredsstillende kendte fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf er der således behov for at forbedre de kendte fremgangsmåder tilsvarende eller at udvikle en ny forbedret fremgangsmåde.
Dette kan ifølge opfindelsen gøres ved en modifika-30 tion af fremgangsmåden beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.453.063 (hovedsagelig erstatning af amido-sulfofluoridet i den kendte fremgangsmåde med salte af amido-sulfonsyren) med efterfølgende ringslutning af det fremkomne ^ acetoacetyleringsprodukt ved hjælp af SO3.
6 ” DK 170401 B1
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde (A) til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxid samt ikke-toksiske salte deraf ved 5 a) omsætning af et amidosulfonsyrederivat med en i det mindste ækvimolær mængde af et acetoacetyleringsmiddel i et indifferent organisk opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en amin eller phosphin som katalysator, til dannelse af et acetoacetamidderivat og 10 b) ringslutning af acetoacetamidderivatet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der i trin a) som amidosulfonsyrederivat anvendes et i det anvendte indifferente organiske opløsningsmiddel i det mindste delvis opløseligt salt af amidosulfonsyren, og som acetoacetyle-15 ringsmiddel anvendes diketen eller acetoacetylchlorid, at omsætningen gennemføres ved temperaturer mellem -30 og +50°C, at det i dette trin dannede acetoacetamid-N-sulfonat i trin b) ved indvirkning af en i det mindste ækvimolær mængde S03, eventuelt i et indifferent uorganisk eller organisk 20 opløsningsmiddel, ringsluttes til 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet ved temperaturer mellem -70 og +175°c, samt at det her i syreform fremkommende produkt derpå eventuelt yderligere i et trin c) neutraliseres med en base.
25 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde (B) til frem stilling af acetoacetamid-N-sulfonsyre(salte), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at i et indifferent organisk opløsningsmiddel et deri i det mindste delvis opløseligt salt af amidosulfonsyren omsættes med den i det mindste 30 ækvimolære mængde diketen eller acetoacetylchlorid som acetoacetyleringsmiddel eventuelt i nærværelse af en amin- eller phosphinkatalysator ved temperaturer mellem -30 og +50“C, og acetoacetamid-N-sulfonsyren eventuelt frigøres fra det derved dannede acetoacetamid-N-sulfonat ved tilsætning af 35 en stærk syre. Denne fremgangsmåde svarer til trin a) af fremgangsmåde A. * 7 DK 170401 B1
Opfindelsen angår desuden lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N-sulfonsyren med formlen _ ^CH3
CH-- C
/ 2 ^
5 0=C
- S0®M® H * hvor M® = Li® eller N®R1R2R3R4, hvor R1, R2, R3 og R4 hver især betyder H eller -aryl 10 og/eller -aralkyl.
De reaktionsligninger, der ligger til grund for fremgangsmåde A og B, er (med diketen som acetoacetyleringsmid-del) : ch3 15 a) .CH2 /ch2-c1 H2NSO3M + CH2-C - -> 0aC- 0 (M =.Basekation)
C -0 ^N-SOsM
o' 20 b) /CH3
/CH2'V
o=c ^0 -SO3M .CH3 H CH=C^ 25 If + S03 —» 0-C' 0 + MHSOij
Jl ch3 Ni-s^ CH=C^ H °2
0=C^ ^0H
NyN-S03M
30 H
c) vCH3 yCli3
CH,C( /CH=C
0=c 0 + M’OH ► 0=C 0 + H20 35 -S^ Ni -S^ H 02 M* 02 (M' s Basekation) 8 DK 170401 B1
O
Fremgangsmåderne går ud fra på enkel måde tilgængelige og billige udgangsforbindelser og er overordentlig simpel at gennemføre. Udbytterne ligger i trin a) ved ca.
90-100% af det teoretiske (beregnet på basis af udgangs-5 -amidosulfonatet), i trin b) ved ca. 70-95% af det teore tiske (beregnet på basis af acetoacetamid-N-sulfonatet) og i trin c) ved ca. 100% af det teoretiske (beregnet på basis af oxathiazinonen i syreform), således at udbytterne for den samlede fremgangsmåde ligger på mellem ca. 65 og 95% 1Q af det teoretiske. I forhold til den kendte fremgangsmåde repræsenterer opfindelsen således et betydeligt fremskridt.
Det heldige udfald af reaktionen mellem amidosulfo-nat og acetoacetylchlorid eller diketen til acetoacetamid-N- -sulfonat ifølge trin a) er overordentlig overraskende,Nda der 15 på grundlag af det ovenfor nævnte litteratursted Ber.
83 (1950)/ ifølge hvilket Na-amidosulfonat åbenbart kun reagerer temmelig udefineret med diketen i vandig-alkalisk opløsning, næppe mere kunne forventes en reaktion med godt udbytte af et uden vanskeligheder rent isolerbart l:l-reak-2Q tionsprodukt mellem amidosulfonsyre eller dens salte og acetoacetyleringsmidler.
Overraskende er ligeledes den udmærkede heldige gennemførelse af ringslutningen af acetoacetamid-N-sulfonat eller også af den frie sulfonsyre med SO^ ifølge trin b) 25 af fremgangsmåden, fordi den under ringslutningen fore kommende vand- eller base- (MOH)-fraspaltning i dette trin nemlig ikke eller i hvert fald praktisk taget ikke lykkedes med andre vand- eller base-fraspaltende midler, såsom P205, eddikesyreanhydrid, trifluoreddikesyreanhydrid, 30 thionylchlorid etc.
Den her omhandlede fremgangsmåde A udføres i detaljer på følgende måde:
Trin a):
Som acetoacetyleringsmidler anvendes de til aceto-35 acetyleringer kendte forbindelser acetoacetylchlorid og diketen. Det foretrukne acetoacetyleringsmiddel er diketen. ? DK 170401 B1 9 0 Mængden af anvendt acetoacetyleringsmiddel skal (i forhold til reaktionsdeltageren amidosulfonat) være mindst ækvimolær. Der anvendes fortrinsvis et indtil 30 molprocent's overskud, især et overskud på kun op til 5 10,molprocent. Overskud større end 30 molprocent er mu lige, men giver ingen fordele.
På tale som indifferente organiske opløsningsmidler karmer praktisk taget alle organiske opløsningsmidler, son ikke på uønsket måde reagerer med udgangs- og slutforbin-10 delserne samt eventuelt med katalysatorerne anvendt i reaktionen, og som desuden har den evne, at de i det mindste delvis opløser salte af amidosulfonsyren. Følgende organiske opløsningsmidler skal derfor nævnes her som foretrukne:
Halogenerede aliphatiske carbonhydrider, fortrins-15 vis sådanne med op til 4 carbonatomer, såsom methylen-chlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen, tetrachlorethylen, trichlor-fluor-ethylen, etc., aliphatiske ketoner, fortrinsvis sådanne med 3-6 carbonatomer, såsom acetone eller methylethylketon, aliphatiske ethere, 20 fortrinsvis cycliske aliphatiske ethere med 4-5 carbonatomer, såsom tetrahydrofuran og dioxan, lavere aliphatiske carboxylsyrer, fortrinsvis sådanne med 2-6 carbonatomer, f.eks. eddikesyre og propionsyre, aliphatiske ni-triler, fortrinsvis acetonitril, N-alkylsubstituerede 25 amider af carbonsyre og lavere aliphatisk carboxylsyre, fortrinsvis amider med højst 5 carbonatomer, såsom tetra-methylurinstof, dimethylformamid, dimethylacetamid og N-methylpyrrolidon, aliphatiske sulfoxider, fortrinsvis dimethylsulfoxid og aliphatiske sulfoner, fortrinsvis 30 sulfolan H2f - CH2
H2Cn /«2 S
35 02 o 10 DK 170401 B1 Særligt foretrukne opløsningsmidler blandt de ovenfor anførte er methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, acetone, iseddike og dimethylformamid, især methylenchlor id.
5 Opløsningsmidlerne kan anvendes både enkeltvis og i blanding.
Mængdeforholdet mellem reaktionsudgangsforbindelser og opløsningsmiddel kan varieres inden for vide grænser. Almindeligvis ligger vægtforholdet ved ca. 1:(2-10).
10 Andre forhold er dog også mulige.
Som amin- og phosphin-katalysatorer kan der i princippet anvendes alle aminer og phosphiner, hvis anvendelse er kendt som katalysatorer ved additionsreaktioner af diketen. Dette er hovedsagelig tertiære aminer og phosphi-15 ner med (yderligere) nucleofil karakter.
I det foreliggende tilfælde foretrækkes sådanne tertiære aminer og phosphiner, som til et N- eller P-atom har højst 20, især kun højst 10 carbonatomer. Der skal eksempelvis nævnes følgende tertiære aminer: 20 trimethylamin, triethylamin, tri-n-propylamin, triiso- propylamin, tri-n-butylamin, triisobutylamin, tricyclo-hexylamin, ethyldiisopropylamin, ethyldicyclohexylamin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, benzyldimethyl-amin, pyridin, substituerede pyridiner, såsom picoliner, 25 lutidiner, collidiner eller methylethylpyridiner, N-me-thylpiperidin, N-ethylpiperidin, N-methylmorpholin, Ν,Ν-dimethylpiperazin, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-nonen--(5), l,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undecen-(7), desuden tetramethylhexamethylendiamin, tetramethylethylendiamin, 30 tetramethylpropylendiamin, tetramethylbutylendiamin, eller også 1,2-dimorpholylethan, pentamethyldiethylentri-amin, pentaethyldiethylentriamin, pentamethyldipropylen-triamin, tetramethyldiaminomethan, tetrapropyldiamino-methan, hexamethyltriethylentetramin, hexamethyltri-35 propylentetramin, diisobutylentriamin eller triisopro-pylentetramin.
0 11 DK 170401 B1
Som amin foretrækkes især triethylamin.
Som eksempler på tertiære phosphiner kan nævnes methyldiphenylphosphin, triphenylphosphin og tributyl-phosphin.
5 Katalysatormængden udgør normalt højst ca. 0,1 mol pr. mol amidosulfonat. Større mængder er mulige men giver næppe yderligere fordele. Reaktionstrinnet a) ved den her omhandlede fremgangsmåde forløber i princippet også uden katalysator, men katalysatoren virker dog reaktionsfrem-10 skyndende og er derfor fordelagtig.
De til fremgangsmåden anvendte amidosulfonsyresalte skal være i det mindste delvis opløselige i det indifferente organiske opløsningsmiddel. Dette krav opfyldes fortrinsvis af lithium-, NH^- samt af de primære, 15 sekundære, tertiære og kvaternære ammoniumsalte af amido-sulfonsyre. Blandt ammoniumsaltene foretrækkes igen sådanne, hvis ammoniumion ikke indeholder mere end 20, især ikke mere end 10 carbonatomer. Som eksempler på ammoniumsalte af amidosulfonsyren skal nævnes saltene 20 med følgende ammoniumioner: © 0 <i> © NHjj, H3N(C2H5)f I^Nfn-CgHy^i H2N(i-CgHy^ 25 © © © © HN(CH3)3, HN(C2H5)3, HN(n-C3H7)3, HNCn-CijHg^, © © 0 0 HN(CH3)2CH2C6H5, HN(CH3)2(c6h5>» N(CH3)i|, 0 30 N(CH3)3C6H5 etc.
Som amidosulfonat foretrækkes især triethylam-35 moniumsaltet.
0 12 DK 170401 B1
Saltene fås på gængs måde ved neutralisation af amidosulfonsyren med LiOH, NH^ eller de tilsvarende aminer eller kvaternære ammoniumhydroxidopløsninger og efterfølgende fjernelse af vand på i og for sig kendt 5 måde. Basen tilsættes fortrinsvis i et støkiometrisk overskud (beregnet på basis af amidosulfonsyren) på højst ca. 30 molprocent, især ikke mere end højst ca.
15 molprocent. Det foretrækkes yderligere, at den organiske del af ammoniumionen er identisk med den or-10 ganiske del af aminkatalysatoren (f.eks. anvendelse af triethylammonium-amidosulfonat som amidosulfonsyre-salt og af triethylamin som katalysator). Ved salte -med NH^ samt primære eller sekundære aminer anvendes aminkomponenten fortrinsvis i støkiometrisk mængde, 15 og som katalysator anvendes der en svagere basisk tertiær amin, såsom pyridin.
Reaktionstemperaturen vælges i et område mellem -30 og +50°C, fortrinsvis mellem 0 og 25°C.
20 Reaktionen gennemføres normalt ved atmosfæretryk.
Reaktionstiden kan svinge inden for vide grænser.
Den ligger almindeligvis mellem ca. 0,5 og 12 timer. Omsætningen kan ske enten ved at gå ud fra amidosulfonsyre-saltet og tildosere diketen eller ved at gå ud fra diketen 25 og tildosere amidosulfonsyresaltet eller ved at gå ud fra diketen og amidosulfonsyre og tildosere basen eller også under samtidig tildosering af begge reaktanter i reaktionsrummet, hvorved der desuden gås ud fra det indifferente organiske opløsningsmiddel, eller dette kan til-30 doseres sammen med reaktanterne.
Efter endt omsætning bortdestilleres opløsningsmidlet til isolering af reaktionsproduktet, og remanensen (hovedsagelig acetoacetamid-N-sulfonat) omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone, methyl-35 o 13 DK 170401 B1 acetat eller ethanol. Udbytterne ligger ved ca. 90 til 100% af det teoretiske.
Opfindelsen angår som nævnt også de hidtil ukendte Li- og ammonium-acetoacetamid-N-sulfonater med formlen 5 /CH3 /Hr cio
0=C
H J
10 hvor M® = Li® eller N®R1R2R3R4, hvor R1, R2, R3 og R4 hver især betyder H eller C^-Cg-alkyl, Cg-C^g-cycloalkyl, -aryl og/eller -aralkyl.
I ammoniumsaltene udgør carbonatomerne i ammonium-15 ionen et samlet antal på fortrinsvis ikke mere end ca.
20, især ikke mere end ca. 10.
Ud fra acetoacetamid-N-sulfonatet kan man få den frie acetoacetamid-N-sulfonsyre, om ønsket, ifølge gængse metoder.
20 Trin b):
Det i trin a) fremstillede acetoacetamid-N-sulfonat (eller eventuelt også den frie syre) cycliseres derpå i trin b) med den i det mindste omtrent ækvimolære mængde SO^, eventuelt i et indifferent uorganisk eller organisk 25 opløsningsmiddel. SOg anvendes almindeligvis i et højst 20 ganges, fortrinsvis 3-10 ganges, især 4-7 ganges molært overskud, beregnet på basis af acetoacetamid--N-sulfonatet (eller den frie syre). Det kan tilsættes reaktionsudgangsblandingen både i fast og flydende form 30 eller også ved indkondensering af SO^-damp. Almindeligvis anvendes dog en SOg-opløsning i koncentreret svovlsyre, flydende SO2 eller et indifferent organisk opløsningsmiddel. SOg-fraspaltende forbindelser kan også anvendes.
35 0 14 DK 170401 B1
Reaktionen kan ganske vist i princippet gennemføres uden opløsningsmiddel/ dog er gennemførelsen i et indifferent uorganisk eller organisk opløsningsmiddel at foretrække. Som sådanne indifferente uorganiske eller or-5 ganiske opløsningsmidler kan anvendes væsker, der ikke på uønsket måde reagerer med SO^ samt med reaktionsudgangs-og -slutprodukterne. På grund af den betydelige reaktivitet især af S03 kan der derfor her kun anvendes relativt få opløsningsmidler. Foretrukne opløsningsmidler er: 10 uorganiske opløsningsmidler, såsom flydende S02, organiske opløsningsmidler, såsom halogenerede aliphatiske car-bonhydrider, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer, såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlor-ethylen, tetrachlorethylen, trichlorfluorethylen, etc., 15 carbonsyreestere med lavere aliphatiske alkoholer, fortrinsvis med methanol eller ethanol, nitroalkaner, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer, især nitromethan, alkylsubsti-tuerede pyridiner, fortrinsvis collidin, og aliphatiske sulfoner, fortrinsvis sulfolan.
20 De organiske opløsningsmidler kan anvendes både enkeltvis og i blanding.
Som opløsningsmiddel foretrækkes især flydende S02 og methylenchlorid.
Mængden af anvendt indifferent opløsningsmiddel er 25 ikke kritisk. Når der anvendes et opløsningsmiddel, skal det kun sikres, at reaktanterne opløses i et tilstrækkeligt omfang. Opadtil er mængden af opløsningsmiddel begrænset af økonomiske overvejelser.
I en foretrukken udførelsesform af den her om-50 handlede fremgangsmåde anvendes der det samme opløsningsmiddel både i trin a) og i trin b). Opløsningsmidlet er fortrinsvis et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, især methylenchlorid. I dette tilfælde kan nemlig den i trin a) fremkomne opløsning anvendes straks til trin b) uden 55 isolering af acetoacetamid-N-sulfonatet.
o is DK 170401 B1
Reaktionstemperaturen i trin b) ligger på mellem -70 og +175°C, fortrinsvis mellem -40 og +10°C.
Som trin a) gennemføres også trin b) normalt kun 5 ved atmosfæretryk.
Reaktionstiden kan andrage op til ca. 10 timer.
Reaktionen kan gennemføres på den måde, at der gås ud fra acetoacetamid-N-sulfonatet (eller også den frie syre), eventuelt i opløsning, hvorpå SOg, eventuelt 10 i opløst form, tildoseres, eller ved at begge reaktionsdeltagerne sluses ind i reaktionsrummet samtidigt, eller ved at der gås ud fra SOg og der tilføres acetoacetamid--N-sulfonat (eller den frie syre).
Der gås fortrinsvis ud fra en del af SOg, eventuelt 15 i opløsning, hvorpå acetoacetamid-N-sulfonatet (eller den frie syre) såvel som SOg, eventuelt i opløst form, tildoseres enten kontinuerligt eller portionsvis.
Oparbejdningen sker på gængs måde. Ved en foretruk-ken fremgangsmåde, ved hvilken der anvendes methylenchlo-20 rid som reaktionsmedium, kan oparbejdningen f.eks. ske ved, at den SOg-holdige opløsning tilsættes den (beregnet på SOg) ca. 10 gange molære mængde is eller vand. Herved fremkaldes en faseadskillelse: Det dannede 6-methyl-3,4--dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid befinder sig 25 hovedsagelig i den organiske fase. De endnu i den vandige svovlsyre forekommende andele kan udvindes ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, såsom med methylenchlorid, eller med en organisk ester.
Alternativt bortdestilleres reaktionsopløsningsmidlet 30 efter tilsætning af vand, og det i reaktionssvovlsyren tilbageblivende 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxid ekstraheres med et bedre egnet opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler egner sig sådanne, der er tilstrækkeligt stabile over for svovlsyre og udviser en tilfredsstil-35 lende opløsningsevne. Desuden bør reaktionsproduktet have 16 DK 170401 B1 o en til isoleringen gunstig fordelingskoefficient i opløsningsmiddelsystemet. Foruden halogenerede carbonhydrider egner sig carbonsyreestere, såsom dimethylcarbon&t, di-ethylcarbonat og ethylencarbonat, eller estere af orga-5 niske monocarboxylsyrer, såsom isopropylformiat og iso-butylformiat, ethylacetat, isopropylacetat, butylacetat, isobutylacetat og neopentylacetat, eller dicarboxyl-syreestere eller med vand ikke-blandbare amider, såsom tetrabutylurinstof. Der anvendes især isopropylacetat 10 og isobutylacetat.
De forenede organiske faser tørres f.eks. med Na2S04 og koncentreres. Ved ekstraktionen eventuelt medrevet svovlsyre kan også fjernes ved direkte tilsætning af vandig hydroxidopløsning til den organiske fase. Her-15 ved sættes der fortyndet vandig hydroxidopløs ning til den organiske fase, indtil der er opnået en pH-værdi i den vandige fase, som udvises af det rene 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved samme koncentration i samme tofasesystem ud fra ek-20 straktionsmiddel og vand. Såfremt det er hensigten at fremstille den frie forbindelse, renses denne yderligere på gængs måde (fortrinsvis ved omkrystallisation). Udbyttet ligger mellem ca. 70 og ca. 95% af det teoretiske, beregnet på basis af acetoacetamid-N-sulfonatet (eller 25 den frie syre).
Såfremt det er hensigten at fremstille et ikke- -toksisk salt af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxidet, foretages yderligere neutralisationstrinnet c) .
30 Herved neutraliseres den i trin b) i syreform fore kommende oxathiazinon-forbindelse på gængs måde med en tilsvarende base. Til dette formål neutraliseres f.eks. de ved afslutningen af trin b) forenede, tørrede og koncentrerede organiske faser i egnede organiske opløsnings-35 midler, såsom alkoholer, ketoner, estere eller ethere eller også i vand med en tilsvarende base, fortrinsvis med o 17 DK 170401 B1 en kaliumbase, såsom KOH, KHCO^, K2C<^3' K“alkoholater etc. Alternativt neutraliseres oxathiazinon-forbindelsen ud fra den rensede organiske ekstraktionsfase (trin b) med vandig kaliumbase direkte ved ekstraktion. Oxathiazinon-5 -saltet udfælder da, eventuelt efter koncentrering af op løsningen, i krystallinsk form og kan omkrystalliseres yderligere til rensning.
Neutralisationstrinnet forløber med praktisk taget et udbytte på 100%.
10
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåderne ifølge opfindelsen. Efter eksemplerne på gennemførelsen af fremgangsmådetrinnene a), b) og c) følger yderligere et sammenligningseksempel, der viser, at acetoacetamid-N-sulfonater ikke cycliserer med andre 15 vand- eller basefraspaltende midler end S03jher P2°5· A) Eksempler på gennemførelsen af fremgangsmåde a):
Eksempel 1; 20 0 »i φ ' Trimethylammonium-(aceto- ^0 S03e Jhn(CH3)J acetamid-N-sulfonat) 25
Der sættes 9,7 g (0,1 mol) amidosulfonsyre til en opløsning af 12 ml (0,125 mol) trimethylamin i 100 ml iseddike, og der omrøres indtil alt er opløst. Derefter tildryppes der 8 ml (0,104 mol) diketen ved 25-30°C under 30 afkøling. Efter 16 timer udfældes reaktionsproduktet ved langsom tilsætning af ether, og der skilles fra ved sugning.
35 o is DK 170401 B1
Udbytte: 22 g (92%), smeltepunkt: 101°C.
NMR (DMSO d6)0 2,2 (CH^), 2,8 (f-CI^), 3,½ (-CHg) IR(KBr) 1045, 1240, 1470, 1660, 1720 cm"1 5
Eksempel 2 O
NH -t Dimethyl-ethyl-ammoniumaceto- /^0 SO^ [hN(CH3)2 EtJ acetamid-N-sulfonat)
Til 80 g (0,825 mol), amidosulfonsyre suspenderet i 500 ml iseddike tilsættes dråbevis under afkøling 80 g 15 (1,096 mol) dimethylethylamin. Når alt er opløst tilsæt tes der under afkøling ved 25-35°C 80 ml (l,038 mol) diketen. Efter 16 timer inddampes der, og remanensen udrøres med acetone, hvorved der sker en krystallisation.
Udbytte: 110 g (43%), smeltepunkt: 73-75°C.
20 Ud fra moderluden udvindes resten af reaktionspro duktet 128 g (50%) som sirup.
NMR (CDCl3)cf 1,35 (CHO 2,2 (CH^-C), 2,8 (N-CH,), 25 i 3 3,5 (-CH.-C) 2 H 0 OR(KBr) 1050, 1240, 1475, 1690, 1730 cm-1 30 35 19 DK 170401 Bl
Eksempel 3: o
O
l) 5 r nNH r ø -i Triethylammonium-(acetoacet- ^0 I HN Et^J amid-N-sulfonat) 10 9,7 g (0/1 mol) amidosulfonsyre bringes i op løsning i 100 ml methylenchlorid med 16 ml (0,12 mol) triethylamin. Derpå tildryppes der ved 0°C 8 ml (0/104 mol) diketen, og der efterrøres i 2 timer ved 0°C og i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå udfældes 15 reaktionsproduktet ved tilsætning af hexan, og den tilbageblivende sirup vaskes med yderligere hexan. Efter tørring under formindsket tryk fås der 27-28 g (95,7--99%). Efter længere tids henstand begynder siruppen at krystallisere.
20 NMR (CDC13)/ 1,33 (-CH3), 2,2 (Οί^ζ), 3,2 (N-CH2), 9 3,5 (-CH2-C) 25 IR(ren) 1040, 1230, 1450, 1650, 1670 cnr1
Analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 gennemføres følgende eksempler 4-7. Resultatet er;
«3 V
Eksempel 4; 0
II
S'^ NH r ^ -j Tri-(n-propyl)-ammonium- 35 S03® jHN(n-Prop. >3j acetoacetamid-N-sulfonat
Udbytte: 92-97 % DK 170401 B1 -20- NMR (CDC13)S 2,3 (-CH3-g)v 3,6 (-CH2-£) IR (CH2C12) 1040, 1260, 1420, 1700, 1740 cnr1 5 Eksempel 5:
O
NH Γφ Π Tri-(n-^-Butyl)-ammon ium(aceto- 0 SO^® [hN(n—Bu)2J acetamid-N-sulfonat) 10 Udbytte: 91-96 % o 0 NMR (CDCl3)cf 2,25 (CH3-C), 3,5 (-CH2-C) IR (CH2C12) 1040, 1250, 1420, 1700, 1740 cm-1 15
Eksempel 6: 0 NH ρφ “j Dimethyl-Benzyl-ammonium- 0 SO^® IHN (CH3>2 Benzylj (acetoacetamid-N-sulfonat)
Udbytte: 92-97 % r © NMR (CDClg)o 2,2 (C0CH3>, 2,75 (N-CH3), 3,5 (-CH2-C), 25 0 Θ 4,3(N-CH2-Ar), 7,35 (Ar), IR (CH2C12) 1040, 1260, 1270, 1430, 1470, 1700, 1740 cnr1
Eksempel 7: 30 0 p ^ NH φ Diisopropyl-ethyl-ammonium- ✓^*0 S03e |hN(i-Propy)2 Et (acetoacetamid-N-sulfonat) 35 Udbytte: 91-95 % NMR (CDCl3)il,3 oci 1,4 (-CH3), 2,2 (C0CH3), 3,5 (CH2-CO) IR(CH2ci2) 1040, 1210, 1250, 1420, 1700, 1740 cm-1
Eksempel 8: 21 DK 170401 B1 0 0 5 £ ^ p _ q Triethylammonium-Cacetoaoet- /^0 SO^® j_HN Et^J amid-N-sulfonat) 9,7 g (0,1 mol) amidosulfonsyre suspenderes i 10 100 ml acetone og tilsættes 16 ml (0,12 mol) triethyl- amin. Når næsten alt stof er opløst, tildryppes der ved 0°C 8 ml (0,104 mol) diketen. Derefter lader man udreagere under omrøring ved stuetemperatur, hvorved alt går i opløsning. Efter 16 timer udfældes reaktionsproduktet 15 som sirup med hexan, og denne renses yderligere ved omrøring med hexan. Efter tørring under formindsket tryk fås 27-28 g (95,7-99%) sirup, der langsomt krystalliserer ved henstand.
20 NMR (CDCl3)<fl,3 (-CH^, 2,2 (CH^jj), 3,55 (-CHg-g) IR (ren) 1040, 1230, 1450, 1670 οπΗ.
Eksempel 9: 25 £ ^ _ φ Tetrabutylammonium-(aceto ne5 ko® Qjn Bu^ J aoetamid-N-sulfonat) 30 15,5 g (0,16 mol) amidosulfonsyre tilsættes i 10 ml methanol og 50 ml vand 105 ml (0,16 mol)^ 40%'s vandig tetrabutylammoniumhydroxidopløsning. Derefter inddampes der til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml 35 methylenchlorid og bringes op på en pH-værdi på 9-10 o 22 DK 170401 B1 med triethylamin. Derefter tildryppes der 10 ml diketen. Efter 12 timer indstilles der på ny til en pH-værdi på 9-10, og diketentilsætningen gentages. 16 timer senere inddampes der, hvorved remanensen krystalliserer. Kry-5 stalgrøden skilles fra ved sugning og vaskes med ethyl-acetat og ether.
Udbytte: 3*1,6 g (52 *) Smp.: 97 - 98°C 10 NMR (CDC13) J 1,33 (-CH3), 2,2 (C0CH3>, 3,2 (CH2-jj), 3,5 (CHp-C) 2 11 0 IR (CHpClp) 890, 1040, 1255, 1410 cm“1.
15 c. c.
Eksempel 10: 0 NH ^ Triethylammonium-(acetoacet- 20 /Wo io3® [hN Et^ amid-N-sulfonat) 25 Der gås ud fra 19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre og 15,4 ml( 0,2 mol) diketen i 200 ml methylenchlorid ved 0°C. I løbet af 45 minutter tildryppes der under afkøling og omrøring 29 ml (0,21 mol) triethylamin. Derpå efter-røres der i 30 minutter ved 0°C, og derefter henstilles 30 reaktionsblandingen natten over ved stuetemperatur. Efter bortdampning af opløsningsmidlet og tørring under formindsket tryk fås reaktionsproduktet som en sirup. Krystallisationen sker fra acetone. Udbytte 53-56 g (94-99%), smeltepunkt: 55-58°C.
35 23 DK 170401 B1 0 NMR (CDC13> <{ I.33C-CH3), 2,2(CH3-g), 3,2(N-CH2), 3,5(-CH2-C) 5 ir (ren) 1040, 1230, 1*50, 1670 cnf1 Eksempel 11: 0 10 \^*ΝΗ ^ Triethylammonium-tacetoaoetamid- /Wo S03® [hn Et3] N-sulfonat) 15 Der gås ud fra 19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre, 15,4 ml (0,2 mol) diketen og 1,14 ml (0,02 mol) iseddike i 100 ml methylenchlorid ved 0°C. I løbet af 45 minutter tildryppes der under afkøling og omrøring 29 ml (0,21 mol) triethylamin. Derpå efterrøres der i 30 minutter ved 0°c, 20 hvorpå reaktionsblandingen henstilles natten over ved stuetemperatur. Efter bortdampning af opløsningsmidlet vaskes remanensen med diethylether, hvorpå den tørres under formindsket tryk. Krystallisationen sker ud fra acetone. Udbytte: 52-55 g (92-97,5%), smp.: 55-58°C.
25 NMR (CDCl3)<f 1,33 (-CH^, 2,2 (CH -C), 3,5-C) 3 0 5 IR (ren) 10-40, 1230, 1450, 1670 cm"1 30 35
Eksempel 12; o 24 DK 170401 B1 5 0 NH r-φ -s Dimethyl-phenyl-ammonium- A»o SOg® jHNiCHg^CgH^ (acetoacetamid-N-sulfonat) 10 Til 9,7 g (100 mmol) amidosulfonsyre i 100 ml is eddike sættes der 15,1 ml (120 mmol) N,N-dimethylanilin, og der omrøres indtil alt er opløst. Derpå tilsættes der 8 ml (104 mmol) diketen. Efter 16 timer opløses der endnu en gang 2 ml diketen. Når alt diketen er forsvundet, 15 koncentreres der, og produktet udfældes ved udrøring med . ether.
Udbytte: 88-92%.
NMR (CDC12) <f 2,2 (COCH,), 3,5 (-CH5-C) * 6 20 IR(CH2C12) 10110, 1250, 1430, 1700, 1740 0»-1
Eksempel 13: 25 0
JL
p ^NH Ammonium-(aoetoacetamid-N-
Ao S03©[nH4^ sulfonat) 30 Til en suspension af 11,4 g (100 mmol) ammonium- amidosulfonat i 100 ml iseddike sættes der under kraftig omrøring 10 ml diketen og 1 ml pyridin. Efter 17 timer skilles slutproduktet fra ved sugning.
Udbytte: 17 g (86%). Sønderdeling fra ca. 125°C.
35
Eksempel 14: 25 DK 170401 B1 o
5 O
£^NH φ Diisopropylammonium-Caceto- SO3© /'H2N( iProp )£ acetamid-N-sulfonat) 10 19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre neutraliseres i 200 ml CH2CI2 med 28 ml (0,2 mol) diisopropylamin.
Efter tilsætning af 0,81 ml (10 mmol) pyridin tildryppes der ved 0°C 15,4 ml (0,2 mol) diketen. Derpå efterrøres der i 30 minutter ved 0°C, hvorpå reaktionsblandingen 15 henstilles natten over ved stuetemperatur. Efter bortdampning af opløsningsmidlet og tørring under formindsket tryk fås reaktionsproduktet som opløsning.
Udbytte: 45-48 g (80-85%).
IR (ren) 1040, 1280, 1450, 1670 cm”1.
20
Eksempel 15: 0 25 Γ yH ^ tert.-Butylammonium-(aeeto- N0 SO3© /tøgN tert.-Bu/ acetamid-N-sulfonat) 30 19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre neutraliseres i 100 ml DMF med 21 ml (0,2 mol) tert.butylamin. Efter tilsætningen af 0,81 ml (10 mmol) pyridin tildryppes der ved 15°C 15,4 ml (0,2 mol) diketen. Derpå efterrøres der i 3 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdningen udfældes 35 o 26 DK 170401 B1 reaktionsproduktet med 500 ml diethylether. Til rensningen udrøres siruppen med acetone.
Udbytte: 42 g (83%) IR (ren) 1035, 1230, 1450, 1670 cm-1.
5 B) Eksempler på gennemførelsen af fremgangsmådetrin b) og c) :_
Eksempel 1 10 Til 8 ml (200 mmol) flydende SO^ i 100 ml CH2C12 tildryppes der ved -30°C og god omrøring i løbet af 60 minutter 12,7 g (50 mmol) dimethylethylammoniumacetoacet-amid-N-sulfonat i 110 ml methylenchlorid. 30 minutter senere opløses 50 ml ethylacetat og 50 g is. Den organiske 15 fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. De forenede organiske faser koncentreres efter tørring over natriumsulfat og opløses i methanol. Ved neutralisering af opløsningen med methano-lisk KOH udfælder kaliumsaltet af 6-methyl-3,4-dihydro-20 -1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet.
Udbytte: 7,3 g (73%).
Eksempel 2 25 Til 8 ml (200 mmol) flydende SO^ i 50 ml S02 til dryppes der ved -30°C under god omrøring i løbet af 60 minutter 12,7 g (50 mmol) dimethylethylammoniumacetoacetamid--N-sulfonat i 110 ml CH2C12· 30 minutter senere opløses der efter bortdampning af S02 50 ml ethylacetat og 50 g 30 is. Den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. De forenede organiske faser koncentreres efter tørring over natriumsulfat og opløses i methanol. Ved neutralisering af opløsningen med methanolisk KOH udfælder kaliumsaltet 35 o 27 DK 170401 B1 af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet. Udbytte: 8,3 g (83%).
Eksempel 3: 5
Til 12 ml (300 mmol) flydende SC>3 i 100 ml CH2C12 tildryppes der ved -30°C under god omrøring i løbet af 60 minutter 12,7 g (50 mmol) dimethylethylammoniumaceto-acetamid-N-sulfonat i 110 ml CH2C12· 30 minutter senere 10 opløses der 50 ml ethylacetat og 50 g is. Den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. De forenede organiske faser koncentreres efter tørring over natriumsulfat og opløses i methanol. Ved neutralisering af opløsningen 15 med methanolisk KOB udfælder kaliumsaltet af 6-methyl--3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet.
Udbytte: 7,6 g (76%).
Eksempel 4: 20
Til 4 ml (100 mmol) flydende S03 i 100 ml CH2C12 tildryppes der ved -30°C under god omrøring i løbet af 20 minutter 4,24 g (16,7 mmol) dimethylethylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 35 ml CH2C12. Derefter opløses 25 der 4 ml (100 mmol) S03, hvorpå der på ny i løbet af 20 minutter under god omrøring ved -30°C tildryppes 4,24 g (16,7 mmol) dimethylethylammoniumacetoacetamid-N-sulfo-nat i 35 ml CH2C12. Derefter gentages tilsætningen af 4 ml (100 mmol) S03· Derpå tildryppes der ved -30°C 30 under god omrøring i løbet af 20 minutter 4,24 g (16,6 mmol) dimethylethylammoniumacetoacetamid-N-sulfo-nat i 35 ml CH2C12. 20 minutter senere oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 8,7 g (87%).
35 28 DK 170401 B1 o
Eksempel 5
Til 2,4 ml (60 mmol) S03 i 100 ml CH2C12 til-dryppes der ved -25°C under god omrøring i løbet af 5 60 minutter 12,7 g (50 mmol) dimethylethylammonium- acetoacetamid-N-sulfonat i 110 ml CI^C^. Samtidig tilsættes der efter 12, 24, 36 og 48 minutter hver gang 2,4 ml (60 mmol) S03· 20 minutter senere oparbejdes ier som beskrevet i eksempel 1.
10 Udbytte: 8,8 g (88%).
Eksempel 6
Der gås frem på samme måde som beskrevet i ek-15 sempel 5, idet dog der i begyndelsen gås ud fra 2,4 ml (60 mmol) S03 i 50 ml S02·
Udbytte: 8,8 g (88%).
Eksempel 7 20 12,8 g (160 mmol) fast S03 opløses i 150 ml CH2C12. Efter afkøling af opløsningen til -45/-55°C tildryppes der i løbet af 60 minutter 8,4 g (26 mmol) tripropylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat i 25 ml CH2C12.
25 Efter 4 timer ved -45/-55°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 2,8 g (54 %).
Ved eksemplerne 8-12 anvendes reaktionsopløsningerne ud fra omsætningen mellem diketen, amidosulfonsyre og 30 triethylamin direkte.
35 29 DK 170401 B1
Eksempel 8 o
Til 20 ml (500 mmol) flydende SO^ i 500 ml CK^C^ tildryppes der ved -30°C under god omrøring 5 125 ml triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)- -opløsning (0,1 mol, CH2C12) i løbet af 60 minutter.
Efter yderligere 60 minutter ved -30°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 17,1 g (85%).
10
Eksempel 9
Der gås ud fra 125 ml triethylammonium-(aceto-acetamid-N-sulfonat)-opløsning (0,1 mol, CH2C12) i 15 250 ml CH2C12 ved -30°C. I løbet af 60 minutter til sættes der 20 ml (500 mmol) flydende S03 opløst i 250 ml CH2CI2· Efter yderligere 60 minutter ved -30°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 14,9 g (74%) .
20
Eksempel 10
Til 4,8 ml (120 mmol) flydende S03 i 500 ml CH2CI2 tildryppes der ved -25°C i løbet af 60 minutter 25 125 ml triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)- -opløsning (0,1 mol, CH2C12). Med intervaller på hver 12 minutter tilsættes der yderligere 4 portioner på hver 4,8 ml (120 mmol) flydende SO-j. Efter yderligere 60 minutter ved -25°C oparbejdes der som beskrevet i 30 eksempel 1.
Udbytte: 18,3 g (91%).
35 30 DK 170401 B1 o
Eksempel 11
Der gås ud fra 50 ml CE^Cl^ ved -30°C. Under god afkøling og omrøring tildryppes der samtidig og jævnt en 5 opløsning af 28,1 g (0,1 mol) triethylammonium-(aceto-acetamid-N-sulfonat) i 50 ml CH2C12 og 24 ml flydende SO^ i 50 ml CH2C12 i løbet af 30 minutter. Efter yderligere 30 minutter ved -25°C til -30°C tildryppes der forsigtigt ved den samme temperatur 110 ml vand. Derefter 10 bortdestilleres CH2C12, og reaktionsproduktet ekstra-heres med 80 ml i-butylacetat. Den organiske fase tilsættes derpå 20 ml vand og indstilles under god omrøring med 4 N KOH til en pH-værdi på 0,84-0,87 (pH-meter, glaselektrode: Ingold 405-60-S7). Efter fraskillelse og 15 ekstrahering af den vandige fase med 20 ml i-butylacetat sættes der 15 ml vand til de forenede i-butylace-tatfaser, og under omrøring neutraliseres der med 4 N KOH indtil en pH-værdi på 5-7. Det tildels udfældede K-salt skilles fra ved sugning, hvorpå det forenes med 20 den vandige fase af filtratet. Bortdampning af vandet under formindsket tryk giver 18,1 g (90%) sødestof.
Eksempel 12 25 Der gås ud fra 50 ml CH2C12 ved -30°C. Derefter tilledes der samtidigt og jævnt en opløsning af 28,1 g (0,1 mol) triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat) i 50 ml CH2C12 og 24 ml flydende SO^ i 50 ml CH2C1 under kraftig afkøling (isopropanol/tøris). Øjeblikkelig 30 oparbejdning som beskrevet i eksempel 11 (ekstraktionsmiddel: isopropylacetat) giver 17,9 g (89%) sødestof.
35
Eksempel 13 31 DK 170401 B1 o
Der gås ud fra 12,4 ml 60%'s oleum (200 mmol SOg) i 200 ml CH2C12 ved -25°C. I løbet af 30 minutter 5 tildryppes der 62,5 ml triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat) -opløsning (50 mmol, CH2Cl2). Efter yderligere 60 minutter ved -25°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 4,7 g (47%).
10
Eksempel 14 200 ml collidin tilsættes forsigtigt ved -30°C & ml (200 mmol) flydende SO^. Derpå tilsættes der 16,2 g (50 mmol) tripropylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat), og reaktionsblandingen opvarmes i 20 timer til ca. 100°C. Størstedelen af collidinen bortdestilleres derpå under formindsket tryk, og remanensen optages i ethylacetat.
Efter syrningen med svovlsyre ekstraheres den vandige 20 fase grundigt med ethylacetat. De organiske faser tørres over Na2S04 og inddampes under formindsket tryk. Remanensen optages i methanol og neutraliseres med methano-lisk kaliumhydroxidopløsning. Det udfældede sødestof skilles fra ved sugning og tørres.
25 Udbytte: 2,2 g (22%).
Sarnmenliqningseksempel
Der gås ud fra 35,42 g (250 mmol) P20(. i 250 ml 2° CH2C12. Ved -25°C tildryppes der i løbet af 60 minutter 62,5 ml triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-opløsning i CH2C12 med et sulfonatindhold på 0,05 mol.
Efter yderligere 60 minutter ved -25°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel B-l. I reaktionsproduktet kunne 35 32 DK 170401 B1 o der ikke ved tyndtlagschromatografi påvises noget 6-me-thyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2/2-dioxid eller kaliumsalt deraf.
5 10 15 20 25 30 * 35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4--dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid samt ikke-toksiske salte deraf ved 5 a) omsætning af et amidosulfonsyrederivat med en i det mindste ækvimolær mængde af et acetoacetyleringsmiddel i et indifferent organisk opløsningsmiddel eventuelt i nærværelse af en amin eller phosphin som katalysator til dannelse af et acetoacetamidderivat og 10 b) ringslutning af acetoacetamidderivatet, kendetegnet ved, at der i trin a) som amidosulfonsyrederivat anvendes et i det anvendte indifferente organiske opløsningsmiddel i det mindste delvis opløseligt salt af amidosulfonsyren, og som acetoacetyleringsmiddel anvendes 15 diketen eller acetoacetylchlorid, at omsætningen gennemføres ved temperaturer mellem -30 og +50°C, at det i dette trin dannede acetoacetamid-N-sulfonat i trin b) ved indvirkning af en i det mindste ækvimolær mængde SO3, eventuelt i et indifferent uorganisk eller organisk opløsningsmiddel, ring-20 sluttes til 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet ved temperaturer mellem -70 og +175°C, samt at det her i syreform fremkommende produkt derpå eventuelt yderligere i et trin c) neutraliseres med en base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-25 net ved, at der i trin a) som acetoacetyleringsmidel anvendes diketen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at i trin a) acetoacetyleringsmidlet anvendes i overskud på op til 30 molprocent, fortrinsvis kun på 30 op til 10 molprocent.
4. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at der i trin a) som indifferent organisk opløsningsmiddel anvendes et opløsningsmiddel, alene eller i blanding, valgt blandt halogenerede 35 aliphatiske carbonhydrider, fortrinsvis med op til 4 car-bonatomer, aliphatiske ketoner, fortrinsvis med 3 til 6 DK 170401 B1 carbonatomer, aliphatiske ethere, fortrinsvis cycliske ethere med 4 til 5 carbonatomer, lavere aliphatiske carboxylsyrer, fortrinsvis med 2 til 6 carbonatomer, lavere aliphatiske nitriler, fortrinsvis acetonitril, N-alkyl-substituerede 5 amider af carbonsyre og lavere aliphatiske carboxylsyrer, fortrinsvis amider med ialt op til 5 carbonatomer, aliphatiske sulfoxider, fortrinsvis dimethylsulfoxid, og aliphatiske sulfoner, fortrinsvis sulfolan.
5. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 10 til 4, kendetegnet ved, at der i trin a) som indifferent organisk opløsningsmiddel anvendes methylenchlo-rid, 1,2-dichlorethan, acetone, iseddike og/eller dimethyl-formamid, især methylenchlorid.
6. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 15 til 5, kendetegnet ved, at der i trin a) som amin- eller phosphin-katalysatorer anvendes nucleophile tertiære aminer og phosphiner - fortrinsvis kun aminer -med op til 20 carbonatomer, fortrinsvis kun op til 10 carbonatomer pr. N- eller P-atom, især triethylamin.
7. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 til 6, kendetegnet ved, at der i trin a) som i det indifferente organiske opløsningsmiddel i det mindste delvis opløselige salte af amidosulfonsyren anvendes lithium-, NH4- samt de primære, sekundære, tertiære og/eller 25 kvaternære ammoniumsalte af amidosulfonsyren.
8. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene l til 7, kendetegnet ved, at trin a) gennemføres ved temperaturer mellem 0 og +25eC.
9. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 30 til 8, kendetegnet ved, at i trin b) SO3 anvendes i et op til 20 ganges, fortrinsvis et 3 til 10 ganges, især et 4 til 7 ganges molært overskud, beregnet på acetoacetamid--N-sulfonatet.
10. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 35 til 9, kendetegnet ved, at der i trin b) som indifferent uorganisk opløsningsmiddel anvendes flydende c DK 170401 B1 S02, og der som indifferent organisk opløsningsmiddel anvendes mindst et opløsningsmiddel valgt blandt halogenerede aliphatiske carbonhydrider, fortrinsvis med op til 4 car-bonatomer, carbonsyreestere med lavere alkoholer, fortrinsvis 5 carbonsyremethyl- og -ethylester, lavere nitroalkaner, fortrinsvis med op til 4 carbonatomer, collidin og sulfolan.
11. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 til 10, kendetegnet ved, at der både i trin a) og i trin b) anvendes det samme indifferente opløsningsmid- 10 del, fortrinsvis et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, især methylenchlorid, og at den i trin a) fremkomne opløsning uden isolering af acetoacetamid-N-sulfonatet tilføres ringslutningsreaktionen ifølge trin b).
12. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 15 til 11, kendetegnet ved, at trin b) gennemføres ved temperaturer mellem -40 og +10°C.
13. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 til 12, kendetegnet ved, at der i trin c) som base anvendes en K-base.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af acetoacetamid- N-sulfonsyre(salte), kendetegnet ved, at i et indifferent organisk opløsningsmiddel et deri i det mindste delvis opløseligt salt af amidosulfonsyren omsættes med den i det mindste ækvimolære mængde diketen eller acetoacetyl-25 chlorid som acetoacetyleringsmiddel eventuelt i nærværelse af en amin- eller phosphinkatalysator ved temperaturer mellem -30 og +50'C, og acetoacetamid-N-sulfonsyren eventuelt frigøres fra det derved dannede acetoacetamid-N-sulfonat ved tilsætning af en stærk syre.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendeteg net ved, at der som acetoacetyleringsmiddel anvendes diketen.
16, Fremgangsmåde ifølge krav 14 eller 15, kendetegnet ved, at acetoacetyleringsmidlet anvendes i 35 et overskud på op til 30 molprocent, fortrinsvis kun på op til 10 molprocent. DK 170401 B1
17. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 14 til 16, kendetegnet ved, at der som indifferent organisk opløsningsmiddel anvendes et opløsningsmiddel, alene eller i blanding, valgt blandt halogenerede aliphatiske 5 carbonhydrider, fortrinsvis med op til 4 carbonatomer, aliphatiske ketoner, fortrinsvis med 3 til 6 carbonatomer, aliphatiske ethere, fortrinsvis cycliske ethere med 4 til 5 carbonatomer, lavere aliphatiske carboxylsyrer, fortrinsvis med 2 til 6 carbonatomer, lavere aliphatiske nitriler, for- 10 trinsvis acetonitril, N-alkyl-substituerede amider af carbon-syre og lavere aliphatiske carboxylsyrer, fortrinsvis amider med ialt op til 5 carbonatomer, aliphatiske sulfoxider, fortrinsvis dimethylsulfoxid, og aliphatiske sulfoner, fortrinsvis sulfolan.
18. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 14 til 17, kendetegnet ved, at der som indifferent organisk opløsningsmiddel anvendes methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, acetone, iseddike og/eller dimethylformamid, især methylenchlorid.
19. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 14 til 18, kendetegnet ved, at der som amin-eller phosphinkatalysator anvendes nucleophile tertiære aminer og phosphiner, fortrinsvis kun aminer, med op til 20, fortrinsvis kun op til 10 carbonatomer pr. N- eller P- 25 -atom, især triethylamin.
20. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 14 til 19, kendetegnet ved, at der som i det indifferente organiske opløsningsmiddel i det mindste delvis opløseligt salt af amidosulfonsyren anvendes lithium-, NH4- 30 samt de primære sékundære, tertiære og/eller kvaternære ammoniumsalte af amidosulfonsyren.
21. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 14 til 20, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved en temperatur mellem 0 og +25’C.
22. Lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N- -sulfonsyren med formlen DK 170401 B1 _. ^CH3 ch~--c /2 o=c
5 XN - S0®M® H J hvor M® = Li® eller N®R1r2r3r4, hvor R1, R2, R3 og R4 hver især betyder H eller C^-ø-alkyl, Cg-^o-cycloalkyl, -aryl 10 og/eller -aralkyl. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410439 DE3410439A1 (de) | 1984-03-22 | 1984-03-22 | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen sowie der dabei als zwischenprodukt(e) auftretenden acetoacetamind-n-sulfonsaeure(salze) |
| DE3410439 | 1984-03-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK129185D0 DK129185D0 (da) | 1985-03-21 |
| DK129185A DK129185A (da) | 1985-09-23 |
| DK170401B1 true DK170401B1 (da) | 1995-08-21 |
Family
ID=6231216
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK129185A DK170401B1 (da) | 1984-03-22 | 1985-03-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af acetoacetamid-N-sulfonsyre(salte), og lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N-sulfonsyre |
| DK042394A DK171986B1 (da) | 1984-03-22 | 1994-04-13 | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK042394A DK171986B1 (da) | 1984-03-22 | 1994-04-13 | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4607100A (da) |
| EP (1) | EP0155634B1 (da) |
| JP (2) | JPS60209578A (da) |
| KR (1) | KR930000806B1 (da) |
| AT (1) | ATE53579T1 (da) |
| AU (2) | AU587970B2 (da) |
| BR (1) | BR8501306A (da) |
| CA (1) | CA1273923A (da) |
| CS (3) | CS249549B2 (da) |
| DD (3) | DD244554A5 (da) |
| DE (2) | DE3410439A1 (da) |
| DK (2) | DK170401B1 (da) |
| ES (2) | ES8606315A1 (da) |
| FI (1) | FI83076C (da) |
| HU (2) | HU196976B (da) |
| IE (1) | IE58342B1 (da) |
| IL (1) | IL74676A (da) |
| MX (1) | MX162880B (da) |
| NO (3) | NO163771C (da) |
| SU (1) | SU1342418A3 (da) |
| ZA (1) | ZA852116B (da) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410233A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung kristalliner salze des acetoacetamid-n-sulfofluorids |
| DE3410440A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3527070A1 (de) * | 1985-07-29 | 1987-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid |
| DE3531359A1 (de) * | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid sowie zu dessen reinigung |
| DE3531358A1 (de) * | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids |
| TW223067B (da) * | 1992-03-17 | 1994-05-01 | Hoechst Ag | |
| DE10013259A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Nutrinova Gmbh | Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10130298A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-23 | Nutrinova Gmbh | Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10130504B4 (de) | 2001-06-25 | 2005-02-03 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Xanthin- und Phenazon-Acesulfam-H-Komplexe mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JP2003026671A (ja) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Daicel Chem Ind Ltd | オキサチアジン類の製造方法 |
| CN1336363A (zh) | 2001-07-25 | 2002-02-20 | 张元宾 | 乙酰磺胺酸钾的合成制备方法 |
| WO2004084641A1 (de) | 2002-11-19 | 2004-10-07 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Verwendung von sussstoffsäuren zur mikrobiologischen stabilisierung von lebensmitteln, kosmetika, bedarfsgegenständen und pharmazeutika |
| DE10253773B3 (de) * | 2002-11-19 | 2004-06-24 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Verwendung von Acesulfamsäure zur pH-Wert-Absenkung |
| US8043647B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-10-25 | Perry Stephen C | Sugar replacement |
| DE10330025A1 (de) * | 2003-07-03 | 2005-01-20 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Süßstoffsalzes basierend auf Aspartam und Acesulfam |
| JP2005263779A (ja) * | 2004-02-17 | 2005-09-29 | Daicel Chem Ind Ltd | ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物又はその塩の製造法 |
| CN100516054C (zh) * | 2006-09-24 | 2009-07-22 | 张家港浩波化学品有限公司 | 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中的磺化环合工艺及该工艺的专用设备 |
| CN100410246C (zh) * | 2006-09-24 | 2008-08-13 | 张家港浩波化学品有限公司 | 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中的水解工艺及该工艺的专用设备 |
| US8143412B2 (en) | 2008-07-08 | 2012-03-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of proliferation and activation of signal transducer and activator of transcription (STATs) |
| SG172386A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-08-29 | Schering Corp | Purification of recombinantly produced interferon |
| EP2407146A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-18 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH | Use of acesulfame K as a flavour modulator |
| US9024016B2 (en) * | 2012-06-08 | 2015-05-05 | Nutrinova Nutrition Specialists & Food Ingredients GmbH | Process for producing acesulfame potassium |
| CN103450114B (zh) * | 2013-08-19 | 2015-09-02 | 苏州浩波科技股份有限公司 | 5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3h)-酮-2,2-二氧化物的合成方法 |
| CN104292181B (zh) * | 2014-09-27 | 2016-10-26 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 一种mvr系统浓缩安赛蜜母液的方法 |
| SI3319948T1 (sl) | 2016-09-21 | 2021-11-30 | Celanese International Corporation | Sestavki kalijevega acesulfama in postopek za izdelavo le-teh |
| RS59840B1 (sr) * | 2016-09-21 | 2020-02-28 | Celanese Int Corp | Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju |
| ES2824812T3 (es) | 2016-09-21 | 2021-05-13 | Celanese Int Corp | Composiciones de acesulfamo potásico y procesos para la producción de las mismas |
| EP3753930A1 (en) | 2016-09-21 | 2020-12-23 | Celanese International Corporation | Acesulfame potassium compositions and processes for producing same |
| AU2021237818A1 (en) | 2020-03-19 | 2022-09-29 | Trizell Ltd. | Temperature-responsive virus storage system |
| US20230226154A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-07-20 | Trizell Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
| CN113454060B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-11-25 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰乙酰胺-n-磺酸三乙胺盐的制备方法 |
| WO2022246865A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰磺胺酸钾的制备方法 |
| WO2022246871A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰乙酰胺-n-磺酸三乙胺盐的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2001017C3 (de) * | 1970-01-10 | 1978-05-18 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-Dihydro-1,23-oxathiazin-4on-2,2-dioxide, ihre Herstellung und Verwendung |
| NL157304B (nl) * | 1970-01-10 | 1978-07-17 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van zoetmiddelen, onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormd voortbrengsel, alsmede werkwijze voor het bereiden van zoetsmakende verbindingen. |
| DE2228423C3 (de) * | 1972-06-10 | 1982-05-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2434549A1 (de) * | 1974-07-18 | 1976-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung des suesstoffes 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin4-on-2,2-dioxid |
| DE2434564A1 (de) * | 1974-07-18 | 1976-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und seine verwendung als suesstoff |
| DE2453063A1 (de) * | 1974-11-08 | 1976-05-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von acetoacetamid-n-sulfofluorid |
| DE3410440A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3429039A1 (de) * | 1984-08-07 | 1986-02-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3527070A1 (de) * | 1985-07-29 | 1987-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid |
-
1984
- 1984-03-22 DE DE19843410439 patent/DE3410439A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-13 EP EP85102885A patent/EP0155634B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-13 DE DE8585102885T patent/DE3578174D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-13 AT AT85102885T patent/ATE53579T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 HU HU85958A patent/HU196976B/hu unknown
- 1985-03-15 HU HU854514A patent/HU196954B/hu unknown
- 1985-03-20 CS CS859204A patent/CS249549B2/cs unknown
- 1985-03-20 CS CS851948A patent/CS249540B2/cs unknown
- 1985-03-20 US US06/714,177 patent/US4607100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-20 CS CS859205A patent/CS249550B2/cs unknown
- 1985-03-20 FI FI851104A patent/FI83076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 ES ES541417A patent/ES8606315A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 JP JP60054717A patent/JPS60209578A/ja active Granted
- 1985-03-21 CA CA000477148A patent/CA1273923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-21 NO NO851143A patent/NO163771C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 KR KR1019850001853A patent/KR930000806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 ZA ZA852116A patent/ZA852116B/xx unknown
- 1985-03-21 DK DK129185A patent/DK170401B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 AU AU40210/85A patent/AU587970B2/en not_active Expired
- 1985-03-21 IE IE72385A patent/IE58342B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 SU SU853867759A patent/SU1342418A3/ru active
- 1985-03-21 DD DD85289447A patent/DD244554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DD DD85274325A patent/DD234007A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DD DD85289450A patent/DD244551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 IL IL74676A patent/IL74676A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 BR BR8501306A patent/BR8501306A/pt not_active Application Discontinuation
- 1985-03-22 MX MX204703A patent/MX162880B/es unknown
- 1985-11-18 NO NO85854605A patent/NO163773C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 NO NO85854604A patent/NO166364C/no not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-28 ES ES551338A patent/ES8701743A1/es not_active Expired
- 1986-06-03 US US06/870,078 patent/US4695629A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-16 AU AU22372/88A patent/AU598698B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-04-16 US US07/512,021 patent/US5011982A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-30 JP JP2336913A patent/JPH0647571B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-29 US US07/648,313 patent/US5103046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-13 DK DK042394A patent/DK171986B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170401B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af acetoacetamid-N-sulfonsyre(salte), og lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N-sulfonsyre | |
| DK167977B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved ringslutning af et acetoacetamidderivat | |
| CS262440B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxothia-4-on-2,2-dioxide | |
| CS262439B2 (en) | Process for preparing netoxic salts of 6-methyl-3,4- dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on,2,2-dioxide | |
| DK168043B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og dets ikke-toksiske salte | |
| DK167976B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid eller dettes ikke-toksiske salte |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |