FI83076B - Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess giftfria salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess giftfria salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83076B FI83076B FI851104A FI851104A FI83076B FI 83076 B FI83076 B FI 83076B FI 851104 A FI851104 A FI 851104A FI 851104 A FI851104 A FI 851104A FI 83076 B FI83076 B FI 83076B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- acetoacetamide
- process according
- carbon atoms
- organic solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/06—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
! 83076
Menetelmä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni- 2,2-dioksldin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi 5 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2- dioksidi on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: .ch3
10 0 = Cf O
N-S ^ H 02
Typpiatomiin kiinnittyneen happaman vetyatomin joh-15 dosta yhdiste voi muodostaa suoloja emästen kanssa. Myrkyttömiä suoloja, kuten esimerkiksi Na-, K- ja Ca-suolaa, voidaan niiden osittain voimakkaan makean maun vuoksi käyttää makeutusaineina elintarvikealalla, jolloin K-suo-lalla ( "asesulfaami K” tai myös vain "asesulfaami" ) on 20 erityistä merkitystä.
6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi tunnetaan joukko erilaisia menetelmiä; vrt. Angewandte Chemie 85 (22) (1973), ss. 965 - 973 (vastaava kansainvä-25 linen painos, 12 (11) (1973), ss. 869 - 876). Käytännöllisesti katsoen kaikissa menetelmissä lähdetään kloori- tai fluorisulfonyyli-isosyanaatista (XS02NC0, jossa X on Cl tai F). Kloori- tai fluorisulfonyyli-isosyanaatti saatetaan sitten reagoimaan monometyyliasetyleenin, asetonin, aset-30 etikkahapon, asetetikkahappo-t-butyyliesterin tai bentsyy- lipropenyylieetterin kanssa (useimmiten monivaiheisessa reaktiossa) asetoasetamidi-N-sulfokloridiksi tai -fluori-diksi, joka syklisoituu emästen, kuten esimerkiksi metano- 2 83076 lipitoisen KOH:n vaikutuksesta ja tuottaa 6-metyyli-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin vastaavia suoloja. Suoloista voidaan vapaa oksatiatsinoni haluttaessa saada tavanomaisella tavalla hapoilla.
5 Toinen menetelmä oksatiatsinoni-välituotteen, ase- toasetamidi-N-sulfofluoridin, valmistamiseksi lähtee ami-dosulfofluoridista, H2NS02F:stä, joka on fluorisulfonyyli-isosyanaatin osittaishydrolyysin tuote (DE-OS 2 453 063). Sen mukaisesti amidosulfonihapon fluoridi, H2NS02F, saate- 10 taan reagoimaan noin ekvimolaarisen määrän kanssa aseto-asetylointiainetta, diketeeniä, inertissä orgaanisessa liuottimessa amiinin läsnäollessa noin -30 - +100 °C:een lämpötilassa. Reaktio tapahtuu seuraavan reaktiokaavion mukaisesti (amiinina on trietyyliamiini): 15 ch2 h2nso2f + CH2-C + N(C2H5)3 —- > c —o 20 o Γ ch3 ch2-c ... | | I {±> 25 0=C 0 1HN(C2H5)3! ------->
\ i I
N---S02F i I
L -1 ch3
30 CH2-C
2 · . <i) +1^ 0=C 'r 0 + NH(C2H5)3 S \
N-S02F
H
35 Asetoasetamidi-N-sulfofluoridi 3 83076
Sitten asetoasetamidi-N-sulfofluoridi syklisoidaan makeutusaineeksi tavanomaisella tavalla emäksen, esim. me-tanolipitoisen K0H:n avulla: 5 ,CH3 CH2-C '' o=c o n-so2f H CH3
10 CH=C
! j + 2K0H-0=C O + KF +2H,0 i '
I , N — S
! k o2 ch3
15 CH=C
\
0=C OH
N-S02F
H "asesulfaami" 20 Vaikka tunnetut menetelmät tuottavat osittain var sin tyydyttäviä saantoja 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksa-tiatsin-4-oni-2,2-dioksidia ja sen myrkyttömiä suoloja (jopa noin 85 % teoreettisesta arvosta laskettuna lähtöaineena käytetystä amidosulfonihappohalogenidista), ne ovat 25 edelleen parantamisen tarpeessa ennen kaikkea tekniseltä kannalta, sillä niissä joudutaan käyttämään vaikeasti saatavissa olevia lähtöaineita, kloori- tai fluorisulfonyyli-isosyanaatteja; kloori- ja fluorisulfonyyli-isosyanaatin valmistus edellyttää nimittäin osittain melko hankalasti 30 käsiteltävien lähtöaineiden (HCN, Cl2, S03 ja HF) vuoksi huomattavia varo- ja turvallisuustoimenpiteitä. Kloori- ja fluorisulfonyyli-isosyanaatin valmistus perustuu seuraa-viin reaktioyhtälöihin: HCN + Cl2 -> C1CN + HC1 35 C1CN + S03 -----C1S02NC0
ClS02NCO + HF -FS02NC0 + HC1 4 83076
Amidosulfofluoridin korvaaminen edellä mainitun DE-OS 2 453 063:n mukaisessa menetelmässä oleellisesti helpommin (esim. NH3:n ja S03:n reaktiosta) saatavalla ami-dosulfonihapolla H2NS03H tai sen suoloilla tuskin lupaa 5 parempia tuloksia, koska Na-amidosulfonaatin, H2NS03Na:n, reaktio diketeenin kanssa vesipitoisessa emäsliuoksessa ei ylipäätänsä tuota puhdasta, eristettävää reaktiotuotetta. Tässä reaktiossa tosin ainakin mukana syntynyt l:l-addukti voitiin pikemminkin saada ainoastaan kytkentätuotteena 4-10 nitrofenyylidiatsoniumkloridin kanssa vaaleankeltaisena väriaineena; vrt. Ber. 83 (1950), ss. 551 - 558, erityisesti sivun 555 viimeinen kappale ennen kokeen kuvausta sekä sivun 558 viimeinen kappale: 15 CH, H2NS03Na + CH2-0' vesipitoinen emäsliuos C - 0 CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na
O
20 [02N-<(^^-N=N;rCl' + CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na ->* co-ch3 02N - -N=N-CH-C0-NHS03Na + HC1 25 ^
Asetoasetamidi-N-sulfonihappoa on yleensä esitetty muutoin vain tai myös 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksa-tiatsin-4-oni-2,2-dioksidin hajoamisen välituotteena vesi-liuoksessa suoritetun keittämisen aikana; vrt. alussa mai-30 nittu kirjallisuusviite Angew. Chemie (1973), mainittu kohta: 5 83076 —> ch3 ch3 ch3 CH=C CH,-C CHj-C^ ' / \ / \
2 0«C O + 2H,0->2 0=C 0 —> 0=C O
\ / \ \
N —S N-S03H OH
5 H O, H
* i I ! I r ! + nh4hso4 L— **
X
2 CH3-CO-CH3 + 2 COj + H2S04 + (NH4)2S04 10
Koska tekniikan tason mukaiset menetelmät 6-metyy-li-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi ovat varsin epätyydyttäviä ennen kaikkea teollisessa mittakaavassa suori- 15 tettaviksi, erityisesti sen vuoksi, että niissä on käytettävä melko hankalasti saatavissa olevia lähtöaineita, oli tavoitteena vastaavasti parantaa tunnettuja menetelmiä tai kehittää uusi, parannettu menetelmä.
Tämä tavoite voitiin saavuttaa keksinnön mukaises-
20 ti muuttamalla saksalaisen hakemusjulkaisun DE-OS
2 453 063 mukaista menetelmää (pääasiallisesti korvaamalla amidosulfofluoridi tunnetussa menetelmässä amidosulfo-nihapon suoloilla) ja suorittamalla sen jälkeen saadun asetoasetyloimistuotteen renkaan sulkeminen S03:n avulla.
25 Keksinnön kohteena on siten menetelmä 6-metyyli- 3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi a) saattamalla amidosulfonihapon johdannainen reagoimaan vähintään noin ekvimoolaarisen määrän kanssa ase- 30 tyloimisainetta, diketeeniä, inertissä orgaanisessa liuot-timessa mahdollisesti amiini- tai fosfiinikatalyytin läsnäollessa asetoasetamidijohdannaiseksi ja b) sulkemalla asetoamidijohdannainen renkaaksi.
Menetelmälle on tunnusomaista se, että vaiheessa a) 35 käytetään amidosulfonihapon johdannaisena inerttiin orgaa- 6 83076 niseen liuottimeen ainakin osittain liukoista amidosulfo-nihapon suolaa, että tässä vaiheessa muodostettu asetoami-di-N-sulfonaatti tai myös vapaa asetoamidi-N-sulfonihappo vaiheessa b) suljetaan ainakin suunnilleen ekvimolaarisen 5 SOj-määrän avulla mahdollisesti inertissä epäorgaanisessa tai orgaanisessa liuottimessa 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidirenkaaksi, ja tällöin hapon muodossa saatava tuote neutraloidaan sen jälkeen mahdollisesti vielä vaiheessa c) emäksellä.
