NO163771B

NO163771B - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd og dets ikke-toksiske salter

Info

Publication number: NO163771B
Application number: NO851143A
Authority: NO
Inventors: Karl Clauss; Adolf Linkies; Dieter Reuschling
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1984-03-22
Filing date: 1985-03-21
Publication date: 1990-04-09
Also published as: AU4021085A; IL74676A; NO166364C; ES551338A0; ES541417A0; DE3578174D1; CS249550B2; DD244554A5; DK171986B1; FI83076B; CS249540B2; JPH03184948A; JPS60209578A; FI851104A0; NO851143L; ES8606315A1; IL74676A0; FI851104L; JPH0647571B2; IE58342B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd og dets ikke-toksiske salter.

6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd er forbindelsen med formelen

På grunn av det sure hydrogenet på nitrogenatomet er forbindelsen i stand til saltdannelse (med baser). De ikke-toksiske saltene, som f.eks. Na-, K- og Ca-salte.t kan anvendes på næringsmiddelsektoren som søtningsstoffer på grunn av deres intensive søtsmak, hvorved K-saltet ("Acesulfam K"

eller også bare "Acesulfam") er av særlig betydning.

For fremstilling av 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksydet og dets ikke-toksiske salter er det kjent en rekke forskjellige fremgangsmåter. Sml. Angewandte Chernie 85, hefte 22 (1973) s. 965-973, tilsvarende Inter-national Edition, vol. 12, nr. 11 (1973), s. 869-876.

Praktisk talt alle fremgangsmåter utgår fra klor- eller fluor-sulfonylisocyanat (XS02NCO med X = Cl eller F).

Klor- hhv. fluor-sulfonylisocyanatet omsettes så med mono-metylacetylen, aceton, aceteddiksyre, aceteddiksyre-tert-butylester eller benzylpropenyleter (i en for det meste flertrinnsreaksjon) til acetoacetamid-N-sulfoklorid hhv. -fluorid, som ringsluttes under innvirkning av baser (som f.eks. metanolisk KOH) og gir de tilsvarende salter av 6-mety1-3,4-dihydro-l,2,3-oksa-tiazin-4-on-2,2-dioksyd.

Om ønsket kan det frie oksatiazinonet oppnås på vanlig

måte fra saltene (med syrer).

En annen fremgangsmåte for fremstilling av oksatiazinon-mellomtrinnet acetoacetamid-N-sulfofluorid utgår fra amiaosulfofluorid H2NS02F, det partielle hydrolyseproduktet av fluorsulfonylisocyanat (DE-OS 2.453.063). Deretter omsettes fluoridet av amidosulfonsyren H2NS02F med en ca. ekvimolar mengde av acetoacetyleringsmidlet diketen i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et amin ved temperaturer mellom -30 og +100°C. Omsetningen foregår etter følgende reaksjonsligning (med trietylamin som amin):

Acetoacetamid-N-sulfofluorid

Acetoacetamid-N-sulfofluoridet ringsluttes nå på vanlig måte med en base, f.eks. med metanolisk KOH, til søtnings-stoffet :

Selv om de kjente fremgangsmåtene for tiden gir ganske tilfredsstillende utbytter av 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd og dets ikke-toksiske salter, (opptil ca. 85% av det teoretiske, beregnet på utgangs-amidosulfonsyrehalogenidet), er det ennå fremfor alt av tekniske grunner behov for forbedringer på grunn av nødven-digheten av anvendelsen av det ikke helt enkelt tilgjengelige utgangsstoffet klor- hhv. fluor-sulfonylisocyanat. Fremstillingen av klor- og fluor-sulfonylisocyanatet krever nemlig betydelige forsiktighets- og sikkerhetsforholds-regler på grunn av at utgangsmaterialene (HCN, SO^ og HF) er temmelig ubehagelige å håndtere. Følgende reaksjonsligninger ligger til grunn for fremstillingen av klor- og fluor-sulfonylisocyanatet:

Erstatningen av amidosulfofluoridet i fremgangsmåten ifølge det forannevnte DE-OS 24 53 063 f.eks. med den vesentlig lettere (f.eks. fra NH^ + SO^) oppnåelige amidosulfonsyren H2NS03H hhv. dens salter viser seg ikke å være lovende, fordi omsetningen av nåtrium-amido-sulfonatet I^NSO^Na med -^iketen i vandig-alkalisk løsning over hodet ikke gir rent isolerbart omsetningsprodukt. Det l:l-addukt som minst oppstår samtidig ved denne omsetningen, kunne dessuten bare utvinnes i form av koplingsproduktet med 4-nitro-fenyldiazoniumklorid som blekgult fargestoff. Sml. Ber.

83 (1950), s. 551-558, spesielt s. 555, siste avsnitt av beskrivelsen av forsøkene og s. 558, siste avsnitt:

Acetoacetamid-N-sulfonsyren er forøvrig ellers

angitt som mellomprodukt ved spaltningen av 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksydet under kokning i vandig løsning. Sml. den tidligere siterte litteratur Angew- Chemie (1973) se ovenfor:

På grunn av ikke helt tilfredsstillende fremgangsmåter ifølge teknikkens stand for fremstilling av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd og dets ikke-toksiske salter^ fremfor alt for gjennomføringen i teknisk målestokk^ særlig som følge av nødvendigheten av anvendelser av ikke helt enkelt tilgjengelige utgangsstoffer, besto således oppgaven å forbedre de kjente fremgangsmåter tilsvarende eller å utvikle en ny forbedret fremgangsmåte.

Denne oppgave kunne løses ifølge oppfinnelsen ved en modi-fikasjon av fremgangsmåten ifølge DE-OS 2 453 063 (hovedsakelig erstatning av amidosulfofluorider i den kjente fremgangsmåten med salter av amidosulfonsyre) med etter-følgende ringslutning av det oppnådde acetoacetylerings-produktet med SO^.

Oppfinnelsesgjenstanden er derfor en fremgangsmåte for fremstilling av 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd og dets ikke-toksiske salter ved a) omsetning av et amidosulfonsyrederivat med en minst ca. ekviamolar mengde av et acetoacetyleringsmiddel i et inert organisk løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en amin- eller fosfin-katalysator, til et acetoacetamidderivat og

b) ringslutning av acetoacetamidderivatet.

Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man i trinn a) som

amidosulfonsyrederivat anvender et salt, som i det minste delvis er oppløselig i det anvendte, inerte organiske løsningsmidlet, av amidosulfonsyrer fra gruppen av litium-, NH4-, primære, sekundære, tertiære og/eller kvaternære ammoniumsalter av amidosulfonsyrer og som acetoacetylerings-

6

middel anvendes diketen, at man som eventuell amin- eller fosfinkatalysator anvender nukleofile tertiære aminer eller fosfiner med inntil 20 C-atomer pr. N- eller P-atom, at man gjennomfører omsetningen ved temperaturer mellom -30 og +50'C, at man i trinn b) lukker det i trinn a) dannede acetoacetamid-N-sulfonatet ved innvirkning av en minst ekvimolar mengde S03, eventuelt i et inert, uorganisk eller organisk løsningsmiddel, ved temperaturer mellom -70 og +175°C til ringen 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd og at man eventuelt nøytraliserer det i syreform dannede produktet i et trinn c) med en base.

De reaksjonsligninger som ligger til grunn for fremgangsmåten er (med diketen som acetoacetyleringsmiddel):

Fremgangsmåten utgår fra lett tilgjengelige og billige utgangsstoffer og er meget enkel å gjennomføre. Utbyttene ligger i trinn a) ved 90-100% av det teoretiske (beregnet på utgangs-amidosulfonatet),

i trinn b) ved 70-95% av det teoretiske (beregnet på acetoacetamid-N-sulfonatet) og

i trinn c) ved ca. 100% av det teoretiske (beregnet på oksatiazinonet i syreformen),

slik at det for totalfremgangsmåten oppnås utbytter mellom 65 og 95% av det teoretiske. Overfor fremgangsmåtene ifølge teknikkens stand, utgjør oppfinnelsen derfor et vesentlig fremskritt.

At reaksjonen mellom amidosulfonat og acetoacetyleringsmiddel til acetoacetamid-N-sulfonat ifølge trinn a) går så glatt er meget overraskende, fordi på grunn av litteraturstedet Ber. 83 (1950) se ovenfor, ifølge hvilket natrium-amidosulfonat åpenbart bare reagerer temmelig udefinert med diketen i vandig-alkalisk løsning, ikke kunne ventes et rent, isolerbart 1:1-reaksjonsprodukt med godt utbytte uten vanskelig-heter ved reaksjon mellom amidosulfonsyresalter og aceto-acetyleringsmidler.

Likeså overraskende er at ringslutningen av acetoacetamid-N-sulfonat med S03 ifølge trinn b) ifølge fremgangsmåten, skal lykkes så godt, fordi den vann- hhv. base (MOH)-avspaltningen som foregår under ringslutningen i dette trinnet nemlig ikke, eller praktisk talt ikke, lykkes ved andre vann- hhv. base-

ti

avspaltende midler som f.eks. P2O5, acetanhydrid, trifluor-eddiksyreanhydrid, tionylklorid eller lignende.

I detalj utføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som følger.

Trinn a):

Som acetoacetyleringsmiddel anvendes diketen.

Mengden av det anvendte acetoacetyleringsmiddel skal minst bære ekvimolar (i forhold til reaksjonspartneren amidosulfonat). Foretrukket er anvendelsen av et overskudd på opptil 30 mol-%, spesielt et overskudd på bare ca. 10 mol-%. Høyere overskudd enn 30 mol-% er mulig, men dette gir ingen fordeler.

Som inerte, organiske løsningsmidler kommer praktisk talt alle organiske løsningsmidler i betraktning, som ikke på uønsket måte reagerer med utgangs- og sluttstoffene, så

vel som eventuelt med katalysatorene i reaksjonen, og som også har evnen til minst delvis å oppløse saltene av amidosulfonsyren. Følgende organiske løsningsmidler skal derfor nevnes som foretrukne: Halogenerte, alifatiske hydrokarboner, fortrinnsvis slike med opptil 4 C-atomer, som f.eks. metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, trikloretylen, tetrakloretylen, triklor-fluor-etylen, osv.,

alifatiske ketoner, fortrinnsvis slike med 3-6 C-atomer, som f.eks. aceton, metyletylketon, osv.,

alifatiske etere, fortrinnsvis cykliske, alifatiske etere med 4-5 C-atomer, som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, osv. ,

lavere, alifatiske karboksylsyrer, fortrinHavis slike med 2-6 C-atomer, som f.eks. eddiksyre, propionsyre, osv.,

alifatiske nitriler, fortrinnsvis acetonitril,

N-alkylsubstituerte amider av karbonsyre og lavere, alifatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis amider med opptil 5 C-atomer, som f.eks. tetrametylurinstoff, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, osv.,

alifatiske sulfoksyder, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd og alifatiske sulfoner, fortrinnsvis sulfolan

Særlig foretrukne løsningsmidler av de forannevnte er metylenklorid, 1,2-dikloretan, aceton, iseddik og dimetylformamid, fremfor alt metylenklorid.

Løsningsmidlene kan anvendes enkeltvis eller også i blanding.

Mengdeforholdet mellom reaksjons-utgangsstoffene og løsnings-midlene kan variere innen vide grenser. I alminnelighet ligger vektforholdet ved 1:(2-10). Også andre forhold er dog mulige.

Som amin- og fosfin-katalysatorer kan i prinsipp alle aminer og fosfiner anvendes, hvis anvendelse er kjent som katalysatorer ved addisjonsreaksjoner av diketen. Dette er hovedsakelig tertiære aminer og fosfiner med (ennu) nukleo-fil karakter.

Foretrukket er i foreliggende tilfelle slike tertiære aminer og fosfiner, ved hvilke det på et N- hhv. P-atom kommer opptil 20, spesielt bare opptil 10 C-atomer. Følgende tertiære aminer skal eksempelvis nevnes: Trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin, triisopropyl-amin, tri-n-butylamin, triisobutylamin, tricykloheksylamin, etyleiiscpropylamin, etyldicykloheksylamin, N,N-dimetyl-anilin, N,N-dietylanilin, benzyldimetylamin, pyridin, substituerte pyridiner som pikoliner, lutidiner, kolli-diner eller metyletylpyridiner, N-metylpiperidin, N-etyl-piperidin, N-metylmorfolin, N,N-dimetylpiperazin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0 ]-nonen-(5), 1,8-diazabicyklo- [5.4.0]-undecen-(7), videre tetrametylheksametylendiamin, tetra-metyletylendiamin, tetrametylpropylendiamin, tetrametyl-butylendiamin eller også 1,2-dimorfolyletan, pentametyl-dietylentriamin, pentaetyldietylentriamin, pentametyl-dipropylentriamin, tetrametyldiaminometan, tetrapropyl-diaminometan, heksametyltrietylentetramin, heksametyltri-propylentetramin, diisobutylentriamin eller triisopropylen-tetramin.

Et særlig foretrukket amin er trietylamin.

Eksempelvise tertiære fosfiner er metyl-difenylfosfin, trifenylfosfin, tributylfosfin, osv.

Katalysatormengden utgjør normalt inntil 0,1 mol pr. mol amidosulfonat. Det er mulig med større mengder, men dette gir ingen ytterligere fordeler. Reaksjonstrinnet a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forløper i prinsipp også uten katalysator. Katalysatoren virker dog akselerer-ende på reaksjonen og er derfor fordelaktig.

De amidosulfonsyresalter som skal anvendes ifølge oppfinnelsen, må i det minste være delvis løselige i det inerte organiske løsningsmidlet. Dette krav oppfylles foretrukket av litium-, NH^- så vel som de primære, sekundære, tertiære og kvaternære ammoniumsaltene av amidosulfonsyren. Av ammoniumsaltene er igjen slike foretrukne, hvis ammoniumion ikke inneholder mer enn 20, spesielt ikke mer enn 10 C-atomer. Eksempler på ammoniumsalter av amidosulfonsyren er saltene med følgende ammonium-ioner:

Særlig foretrukket amidosulfonat er trietylammoniumsaltet.

Saltene oppnås vanligvis på i og for seg kjent måte ved nøytralisasjon av amidosulfonsyren med LiOH, -NH^ eller de tilsvarende aminer hhv. kvaternære ammoniumhydroksydløs-ninger og etterfølgende fjerning av vann. Fortrinnsvis tilsettes basen i et støkiometrisk overskudd (beregnet på amidosulfonsyren) på opptil 30 mol-%, spesielt bare opptil 15 mol-%. Videre foretrekkes det også, at den organiske delen av ammoniumionet er identisk med den organiske delen av aminkatalysatoren (f.eks. anvendelse av trietylammonium-amidosulfonat som amidosulfonsyresalt og av trietylamin som katalysator). Når det gjelder salter med NH^ så vel som primære hhv. sekundære aminer, anvendes aminbestanddelen foretrukket støkiometrisk og som katalysator tilsettes et svakere, basisk tertiært amin, som f.eks. pyridin.

Reaksjonstemperaturen velges vanligvis i et område mellom

-30 og +50°C, fortrinnsvis mellom 0 og 25°C.

Reaksjonen gjennomføres normalt ved atmosfæretrykk.

Reaksjonstiden kan variere innenfor vide grenser. Den

ligger vanligvis mellom 0,5 og 12 timer. Omsetningen kan enten finne sted ved tilsetning av diketen til amidosulfonsyresaltet eller ved tilsetning av amidosulfonsyresaltet til diketen eller ved tilsetning av basen til diketenet og amidosulfonsyren eller også under samtidig tilsetning av begge reaktanter i reaksjonsrommet, hvorved det inerte

12

organiske løsningsmidlet enten kan foreligge i reaksjonsrommet eller tilsettes sammen med reaktantene.

Etter avslutning av omsetningen avdestilleres løsnings-midlet for isolering av reaksjonsproduktet og resten (hovedsakelig acetoacetamid-N-sulfonat) omkrystalliseres fra et egnet løsningsmiddel som f.eks. aceton, metylacetat eller etanol. Utbyttene ligger ved 90-100% av det teoretiske.

Litium- og ammonium-acetoacetamid-N-sulfonatene er nye forbindelser. De har formelen

1 w<®> = T •© IT

hvor M = Li eller

® 1 2 3 4

NR R R R

12 3 4

med R , R , R , R = uavhengig av hverandre = H eller organiske rester,

fortrinnsvis = H, C-^-Cg-alkyl,

Cg-C^Q-cykloalkyl, -aryl og/eller -aralkyl.

I ammoniumsaltene utgjør totaltallet av C-atomer i ammoniumionet fortrinnsvis ikke mer enn 20, spesielt ikke mer enn 10.

Trinn b):

Det acetoacetamid-N-sulfonat som ble oppnådd i trinn a) ringsluttes så i trinn b) med den minst ekvimolare mengden S03, eventuelt i et inert, uorganisk eller organisk løsnings-middel. SO3 anvendes vanligvis i et molart overskudd på opptil 20 ganger, fortrinnsvis 3 til 10 ganger, spesielt 4 til 7 ganger, beregnet på acetoacetamid-N-sulfonatet. Det kan tilsettes til reaksjonssatsen så vel i fast eller flytende form som også ved inkondensasjon av S03-damp. Vanligvis anvendes dog en S03-løsning i konsentrert svovelsyre, flytende S02 eller et inert organisk løsningsmiddel. Det kan anvendes S03-avspaltende forbindelser.

Reaksjonen kan i prinsipp gjennomføres uten løsningsmiddel, men det foretrekkes å gjennomføre reaksjonen i et inert, uorganisk eller organisk løsningsmiddel. Som slike inerte, uorganiske eller organiske løsningsmidler kommer væsker på tale, som ikke reagerer på uønsket måte med SO^ så vel som reaksjons-utgangs- og -sluttstoffene. På grunn av den betydelige reaksjonsevnen særlig til SO^, kommer derfor bare relativt få løsningsmidler på tale. Foretrukne løs-ningsmidler er:

Uorganisk løsningsmiddel: flytende SC^,

Organiske løsningsmidler: halogenerte, alifatiske hydrokarboner, fortrinnsvis med opptil 4 C-atomer, som f.eks. metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, trikloretylen, tetrakloretylen, triklor-fluoretylen, osv.,

Karbonsyreestere med lavere alifatiske alkoholer, fortrinnsvis med metanol eller etanol,

Nitroalkaner, fortrinnsvis med opptil 4 C-atomer, spesielt nitrometan,

alkylsubstituerte pyridiner, fortrinnsvis kollidin, og alifatiske sulfoner, fortrinnsvis sulfolan.

De organiske løsningsmidlene kan anvendes så vel enkeltvis som også i blanding.

Særlig foretrukne løsningsmidler er flytende SC^ og metylenklorid.

Mengden av det anvendte, inerte løsningsmidlet er ikke kritisk. Når det anvendes et løsningsmiddel, skal det bare oppnås en tilstrekkelig oppløsning av reaktantene. Mengden av løsningsmiddel begrenses oppover av økonomiske betraktninger.

I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes det samme løsningsmidlet så vel i trinn a) som også i trinn b). Det er fortrinnsvis et halo-genert, alifatisk hydrokarbon, spesielt metylenklorid.

1 dette tilfellet kan nemlig den løsning som oppnås i trinn a) anvendes uten isolering av acetoacetamid-N-sulfonatet med en gang for trinn b).

Reaksjonstemperaturen i trinn b) ligger normalt mellom

-70 og +175°C, fortrinnsvis mellom -40 og +1CC.

Som trinn a) gjennomføres også trinn b) normalt bare ved atmosfæretrykk.

Reaksjonstiden kan oppgå til 10 timer.

Reaksjonen kan gjennomføres på den måten, at acetoacetamid-N-sulf onatet, eventuelt foreligger i løsning, og S03 eventuelt i oppløst form, tilsettes eller begge reaksjonspartnerne innføres samtidig i reaksjonsrommet eller S03 foreligger i løsning og acetoacetamid-N-sulfonatet tilføres.

Foretrukket foreligger en del av S03, eventuelt i oppløsning, og deretter tilføres enten kontinuerlig eller porsjonsvis acetoacetamid-N-sulfonat som også SO^, eventuelt i oppløst form.

Opparbeidelsen foregår på vanlig måte. I foretrukne til-feller under anvendelse av metylenklorid som reaksjons-medium, kan opparbeidelsen eksempelvis foretas som følger: Den SO^-holdige løsningen tilsettes en (beregnet på SO^) 10 ganger molar mengde is og vann. Herved frembringes en faseadskillelse: Det dannede t-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd befinner seg i hovedsak i den organiske fasen. De andeler som ennu befinner seg i vandig svovelsyre, kan utvinnes ved ekstraksjon ved et organisk løsningsmiddel, som f.eks. med metylenklorid eller en organisk ester.

Eller reaksjonsløsningsmidlet avdestilleres etter tilsetning av vann og 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd som blir tilbake i reaksjonssvovelsyren ekstraheres med et bedre egnet løsningsmiddel. Som løsningsmidler egner det seg slike, som er tilstrekkelig stabile mot svovelsyre og som oppviser en tilfredsstillende løsningsevne. Dessuten skal reaksjonsproduktet ha en fordelingskoeffisient i løsningsmiddelsystemet som er gunstig for isoleringen.

Ved siden av halogenerte hydrokarboner er karbonsyreestere, som f.eks. dimetylkarbonat, dietylkarbonat og etylenkarbonat eller estere av organiske monokarboksylsyrer, som f.eks. isopropylformiat og isobutylformiat, etylacetat, isopropylacetat, butylacetat, isobutylacetat og neopentylacetat eller dikarboksylsyreestere eller amider som ikke er bland-bare med vann, som f.eks. tetrabutylurinstoff egnet. Særlig foretrukne er isopropylacetat og isobutylacetat.

De forenede organiske fasene tørkes f.eks. med Na2S04 og inndampes. Svovelsyre som eventuelt er medrevet ved ekstrak-sjonen, kan også fjernes ved målrettet tilsetning av vandig lut til den organiske fasen. I denne hensikt tilsettes så mye fortynnet vandig lut til den organiske fasen, at det oppnås en pH-verdi i den vandige fasen, som det rene 6-metyl-3,4-dihydro-l, 2 , 3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd oppviser ved samme konsentrasjon i det samme tofasesystemet av ekstraksjonsmiddel og vann. Dersom det er hensikten å utvinne den frie forbindelsen, renses denne videre på vanlig måte (fortrinnsvis ved omkrystallisasjon). Utbyttet ligger mellom 70 og 95% av det teoretiske, beregnet på acetoacetamid-N-sulfonatet.

Når det imidlertid er hensikten å utvinne et ikke-toksisk salt av 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksydet, følger i tillegg nøytralisasjonstrinnet c).

For å oppnå dette nøytraliseres den oksatiazinon-forbindelse som faller ut i syreformen i trinn b) på vanlig måte med en tilsvarende base. I denne hensikt nøytraliseres eksempelvis de organiske fasene som er forenet, tørket og inndampet ved slutten av trinn b) i egnede organiske løsnings-midler, som f.eks. alkoholer, ketoner, estere eller etere eller også i vann, med en tilsvarende base, fortrinnsvis med en kaliumbase, som f.eks. KOH, KHCO^, K^ CO^, K-alkoho-later, osv. Eller oksatiazinon-forbindelsen nøytraliseres direkte ekstraktivt fra den rensede, organiske ekstraksjons-fasen (trinn b) med vandig kaliumbase. Oksatiazinon-saltet faller da ut i krystallinsk form, eventuelt etter inndamping av løsningen, og kan i tillegg omkrystalliseres for rensing.

Nøytralisasjonstrinnet forløper med praktisk talt 100% utbytte.

Så vel den totalfremgangsmåte ifølge oppfinnelsen som består av fremgangsmåtetrinnene a), b) og c) som også de enkelte fremgangsmåtetrinnene a) og b) er nye og av vesentlig fordel.

Følgende eksempler skal tjene som ytterligere forklaring

av oppfinnelsen. Etter (oppfinnelses-)eksemplene for gjennomføringen av fremgangsmåtetrinnene a), b) og c) følger i tillegg et sammenligningseksempel, som viser at acetacetamid-N-sulfonater ikke ringsluttes med andre vann- hhv. base-avspaltende midler enn SO^ - her P20,-. A) Eksempler på gjennomføring av fremgangsmåtetrinn a:

Eksempel 1

9,7 g (0,1 mol) amidosulfonsyre ble tilsatt til en løsning av 12 ml (0,125 mol) trimetylamin i 100 ml iseddik og omrørt til alt var oppløst. Så ble 8 ml (0,104 mol) diketen tildryppet ved 25-30°C under avkjøling. Etter 16 timer ble reaksjonsproduktet utfelt ved langsom tilsetning av eter og avsuget.

22 g (92%), smp. 101°C

NMR (DMSO dg) 2,2 (CH-j-C), 2,8 (N-CH3), 3,45 (-CH2)

O

JR (KBr) 1045, 1240, 1470, 1660, 1720 cm"<1>

Eksempel 2

Til 80 g (0,825 mol) amidosulfonsyre suspendert i 500 ml iseddik ble det under avkjøling tildryppet 80 g (1,096 mol) dimetyletylamin. Da alt var oppløst, ble 80 ml (1,038 mol) diketen tilsatt under avkjøling ved 25-35°C. Etter 16 timer ble det inndampet og resten utrørt med aceton, hvorved det foregikk en krystallisasjon.

110 g (43%), smp. 73-75°C

Fra moderluten ble resten av reaksjonsproduktet 128 g (50%) utvunnet som sirup.

JR (KBr) 1050, 1240, 1475, 1690, 1730 cm <1>

Eksempel 3

9,7 g (0,1 mol) amidosulfonsyre ble bragt i løsning i 100 ml metylenklorid med 16 ml (0,12 mol) trietylamin. Deretter ble 8 ml (0,104 mol) diketen tildryppet ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble etterrørt i 2 timer ved 0°C og 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble utfelt ved tilsetning av heksan og den gjenværende sirup vasket med ytterligere mengder heksan. Etter tørking i vakuum, ble det tilbake 27-28 g (95,7-99%). Etter lengre henstand begynte sirupen å krystallisere.

JR (ren) 1040, 1230, 1450, 1650, 1670 cm

På analog måte som i eksempel 3, ble de følgende eksemplene 4-7 gjennomført. Resultatet var:

Eksempel 4

Utbytte: 92-97%

NMR (CDC1.J 6 2,3 (-CH -C), 3,6 (-CH -C)

o o

JR (CH2C12) 1040, 1260, 1420, 1700, 1740 cm"<1>

Eksempel 5

Utbytte: 91-96% O O

NMR (CDC13) 5 2,25 (CH3~C), 3,5 (-CH2-C) JR (CH2C12) 1040, 1250, 1420, 1700, 1740 cm"<1>

Eksempel 6

Utbytte: 92-97%

NMR (CDC1,) 6 2,2 (COCH ), 2,75 (N-CH ), 3,5 (-CH-C),

© 0

4,3 (N-CH2-Ar), 7,35 (Ar), JR (CH2C12) 1040, 1260, 1270, 1430, 1470, 1700, 1740 cm"<1>

Eksempel 7

Utbytte: 91-95%

NMR (CDC13) S 1,3 og 1,4 (-CH-j), 2,2 (COCH3), 3,5 (CH2"CO).

JR (CH2C12) 1040, 1210, 1250, 1420, 1700, 1740 cm"<1>.

Eksempel 8

9,7 g (0,1 mol) amidosulfonsyre ble suspendert i 100 ml aceton og 16 ml (0,12 mol) trietylamin. Da nesten alt var oppløst, ble det ved 0°C tildryppet 8 ml (0,104 mol) diketen. Deretter fikk blandingen reagere under omrøring ved romtemperatur, hvorved alt gikk i oppløsning. Etter 16 timer ble reaksjonsproduktet utfelt som en sirup med heksan og denne ble ytterligere renset ved omrøring med heksan.

Etter tørking i vakuum ble det igjen 27-28 g (95,7-99%) sirup, som krystalliserte langsomt ved henstand.

NMR (CDC1 ) 6 1,3 (-CH,), 2,2 (CH,-C), 3,55 (-CH -C)

O 0

JR (ren) 1040, 1230, 1450, 1670 cm"<1>.

Eksempel 9

15.5 g (0,16 mol) amidosulfonsyre ble i 10 ml metanol og 50 ml vann tilsatt 105 ml (0,15 mol) av en 40 %-ig, vandig tetrabutylammoniumhydroksydløsning. Det ble deretter inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml metylenklorid og bragt på pH 9-10 med trietylamin. Deretter ble det tildryppet 10 ml diketen. Etter 12 timer ble pH på nytt innstilt på 9-10 og diketentilsetningen gjentatt. 16 timer senere ble det inndampet, hvorved resten krystalliserte. Krystallgrøten ble avsuget og vasket med etylacetat og eter. 34.6 q (52%), smp.: 97-98°C

JR (CH2C12) 890, 1040, 1255, 1410 cm <1>

Eksempel 10

19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre og 15,4 ml (0,2 mol) diketen ble tilsatt til 200 ml metylenklorid ved 0°C. I løpet av 45 minutter ble det under avkjøling og omrøring tildryppet 29 ml (0,21 mol) trietylamin. Deretter ble blandingen etterrørt i 30 minutter ved 0°C og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Etter inndamping av løsningsmidlet og tørking i vakuum ble reaksjonsproduktet oppnådd som sirup. Krystallisasjon ble foretatt fra aceton. 53-56 g (94-99%); smp. 55-58°C

JR (ren) 1040, 1230, 1450, 1670 cm

Eksempel 11

19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre, 15,4 ml (0,2 mol) diketen og 1,14 ml (0,02 mol) iseddik ble anbragt i 100 ml metylenklorid ved 0°C. I løpet av 45 minutter ble det under av-kjøling og omrøring tildryppet 29 ml (0,21 mol) trietylamin. Blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter ved 0°C og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Etter inndamping av løsningsmidlet ble resten vasket med dietyleter og så tørket i vakuum. Krystallisasjonen foregikk fra aceton. 52-5 g (92-97,5%), smp. 55-58°C

JR (ren) 1040, 1230, 1450, 1670 cm-<1>

Eksempel 12

Til 9,7 g (100 mmol) amidosulfonsyre i 100 ml iseddik ble det tilsatt 15,1 ml (120 mmol) N,N-dimetylanilin og omrørt til alt var oppløst. Så ble det tilsatt 8 ml (104 mmol) diketen. Da diketenet var forsvunnet, ble blandingen inndampet og produktet utfelt ved utrøring med eter.

Utbytte: 88-92%

NMR (CDC12) 6 2,2 (COCH3) 3,5

JR (CH2C12) 1040, 1250, 1430, 1700, 1740 cm 1

Eksempel 13

Til en suspensjon av 11,4 g (100 mmol) ammoniumamidosulfo-nat i 100 ml iseddik ble det under god omrøring tilsatt 10 ml diketen og 1 ml pyridin. Etter 17 timer ble slutt-produktet avsuget.

17g=86%, spaltning fra ca. 125°C.

Eksempel 14

19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre ble nøytralisert i 200

ml CH2C12 med 28 ml (0,2 mol) diisopropylamin. Etter tilsetning av 0,81 ml (10 mmol) pyridin ble 15,4 ml (0,2 mol diketen tildryppet ved 0°C. Blandingen ble deretter etter-omrørt i 30 minutter ved 0°C og så fikk reaksjonsblandingen stå over natten ved romtemperatur. Etter inndamping av løsningsmidlet og tørking i vakuum ble reaksjonsproduktet oppnådd som løsning.

45-48 g = 80-85%

IR (ren) 1040, 1280, 1450, 1670 cm"<1>

Eksempel 15

19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre ble nøytralisert i 100 ml DMF med 21 ml (0,2 mol) tert-butylamin. Etter tilsetning av 0,81 ml (10 mmol) pyridin tildryppes ved 15°C 15,4 ml (0,2 mol) diketen. Deretter ble blandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsproduktet utfelt med 500 ml dietyleter. For rensing ble sirupen omrørt med aceton.

Utbytte: 42 g = 83%

IR (ren) 1035, 1230, 1450, 1670 cm"<1>.

B) Eksempler på gjennomføring av fremgangstrinnene b) og

c) :

Eksempel 1

Til 8 ml (20 mmol) flytende S03 i 100 ml CH2C12 ble det ved -30°C under god omrøring i løpet av 60 minutter tildryppet 12,7 g (50 mmol) dimetyl-etyl-ammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 100 ml metylenklorid. 30 minutter senere ble det tilsatt 50 ml etylacetat og 50 g is til løsningen. Den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ekstrahert ennå to ganger med etylacetat. De forenede organiske fasene ble inndampet etter tørking over natriumsulfat og oppløst i metanol. Ved nøytralisering av løsningen med metanolisk KOH falt kalsiumsaltet av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd ut.

7,3 g = 73%

EKsempel 2

Til 8 ml (200 mmol) flytende SC>3 i 50 ml S02 ble det ved -30°C under god omrøring i løpet av 60 minutter tildryppet

12,7 g (50 mmol) dimetyl-etylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 110 ml CH-jCl,,. 30 minutter senere ble det etter avdamping av S02 tilsatt 50 ml etylacetat og 50 g is til løsningen. Den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ekstrahert ennå to ganger med etylacetat. De forenede, organiske fasene ble inndampet etter tørking over natriumsulfat og oppløst i metanol. Ved nøytralisering av løs-ningen med metanolisk KOH falt kalsiumsaltet av 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd ut.

8,3 g = 83%

Eksempel 3

Til 12 ml (300 mmol) flytende S03 i 100 ml CH2C12 ble det ved -30°C under god omrøring i løpet av 60 minutter tildryppet 12,7 g (50 mmol) dimetyl-etylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 110 ml CH2C12. 30 minutter senere ble det tilsatt 50 ml etylacetat og 50 g is til løsningen. Den organiske fasen ble fraskilt og ekstrahert to ganger med etylacetat. De forenede organiske fasene ble inndampet etter tørking over natriumsulfat og oppløst i metanol.

Ved nøytralisering av løsningen med metanolisk KOH falt kaliumsaltet av 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-okso-tiazin-4-on-2,2-dioksyd ut.

7,6 g = 76%

Eksempel 4

Til 4 ml (100 mmol) flytende S03 i 100 ml CH2C12 ble det

ved -30°C under god omrøring i løpet av 20 minutter tildryppet 4,24 g (16,7 mmol) dimetyl-etylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 35 ml CH2C12. Deretter ble det tilsatt 4 ml (100 mmol) S03 til løsningen, hvorpå på nytt i løpet av 20 minutter under god omrøring ved -30°C ble tildryp-

pet 4,24 g (16,7 mmol) dimetyl-etyl-ammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 35 ml CH2C12. Deretter ble tilsetningen av 4 ml (100 mmol) S03 gjentatt. Så ble ved -30°C under god omrøring i løpet av 2 0 minutter 4,2 4 g (16,6 mmol) dimetyl-etyl-ammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 35 ml CH2C12 tildryppet. 20 minutter senere ble produktet opp-

arbeidet som i eksempel 1.

8.7 g = 87%.

Eksempel 5

Til 2,4 ml (60 mmol) S03 i 100 ml CH2C12 ble det ved -35°C under god omrøring i løpet av 60 minutter tildryppet 12,7

g (60 mmol) dimetyl-etyl-ammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 110 ml CH2C12. Samtidig ble det etter 12, 24, 36 og 48 minutter hver gang tilsatt 2,4 ml (60 mmol) SO^. 20 minutter senere ble blandingen opparbeidet som i eksempel 1.

8.8 g = 88%

Eksempel 6

Det ble arbeidet som i eksempel 5, bare at det i begynnelsen forelå 2,4 ml (60 mmol) SO^ i 50 ml S02.

8,8 g = 88%

Eksempel 7

12,8 g (160 mmol) fast S03 ble oppløst i 150 ml CH2C12. Etter avkjøling av løsningen til -45/-55°C ble det i løpet av 60 minutter tildryppet 8,4 g (26 mmol) tripropylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 25 ml CH2C12. Etter 4 timer ved -45/-55°C ble det opparbeidet som i eksempel 1.

2,8 g = 54%

I eksemplene 8-12 ble reaksjonsløsningene fra omsetningen mellom diketen, amidosulfonsyre og trietylamin anvendt direkte.

Eksempel 8

Til 20 ml (500 mmol) flytende S03 i 500 ml CH2C12 ble det

i løpet av 60 minutter ved -30°C under god omrøring tildryppet 125 ml trietylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-løsning (0,1 mol; CH2C12). Etter ytterligere 60 minutter ved -30°C ble det opparbeidet som i eksempel 1.

17,1 g = 85%

Eksempel 9

125 ml trietylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-løsning (0,1 mol; CH2C12) ble tilsatt til 250 ml CH2C12 ved -30°C.

I løpet av 60 minutter ble 20 ml (500 mmol) flytende SO^ oppløst i 250 ml CH2C12 tilsatt. Etter ytterligere 60 minutter ved -30°C ble det opparbeidet som i eksempel 1.

14,9 g = 74%

Eksempel 10

Til 4,8 (120 mmol) flytende S03 i 500 ml CH2C12 ble det

ved -25°C i løpet av 60 minutter tildryppet 125 ml trietylammonium- ( acetoacetamid-N-sulf onat ) -løsning (0,1 mol; CH2C12). I avstander på hver 12 minutter ble ytterligere fire porsjoner på hver 4,8 ml (120 mmol) flytende SO^ tilsatt. Etter ytterligere 60 minutter ved -25°C ble det opparbeidet som i eksempel 1.

18,3 g = 91%

Eksempel 11

50 ml CH2C12 ble anbragt i en reaksjonskolbe ved -30°C. Under god avkjøling og omrøring ble det samtidig og jevnt tildryppet en løsning av 28,1 g (0,1 mol) trietylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat) i 50 ml CH2C12, og 24 ml flytende SO^ i 50 ml CH2C12 i løpet av 30 minutter. Etter ytterligere 30 minutter ved -25-30°C ble det forsiktig tildryppet 110 ml vann av den samme temperatur. Så ble CH2C12 fradestillert og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med 80 ml i-butylacetat. Den organiske fasen ble så tilsatt 20 ml vann og under god omrøring innstilt med 4N KOH på pH 0,84-0,87 (pH-meter, glasselektrode: Ingold 405-60-S7) Etter fraskilling og ekstrahering av den vandige fasen

med 20 ml i-butylacetat ble det tilsatt 15 ml vann til de forenede i-butylacetatfåsene og nøytralisert under om-røring med 4N KOH til pH 5-7. Det delvis utfelte kaliumsalt ble avsuget og deretter forenet med den vandige fasen av hydratet. Fordamping av vannet i vakuum ga 18,1 g =

90% søtningsstoff.

Eksempel 12

50 ml CH2C12 ble anbragt i en reaksjonskolbe ved -30°C. Deretter ble det samtidig og jevnt tilført en løsning av

28,1 g (0,1 mol) trietylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)

i 50 ml CH2C12 og 24 ml flytende SC>3 i 50 ml CH2C12 under kraftig omrøring (isopropanol/tørris). Umiddelbar opparbeidelse som i eksempel 11 (ekstraksjonsmiddel: isopropylacetat) ga 17,9 g = 89% søtningsstoff.

Eksempel 13

12,4 ml 60 %-ig oleum (200 mmol SO^) ble anbragt i en reaksjonskolbe i 200 ml CH2C12 ved -25°C. I løpet av 30 minutter ble 62,5 ml trietylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-løsning (50 mmol); CH2C12) tildryppet. Etter ytterligere 60 minutter ved -25°C ble det opparbeidet som i eksempel 1.

4,7 g = 47%

Eksempel 14

200 ml kollidin ble ved -30°C forsiktig tilsatt 8 ml (200 mmol) flytende SO^. Deretter ble 16,2 g (50 mmol) tripropyl-ammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat) tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til ca. 100°C i 20 timer. Den største delen av kollidinet ble så avdestillert i vakuum og resten opptatt i etylacetat. Etter surgjøring med svovelsyre ble den vandige fasen ekstrahert godt med etylacetat. De organiske fasene ble tørket over Na2S04 og inndampet i vakuum. Resten ble opptatt i metanol og nøytralisert med metanolisk kalilut. Det utfelte søtstoffet ble avsuget og tørket.

2,2 g = 22%

Sammenligningseksempel

35,42 g (250 mmol) P205 ble anbragt i 250 ml CH2C12 i en reaksjonskolbe. Ved -25°C ble det i løpet av 60 minutter tildryppet 62,5 ml trietylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-løsning i CH2C12 med et sulfonatinnhold på 0,05 mol. Etter ytterligere 60 minutter ved -25°C ble det opparbeidet

som i eksempel B-l. I reaksjonsproduktet kunne det tynn-sjiktkromatografisk ikke påvises noe 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd hhv. dets kaliumsalt.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-metyl-3,4-dihydro-l,2 ,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd med formelen og ikke-toksiske salter derav ved a) omsetning av et amidosulfonsyrederivat med en minst ekvimolar mengde av et acetoacetyleringsmiddel i et inert organisk løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av et amin eller fosfin som katalysator til et acetoacetamidderivat, og b) ringslutning av acetoacetamidderivatet, karakterisert ved at man i trinn a) som amidosulfonsyrederivat anvender et salt, som i det minste delvis er oppløselig i det anvendte, inerte organiske løsningsmidlet, av amidosulfonsyrer fra gruppen av litium—, NH4-, primære, sekundære, tertiære og/eller kvaternære ammoniumsalter av amidosulfonsyrer og som acetoacetyleringsmiddel anvendes diketen, at man som eventuell amin- eller fosfinkatalysator anvender nukleofile tertiære aminer eller fosfiner med inntil 20 C-atomer pr. N- eller P-atom, at man gjennomfører omsetningen ved temperaturer mellom -30 og +50°C, at man i trinn b) lukker det i trinn a) dannede acetoacetamid-N-sulfonatet ved innvirkning av en minst ekvimolar mengde S03, eventuelt i et inert, uorganisk eller organisk løsningsmiddel, ved temperaturer mellom -70 og +175'C til ringen 6-metyl-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd og at man eventuelt nøytraliserer det i syreform dannede produktet i et trinn c) med en base.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i trinn a) anvender acetyleringsmidlet i et overskudd på opptil 30 mol-%, fortrinnsvis bare opptil 10 mol-%.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man i trinn a) som inert organisk løsningsmiddel anvender metylenklorid, metanol, aceton, iseddik og/eller dimetylformamid.

4. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3 , karakterisert ved at man i trinn a) som aminkatalysatorer anvender nukleofile tertiære aminer med inntil 10 C-atomer pr. N-atom, spesielt trietylamin.

5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man gjennomfører trinn a) ved temperaturer mellom 0 og +25'C.

6. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man i trinn b) anvender S03 i et molart overskudd på inntil 20 ganger, fortrinnsvis på 3-10 ganger, spesielt på 4-7 ganger, beregnet på basis av acetoacetamid-N-sulfonatet.

7. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man i trinn b) som inert løsningsmiddel anvender flytende S02 eller CH2CI2.

8. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at man gjennomfører b) ved temperaturer mellom -40 og +10'C.

9. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at man i trinn c) som base anvender en K-base.