10 Menetelmän perustana olevat reaktioyhtälöt (käytet täessä diketeeniä asetoasetyloimisaineena) ovat seuraavat: CHj
HjNSOjF + CH2-C
15 c—O ->
S
^/CH2-C
0=c o N-S02M (M = emäksen kationi)
20 H
bl CH3 0=C.^ ^^0
N '—SO, M
25 Θ CH, ^ /CH = C/ \ + S03 0=c 0 + MH so pu \ / 4 LIis N-s CH-C H 02
0=C CH
N-SOjM
H
e), /CHj CM, 35 /CH=CX JCH-c" 0=C o + M’0H->o=r \ + H2° N~S f , H 02 M’ n M = emäksen kationi) ^2 7 83076
Menetelmässä lähdetään yksinkertaisella tavalla saatavista ja halvoista lähtöaineista ja se on toteutettavissa tavattoman yksinkertaisella tavalla. Saannot ovat vaiheessa a) noin 90 - 100 % teoreettisesta (laskettuna 5 lähtöaineena käytetystä amidosulfonaatista), vaiheessa b) noin 70 - 95 % teoreettisesta (laskettuna asetoasetamidi-N-sulfonaatista) ja vaiheessa c) noin 100 % teoreettisesta (laskettuna happomuodossa olevasta oksatiatsinonista), joten koko menetelmälle saannot ovat noin 65 - 95 % teo-10 reettisesta. Tekniikan tason mukaisiin menetelmiin verrattuna keksintö merkitsee tämän vuoksi huomattavaa edistysaskelta.
Pelkästään amidosulfonaatin ja asetoasetyloimisai-neen välisen reaktion asetoasetamidi-N-sulfonaatiksi on-15 nistuminen vaiheen a) mukaisesti on tavattoman yllättävää, koska kirjallisuusviitteen Ber. 83 (1950), mainittu kohta, perusteella, jonka mukaan Na-amidosulfonaatti reagoi dike-teenin kanssa vesipitoisessa emäsliuoksessa ilmeisesti vain verraten epämääräisesti, amidosulfonihapon tai sen 20 suolojen ja asetoasetyloimisaineiden välisestä reaktiosta oli tuskin enää odotettavissa 1:1-reaktiotuotetta, joka voitaisiin eristää puhtaana hyvällä saannolla vaikeuksitta.
Samoin on yllättävää, kuinka erinomaisesti onnistui 25 asetoasetamidi-N-sulfonaatin tai myös vapaan sulfonihapon sulkeminen renkaaksi S03:n avulla menetelmän vaiheen b) mukaan, koska renkaan sulkeutumisen yhteydessä tapahtuva veden tai emästen (MOH) lohkeamlnen tässä vaiheessa ei nimittäin onnistu muilla veden tai emäksen lohkaisuaineil-30 la, kuten esim. P205:n, asetanhydridin, trifluorietikkahap-poanhydridin, tionyylikloridin jne. avulla tai joka tapauksessa se ei onnistu tarkoituksenmukaisesti.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yksityiskohtaisesti seuraavalla tavalla.
8 83076
Vaihe a):
Asetoasety loimi saineena voidaan käyttää asety loimi -seen tunnettuja yhdisteitä, kuten esim. asetoasetyyliklo-ridia ja diketeeniä; edullinen asetoasetyloimisaine on 5 diketeeni.
Käytetyn asetoasetyloimisaineen määrän tulee olla vähintään suunnilleen ekvimolaarinen suhteessa reaktiossa käytettyyn amidosulfonaattiin. Edullisesti käytetään enintään noin 30 mooli-%:n ylimäärää, erityisesti vain 10 enintään noin 10 mooli-%:n ylimäärää. Suuremmat kuin noin 30 mooli-%:n ylimäärät ovat mahdollisia, mutta eivät tuota mitään etua.
Inertteinä orgaanisina liuottimina tulevat kysymykseen käytännöllisesti katsoen kaikki orgaaniset liuot-15 timet, jotka eivät reagoi ei-toivotulla tavalla lähtöaineiden, tuotteiden eivätkä mahdollisten reaktion katalyyt tien kanssa ja jotka kykenevät myös ainakin osittain liuottamaan amidosulfonihapon suoloja. Niinpä edullisesti kysymykseen tulevia orgaanisia liuottimia ovat halogenoi-20 dut alifaattiset hiilivedyt, joissa edullisesti on enintään neljä hiiliatomia, kuten esim. metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, trikloorietyleeni, tetrakloo-rietyleeni, trikloorifluorietyleeni jne., alifaattiset ke-tonit, joissa edullisesti on 3 - 6 hiiliatomia, kuten 25 esim. asetoni, metyylietyyliketöni jne., alifaattiset eetterit, edullisesti sykliset alifaattiset eetterit, joissa on 4 - 5 hiiliatomia, kuten esim. tetrahydrofuraani, diok-saani jne., alemmat alifaattiset karboksyylihapot, joissa edullisesti on 2 - 6 hiiliatomia, kuten esim. etikkahappo, 30 propionihappo jne., alifaattiset nitriilit, edullisesti asetonitriili, hiilihapon ja alempien alifaattisten kar-boksyylihappojen N-alkyylisubstituoidut amidit, edullisesti amidit, joissa on enintään 5 hiiliatomia, kuten esim. tetrametyyliurea, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, 35 N-metyylipyrrolidoni jne., alifaattiset sulfoksidit, edullisesti dimetyylisulfoksidi, ja alifaattiset sulfonit, edullisesti sulfolaani 9 83076 H C-CH, 2I I 2 H,C. CH, \ / 2 02 5
Erityisen edullisia liuottimia ovat metyleeniklori-di, 1,2-dikloorietaani, asetoni, jääetikka ja dimetyyli-formamidi, ja ennenkaikkea metyleenikloridi.
Liuottimia voidaan käyttää yksin tai seoksena.
10 Reaktion lähtöaineiden määräsuhde liuottimeen näh den voi vaihdella laajoissa rajoissa; yleensä painosuhde on noin 1:(2 - 10). Myös muut suhteet ovat kuitenkin mahdollisia.
Amiini- ja fosfiinikatalyytteinä voidaan periaat-15 teessä käyttää kaikkia amiineja ja fosfiineja, joiden käyttö katalyytteinä diketeenin additioreaktioissa on tunnettua. Tällaisia ovat pääasiallisesti tertiaariset amiinit ja fosfiinit, joilla on (vielä) nukleofiilistä luonnetta.
20 Esillä olevassa tapauksessa edullisia ovat sellai set tertiaariset amiinit ja fosfiinit, joissa yhtä N- tai P-atomia kohti on enintään 20, edullisesti enintään vain 10 C-atomia. Esimerkkejä tertiaarisista amiineista ovat trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tri-n-propyyliamiini, 25 tri-isopropyyliamiini, tri-n-butyyliamiini, tri-isobutyy- liamiini, trisykloheksyyliamiini, etyylidi-isopropyyli-amiini, etyylidisykloheksyyliamiini, N,N-dimetyylianilii-ni, N,N-dietyylianiliini, bentsyylidimetyyliamiini, py-ridiini, substituoidut pyridiinit, kuten pikoliini, lu-30 tidiini, kollidiini tai metyylietyylipyridiini, N-metyyli- piperidiini, N-etyylipiperidiini, N-metyylimorfOliini, N,N-dimetyylipiperatsiini, 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]nonee-ni-(5), 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undekeeni-(7), tetrametyy-liheksametyleenidiamiini, tetrametyylietyleenidiamiini, 35 tetrametyylipropyleenidiamiini, tetrametyylibutyleenidi- amiini tai myös 1,2-dimorfolyylietaani, pentametyylidiety- 10 8 3076 leenitriamiini, pervtaetyylidietyleenitriamiini, pentame-tyylidipropyleenitriamiini, tetrametyylidiaminometaani , tetrapropyylidiaminometaani,heksametyylitrietyleenitetra-miini, heksametyylitripropyleenitetramiini, di-isobutylee-5 nitriamiini tai tri-isopropyleenitetramiini.
Erityisen edullinen amiini on trietyyliamiini. Esimerkkejä tertiaarisista fosfiineista ovat metyy-lidifenyylifosfiini, trifenyylifosfiini, tributyylifosfii-ni jne.
10 Katalyyttimäärä on tavallisesti enintään noin 0,1 moolia yhtä moolia kohti amidosulfonaattia. Suuremmat määrät ovat mahdollisia, mutta tuskin tuottavat mitään lisäetuja. Keksinnön mukaisen menetelmän reaktiovaihe a) sujuu periaatteessa myös ilman katalyyttiä; katalyytti nopeuttaa 15 kuitenkin reaktiota ja on sen vuoksi edullinen.
Menetelmässä käytettävien amidosulfonihapposuolo-jen tulee olla ainakin osaksi liukoisia inertteihin orgaanisiin liuottimiin. Tämän vaatimuksen täyttävät amidosul-fonihapon litiumsuolat sekä primaariset, sekundaariset, 20 tertiaariset ja kvarternaariset ammoniumsuolat. Ammonium-suoloista ovat edullisia ammoniumsuolat, joissa ei ole enempää kuin noin 20, edullisesti ei enempää kuin noin kymmenen hiiliatomia. Esimerkkejä amidosulfonihapon ammo-niumsuoloista ovat seuraavien ammoniumionien kanssa muo-25 dostetut suolat: Φ © © Φ NH4, H3N(C2H5), H2N(n-C3H7)2, H2N(i-C3H7)2 φ © <i) © HN(CH3)3, HN(C2H5)3, HN(n-C3H7)3, HN(n-C4H9)3, 30 (i> Φ Φ Φ HN(CH3)2CH2C6H5, HN(CH3)2C5H5), N(CH3)4, N(C2H5)4, t£) N(CH3)3C6H5 jne.
n 83076
Erityisen edullinen amidosulfonaatti on trietyyliammonium-suola.
Suoloja saadaan tavalliseen tapaan neutraloimalla amidosulfonihappo LiOH:lla, NH3:lla tai vastaavilla amii-5 nelila tai kvaternaarisilla ammoniumhydroksidiliuoksilla ja poistamalla sen jälkeen vesi sinänsä tunnetulla tavalla. On edullista käyttää enintään noin 30 mooli-%:n, edullisesti enintään vain noin 15 mooli-%:n stökiömetristä ylimäärää emästä laskettuna amidosulfonihaposta. Lisäksi 10 on myös edullista, että ammoniumionin orgaaninen osa on identtinen amiinikatalyytin orgaanisen osan kanssa (esim. trietyyliammoniumamidosulfonaatin käyttö amidosulfonihap-posuolana ja trietyyliamiinin käyttö katalyyttinä). Siinä tapauksessa, että kysymyksessä on NH3:n sekä primaaristen 15 tai sekundaaristen amiinien suolat, amiinikomponenttia käytetään edullisesti stökiömetrisesti ja katalyytiksi lisätään heikosti emäksistä tertiääristä amiinia, kuten esim. pyridiiniä.
Reaktiolämpötila on yleensä noin -30 - +50 °C, 20 edullisesti noin 0-25 eC.
Reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan ilmakehän paineessa.
Reaktioaika voi vaihdella laajoissa rajoissa; se on yleensä noin 0,5 - 12 tuntia. Reaktio voidaan suorittaa 25 joko viemällä amidosulfonihapposuola ensin reaktioastiaan ja lisäämällä diketeeni tai viemällä diketeeni ensin reaktioastiaan ja lisäämällä amidosulfonihapposuola tai viemällä diketeeni ja amidosulfonihappo ensin reaktioastiaan ja lisäämällä emäs tai mahdollisesti myös lisäämällä mo-30 lemmat reagoivat aineet samanaikaisesti reaktioastiaan, jolloin inertti orgaaninen liuotin voidaan joko lisätä ensin tai yhdessä reagoivien aineiden kanssa.
Reaktion päätyttyä tislataan liuotin pois reaktio-tuotteen erottamiseksi ja jäännös (pääasiallisesti aseto-35 amidi-N-sulfonaatti) kiteytetään uudelleen sopivasta i2 83076 liuottimesta, kuten esim. asetonista, metyyliasetaatista tai etanolista. Saannot ovat noin 90 - 100 % teoreettisesta arvosta.
Li- ja ammoniumasetoasetamidi-N-sulfonaatti ovat 5 uusia yhdisteitä. Niillä on kaava CH3 „ CH2- o = c o
10 ^ N----- SO^nP
H
jossa ^ on Li^1 tai ifö^R^R4, jossa R1, R2, R3 ja R* ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkyyli, C6_10-sykloalkyy-15 li, -aryyli ja/tai -aralkyyli.
Ammoniumsuoloissa ammoniumionissa olevien C-atomien kokonaisluku ei edullisesti ole suurempi kuin noin 20, edullisemmin ei suurempi kuin noin 10.
Haluttaessa asetoasetamidi-N-sulfonaatista voidaan 20 saada vapaa asetoasetamidi-N-sulfonihappo tavallisten menetelmien mukaan, esim lisäämällä vahvaa happoa.
Vaihe b):
Vaiheessa a) saatu asetoasetamidi-N-sulfonaatti (tai mahdollisesti myös vapaa happo) syklisoidaan tämän 25 jälkeen vaiheessa b) vähintään noin ekvimolaarisen määrän kanssa S03:a mahdollisesti inertissä epäorgaanisessa tai orgaanisessa liuottimessa. S03:a käytetään yleensä enintään noin 20-kertaisena, edullisesti noin 3-10 -kertaisena, edullisemmin noin 4-7 -kertaisena molaarisena ylimäärä-30 nä, laskettuna asetoasetamidi-N-sulfonaatista (tai vapaasta haposta). Sitä voidaan lisätä reaktioseokseen sekä kiinteässä tai nestemäisessä muodossa että myöskin konden-soimalla joukkoon S03-höyryä. Yleensä käytetään kuitenkin S03-liuosta väkevässä rikkihapossa, nestemäisessä S02:ssa i3 830 76 tai inertissä orgaanisessa liuottimessa. On myös mahdollista käyttää yhdisteitä, joista vapautuu S03:a.
Reaktio voidaan suorittaa periaatteessa ilman liuotinta, joskin sen suorittaminen inertissä epäorgaani-5 sessa tai orgaanisessa liuottimessa on edullista. Tällaisina inertteinä epäorgaanisina tai orgaanisina liuottimina tulevat kysymykseen nesteet, jotka eivät reagoi ei-toivo-tulla tavalla S03:n kanssa eivätkä reaktion lähtöaineiden ja tuotteiden kanssa. Erityisesti S03:n huomattavan reak-10 tiokyvyn johdosta tulevat tämän vuoksi kysymykseen vain verraten harvat liuottimet. Edullisia liuottimia ovat epäorgaaniset liuottimet, nestemäinen S02 ja orgaanisista liuottimista halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, joissa edullisesti on enintään neljä C-atomia, kuten esim. mety-15 leenikloridi, kloroformi, trikloorietyleeni, tetra- kloorietyleeni, trikloorifluorietyleeni jne., hiilihapon esterit alempien alifaattisten alkoholien, edullisesti metanolin tai etanolin kanssa, nitroalkaanit, joissa edullisesti on enintään neljä C-atomia, edullisimmin nitrome-20 taani, alkyylisubstituoidut pyridiinit, edullisesti kolli- diini, ja alifaattiset sulfonit, edullisesti sulfolaani.
Orgaanisia liuottimia voidaan käyttää joko yksin tai seoksena.
Erityisen edullisia liuottimia ovat nestemäinen S02 25 ja metyleenikloridi.
Käytetyn inertin liuottimen määrä ei ole kriittinen. Liuotinta käytettäessä on ainoastaan varmistettava, että reagoivat aineet liukenevat; liuottimen määrän ylärajaa rajoittavat taloudelliset näkökohdat.
30 Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä edullisessa toteutusmuodossa käytetään sekä vaiheessa a) että myös vaiheessa b) samaa liuotinta; tämä on edullisesti halo-genoitu alifaattinen hiilivety, edullisimmin metyleenikloridi. Tässä tapauksessa voidaan nimittäin käyttää vai- 14 83076 heessa a) saatua liuosta asetoasetamidi-N-sulfonaattia eristämättä heti vaiheessa b).
Reaktiolämpötila vaiheessa b) on tavallisesti noin -70 - +175 °C, edullisesti välillä noin -40 - +10 °C.
5 Samoin kuin vaihe a) suoritetaan myös vaihe b) ta vallisesti vain ilmakehän paineessa.
Reaktioaika voi vaihdella aina noin 10 tuntiin asti.
Reaktio voidaan suorittaa siten, että asetoasetami-10 di-N-sulfonaatti (tai myös vapaa happo) viedään reaktioas-tiaan mahdollisesti liuoksessa ja S03 lisätään mahdollisesti liuotetussa muodossa tai että molemmat reaktion osapuolet lisätään samanaikaisesti reaktioastiaan tai että S03 viedään reaktioastiaan ensin ja asetoasetamidi-N-sulfo-15 naatti (tai vapaa happo) lisätään.
On edullista, että osa mahdollisesti liuoksessa olevasta S03:sta viedään reaktioastiaan, mahdollisesti liuoksessa, ja sen jälkeen lisätään joko jatkuvasti tai annoksittain asetoasetamidi-N-sulfonaatti (tai vapaa hap-20 po) ja mahdollisesti liuotetussa muodossa oleva S03.
Jatkokäsittely tapahtuu tavalliseen tapaan. Käytettäessä edullisessa tapauksessa metyleenikloridia reaktion väliaineena voidaan jatkokäsittely suorittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: S03-pitoinen liuos laimennetaan 25 S03:n suhteen noin 10-kertaisella molaarisella määrällä jäätä tai vettä. Tällä tavalla saadaan aikaan faasien erottuminen: muodostunut 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksa-tiatsin-4-oni-2,2-dioksidi on pääasiallisesti orgaanisessa faasissa. Vesipitoiseen rikkihappoon vielä jääneet osat 30 voidaan saada uuttamalla orgaanisella liuottimena, kuten esim. metyleenikloridilla tai orgaanisella esterillä.
Vaihtoehtoisesti tislataan veden lisäämisen jälkeen reaktion liuotin pois ja uutetaan reaktion rikkihappoon jäävä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-35 2,2-dioksidi paremmin soveltuvalla liuottimena. Liuotti- is 83076 meksi soveltuvat sellaiset, jotka ovat riittävän stabiileja rikkihappoon nähden ja joilla on tyydyttävä liuotusky-ky; sitä paitsi tulisi reaktiotuotteella olla liuotinjär-jestelmässä eristämistä silmälläpitäen sopiva jakautumis-5 kerroin. Halogenoitujen hiilivetyjen ohella ovat sopivia hiilihapon esterit, kuten esim. dimetyylikarbonaatti, die-tyylikarbonaatti ja etyleenikarbonaatti, tai orgaanisten monokarboksyylihappojen esterit, kuten esim. isopropyyli-formiaatti, isobutyyliformiaatti, etyyliasetaatti, isopro-10 pyyliasetaatti, butyyliasetaatti, isobutyyliasetaatti ja neopentyyliasetaatti, tai dikarboksyylihappoesterit tai veden kanssa sekoittumattomat amidit, kuten esim. tetrabu-tyyliurea. Erityisen edullisia ovat isopropyyliasetaatti ja isobutyyliasetaatti.
15 Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan esim.
Na2S04:lla ja haihdutetaan. Uutossa mahdollisesti mukaan joutunut rikkihappo voidaan myös poistaa lisäämällä orgaaniseen faasiin tarkoituksen mukaista lipeän vesiliuosta. Tällöin orgaaniseen faasiin lisätään niin paljon laimeata 20 lipeän vesiliuosta, että vesifaasiin saadaan sama pH-arvo kuin puhtaan 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin samassa konsentraatiossa samassa uutto-aineen ja veden muodostamassa 2-vaihejärjestelmässä. Kun halutaan saada talteen vapaa yhdiste, puhdistetaan tämä 25 vielä tavalliseen tapaan (edullisesti kiteyttämällä uudelleen). Saanto on noin 70 - 95 % teoreettisesta laskettuna asetoasetamidi-N-sulfonaatista (tai vapaasta haposta).
Kun halutaan saada 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-ok-satiatsin-4-oni-2,2-dioksidin myrkytöntä suolaa, suorite-30 taan vielä neutralointivaihe c).
Tällöin neutraloidaan vaiheessa b) hapon muodossa saatu oksatiatsinoni-yhdiste tavalliseen tapaan vastaavalla emäksellä. Tätä tarkoitusta varten neutraloidaan esimerkiksi vaiheen b) lopussa yhdistetyt, kuivatut ja haih-35 dutetut orgaaniset faasit sopivissa orgaanisissa liuotti- ie 83076 missä, kuten esim. alkoholeissa, ketoneissa, estereissä tai eettereissä tai myös vedessä vastaavalla emäksellä, edullisesti kaliumemäksellä, kuten esim. KOH, KHC03, K2C03, K-alkoholaatti jne; tai puhdistetusta orgaanisesta uut-5 tofaasista (vaihe b) saatu oksatiatsinoniyhdiste neutraloidaan kaliumemäksen vesiliuoksella suoraan uuttamalla. Tällöin mahdollisesti liuoksen väkevöimisen jälkeen oksa-tiatsinonisuola saostuu kiteisessä muodossa ja voidaan suolan puhdistamiseksi kiteyttää vielä uudelleen.
10 Neutralointivaihe tapahtuu käytännöllisesti katsoen 100 %:n saannoin.
Sekä menetelmävaiheista a), b) ja c) koostuva keksinnön mukainen kokonaismenetelmä että myös yksittäiset menetelmävaiheet a) ja b) ovat uusia ja huomattavan edul-15 lisiä.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä edelleen. Menetelmävaiheiden a), b) ja c) suoritusta kuvaavien esimerkkien jälkeen esitetään vielä ver-tailuesimerkki, joka osoittaa, etteivät asetoasetamidi-N-20 sulfonaatit syklisoidu muiden vettä tai emästä lohkaise vien aineiden kuin S03:n, tässä P205, avulla.
A. Esimerkkejä menetelmävaiheen a) suorittamiseksi:
Esimerkki 1
Trimetyyliammonium-(asetoasetamidi-N-sulfonaatti) 25 0 r^SH© Γ© o S03^ HN(CH3)3 30 9,7 g (0,1 moolia) amldosulfonihappoa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 12 ml (0,125 moolia) trimetyyli-amiinia 100 ml:ssa jääetikkaa, ja seosta sekoitettiin kunnes kaikki oli liuennut. Tämän jälkeen 8 ml (0,104 moolia) diketeeniä lisättiin tipoittain lämpötilassa 25 - 30 °C 35 samalla jäähdyttäen. 16 tunnin kuluttua reaktiotuote saos- 17 83076 tettiin lisäämällä hitaasti eetteriä ja tuote erotettiin imusuodatuksen avulla.
22 g (92 %); sp. 101 °C; NMR (DMSO d6) O 2,2 (CH2-C), 2,8 (N*-CH3), 3,45 (-CH2) 5 0 IR (KBr) 1045, 1240, 1470, 1660, 1720 cm'1.
Esimerkki 2
Dimetyylietyyliammonium-(asetoasetamidi-N-sulfo-naatti) 10 0 f"SHe 0 Ί S03^ HN(CH3)2 et 15 Suspensioon, joka sisälsi 80 g (0,825 moolia) ami- dosulfonihappoa 500 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin tipoit-tain samalla jäähdyttäen 80 g (1,096 moolia) dimetyyli-etyyliamiinia. Kun kaikki oli liuennut, 80 ml (1,038 moolia) diketeeniä lisättiin samalla jäähdyttäen lämpötilassa 20 25 - 35 eC. 16 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin asetonin kanssa, jolloin tuote kiteytyi .
110 g (43 %); sp. 73 - 75 eC.
Emäliuoksesta saatiin talteen loput reaktiotuot-25 teestä, 128 g (50 %) siirappina.
NMR (CDC13) σ 1,35 (CH3) 2,2 (CHg-C), 2,8 (N+-CH3), 0 3,5 (-CH--C) z II 0 30 IR (KBr) 1050, 1240, 1475, 1690, 1730 cm*1.
Esimerkki 3
Trietyyliammonium-(asetoasetamidi-N-sulfonaatti) 0
35 II _ —I
rT© ©
_J==0 S03U |hn et3J
i8 83076 9,7 g (0,1 moolia) amidosulfonihappoa liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia lisäämällä 16 ml (0,12 moolia) trietyyliamiinia. Tämän jälkeen 8 ml (0,103 moolia) diketeeniä lisättiin tipoittain 0 °C:ssa. Seosta sekoitet-5 tiin kaksi tuntia 0 °C:ssa ja kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktiotuote seostettiin lisäämällä heksaania ja jäljelle jäävä siirappi pestiin vielä heksaa-nilla. Tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen tuotetta saatiin 27 - 28 g (95,7 - 99 %); pitkähkön seisotuksen 10 jälkeen siirappi alkoi kiteytyä.
NMR (CDC13) σ 1,33 (-CHg), 2,2 (CH3C), 3,2 (N-CH2), 0 0 3,5 (-CH2-C) 15 IR (neat) 1040, 1230, 1450, 1650, 1670 cm'1.
Esimerkin 3 kanssa analogisella tavalla suoritettiin seuraavat esimerkit 4-7; saatiin seuraavat tulokset:
Esimerkki j4 20 Tri-n-propyyli-ammoniumasetoasetamidi-N-sulfo- naatti
A» ro “I
I » Q Θ SO,'-' HN(n-prop.), 25 J ^
Saanto: 92 - 97 % NMR (CDC1-) σ 2,3 (-CH0-C), 3,6 (-CH,-C) J J II L ||
O O
30 IR (CH2C12) 1040, 1260, 1420, 1700, 1740 cm1.
Esimerkki 5
Tri-n-butyyli-ammonium(asetoasetamidi-N-sulfonaatti 0 1 Γ® 1 S03^' HN(n-bu)3 ie 83 076
Saanto: 91 - 96 %
O O
n l| NMR (COCl3) σ 2,25 (CHg-C), 3,5 (CH2-C) 5 IR (CH2C12) 1040, 1250, 1420, 1700, 1740 cm'1.
Esimerkki 6
Dlmetyylibentsyyllammonium(asetoasetamidi-N-sulfo-naattl) 0 10 li I iHe Γ© S03^ HN(CH3) 2bentsyyli Saanto: 92 - 97 % 15 NMR (CDC10) σ 2,2 (C0CHo), 2,75 (N*-CH0), 3,5 (-CH0-C),
O O O Z II
o 4,3 (N*-CH2-Ar), 7,35 (Ar), IR (CH2C12) 1040, 1260, 1270, 1430, 1470, 1700, 1740 cm'1 Esimerkki 7 20 Di-isopropyylietyyliammonium(asetoasetamidl-N-sul- fonaatti)
O
?H g Γ® kj. S03 HN (i-propyyli) 2et 2 5 _
Saanto: 91 - 95 NMR (CDC13) σ 1,3 u. 1,4 (-CH3), 2,2 (COCH3), 3,5 (CH2-CO) 30 IR (CH2C12) 1040, 1210, 1250, 1420, 1700, 1740 cm'1. Esimerkki 8
Trietyyliammonlum(asetoasetamidi-N-sulfonaatti) 0 r“>e Γ® 1 ^==^0 SO^ HN et3 2o 8 3 0 7 6 9,7 g (0,1 moolia) amidosulfonihappoa suspendoi-tiin 100 ml:aan asetonia ja 16 ml (0,12 moolia) trietyyli-amiinia lisättiin. Kun miltei kaikki oli liuennut, lisättiin 8 ml (0,104 moolia) diketeeniä tipoittain 0 °C:ssa. 5 Tämän jälkeen aineiden annettiin reagoida samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa, jolloin kaikki liukeni. 16 tunnin kuluttua reaktiotuote seostettiin heksaanilla siirappina ja tämä puhdistettiin sekoittamalla heksaanin kanssa. Tyhjössä suoritetun kuivauksen tuotetta saatiin 27 - 28 g 10 (95,7 - 99 %) siirappia, joka seistessään kiteytyi hitaas ti.
NMR (CDC1q) σ 1,3 (-CHq), 2,2 (CH0-C), 3,55 (-CH0-C)
ö d d II Z II
0 O
IR (neat) 1040, 1230, 1450, 1670 cm"1.
15 Esimerkki 9
Tetrabutyyliammonium(asetoasetamidi-N-sulfonaatti)
O
NH r—_ — L 1 p ® 20 S03^ N bu4
Liuokseen, joka sisälsi 15,5 g (0,16 moolia) amidosulfonihappoa seoksessa, jossa oli 10 ml metanolia ja 50 ml vettä, lisättiin 105 ml (0,16 moolia) tetrabutyyliammo-25 niumhydroksidin 40-%:ista vesiliuosta. Tämän jälkeen seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:n mety-leenikloridia ja pH säädettiin trietyyliamiinilla arvoon 9 - 10. Tämän jälkeen 10 ml diketeeniä lisättiin tipoittain. 12 tunnin kuluttua pH säädettiin uudelleen arvoon 9-10 30 ja diketeeniä lisättiin uudelleen. 16 tuntia myöhemmin seos haihdutettiin, jolloin jäännös kiteytyi. Kidepuuro erotettiin imusuodattimella ja pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä.
Saanto 34,6 g (52 %); sp. 97 - 98 "C.
21 83076 NMR (CDC13) σ 1,33 (-CRj), 2,2 (COCHg), 3,2 (CH2-C),
O
3,5 (CH0-C) z li
O
5 IR (CH2C12) 890, 1040, 1255, 1410 cm'1.
Esimerkki 10
Trietyyliammonium(asetoasetamidi-N-sulfonaatti) 0 10 Λ iH © Γ 0 Λθ S03 |HN et3_ 19,4 g (0,2 moolia) amidosulfonihappoa ja 15,4 ml (0,2 moolia) diketeeniä vietiin 200 ml:ssa metyleeniklo-15 ridia reaktioastiaan 0 °C:ssa. 45 minuutin kuluessa lisättiin 29 ml (0,21 moolia) trietyyliamiinia tipoittain samalla jäähdyttäen ja sekoittaen. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa ja reaktioseoksen annettiin sitten seistä huoneenlämpötilassa yli yön. Liuottimen 20 haihduttamisen ja tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen reaktiotuote saatiin siirappina. Kiteytys suoritettiin asetonista.
Saanto 53 - 56 g (94 - 99 %); sp. 55 - 58 eC
NMR (CDC13) σ 1,33 (-CH3), 2,2 (CH3-C), 3,2 (N-CH2),
25 O
(-CH9-C) 0 IR (neat) 1040, 1230, 1450, 1670 cm-1.
Esimerkki 11 30 Trietyyliammonium(asetoasetamidi-N-sulfonaatti) 0 fiH© Γ® S03o HN et3 22 83076 19,4 g (0,2 moolia) amidosulfonihappoa, 15,4 ml (0,2 moolia) diketeeniä ja 1,14 ml (0,02 moolia) jääetik-kaa vietiin reaktioastiaan 100 ml:ssa metyleenikloridia O °C:ssa. 45 minuutin kuluessa 29 ml (0,21 moolia) tri-5 etyyliamiinia lisättiin tipoittain samalla jäähdyttäen ja sekoittaen. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia O °C:ssa ja reaktioseoksen annettiin sitten seistä huoneenlämpötilassa yli yön. Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin sit-10 ten tyhjössä. Kiteytys suoritettiin asetonista.
Saanto 52 - 55 g (92 - 97,5 %); sp. 55 - 58 ®C.
NMR (CDC10) σ 1,33 (-CH0), 2,2 (CH0-C), 3,5 (CH0-C) o o j n ^ M
0 O
IR (neat) 1040, 1230, 1450, 1670 cm1.
15 Esimerkki 12
Dimetyylifenyyliammonium( asetoasetamidi-N-sul-fonaatti)
O
20 I ‘H0 ΓΘ Ί soV HN(CH3)2C6H5
Seokseen, joka sisälsi 9,7 g (100 millimoolia) amidosulfonihappoa 100 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 15,1 ml 25 (120 millimoolia) Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja seosta sekoi- . . tettiin kunnes kaikki oli liuennut. Tämän jälkeen 8 ml (104 millimoolia) diketeeniä lisättiin. 16 tunnin kuluttua liuokseen lisättiin vielä kerran 2 ml diketeeniä. Kun di-keteeni oli hävinnyt, liuotin haihdutettiin ja tuote saos-30 tettiin sekoittamalla eetterin kanssa.
Saanto: 88 - 92 % NMR (CDC10) σ 2,2 (C0CHo), 3,5 (-CH„-C) o o Z ii o IR (CH2C12) 1040, 1250, 1430, 1700, 1740 cm'1.
23 8 3 O 7 6
Esimerkki 13
Ammonium(asetoasetamidi-N-sulfonaatti)
O
5 NH Γ Π J=*0 so3G [““a®
Suspensioon, joka sisälsi 11,4 g (100 millimoolia) ammoniumamidosulfonaattia 100 ml:ssa jääetikkaa, lisät-10 tiin samalla hyvin sekoittaen 10 ml diketeeniä ja 1 ml pyridiiniä. 17 tunnin kuluttua lopputuote erotettiin imu-suodattamalla .
Saanto 17 g (86 %); hajoaminen noin 125 °C:sta lähtien. Esimerkki 14 15 Di-isopropyyliammonium(asetoasetamidi-N-sulfonaat ti) 0
NH — n -1 20 /==0 S0P H2W(i-prop)J
Liuos, joka sisälsi 19,4 g (0,2 moolia) amidosul-fonihappoa 200 ml:ssa CH^C^ta neutraloitiin 28 ml:11a (0,2 moolia) di-isopropyyliamiinia. Kun seokseen oli li-2S sätty 0,81 ml (10 millimoolia) pyridiiniä, 15,4 ml (0,2 moolia) diketeeniä lisättiin tipoittain 0 eC:ssa. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa ja reak-tioseoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yli yön. Liuottimen haihdutuksen ja tyhjössä suoritetun kuivauksen 30 jälkeen reaktiotuote saatiin liuoksena.
Saanto 45 - 48 g (80 - 85 %) IR (neat) 1040, 1280, 1450, 1670 cm-1.
24 83076
Esimerkki 15
Butyyliammonium(asetoasetamidi-N-sulfonaatti)
O
5 k f© Γ ®h so3u h3n bu
Liuos, joka sisälsi 19,4 g (0,2 moolia) amidosul-fonihappoa 100 ml:ssa DMF:a, neutraloitiin 21 ml:11a (0,2 10 moolia) butyyliamiinia. Kun liuokseen oli lisätty 0,81 ml (10 millimoolia) pyridiiniä, siihen lisättiin tipoittain 15 °C:ssa 15,4 ml (0,2 moolia) diketeeniä. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Jatkokäsittelyä varten reaktiotuote saostettiin 500 ml:11a di-15 etyylieetteriä. Siirappi puhdistettiin sekoittamalla asetonin kanssa.
Saanto: 42 g (83 %) IR (neat) 1035, 1230, 1450, 1670 cm-1.
B. Esimerkkejä menetelmävaiheiden b) ja c) suo-20 rittamiseksi:
Esimerkki 1
Liuokseen, joka sisälsi 8 ml (200 millimoolia) nestemäistä S03:a 100 ml:ssa CH2Cl2:a, lisättiin tipoittain -30 °C:ssa samalla hyvin sekoittaen 60 minuutin kuluessa . 25 12,7 g (50 millimoolia) dimetyylietyyliammoniumasetoaset- amidi-N-sulfonaattia 110 ml:ssa metyleenikloridia. 30 minuuttia myöhemmin liuokseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 50 g jäitä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt 30 orgaaniset faasit haihdutettiin natriumsulfaatilla kuivauksen jälkeen ja liuotettiin metanoliin. Neutraloitaessa liuos metanolipitoisella KOH:lla 6-metyyli-3,4-dihydro- 1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidin kaliumsuola saostui. Saanto 7,3 g (73 %).
25 83 076
Esimerkki 2
Liuokseen, joka sisälsi 8 ml (200 millimoolia) nestemäistä S03:a 50 ml:ssa S02:a, lisättiin tipoittain -30 °C:ssa samalla hyvin sekoittaen 60 minuutin kuluessa 5 12,7 g (50 millimoolia) dimetyylietyyliammoniumasetoaset- amidi-N-sulfonaattia 110 ml:ssa CH2Cl2:a. 30 minuuttia myöhemmin S02:n haihdutuksen jälkeen liuokseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 50 g jäitä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kahdesti etyyliasetaa-10 tiliä. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutettiin nat-riumsulfaatilla kuivauksen jälkeen ja liuotettiin metano-liin. Neutraloitaessa liuos metanolipitoisella K0H:lla 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-diok-sidin kaliumsuola saostui.
15 Saanto 8,3 g (83 %).
Esimerkki 3
Liuokseen, joka sisälsi 12 ml (300 millimoolia) nestemäistä S03:a 100 ml:ssa CH2Cl2:a lisättiin tipoittain -30 °C:ssa samalla hyvin sekoittaen 60 minuutin kuluessa 20 12,7 g (50 millimoolia) dimetyylietyyliammoniumasetoaset- amidi-N-sulfonaattia 110 ml:ssa CH2Cl2:a. 30 minuuttia myöhemmin liuokseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 50 g jäitä. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset 25 faasit haihdutettiin natriumsulfaatilla kuivauksen jälkeen ja liuotettiin metanoliin. Neutraloitaessa liuos metanoli-pitoisella KOHrlla 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat-sin-4-oni-2,2-dioksidin kaliumsuola saostui.
Saanto 7,6 g (76 %).
30 Esimerkki 4
Liuokseen, joka sisälsi 4 ml (100 millimoolia) nestemäistä S03:a 100 ml:ssa CH2Cl2:a, lisättiin tipoittain -30 °C:ssa samalla hyvin sekoittaen 20 minuutin kuluessa 4,24 g (16,7 millimoolia) dimetyylietyyliammoniumaseto-35 asetamidi-N-sulfonaattia 35 ml:ssa CH2Cl2:a. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 4 ml (100 millimoolia) S03:a ja sitten 26 8 3 0 7 6 lisättiin tipoittain 20 minuutin kuluessa samalla hyvin sekoittaen -30 °C:ssa uudelleen 4,24 g (16,7 millimoolia) dimetyylietyyliammoniumasetoasetamidi-N-sulfonaattia 35 ml:ssa CH2Cl2:a. Tämän jälkeen lisättiin vielä 4 ml 5 (100 millimoolia) S03:a ja sitten lisättiin tipoittain -30 °C:ssa samalla hyvin sekoittaen 20 minuutin kuluessa 4,24 g (16,6 millimoolia) dimetyylietyyliammoniumasetoase-tamidi-N-sulfonaattia 35 ml:ssa CH2Cl2:a. 20 minuuttia myöhemmin jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla 10 tavalla. Saanto 8,7 g (87 %).
• Esimerkki 5
Liuokseen, joka sisälsi 2,4 ml (60 millimoolia) S03:a 100 ml:ssa CH2Cl2:a lisättiin tipoittain -25 °C:ssa samalla hyvin sekoittaen 60 minuutin kuluessa 12,7 g (50 15 millimoolia) dimetyylietyyliammoniumasetoasetamidi-N-sul- fonaattia 110 ml:ssa CH2Cl2:a. Samanaikaisesti lisättiin 12, 24, 36 ja 48 minuutin kuluttua kulloinkin 2,4 ml (60 millimoolia) S03:a. 20 minuuttia myöhemmin jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
20 Saanto 8,8 g (88 %).
Esimerkki 6
Meneteltiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, mutta aluksi reaktioastiaan vietiin vain 2,4 ml (60 millimoolia) S03:a 50 ml:ssa S02:ta.
25 Saanto 8,8 g (88 %).
Esimerkki 7 12,8 g (160 millimoolia) kiinteätä S03:a liuotettiin 150 ml:aan CH2Cl2:a. Kun liuos oli jäähdytetty lämpötilaan -45/-55 °C, siihen lisättiin tipoittain 60 minuutin ku-30 luessa 8,4 g (26 millimoolia) tripropyyliammonium-aseto- asetamidi-N-sulfonaattia 25 ml:ssa CH2Cl2:a. Kun seosta oli säilytetty 4 tuntia lämpötilassa -45/-50 °C, jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto 2,8 g (54 %).
27 830 76
Esimerkeissä 8-12 käytettiin suoraan diketeenin, amidosulfonihapon ja trietyyliamiinin reaktiosta saatuja reaktioliuoksia.
Esimerkki 8 5 Liuokseen, joka sisälsi 20 ml (500 millimoolia) nestemäistä S03:a 500 ml:ssa CH2Cl2:a lisättiin tipoittain -30 °C:ssa samalla hyvin sekoittaen 125 ml trietyyliammo-nium(asetoasetamidi-N-sulfonaatti)-liuosta (0,1 moolia; CH2C12) 60 minuutin kuluessa. Kun seosta oli pidetty vielä 10 60 minuuttia -30 °C;ssa, jatkokäsittely suoritettiin esi merkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 17,1 g (85 %).
Esimerkki 9 125 ml trietyyliammonium(asetoasetamidi-N-sulfo-15 naatti)-liuosta (0,1 moolia; CH2C12) vietiin 250 ml:ssa CH2Cl2:a reaktioastiaan -30 °C:ssa. 60 minuutin kuluessa 20 ml (500 millimoolia) nestemäistä S03:a liuotettuna 250 ml:aan CH2Cl2:a lisättiin. Kun oli pidetty vielä 60 minuuttia -30 eC:ssa, jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 1 20 kuvatulla tavalla.
Saanto: 14,9 g (74 %).
Esimerkki 10
Liuokseen, joka sisälsi 4,8 ml (120 millimoolia) nestemäistä S03:a 500 ml:ssa CH2Cl2:a, lisättiin tipoittain 25 -25 °C:ssa 60 minuutin kuluessa 125 ml trietyyliammonium- (asetoasetamidi-N-sulfonaatti)-liuosta (0,1 moolia; CH2C12). Aina 12 minuutin aikavälein lisättiin vielä neljä 4,8 ml:n (120 millimoolia) annosta nestemäistä S03:a. Kun seosta oli pidetty vielä 60 minuuttia -25 eC:ssa, jatkokä-30 sittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 18,3 g (91 %).
Esimerkki 11 50 ml CH2Cl2:a vietiin -30 °C:ssa reaktioastiaan. Samalla kun ainetta jäähdytettiin ja sekoitettiin hyvin, 35 siihen lisättiin tipoittain samanaikaisesti ja tasaisesti 28 83076 liuos, joka sisälsi 28,1 g (0,1 moolia) trietyyliammonium-(asetoasetamidi-N-sulfonaattia) 50 ml:ssa CH2Cl2:a sekä 24 ml nestemäistä S03:a 50 ml:ssa CH2Cl2:a 30 minuutin kuluessa. Kun seosta oli pidetty vielä 30 minuuttia lämpötilassa 5 -25 - 35 eC, siihen lisättiin tipoittain samassa lämpöti lassa varovaisesti 110 ml vettä. Sitten CH2C12 tislattiin pois ja reaktiotuote uutettiin 80 ml:11a isobutyyliase-taattia. Orgaaniseen faasiin lisättiin sen jälkeen 20 ml vettä ja samalla kun sitä sekoitettiin hyvin, sen pH sää-10 dettiin arvoon 0,84 - 0,87 4 mol/1 KOHilla (pH-mittari, lasielektrodi: Ingold 405-60-S7). Kun vesifaasi oli erotettu ja uutettu 20 ml:11a isobutyyliasetaattia, yhdistettyihin isobutyyliasetaattifaaseihin lisättiin 15 ml vettä ja neutraloitiin pH-arvoon 5-7 4-N KOH:lla samalla sekoit-15 taen. Osittain saostunut K-suola erotettiin imusuodatta-malla ja yhdistettiin sitten suodoksen vesifaasiin. Tyhjössä suoritetun veden haihdutuksen jälkeen saatiin 18,1 g (90 %) makeutusainetta.
Esimerkki 12 20 50 ml CH2Cl2:a vietiin reaktioastiaan -30 eC:ssa.
Tämän jälkeen siihen lisättiin samanaikaisesti ja tasaisesti liuos, joka sisälsi 28,1 g (0,1 moolia) trietyyliam-monium(asetoasetamidi-N-sulfonaattia) 50 ml:ssa CH2Cl2:a ja 24 ml nestemäistä S03:a 50 ml:ssa CH2Cl2:a samalla voimak-25 kaasti jäähdyttäen (isopropanoli/kuivajää). Nopea jatkokäsittely esimerkissä 11 kuvatulla tavalla (uuttoaine: isopropyyliasetaatti) tuotti 17,9 g (89 %) makeutusainetta.
Esimerkki 13 30 12,4 ml 60-%:sta väkevää rikkihappoa (200 milli- moolia S03:a) vietiin 200 ml:ssa CH2Cl2:a reaktioastiaan -25 eC:ssa. 30 minuutin kuluessa seokseen lisättiin tipoittain 62,5 ml trietyyliammonium(asetoasetamidi-N-sulfo-naatti)-liuosta (50 millimoolia; CH2C12). Kun seosta oli 29 83076 pidetty vielä 60 minuuttia -25 eC:ssa, jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto 4,7 g (47 %).
Esimerkki 14 5 200 ml:an kollidiinia lisättiin -30 °C:ssa varo vaisesti 8 ml (200 millimoolia) nestemäistä S03:a. Sen jälkeen 16,2 g (50 millimoolia) tripropyyliammonium(aseto-asetamidi-N-sulfonaattia) lisättiin ja reaktioseosta lämmitettiin 20 tuntia noin 100 °C:ssa. Suurin osa kollidii-10 nista tislattiin sitten pois tyhjössä ja jäännös otettiin etyyliasetaattiin. Rikkihapolla happamaksi teon jälkeen vesifaasi uutettiin hyvin etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin metanoliin ja neutraloitiin metanolipi-15 toisella kaliumhydroksidilla. Saostunut makeutusaine erotettiin imusuodattamalla ja kuivattiin. Saanto 2,2 g (22 %).
Vertailuesimerkki: 35,42 g (250 millimoolia) P205:a vietiin 250 ml:ssa 20 CH2Cl2:a reaktioastiaan. Lämpötilassa -25 °C siihen lisättiin tipoittain 60 minuutin kuluessa 62,5 mltrietyyliammo-nium(asetoasetamidi-N-sulfonaatin) CH2Cl2-liuosta, jonka sulfonaattipitoisuus oli 0,05 moolia. Kun seosta oli pidetty vielä 60 minuuttia -25 °C:ssa, jatkokäsittely suori-25 tettiin esimerkissä B-l kuvatulla tavalla. Reaktiotuotteessa ei voitu ohutkerroskromatografisesti osoittaa lainkaan 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidia eikä sen kaliumsuolaa.
Claims (23)
1. Menetelmä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat-sin-4-oni-2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen val- 5 mistamiseksi a) saattamalla amidosulfonihappojohdannainen reagoimaan vähintään noin ekvimoolaarisen määrän kanssa ase-toasetyloimisainetta, diketeeniä, inertissä orgaanisessa liuottimessa mahdollisesti amiinikatalyytin läsnäollessa 10 asetoasetamidijohdannaiseksi ja mahdollisesti vapauttamal la tällöin muodostuneesta asetoasetamidi-N-sulfonaatista asetoasetamidi-N-sulfonihappo lisäämällä vahvaa happoa, b) sulkemalla asetoaset amidi johdannainen renkaaksi, tunnettu siitä, että vaiheessa a) käytetään ami- 15 dosulfonihappojohdannaisena amidosulfonihapon NH4- sekä primaarisia, sekundaarisia, tertiaarisia ja/tai kvaternaa-risia ammoniumsuoloja ja että tässä vaiheessa muodostunut asetoasetamidi-N-sulfonaatti tai myös haluttaessa siitä vapautettu asetoasetamidi-N-sulfonihappo suljetaan vai-20 heessa b) 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni- 2,2-dioksidiksi vähintään noin ekvimolaarisen S03-määrän avulla mahdollisesti inertissä epäorgaanisessa tai orgaanisessa liuottimessa ja että tällöin happomuodossa saatava tuote mahdollisesti vielä neutraloidaan vaiheessa c) 25 emäksellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) käytetään diketeeniä ylimäärin noin 30 mooli-%:iin asti, edullisesti vain noin 10 mooli-%:iin asti.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) käytetään inert-tinä orgaanisena liuottimena halogenoitua alifaattista hiilivetyä, edullisesti sellaista, jossa on enintään neljä hiiliatomia; alifaattista ketonia, jossa on edullisesti 3 35 - 6 hiiliatomia; alempaa alifaattista karboksyylihappoa, edullisesti sellaista, jossa on 2 - 6 hiiliatomia; tai 3i 83076 alempien alifaattisten karboksyylihappojen N-alkyylisubs-tituoitua amidia, edullisesti amidia, jossa on kaikkiaan enintään viisi hiiliatomia, yksin tai seoksena.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) käytetään inerttinä orgaanisena liuottimena metyleenikloridia, asetonia, jääetikkaa ja/tai dimetyyliformamidia, erityisesti metyleenikloridia.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene-10 telmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) käytetään amiinikatalyyttinä nukleofiilisiä tertiaarisia amiineja, edullisesti amiineja, joissa on enintään 20, edullisemmin vain enintään kymmenen hiiliatomia N-atomia kohti, erityisesti trietyyliamiinia.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että vaihe a) suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat välillä noin -30 - +50 ®C, edullisesti välillä noin 0 - +25 ®C.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene-20 telmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) käytetään S03:a noin 3-10 -kertaisena, erityisesti noin 4-7 -kertaisena molaarisena ylimääränä laskettuna asetoasetamidi-N-sulfonaatista.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen mene-25 telmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) käytetään inerttinä epäorgaanisena liuottimena nestemäistä SOz:a ja inerttinä orgaanisena liuottimena halogenoitua alifaattis-ta hiilivetyä, edullisesti sellaista, jossa on enintään neljä hiiliatomia ja/tai kollodiinia.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että sekä vaiheessa a) että myös vaiheessa b) käytetään samaa inerttiä liuotinta, edullisesti halogenoitua alifaattista hiilivetyä, erityisesti metyleenikloridia; ja vaiheessa a) saatu liuos joh- 32 8 3 O 7 6 detaan asetoasetamidi-N-sulfonaattia eristämättä vaiheen b) renkaansulkemisreaktioon.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe b) suoritetaan 5 lämpötiloissa, jotka ovat välillä noin -70 - +175 °C, edullisesti välillä noin -40 - +10 °C.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa c) käytetään emäksenä K-emästä.
12. Menetelmä asetoasetamidi-N-sulfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että amidosulfonihapon NH4- sekä primaarinen, sekundaarinen, tertiaarinen ja/tai kvaternaarinen ammoniumsuola saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa vähin-15 tään noin ekvimolaarisen määrän kanssa asetoasetyloimisai-netta, diketeeniä, mahdollisesti amiinikatalyytin läsnäollessa ja mahdollisesti vapautetaan tällöin muodostuneesta asetoasetamidi-N-sulfonaatista asetoasetamidi-N-sulfoni-happo lisäämällä vahvaa happoa.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asetoasetyloimisainetta käytetään ylimäärin noin 30 mooli-%:iin asti, edullisesti vain noin 10 mooli-%:iin asti.
14. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen menetel-25 mä, tunnettu siitä, että inerttinä orgaanisena liuottimena käytetään halogenoitua alifaattista hiilivetyä, edullisesti sellaista, jossa on enintään neljä hiiliatomia; alifaattista ketonia, jossa on edullisesti 3-6 hiiliatomia; alempaa alifaattista karboksyylihappoa, edul-30 lisesti sellaista, jossa on 2 - 6 hiiliatomia; tai alempien alifaattisten karboksyylihappojen N-alkyylisubstitu-oitua amidia, edullisesti amidia, jossa on kaikkiaan enintään viisi hiiliatomia yksin tai seoksena.
15. Jonkin patenttivaatimuksen 12 - 14 mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että inerttinä orgaani- 33 83076 sena liuottimena käytetään metyleenikloridia, asetonia, jääetikkaa ja/tai dimetyyliformamidia, erityisesti metyleenikloridia .
16. Jonkin patenttivaatimuksen 12 - 15 mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että amiinikatalyyttinä käytetään nukleofiilisiä tertiaarisia amiineja, edullisesti amiineja, joissa on enintään 20, edullisemmin vain kymmenen hiiliatomia N-atomia kohti, erityisesti trietyyli-amiinia.
17. Jonkin patenttivaatimuksen 12 - 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat välillä noin -30 - +50 °C, edullisesti välillä noin 0 - +25 °C.
18. Asetoasetamidi-N-sulfonihapon ammoniumsuolat, 15 joilla on kaava CH3 CH--C / 2 \ 0. c \j- H 20 jossa on f$ftlR2R3R4, jossa R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, C^g-alkyyli, C6_10-sykloalkyyli, -aryyli ja/tai -aralkyyli.
19. Menetelmä 6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiat- 25 sin-4-oni-2,2-dioksidin ja sen myrkyttömien suolojen valmistamiseksi sulkemalla asetoasetamidijohdannainen renkaaksi, tunnettu siitä, että asetoasetamidijohdannaisena käytetään asetoasetamidi-N-sulfonihappoa tai sen ammoniumsuolaa, jolla on kaava 30 /CH3 / 2 % o = c \n-S0®M® ;· . H J 34 83076 ja että renkaaksi sulkeminen suoritetaan vähintään noin ekvimolaarisen S03-määrän avulla mahdollisesti inertissä epäorgaanisessa tai orgaanisessa liuottimessa ja että tällöin hapon muodossa saatava 6-metyyli-3,4-dihydro-1,2,3-5 oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidi sen jälkeen mahdollisesti vielä neutraloidaan emäksellä.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että S03:a käytetään noin 3-10-kertaisena, erityisesti noin 4-7 -kertaisena molaarisena 10 ylimääränä laskettuna asetoasetamidi-N-sulfonihaposta (sen suoloista).
21. Patenttivaatimuksen 19 tai 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inerttinä epäorgaanisena liuottimena käytetään nestemäistä S02:a ja inerttinä orgaa- 15 nisena liuottimena käytetään halogenoitua alifaattista hiilivetyä, edullisesti sellaista, jossa on enintään neljä hiiliatomia, ja/tai kollodiinia.
22. Jonkin patenttivaatimuksen 19 - 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että renkaansulkemis- 20 reaktio suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat välillä noin -70 - +175 °C, edullisesti välillä noin -40 - +10 °C.
23. Jonkin patenttivaatimuksen 19 - 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapon muodossa syntyvä6-metyyli-3,4-dihydro-l,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2- . 25 dioksidi uutetaan rikkihappoisesta reaktion väliaineesta halogenoidulla liuottimena tai hiilihapon tai orgaanisen karboksyylihapon esterillä ja mukana kulkeutunut rikkihappo neutraloidaan mahdollisesti emäksellä. 35 83076
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410439 DE3410439A1 (de) | 1984-03-22 | 1984-03-22 | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen sowie der dabei als zwischenprodukt(e) auftretenden acetoacetamind-n-sulfonsaeure(salze) |
| DE3410439 | 1984-03-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851104A0 FI851104A0 (fi) | 1985-03-20 |
| FI851104L FI851104L (fi) | 1985-09-23 |
| FI83076B true FI83076B (fi) | 1991-02-15 |
| FI83076C FI83076C (fi) | 1991-05-27 |
Family
ID=6231216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851104A FI83076C (fi) | 1984-03-22 | 1985-03-20 | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess giftfria salter. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4607100A (fi) |
| EP (1) | EP0155634B1 (fi) |
| JP (2) | JPS60209578A (fi) |
| KR (1) | KR930000806B1 (fi) |
| AT (1) | ATE53579T1 (fi) |
| AU (2) | AU587970B2 (fi) |
| BR (1) | BR8501306A (fi) |
| CA (1) | CA1273923A (fi) |
| CS (3) | CS249550B2 (fi) |
| DD (3) | DD234007A5 (fi) |
| DE (2) | DE3410439A1 (fi) |
| DK (2) | DK170401B1 (fi) |
| ES (2) | ES8606315A1 (fi) |
| FI (1) | FI83076C (fi) |
| HU (2) | HU196954B (fi) |
| IE (1) | IE58342B1 (fi) |
| IL (1) | IL74676A (fi) |
| MX (1) | MX162880B (fi) |
| NO (3) | NO163771C (fi) |
| SU (1) | SU1342418A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA852116B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410233A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung kristalliner salze des acetoacetamid-n-sulfofluorids |
| DE3410440A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3527070A1 (de) * | 1985-07-29 | 1987-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid |
| DE3531358A1 (de) * | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids |
| DE3531359A1 (de) * | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid sowie zu dessen reinigung |
| TW223067B (fi) * | 1992-03-17 | 1994-05-01 | Hoechst Ag | |
| DE10013259A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Nutrinova Gmbh | Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10130298A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-23 | Nutrinova Gmbh | Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10130504B4 (de) | 2001-06-25 | 2005-02-03 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Xanthin- und Phenazon-Acesulfam-H-Komplexe mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JP2003026671A (ja) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Daicel Chem Ind Ltd | オキサチアジン類の製造方法 |
| CN1336363A (zh) | 2001-07-25 | 2002-02-20 | 张元宾 | 乙酰磺胺酸钾的合成制备方法 |
| JP2006525791A (ja) | 2002-11-19 | 2006-11-16 | ニュートリノヴァ ニュートリション スペシャリティーズ アンド フード イングリーディエンツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 食品、化粧品製品、消費財（ｃｏｎｓｕｍｅｒｇｏｏｄｓ）および医薬品における微生物学的安定化のために甘味料酸（ｓｗｅｅｔｅｎｅｒａｃｉｄｓ）を使用する方法。 |
| DE10253773B3 (de) * | 2002-11-19 | 2004-06-24 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Verwendung von Acesulfamsäure zur pH-Wert-Absenkung |
| US8043647B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-10-25 | Perry Stephen C | Sugar replacement |
| DE10330025A1 (de) * | 2003-07-03 | 2005-01-20 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Süßstoffsalzes basierend auf Aspartam und Acesulfam |
| JP2005263779A (ja) | 2004-02-17 | 2005-09-29 | Daicel Chem Ind Ltd | ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物又はその塩の製造法 |
| CN100410246C (zh) * | 2006-09-24 | 2008-08-13 | 张家港浩波化学品有限公司 | 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中的水解工艺及该工艺的专用设备 |
| CN100516054C (zh) * | 2006-09-24 | 2009-07-22 | 张家港浩波化学品有限公司 | 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中的磺化环合工艺及该工艺的专用设备 |
| MX2011000268A (es) | 2008-07-08 | 2011-04-27 | Univ Texas | Inhibidores novedosos de la proliferacion y activacion del transductor y activador de señal de la transcripcion (stats). |
| WO2010075159A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Purification of recombinantly produced interferon |
| EP2407146A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-18 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH | Use of acesulfame K as a flavour modulator |
| US9024016B2 (en) | 2012-06-08 | 2015-05-05 | Nutrinova Nutrition Specialists & Food Ingredients GmbH | Process for producing acesulfame potassium |
| CN103450114B (zh) * | 2013-08-19 | 2015-09-02 | 苏州浩波科技股份有限公司 | 5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3h)-酮-2,2-二氧化物的合成方法 |
| CN104292181B (zh) * | 2014-09-27 | 2016-10-26 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 一种mvr系统浓缩安赛蜜母液的方法 |
| EP3753930A1 (en) * | 2016-09-21 | 2020-12-23 | Celanese International Corporation | Acesulfame potassium compositions and processes for producing same |
| DK3322695T3 (da) * | 2016-09-21 | 2020-09-28 | Celanese Int Corp | Acesulfam-kalium-sammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
| EP3623363A1 (en) | 2016-09-21 | 2020-03-18 | Celanese International Corporation | Acesulfame potassium compositions and processes for producing same |
| SI3319948T1 (sl) | 2016-09-21 | 2021-11-30 | Celanese International Corporation | Sestavki kalijevega acesulfama in postopek za izdelavo le-teh |
| WO2021186246A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Trizell Ltd. | Temperature-responsive virus storage system |
| US20230226154A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-07-20 | Trizell Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
| WO2022246871A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰乙酰胺-n-磺酸三乙胺盐的制备方法 |
| CN113454060B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-11-25 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰乙酰胺-n-磺酸三乙胺盐的制备方法 |
| CN113454075A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-09-28 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰磺胺酸钾的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL157304B (nl) * | 1970-01-10 | 1978-07-17 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van zoetmiddelen, onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormd voortbrengsel, alsmede werkwijze voor het bereiden van zoetsmakende verbindingen. |
| DE2001017C3 (de) * | 1970-01-10 | 1978-05-18 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-Dihydro-1,23-oxathiazin-4on-2,2-dioxide, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE2228423C3 (de) * | 1972-06-10 | 1982-05-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2434564A1 (de) * | 1974-07-18 | 1976-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und seine verwendung als suesstoff |
| DE2434549A1 (de) * | 1974-07-18 | 1976-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung des suesstoffes 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin4-on-2,2-dioxid |
| DE2453063A1 (de) * | 1974-11-08 | 1976-05-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von acetoacetamid-n-sulfofluorid |
| DE3410440A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3429039A1 (de) * | 1984-08-07 | 1986-02-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3527070A1 (de) * | 1985-07-29 | 1987-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid |
-
1984
- 1984-03-22 DE DE19843410439 patent/DE3410439A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-13 EP EP85102885A patent/EP0155634B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-13 AT AT85102885T patent/ATE53579T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-13 DE DE8585102885T patent/DE3578174D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-15 HU HU854514A patent/HU196954B/hu unknown
- 1985-03-15 HU HU85958A patent/HU196976B/hu unknown
- 1985-03-20 FI FI851104A patent/FI83076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 CS CS859205A patent/CS249550B2/cs unknown
- 1985-03-20 US US06/714,177 patent/US4607100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-20 ES ES541417A patent/ES8606315A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 CS CS859204A patent/CS249549B2/cs unknown
- 1985-03-20 JP JP60054717A patent/JPS60209578A/ja active Granted
- 1985-03-20 CS CS851948A patent/CS249540B2/cs unknown
- 1985-03-21 DD DD85274325A patent/DD234007A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DD DD85289450A patent/DD244551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 NO NO851143A patent/NO163771C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 IE IE72385A patent/IE58342B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 ZA ZA852116A patent/ZA852116B/xx unknown
- 1985-03-21 IL IL74676A patent/IL74676A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 AU AU40210/85A patent/AU587970B2/en not_active Expired
- 1985-03-21 CA CA000477148A patent/CA1273923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-21 KR KR1019850001853A patent/KR930000806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DD DD85289447A patent/DD244554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DK DK129185A patent/DK170401B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 SU SU853867759A patent/SU1342418A3/ru active
- 1985-03-22 MX MX204703A patent/MX162880B/es unknown
- 1985-03-22 BR BR8501306A patent/BR8501306A/pt not_active Application Discontinuation
- 1985-11-18 NO NO85854604A patent/NO166364C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 NO NO85854605A patent/NO163773C/no not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-28 ES ES551338A patent/ES8701743A1/es not_active Expired
- 1986-06-03 US US06/870,078 patent/US4695629A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-16 AU AU22372/88A patent/AU598698B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-04-16 US US07/512,021 patent/US5011982A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-30 JP JP2336913A patent/JPH0647571B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-29 US US07/648,313 patent/US5103046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-13 DK DK042394A patent/DK171986B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess giftfria salter. | |
| CA1283912C (en) | Process for the preparation of 6-methyl-3,4-dihydro-1, 2,3-oxathiazin-4-one 2,2-dioxide and for the purification thereof | |
| DK167977B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved ringslutning af et acetoacetamidderivat | |
| FI83077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning och rening av giftria salter av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on -2,2-dioxid. | |
| FI81789C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl -3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess icke-toxiska salter. | |
| FI81790B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxatiazin-4-on-2,2-dioxid och dess icke-toxiska salter. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |