DK171986B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK171986B1 DK171986B1 DK042394A DK42394A DK171986B1 DK 171986 B1 DK171986 B1 DK 171986B1 DK 042394 A DK042394 A DK 042394A DK 42394 A DK42394 A DK 42394A DK 171986 B1 DK171986 B1 DK 171986B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- acetoacetamide
- methyl
- oxathiazin
- dioxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/06—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 DK 171986 B1
O
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihvdro-l,2,3-oxathiazin^ -4-on-2,2-dioxid med formlen 5 /CH3 /CH - cx ° S c 0 (I) XN -H 02 10
Som følge af det sure hydrogen ved nitrogenatomet er forbindelsen (I) egnet til saltdannelse (med baser). De ikke--toksiske salte - såsom Na-, K- og Ca-saltet - kan på grund 15 af deres til dels intensive søde smag anvendes som sødestoffer inden for næringsmiddelsektoren, hvorved K-saltet ("Acesulfam K" eller også kun "Acesulfam") er af særlig betydning .
Der kendes en række forskellige fremgangsmåder til 20 fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4--on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf, jfr. Ange-wandte Chemie £[5, hæfte 22 (1973) s. 965 til 73, svarende til International Edition bd. 12, nr. 11 (1973), s. 869-76. Praktisk taget alle fremgangsmåder går ud fra chlor- eller 25 fluorsulfonylisocyanat (XSC^NCO med X = Cl eller F).
Chlor- henholdsvis fluorsulfonylisocyanatet omsættes derpå med monomethylacetylen, acetone, aceteddikesyre, acet-eddikesyretert.butylester eller benzylpropenylether (i en for det meste flertrinsreaktion) til acetoacetamid-N-sulfo-30 chlorid henholdsvis -fluorid, som under indvirkning af baser (såsom methanolisk KOH) cycliserer og giver de tilsvarende salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxidet. Den frie oxathiazinon kan, om ønsket, fås på gængs måde (med syrer) ud fra saltene.
35
O
2 DK 171986 B1
En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af oxathiazinon-mellemtrinnet acetoacetamid-N-sulfofluorid går ud fra amidosulfofluorid H2NS02F, det partielle hydrolyseprodukt af fluorsulfonylisocyanatet (jfr. tysk of-5 fentliggørelsesskrift nr. 2.453.063). Derefter omsættes fluoridet af amidosulfonsyren H2NS02F med en ca. ækvimo-lær mængde af acetoacetyleringsmidlet diketen i et indifferent organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en amin ved temperaturer mellem ca. -30°C og 100°C. Omsætningen 10 forløber efter følgende reaktionsligning (med triethyl-amin som amin): h2hso2f . CH2 - ♦ N(C2H5>3 --Ψ c - o ch3 ch2 - c: Γ m Ί 20 / ^ “ D = C 0 ΗΝ(02Η5)3--»
- so2f L
ch3 25 /CH2 “ ^ ® 0 s C 0 + HN(C2H5')3
XN - S02F H
Acetoacetamid-N-sulfofluorid 30 35 3 DK 171986 B1
O
Acetoacetamid-N-sulfofluoridet cycliseres derpå på gængs måde ved hjælp af en base, f.eks. med metha-nolisk KOH, til sødestoffet: 5 ch3 0=c ^0 n-so2f ch H / ^ 10 A CH = C' + 2K0H —Ό +KF + 2 H20 * yCti3 -S'' CH =C^ K 02
0=C^ X0H
15 ^n-so2f
H
"Acesulfam" 20 Selv om de kendte fremgangsmåder til ..dels giver_ret tilfredsstillende udbytter af 6-methyl-3, 4-dihydro-l,2, 3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og de ikke-toksiske salte deraf (op til ca. 85% af det teoretiske, beregnet på basis af ud-gangs-amidosulfonsyrehalogenidet), er det på grund af nød-25 vendigheden af at anvende de ikke helt enkelt tilgængelige udgangsforbindelser chlor- henholdsvis fluorsulfonyliso-cyanat først og fremmest af teknisk betydning nødvendigt med yderligere forbedringer. Fremstillingen af chlor- og fluor-sulfonylisocyanatet kræver nemlig på grund af de til dels 30 vanskeligt håndterbare udgangsmaterialer (HCN, SO^ og HF) betydelige forsigtighedsforanstaltninger og sikkerhedsforholdsregler. Fremstillingen af chlor- og fluorsulfo-nylisocyanatet er baseret på følgende reaktionsligninger: 35
O
4 DK 171986 B1 HCN + Cl2 -> C1CN + HC1 C1CN + SO3 -* C1S02NC0 C1S02NC0 + HF -> FS02NC0 ♦ HC1 5 Erstatningen af amidosulfofluoridet i fremgangs måden ifølge det ovenfor beskrevne tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.453.063 såsom med den væsentligt lettere (f.eks. ud fra NH^ + SO^) fremstillelige amidosulfonsyre i^NSO^H eller salte deraf syntes næppe at være lovende, 10 fordi omsætningen af Na-amidosulfonatet HjNSC^Na med di-keten i vandig-alkalisk opløsning nemlig overhovedet ikke giver noget rent isolerbart omsætningsprodukt. Det ved denne omsætning vel i det mindste sammen med fremkommende l:l-addukt kunne tværtimod kun fås som bleggult farvestof 15 i form af koblingsproduktet med 4-nitrophenyldiazonium-chlorid, jfr. Ber. (13 (1950), side 551-558, især side 555, sidste afsnit inden beskrivelsen af forsøgene og side 558, sidste afsnit: 20 /Hz H2NS03Na + CH2_c vandig-alkalisk ^ CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na C -0 opløsning
CT
02N Æ>- N=N]+C1- + CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na -» 30 j-v CO-CH3 02N"\O/"N=N"CH"C0“NHS03Na + HC1 35
O
5 DK 171986 B1
Acetoacetamid-N-sulfonsyren er i øvrigt ellers kun eller også som mellemprodukt postuleret ved sønderdelingen af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxidet under kogning i vandig opløsning, jfr. den 5 i begyndelsen omtalte litteratur Angew. Chemie (1973): CH3 Γ /CH3 CH = c( -CHj-C. CH2-C.
10 2 O.C^ \ »2Η20—»2 0=C N0-MD=C 0
_s/ —SO3H X0H
H 02 H
♦ NHijHSOi, 15 v 2 CH3-CO-CH3 * 2 C02 + H2SOh + (NHn)2S04 20 På grund af den, især som følge af nødvendigheden af at anvende ikke helt enkelt tilgængelige udgangsforbindelser, først og fremmest til gennemførelsen i teknisk målestok ikke helt tilfredsstillende kendte fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf er der således behov for at forbedre de kendte fremgangsmåder tilsvarende eller at udvikle en ny forbedret fremgangsmåde.
Dette kan ifølge opfindelsen gøres ved en modifika-30 tion af fremgangsmåden beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.453.063 (hovedsagelig erstatning af amido-sulfofluoridet i den kendte fremgangsmåde med salte af amido-sulfonsyren) med efterfølgende ringslutning af det fremkomne ^ acetoacetyleringsprodukt ved hjælp af SC^.
6 DK 171986 B1
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxa-thiazin-4-on-2,2-dioxid samt ikke-toksiske salte deraf ved ringslutning af et acetoacetamidderivat.
5 Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at der som aceto acetamidderivat anvendes acetoacetamid-N-sulfonsyre eller dens salte, og at ringslutningen gennemføres ved indvirkning af i det mindste den ækvimolære mængde SO3, eventuelt i et indifferent uorganisk eller organisk opløsningsmiddel ved 10 temperaturer mellem -70 og +175°C, samt at det i syreform fremkommende 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2--dioxid derpå eventuelt desuden neutraliseres med en base.
Det som udgangsforbindelse anvendte acetoacetamidderivat fremstilles ved omsætning af et amidosulfonsyrederivat med 15 en i det mindste omtrent ækvimolær mængde acetoacetylerings-middel i et indifferent organisk opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en amin- eller phosphin-katalysator, til dannelse af et acetoacetamidderivat, idet der som amidosulfonsyrederivat anvendes et i det anvendte indifferente or-20 ganiske opløsningsmiddel i det mindste delvis opløseligt salt af amidosulfonsyren.
De reaktionsligninger, der ligger til grund for fremstillingen af udgangsforbindelsen og for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er (med diketen som acetoacetyleringsmid-25 del): 7 DK 171986 B1 ch3 a) ch2 -CH2-c' H2NSO3M + CH2-C — > OsC (M s.Basekation)
C -O ^N-SOaM
θ' H 3 b) CH3 .ch2-c^ 10 „ y \ o=c ^0 -S03M CH3 H CH=C^ ΙΓ ♦ S03 —» OsC^ O + MHSOii ch3 Ni-s' 15 CH=C^ H 02
OaC^ ^OH
'Ni-SO^
H
20 , c) ycli3 y™3
/CH=C\ /CHsCX
OsC O + M’OH-► OsC O + HpO
XN -S^ SN -S^ H 02 M' 02 25 (M' s Basekation)
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen går ud fra på enkel 30 måde tilgængelige og billige udgangsforbindelser og er overordentlig simpel at gennemføre. Udbyttet ved fremstillingen af udgangsforbindelsen er ca. 90-100% af det teoretiske (beregnet på basis af udgangs-amidosulfonatet), og udbyttet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ca. 70-95% af det 35 teoretiske (beregnet på basis af acetoacetamid-N-sulfonatet). Udbyttet ved den eventuelle neutralisation af produktet er 8 DK 171986 B1 ca. 100% af det teoretiske (beregnet på basis af oxathiazin-onen i syreform), således at udbytterne for den samlede fremstilling ligger på mellem ca. 65 og 95% af det teoretiske. I forhold til den kendte fremgangsmåde repræsenterer 5 dette et betydeligt fremskridt.
Overraskende er den udmærkede heldige gennemførelse af ringslutningen af acetoacetamid-N-sulfonat eller også af den frie sulfonsyre med SO3 ved fremgangsmåden, fordi den under ringslutningen forekommende vand- eller base-(MOH)-fra-10 spaltning i dette trin nemlig ikke eller i hvert fald praktisk taget ikke lykkedes med andre vand- eller base-fraspal-tende midler, såsom P2°5' eddikesyreanhydrid, trifluoreddi-kesyreanhydrid, thionylchlorid etc.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne udføres i 15 detaljer på følgende måde:
Som acetoacetyleringsmidler kan der anvendes de til acetoacetyleringer kendte forbindelser såsom acetoacetyl-chlorid og diketen. Det foretrukne acetoacetyleringsmiddel er diketen.
20 Mængden af anvendt acetoacetyleringsmiddel skal (i forhold til reaktionsdeltageren amidosulfonat) være mindst omtrent ækvimolær. Der anvendes fortrinsvis et indtil ca.
30 molprocent's overskud, især et overskud på kun op til ca. 10 molprocent. Overskud større end ca. 30 molprocent er 25 mulige, men giver ingen fordele.
På tale som indifferente organiske opløsningsmidler kommer praktisk taget alle organiske opløsningsmidler, som ikke på uønsket måde reagerer med udgangs- og slutforbindelserne samt eventuelt med katalysatorerne anvendt i reak-30 tionen, og som desuden har den evne, at de i det mindste delvis opløser salte af amidosulfonsyren. Følgende organiske opløsningsmidler skal derfor nævnes her som foretrukne:
Halogenerede aliphatiske carbonhydrider, fortrinsvis sådanne med op til 4 carbonatomer, såsom methylen-35 chlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen,
O
9 DK 171986 B1 tetrachlorethylen, trichlor-fluor-ethylen, etc., alipha-tiske ketoner, fortrinsvis sådanne med 3-6 carbonatomer, såsom acetone eller methylethylketon, aliphatiske ethere, fortrinsvis cycliske aliphatiske ethere med 4-5 carbon-5 atomer, såsom tetrahydrofuran og dioxan, lavere alipha tiske carboxylsyrer, fortrinsvis sådanne med 2-6 carbonatomer, f.eks. eddikesyre og propionsyre, aliphatiske ni-triler, fortrinsvis acetonitril, N-alkylsubstituerede amider af carbonsyre og lavere aliphatisk carboxylsyre, 10 fortrinsvis amider med højst 5 carbonatomer, såsom tetra- methylurinstof, dimethylformamid, dimethylacetamid og N-methylpyrrolidon, aliphatiske sulfoxider, fortrinsvis dimethylsulfoxid og aliphatiske sulfoner, fortrinsvis sulfolan 15 H2f - p2 h2c ,ch2
Y
o2 20 Særligt foretrukne opløsningsmidler blandt de ovenfor anførte er methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, acetone, iseddike og dimethylformamid, især methylen-25 chlorid. —
Opløsningsmidlerne kan anvendes både enkeltvis og i blanding.
Mængdeforholdet mellem reaktionsudgangsforbindelser og opløsningsmiddel kan varieres inden for vide grænser.
30 Almindeligvis ligger vægtforholdet ved ca. 1:(2-10).
Andre forhold er dog også mulige.
Som amin- og phosphin-katalysatorer kan der i princippet anvendes alle aminer og phosphiner, hvis anvendelse er kendt som katalysatorer ved additionsreaktioner af 35 diketen. Dette er hovedsagelig tertiære aminer og phosphi ner med (yderligere) nucleofil karakter.
10 DK 171986 B1 I det foreliggende tilfælde foretrækkes sådanne tertiære aminer og phosphiner, som til et N- eller P-atom har højst 20, især kun højst 10 carbonatomer. Der skal eksempelvis nævnes følgende tertiære aminer: 5 trimethylamin, triethylamin, tri-n-propylamin, triiso-propylamin, tri-n-butylamin, triisobutylamin, tricyclo-hexylamin, ethyldiisopropylamin, ethyldicyclohexylamin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, benzyldimethyl-amin, pyridin, substituerede pyridiner, såsom picoliner, 10 lutidiner, collidiner eller methylethylpyridiner, N-me-thylpiperidin, N-ethylpiperidin, N-methylmorpholin, Ν,Ν-dimethylpiperazin, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-nonen--(5), 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undecen-(7), desuden tetramethylhexamethylendiamin, tetramethylethylendiamin, 15 tetramethylpropylendiamin, tetramethylbutylendiamin, eller også 1,2-dimorpholylethan, pentamethyldiethylentri-amin, pentaethyldiethylentriamin, pentamethyldipropylen-triamin, tetramethyldiaminomethan, tetrapropyldiamino-methan, hexamethyltriethylentetramin, hexamethyltri-20 propylentetramin, diisobutylentriamin eller triisopro-pylentetramin.
Som amin foretrækkes især triethylamin.
Som eksempler på tertiære phosphiner kan nævnes meth-yldiphenylphosphin, triphenylphosphin og tributylphosphin.
25 Katalysatormængden udgør normalt højst ca. 0,1 mol pr. mol amidosulfonat. Større mængder er mulige, men giver næppe yderligere fordele. Acetoacetyleringen forløber i princippet også uden katalysator, men katalysatoren virker dog reaktionsfremskyndende og er derfor fordelagtig.
30 De anvendte amidosulfonsyresalte skal være i det mindste delvis opløselige i det indifferente organiske opløsningsmiddel . Dette krav opfyldes fortrinsvis af lithium-, NH4- samt af de primære, sekundære, tertiære og kvaternære ammoniumsalte af amidosulfonsyre. Blandt ammoniumsaltene 35 foretrækkes igen sådanne, hvis ammoniumion ikke indeholder mere end ca. 20, især ikke mere end ca. 10 carbonatomer.
11 DK 171986 B1
Som eksempler på ammoniumsalte af amidosulfonsyren skal nævnes saltene med følgende ammoniumioner: © © <±> ® nh4, H3N(C2H5), H2N(n-C3H7)2, H2N(i-C3H7)2 © © © © HN(CH3)3, HN(C2H5)3, HN(n-C3H7)3, HlKn-CnHg^, 0 © © © HN(CH3)2CH2C6H5, HN(CH3)2(c6h5) » N < CH3) 1*, N(C2H5)Z|, 10 © - N(CH3)3C6H5 etc.
Som amidosulfonat foretrækkes især triethylammonium- 15 saltet.
Saltene fås på gængs måde ved neutralisation af amidosulfonsyren med LiOH, NH3 eller de tilsvarende aminer eller kvaternære ammoniumhydroxidopløsninger og efterfølgende fjernelse af vand på i og for sig kendt 20 måde. Basen tilsættes fortrinsvis i et støkiometrisk overskud (beregnet på basis af amidosulfonsyren) på højst ca. 30 molprocent, især ikke mere end højst ca.
15 molprocent. Det foretrækkes yderligere, at den organiske del af ammoniumionen er identisk med den or-25 ganiske del af aminkatalysatoren (f.eks. anvendelse af triethylammonium-amidosulfonat som amidosulfonsyre-salt og af triethylamin som katalysator). Ved salte med NH^ samt primære eller sekundære aminer anvendes aminkomponenten fortrinsvis i støkiometrisk mængde, 30 og som katalysator anvendes der en svagere basisk tertiær amin, såsom pyridin.
Reaktionstemperaturen vælges almindeligvis i et område mellem ca. -30 og +50°C, fortrinsvis mellem ca.
0 og 25°C.
35 12 DK 171986 B1
Reaktionen gennemføres normalt ved atmosfæretryk.
Reaktionstiden kan svinge inden for vide grænser.
Den ligger almindeligvis mellem ca. 0,5 og 12 timer. Omsætningen kan ske enten ved at gå ud fra amidosulfonsyre-5 saltet og tildosere diketen eller ved at gå ud fra diketen og tildosere amidosulfonsyresaltet eller ved at gå ud fra diketen og amidosulfonsyre og tildosere basen eller også under samtidig tildosering af begge reaktanter i reaktionsrummet, hvorved der desuden gås ud fra det indiffe-10 rente organiske opløsningsmiddel, eller dette kan tildoseres sammen med reaktanterne.
Efter endt omsætning bortdestilleres opløsningsmidlet til isolering af reaktionsproduktet, og remanensen (hovedsagelig acetoacetamid-N-sulfonat) omkrystalliseres 15 fra et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone, methyl- acetat eller ethanol. Udbytterne ligger ved ca. 90 til 100% af det teoretiske.
Li- og ammonium-acetoacetamid-N-sulfonaterne er hidtil ukendte forbindelser. De har formlen 20 ^ch3 /*- c*o 0= c
25 H
hvor M® = Li® eller N®R1R2R3R4, hvor R1, R2, R3 og R4 hver især betyder H eller C1-C8-alkyl, Cg-C10-cycloalkyl, -aryl 30 og/eller -aralkyl.
I ammoniumsaltene udgør carbonatomerne i ammoniumionen et samlet antal på fortrinsvis ikke mere end ca. 20, især ikke mere end ca. 10.
Ud fra acetoacetamid-N-sulfonatet kan man få den 35 frie acetoacetamid-N-sulfonsyre, om ønsket, ifølge gængse metoder.
13 DK 171986 B1
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ringsluttes det fremstillede acetoacetamid-N-sulfonat (eller eventuelt også den frie syre) med den i det mindste ækvimolære mængde SO3, eventuelt i et indifferent uorganisk eller organisk 5 opløsningsmiddel. SO3 anvendes almindeligvis i et højst 20 ganges, fortrinsvis 3-10 ganges, især 4-7 ganges molært overskud, beregnet på basis af acetoacetamid-N-sulfonatet (eller den frie syre). Det kan tilsættes reaktionsudgangs-blandingen både i fast og flydende form eller også ved ind-10 kondensering af S03~damp. Almindeligvis anvendes dog en SO3-opløsning i koncentreret svovlsyre, flydende SO2 eller et indifferent organisk opløsningsmiddel. S03-fraspaltende forbindelser kan også anvendes.
Reaktionen kan ganske vist i princippet gennemføres 15 uden opløsningsmiddel, dog er gennemførelsen i et indifferent uorganisk eller organisk opløsningsmiddel at foretrække. Som sådanne indifferente uorganiske eller organiske opløsningsmidler kan anvendes væsker, der ikke på uønsket måde reagerer med SO^ samt med reaktionsudgangs-20 og -slutprodukterne. På grund af den betydelige reaktivitet især af SO^ kan der derfor her kun anvendes relativt få opløsningsmidler. Foretrukne opløsningsmidler er: uorganiske opløsningsmidler, såsom flydende SOj/ organiske opløsningsmidler, såsom halogenerede aliphatiske car-25 bonhydrider, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer, såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, trichlor-ethylen, tetrachlorethylen, trichlorfluorethylen, etc., carbonsyreestere med lavere aliphatiske alkoholer, fortrinsvis med methanol eller ethanol, nitroalkaner, fortrinsvis 30 med højst 4 carbonatomer, især nitromethan, alkylsubsti-tuerede pyridiner, fortrinsvis collidin, og aliphatiske sulfoner, fortrinsvis sulfolan.
De organiske opløsningsmidler kan anvendes både enkeltvis og i blanding.
35 Som opløsningsmiddel foretrækkes især flydende SC>2 og methylenchlorid.
14 DK 171986 B1 Mængden af anvendt indifferent opløsningsmiddel er ikke kritisk. Når der anvendes et opløsningsmiddel, skal det kun sikres, at reaktanterne opløses i et tilstrækkeligt omfang. Opadtil er mængden af opløsningsmiddel begrænset af 5 økonomiske overvejelser.
I en foretrukken udførelsesform af den her omhandlede fremgangsmåde anvendes der det samme opløsningsmiddel som ved fremstillingen af udgangsforbindelsen. Opløsningsmidlet er fortrinsvis et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, især 10 methylenchlorid. I dette tilfælde kan nemlig opløsningen af udgangsforbindelsen anvendes direkte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen uden isolering af acetoacetamid-N-sul-fonatet.
Reaktionstemperaturen ligger ved fremgangsmåden ifølge 15 opfindelsen på mellem -70 og +175°C, fortrinsvis mellem -40 og +10°C.
Fremgangsmåden gennemføres normalt ved atmosfæretryk.
Reaktionstiden kan andrage op til ca. 10 timer.
Reaktionen kan gennemføres på den måde, at der 20 gås ud fra acetoacetamid-N-sulfonatet (eller også den frie syre), eventuelt i opløsning, hvorpå S03, eventuelt i opløst form, tildoseres, eller ved at begge reaktionsdeltagerne sluses ind i reaktionsrummet samtidigt, eller ved at der gås ud fra S03 og der tilføres acetoacetamid-25 -N-sulfonat (eller den frie syre).
Der gås fortrinsvis ud fra en del af S03, eventuelt i opløsning, hvorpå acetoacetamid-N-sulfonatet (eller den frie syre) såvel som S03, eventuelt i opløst fo^ tildoseres enten kontinuerligt eller portionsvis.
30 Oparbejdningen sker på gængs måde. Ved en fore trukken metode, ved hvilken der anvendes methylenchlorid som reaktionsmedium, kan oparbejdningen f.eks. ske ved, at den S03~holdige opløsning tilsættes den (beregnet på S03) ca. 10 gange molære mængde is eller vand. Herved frem-35 kaldes en faseadskillelse: Det dannede 6-methyl-3,4--dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid befinder sig hovedsagelig i den organiske fase. De endnu i den vandige
O
DK 171986 Bl 15 svovlsyre forekommende andele kan udvindes ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, såsom med methylenchlorid, eller med en organisk ester.
Alternativt bortdestilleres reaktionsopløsningsmidlet 5 efter tilsætning af vand, og det i reaktionssvovlsyren til bageblivende 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxid ekstraheres med et bedre egnet opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler egner sig sådanne, der er tilstrækkeligt stabile over for svovlsyre og udviser en tilfredsstil-10 lende opløsningsevne. Desuden bør reaktionsproduktet have en -til isoleringen gunstig fordelingskoefficient i opløsningsmiddelsystemet. Foruden halogenerede carbonhydrider egner sig carbonsyreestere, såsom dimethylcarbonåt, di-ethylcarbonat og ethylencarbonat, eller estere af orga-15 niske monocarboxylsyrer, såsom isopropylformiat og iso-butylformiat, ethylacetat, isopropylacetat, butylacetat, isobutylacetat og neopentylacetat, eller dicarboxyl-syreestere eller med vand ikke-blandbare amider, såsom tetrabutylurinstof. Der anvendes især isopropylacetat 20 og isobutylacetat.
De forenede organiske faser tørres f.eks. med Na2SO^ og koncentreres. Ved ekstraktionen eventuelt medrevet svovlsyre kan også fjernes ved direkte tilsætning af vandig hydroxidopløsning til den organiske fase. Her-25 ved sættes der fortyndet vandig hydroxidopløs ning til den organiske fase, indtil der er opnået en pH-værdi i den vandige fase, som udvises af det rene 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved samme koncentration i samme tofasesystem ud fra ek-30 straktionsmiddel og vand. Såfremt det er hensigten at fremstille den frie forbindelse, renses denne yderligere på gængs måde (fortrinsvis ved omkrystallisation). Udbyttet ligger mellem ca. 70 og ca. 95% af det teoretiske, beregnet på basis af acetoacetamid-N-sulfonatet (eller 35 den frie syre).
16 DK 171986 B1 Såfremt det er hensigten at fremstille et ikke-toksisk salt af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-di-oxidet, foretages yderligere en neutralisation.
Herved neutraliseres den i syreform forekommende 5 oxathiazinon-forbindelse på gængs måde med en tilsvarende base. Til dette formål neutraliseres f.eks. de ovennævnte forenede, tørrede og koncentrerede organiske faser i egnede organiske opløsningsmidler, såsom alkoholer, ketoner, estere eller ethere eller også i vand med en tilsvarende base, 10 fortrinsvis med en kaliumbase, såsom KOH, KHC03, K2CO3, K-alkoholater etc. Alternativt neutraliseres oxathiazinon-forbindelsen ud fra den rensede organiske ekstraktionsfase med vandig kaliumbase direkte ved ekstraktion. Oxathiazinon--saltet udfælder da, eventuelt efter koncentrering af opløs-15 ningen, i krystallinsk form og kan omkrystalliseres yderligere til rensning.
Neutralisationstrinnet forløber med praktisk taget et udbytte på 100%.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning 20 af opfindelsen. Efter eksemplerne på fremstillingen af udgangsforbindelserne og på gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen følger yderligere et sammenligningseksempel, der viser, at acetoacetamid-N-sulfonater ikke cycliserer med andre vand- eller basefraspaltende midler end S03, her 25 P205.
A) Eksempler på fremstillingen af udoanosforbindelserne: Eksempel 1: 0 30 NH Trimethylammonium-(aceto- L » λ Γ © -'-- <"*^0 S03® |HN(CH3) J acetamid-N-sulfonat)
Der sættes 9,7 g (0,1 mol) amidosulfonsyre til en opløsning af 12 ml (0,125 mol) trimethylamin i 100 ml 35 iseddike, og der omrøres indtil alt er opløst. Derefter tildryppes der 8 ml (0,104 mol) diketen ved 25-30°C under afkøling. Efter 16 timer udfældes reaktionsproduktet ved langsom tilsætning af ether, og der skilles fra ved sugning.
O
DK 171986 B1 17
Udbytte: 22 g (92%), smeltepunkt: 101°C.
NMR (DMSO de)0 2,2 (CH3-g>, 2,8 (lP-CH3), 3,45 (-CH2> IR(KBr) 1045, 1240, 1470, 1660, 1720 enf1
Eksempel 2 O
10 \^ NH Γφ -i Dlmethyl-ethyl-amaoniumaceto- /^0 S03® |hn(CH3)2 Etj acetamid-N-sulfonat)
Til 80 g (0,825 mol), amidosulfonsyre suspenderet i 500 ml iseddike tilsættes dråbevis under afkøling 80 g 15 (1,096 mol) dimethylethylamin. Når alt er opløst tilsæt tes der under afkøling ved 25-35°C 80 ml(l,038 mol) diketen. Efter 16 timer inddampes der, og remanensen udrøres med acetone, hvorved der sker en krystallisation.
Udbytte: 110 g (43%), smeltepunkt: 73-75°C.
20 Ud fra moderluden udvindes resten af reaktionspro duktet 128 g (50%) som sirup.
Γ © NMR (CDC13)/1,35 (CH3> 2,2 (Cf^-C), 2,8 (N-CH-), 25 <5 3 3,5 (-CH--C) 2« •IR(KBr) 1050, 1240, 1475, 1690, 1730 cm“1 30 35 18
Eksempel 3:
O
DK 171986 B1
O
M
5 I ^ NH r q η Triethylammonium-Cacetoacet- ^0 SO & [hn Et2J amid-N-sulfonat) 9,7 g (0,1 mol) amidosulfonsyre bringes i opløsning i 100 ml methylenchlorid med 16 ml (0,12 mol) triethylamin. Derpå tildryppes der ved 0°C 8 ml (0,104 mol) diketen, og der efterrøres i 2 timer ved 0°C og i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå udfældes 15 reaktionsproduktet ved tilsætning af hexan, og den tilbageblivende sirup vaskes med yderligere hexan. Efter tørring under formindsket tryk fås der 27-28 g (95,7--99%). Efter længere tids henstand begynder siruppen at krystallisere.
20 NMR (CDC13)«T 1,33 (-CH3), 2,2 (CH^), 3,2 (N-CH2>, 9 3,5 <-CH2-C) 25 IR(ren) 1040, 1230, 1450, 1650, 1670 cm"1
Analogt med fremstillingen beskrevet i eksempel 3 ^ gennemføres følgende eksempler 4-7. Resultatet er:
Eksempel 4;
O
UH . —| Tri-(n-propyl)-ammonium- o so® |hn( n-Prop.)3J acetoacetamid-N-sulfonat
Udbytte: 92-97 % DK 171986 B1 19 NMR (CDCl3)/a,3 (-CH3-^), 3,6 (-CH2-£) IR (CH2C12) 1040, 1260, 1420, 1700, 1740 cnr1 5 Eksempel 5:
O
ζ ^ NH Γφ ~i Tri-(n—Butyl)-ammonium(aceto-
Ao s°3^ [HN(n-Bu)3)j acetamid-N-sulfonat) 10 Udbytte: 91-96 %
O O
NMR (CDC13)</ 2,25 (CH3-C), 3,5 (-CH2-C) IR (CH2C12) 1040, 1250, 1420, 1700, 1740 cm-1 15
Eksempel 6: 0
II
Xs* NH r-gj η Dimethyl-Benzyl-ammonium- 0 S03© |hN (CH3>2 Benzylj (acetoacetamid-N-sulfonat)
Udbytte: 92-97 % r ® NMR (CDC13)<J2,2 CC0CH3), 2,75 (N-CH3), 3,5 (-CH2-C), 25 © 0 4,3(N-CH2-Ar), 7,35 (Ar), IR (CH2C12) 1040, 1260, 1270, 1430, 1470, 1700, 1740 cm"1
Eksempel 7: 30
O
NH ^ Diisopropyl-ethyl-ammonium- 0 SO30 |hn(i-Propy)2 Etj (acetoacetamid-N-sulfonat) 35 Udbytte: 91-95 * NMR (CDCl3)<i 1,3 οσ 1,(-CH3>, 2,2 (C0CH3>, 3,5 (CH2-C0) IR(CH2C12) 1040, 1210, 1250, 1420, 1700, 1740 cm-1
Eksempel 8: DK 171986 B1 20
O
O
5 ø Triethylammoniuni-(acetoacet- /^0 Sof J^HN Et^J amid-N-sulfonat) 9,7 g (0,1 mol) amidosulfonsyre suspenderes i 10 100 ml acetone og tilsættes 16 ml (0,12 mol) triethyl- amin. Når næsten alt stof er opløst, tildryppes der ved 0°C 8 ml (0,104 mol) diketen. Derefter lader man udreagere under omrøring ved stuetemperatur, hvorved alt går i opløsning. Efter 16 timer udfældes reaktionsproduktet 15 som sirup med hexan, og denne renses yderligere ved omrøring med hexan. Efter tørring under formindsket tryk fås 27-28 g (95,7-99%) sirup, der langsomt krystalliserer ved henstand.
20 NMR (CDClj) <f 1,3 (-CHg), 2,2 (CH^), 3,55 (-CH^) IR (ren) 1040, 1230, 1450, 1670 cm-1.
Eksempel 9: 25 ΐ*Η Γ φ Tetrabutylammonium-Caceto- ^0 so f jjJN BUjj J acetamid-N-sulfonat) 30 15,5 g (0,16 mol) amidosulfonsyre tilsættes i 10 ml methanol og 50 ml vand 105 ml (0,16 mol)^ 40%'s vandig tetrabutylammoniumhydroxidopløsning. Derefter inddampes der til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml 35 methylenchlorid og bringes op på en pH-værdi på 9-10 21
O
DK 171986 B1 med triethylamin. Derefter tildryppes der 10 ml diketen. Efter 12 timer indstilles der på ny til en pH-værdi på 9-10, og diketentilsætningen gentages. 16 timer senere inddampes der, hvorved remanensen krystalliserer. Kry-5 stalgrøden skilles fra ved sugning og vaskes med ethyl-acetat og ether.
Udbytte: 34,6 g (52 l) Smp.: 97 - 98°C 10 NMR (CDClg) <f 1,33 (-CH3), 2,2 (COCH^, 3,2 (CH2-jj), 3,5 (CH.-C) 2 H 0 IR (CH2C12) 890, 1040, 1255, 1410 cm”1.
Eksempel 10: 0 NH - Triethylacnmonlum-Cacetoacet- 20 1 I _ r~ @ - - S03® IhN Et3 I amid-N-sulfonat) 25 Der gås ud fra 19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre og 15,4 ml( 0,2 mol) diketen i 200 ml methylenchlorid ved 0°C. I løbet af 45 minutter tildryppes der under afkøling og omrøring 29 ml (0,21 mol) triethylamin. Derpå efter-røres der i 30 minutter ved 0°C, og derefter henstilles 30 reaktionsblandingen natten over ved stuetemperatur. Efter bortdampning af opløsningsmidlet og tørring under formindsket tryk fås reaktionsproduktet som en sirup. Krystallisationen sker fra acetone. Udbytte 53-56 g (94-99%), smeltepunkt: 55-58°C.
35 DK 171986 B1 22
O
NMR (CDC13) <l 1.33('CH3)* 2,2(CH3-£), 3,2(N-CH2), 3,5(-CH2-(j) 5 ir (ren) 1040, 1230» 1i*50, 1670 cm"1
Eksempel 11;
O
10 j^^NH ^ Trlethylammonium-(acetoacetamid- /^*0 SO® [hN Et^ N-sulfonat) 15 Der gås ud fra 19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre, 15,4 ml (0,2 mol) diketen og 1,14 ml (0,02 mol) iseddike i 100 ml methylenchlorid ved 0°C. I løbet af 45 minutter tildryppes der under afkøling og omrøring 29 ml (0,21 mol) triethylamin. Derpå efterrøres der i 30 minutter ved 0°C, 20 hvorpå reaktionsblandingen henstilles natten over ved stuetemperatur. Efter bortdampning af opløsningsmidlet vaskes remanensen med diethylether, hvorpå den tørres under formindsket tryk. Krystallisationen sker ud fra acetone. Udbytte: 52-55 g (92-97,5%), smp.: 55-58°C.
25 NMR (CDCIj)/ 1,33 <-CH3>, 2,2 (CHj-g), 3,5-C) IR (ren) 1040, 1230, 1450, 1670 cm"1 30 35
O
DK 171986 B1 23
Eksempel 12; c O
X*"'' Γ~Φ “1 Din>ethyl-phenyl-ammonium- 0 S03e jHNCCH^JgC^H^I (acetoaeetamid-N-sulfonat) 10 Til 9,7 g (100 mmol) amidosulfonsyre i 100 ml is eddike sættes der 15,1 ml (120 mmol) N,N-dimethylanilin, og der omrøres indtil alt er opløst. Derpå tilsættes der 8 ml (104 mmol) diketen. Efter 16 timer opløses der endnu en gang 2 ml diketen. Når alt diketen er forsvundet, 15 koncentreres der, og produktet udfældes ved udrøring med ether.
Udbytte: 88-92%.
NMR (CDC12) <f 2,2 (COCi^), 3,5 (-CH^-C) 2 0 20 IR(CH2C12) 10/10, 1250, U30, 1700, 17//0 cm-1
Eksempel 13: 25 0 C ^NH Ammonium-(aeetoaeetamid-N-
Ao 503θ[νη^©] sulfonat) 30 Til en suspension af 11,4 g (100 mmol) ammonium- amidosulfonat i 100 ml iseddike sættes der under kraftig omrøring 10 ml diketen og 1 ml pyridin. Efter 17 timer skilles slutproduktet fra ved sugning.
Udbytte: 17 g (86%). Sønderdeling fra ca. 125°C.
35
Eksempel 14:
O
DK 171986 B1 24
5 O
X^NH g) Diisopropylammonium-(aceto- 0 SO3© i Prop >27 acetamid-N-sul fonat) 10 19,4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre neutraliseres i 200 ml CH2C12 med 28 ml (0,2 mol) diisopropylamin.
Efter tilsætning af 0,81 ml (10 mmol) pyridin tildryppes der ved 0°C 15,4 ml (0,2 mol) diketen. Derpå efterrøres der i 30 minutter ved 0°C, hvorpå reaktionsblandingen 15 henstilles natten over ved stuetemperatur. Efter bortdampning af opløsningsmidlet og tørring under formindsket tryk fås reaktionsproduktet som opløsning.
Udbytte: 45-48 g (80-85%).
IR (ren) 1040, 1280, 1450, 1670 cm"1.
20
Eksempel 15: 0 25 Γ φ tert.-Butylammonium-(aceto- s0 SO3© tert.-Bu7 acetamid-N-sulfonat) 30 . _ 1“»4 g (0,2 mol) amidosulfonsyre neutraliseres i 100 ml DMF med 21 ml (0,2 mol) tert.butylamin. Efter tilsætningen af 0,81 ml (10 mmol) pyridin tildryppes der ved 15°C 15,4 ml (0,2 mol) diketen. Derpå efterrøres der ^ i 3 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdningen udfældes
O
DK 171986 B1 25 reaktionsproduktet med 500 ml diethylether. Til rensningen udrøres siruppen med acetone.
Udbytte: 42 g (83%) IR (ren) 1035, 1230, 1450, 1670 cm"1.
5 B) Eksempler på gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen_
Eksempel 1 10 Til 8 ml (200 mmol) flydende SO^ i 100 ml C^Clj tildryppes der ved -30°C og god omrøring i løbet af 60 minutter 12,7 g (50 mmol) dimethylethylammoniumacetoacet-amid-N-sulfonat i 110 ml methylenchlorid. 30 minutter senere opløses 50 ml ethylacetat og 50 g is. Den organiske 15 fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. De forenede organiske faser koncentreres efter tørring over natriumsulfat og opløses i methanol. Ved neutralisering af opløsningen med methano-lisk KOH udfælder kaliumsaltet af 6-methyl-3,4-dihydro-20 -1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet.
Udbytte: 7,3 g (73%).
Eksempel 2 25 Til 8 ml (200 mmol) flydende S03 i 50 ml S02 til dryppes der ved -30°C linder god omrøring i løbet af 60 minutter 12,7 g (50 mmol) dimethylethylammoniumacetoacetamid--N-sulfonat i 110 ml CI^C^· 30 minutter senere opløses der efter bortdampning af SC>2 50 ml ethylacetat og 50 g 30 is. Den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. De forenede organiske faser koncentreres efter tørring over natriumsulfat og opløses i methanol. Ved neutralisering af opløsningen med methanolisk KOH udfælder kaliumsaltet 35 DK 171986 B1 26
O
af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet. Udbytte: 8,3 g (83%).
Eksempel 3: 5
Til 12 ml (300 mmol) flydende S03 i 100 ml CHjClj tildryppes der ved -30°C under god omrøring i løbet af 60 minutter 12,7 g (50 mmol) dimethylethylammoniumaceto-acetamid-N-sulfonat i 110 ml CI^Clj. 30 minutter senere 10 opløses der 50 ml ethylacetat og 50 g is. Den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. De forenede organiske faser koncentreres efter tørring over natriumsulfat og opløses i methanol. Ved neutralisering af opløsningen 15 med methanolisk KOH udfælder kaliumsaltet af 6-methyl--3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet.
Udbytte: 7,6 g (76%).
Eksempel 4: 20
Til 4 ml (100 mmol) flydende SO^ i 100 ml CHjClj tildryppes der ved -30°C under god omrøring i løbet af 20 minutter 4,24 g (16,7 mmol) dimethylethylammonium-acetoacetamid-N-sulfonat i 35 ml CH^C^· Derefter opløses 25 der 4 ml (100 mmol) SO^, hvorpå der på ny i løbet af 20 minutter under god omrøring ved -30°C tildryppes 4,24 g (16,7 mmol) dimethylethylammoniumacetoacetamid-N-sulfo-nat i 35 ml Ci^Clj. Derefter gentages tilsætningen af 4 ml (100 mmol) SO^. Derpå tildryppes der ved -30°C 30 under god omrøring i løbet af 20 minutter 4,24 g (16,6 mmol) dimethylethylammoniumacetoacetamid-N-sulfo-nat i 35 ml CI^C^· 20 minutter senere oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 8,7 g (87%).
35
O
Eksempel 5 DK 171986 B1 27
Til 2,4 ml (60 mmol) S03 i 100 ml CH2C12 til-dryppes der ved -25°C under god omrøring i løbet af 5 60 minutter 12,7 g (50 mmol) dimethylethylammonium- acetoacetamid-N-sulfonat i 110 ml CH2C12. Samtidig tilsættes der efter 12, 24, 36 og 48 minutter hver gang 2,4 ml (60 mmol) SO^. 20 minutter senere oparbejdes Jer som beskrevet i eksempel 1.
10 Udbytte: 8,8 g (88%).
Eksempel 6
Der gås frem på samme måde som beskrevet i ek-15 sempel 5, idet dog der i begyndelsen gås ud fra 2,4 ml (60 mmol) SO^ i 50 ml S02.
Udbytte: 8,8 g (88%).
Eksempel 7 20 12,8 g (160 mmol) fast SO^ opløses i 150 ml CH2C12· Efter afkøling af opløsningen til -45/-55°C tildryppes der i løbet af 60 minutter 8,4 g (26 mmol) tripropylammoniumacetoacetamid-N-sulfonat i 25 ml CH2C12.
25 Efter 4 timer ved -45/-55°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 2,8 g (54%).
Ved eksemplerne 8-12 anvendes reaktionsopløsningerne ud fra omsætningen mellem diketen, amidosulfonsyre og 30 triethylamin direkte.
35
Eksempel 8 DK 171986 B1 28
O
Til 20 ml (500 mmol) flydende SO^ i 500 ml CHjClj tildryppes der ved -30°C under god omrøring 5 125 ml triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)- -opløsning (0,1 mol, CI^C^) i løbet af 60 minutter.
Efter yderligere 60 minutter ved -30°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 17,1 g (85%).
10
Eksempel 9
Der gås ud fra 125 ml triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat) -opløsning (0,1 mol, CH2C12) i 15 250 ml CH2C12 ved -30°C. I løbet af 60 minutter til sættes der 20 ml (500 mmol) flydende SO^ opløst i 250 ml CH2C12· Efter yderligere 60 minutter ved -30°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 14,9 g (74%).
20
Eksempel 10
Til 4,8 ml (120 mmol) flydende SO^ i 500 ml CHjC^ tildryppes der ved -25°C i løbet af 60 minutter 25 125 ml triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)- -opløsning (0,1 mol, CI^C^) . Med intervaller på hver 12 minutter tilsættes der yderligere 4 portioner på hver 4,8 ml (120 mmol) flydende S03- Efter yderligere 60 minutter ved -25°C oparbejdes der som beskrevet i 30 eksempel 1.
Udbytte: 18,3 g (91%).
35
Eksempel 11 DK 171986 B1 29
O
Der gås ud fra 50 ml CHjC^ ved -30°C. Under god afkøling og omrøring tildryppes der samtidig og jævnt en 5 opløsning af 28,1 g (0,1 mol) triethylammonium-(aceto-acetamid-N-sulfonat) i 50 ml og 24 ml flydende SO^ i 50 ml CI^C^ i løbet af 30 minutter. Efter yderligere 30 minutter ved -25°C til -30°C tildryppes der forsigtigt ved den samme temperatur 110 ml vand. Derefter 10 bortdestilleres og reaktionsproduktet ekstra- heres med 80 ml i-butylacetat. Den organiske fase tilsættes derpå 20 ml vand og indstilles under god omrøring med 4 N KOH til en pH-værdi på 0,84-0,87 (pH-meter, glaselektrode: Ingold 405-60-S7). Efter fraskillelse og 15 ekstrahering af den vandige fase med 20 ml i-butylacetat sættes der 15 ml vand til de forenede i-butylace-tatfaser, og under omrøring neutraliseres der med 4 N KOH indtil en pH-værdi på 5-7. Det tildels udfældede K-salt skilles fra ved sugning, hvorpå det forenes med 20 den vandige fase af filtratet. Bortdampning af vandet under formindsket tryk giver 18,1 g (90%) sødestof.
Eksempel 12 25 Der gås ud fra 50 ml CHjClj ved -30°C. Derefter tilledes der samtidigt og jævnt en opløsning af 28,1 g (0,1 mol) triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat) i 50 ml CH2C12 og 24 ml flydende S03 i 50 ml CH2C12 under kraftig afkøling (isopropanol/tøris). Øjeblikkelig 30 oparbejdning som beskrevet i eksempel 11 (ekstraktionsmiddel: Isopropylacetat) giver 17,9 g (89%) sødestof.
35
Eksempel 13 DK 171986 B1 30
O
Der gås ud fra 12,4 ml 60%'s oleum (200 mmol S03) i 200 ml CH2C12 ved -25°C. I løbet af 30 minutter 5 tildryppes der 62,5 ml triethylammonium-(acetoacet-amid-N-sulfonat)-opløsning (50 mmol, CHjC^) . Efter yderligere 60 minutter ved -25°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 4,7 g (47%).
10
Eksempel 14 200 ml collidin tilsættes forsigtigt ved -30°C β ml (200 mmol) flydende SO^. Derpå tilsættes der 16,2 g (50 mmol) tripropylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat), og reaktionsblandingen opvarmes i 20 timer til ca. 100°C. Størstedelen af collidinen bortdestilleres derpå under formindsket tryk, og remanensen optages i ethylacetat.
Efter syrningen med svovlsyre ekstraheres den vandige 2(^ fase grundigt med ethylacetat. De organiske faser tørres over Na2SO^ og inddampes under formindsket tryk. Remanensen optages i methanol og neutraliseres med methano-lisk kaliumhydroxidopløsning. Det udfældede sødestof skilles fra ved sugning og tørres.
Udbytte: 2,2 g (22%).
Sammenligningseksempel
Der gås ud fra 35,42 g (250 mmol) Ρ20^ 250 ml CH2C12· Ved -25°C tildryppes der i løbet af 60 minutter 62,5. ml triethylammonium-(acetoacetamid-N-sulfonat)-opløsning i CH2C12 med et sulfonatindhold på 0,05 mol.
Efter yderligere 60 minutter ved -25°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel B-l. I reaktionsproduktet kunne 35 DK 171986 B1 31
O
der ikke ved tyndtlagschromatografi påvises noget 6-me-thyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid eller kaliumsalt deraf.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-di-hydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid samt ikke-toksiske salte deraf ved ringslutning af et acetoacetamid-derivat, 5 kendetegnet ved, at der som acetoacetamid-derivat anvendes acetoacetamid-N-sulfonsyre eller dens salte, og at ringslutningen gennemføres ved indvirkning af i det mindste den ækvimolære mængde S03, eventuelt i et indifferent uorganisk eller organisk opløsningsmiddel ved temperaturer 10 mellem -70 og +175°C, samt at det i syreform fremkommende 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid derpå eventuelt desuden neutraliseres med en base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at SO3 anvendes i et op til 20 ganges, fortrins- 15 vis et 3-10 ganges, især et 4-7 ganges molært overskud, beregnet på basis af acetoacetamid-N-sulfonsyre (saltene).
3. Fremgangsmåde ifølge kravene 1 til 2, kendetegnet ved, at der som indifferent uorganisk opløsningsmiddel anvendes flydende SC>2/ og der som indifferent 20 organisk opløsningsmiddel anvendes i det mindste et opløsningsmiddel valgt blandt halogenerede aliphatiske carbon-hydrider, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer, carbonsyre-estere med lavere alkoholer, fortrinsvis carbonsyremethyl-og -ethylester, lavere nitroalkaner, fortrinsvis med højst 25 4 carbonatomer, collidin og sulfolan.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at ringslutningsreaktionen gennemføres ved temperaturer mellem -40 og +10°C.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, 30 kendetegnet ved, at det i syreform fremkommende 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ekstra-heres fra det svovlsure reaktionsmedium med et halogeneret opløsningsmiddel og en ester af carbonsyre eller en organisk carboxylsyre, og den medrevne svovlsyre eventuelt neutrali-35 seres med en base.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3410439 | 1984-03-22 | ||
| DE19843410439 DE3410439A1 (de) | 1984-03-22 | 1984-03-22 | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen sowie der dabei als zwischenprodukt(e) auftretenden acetoacetamind-n-sulfonsaeure(salze) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK42394A DK42394A (da) | 1994-04-13 |
| DK171986B1 true DK171986B1 (da) | 1997-09-08 |
Family
ID=6231216
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK129185A DK170401B1 (da) | 1984-03-22 | 1985-03-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af acetoacetamid-N-sulfonsyre(salte), og lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N-sulfonsyre |
| DK042394A DK171986B1 (da) | 1984-03-22 | 1994-04-13 | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK129185A DK170401B1 (da) | 1984-03-22 | 1985-03-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af acetoacetamid-N-sulfonsyre(salte), og lithium- og ammoniumsalte af acetoacetamid-N-sulfonsyre |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4607100A (da) |
| EP (1) | EP0155634B1 (da) |
| JP (2) | JPS60209578A (da) |
| KR (1) | KR930000806B1 (da) |
| AT (1) | ATE53579T1 (da) |
| AU (2) | AU587970B2 (da) |
| BR (1) | BR8501306A (da) |
| CA (1) | CA1273923A (da) |
| CS (3) | CS249549B2 (da) |
| DD (3) | DD244551A5 (da) |
| DE (2) | DE3410439A1 (da) |
| DK (2) | DK170401B1 (da) |
| ES (2) | ES8606315A1 (da) |
| FI (1) | FI83076C (da) |
| HU (2) | HU196954B (da) |
| IE (1) | IE58342B1 (da) |
| IL (1) | IL74676A (da) |
| MX (1) | MX162880B (da) |
| NO (3) | NO163771C (da) |
| SU (1) | SU1342418A3 (da) |
| ZA (1) | ZA852116B (da) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410233A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung kristalliner salze des acetoacetamid-n-sulfofluorids |
| DE3410440A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3527070A1 (de) * | 1985-07-29 | 1987-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid |
| DE3531358A1 (de) * | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung der nicht-toxischen salze des 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids |
| DE3531359A1 (de) * | 1985-09-03 | 1987-03-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid sowie zu dessen reinigung |
| TW223067B (da) * | 1992-03-17 | 1994-05-01 | Hoechst Ag | |
| DE10013259A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Nutrinova Gmbh | Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10130298A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-23 | Nutrinova Gmbh | Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10130504B4 (de) | 2001-06-25 | 2005-02-03 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Xanthin- und Phenazon-Acesulfam-H-Komplexe mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JP2003026671A (ja) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Daicel Chem Ind Ltd | オキサチアジン類の製造方法 |
| CN1336363A (zh) | 2001-07-25 | 2002-02-20 | 张元宾 | 乙酰磺胺酸钾的合成制备方法 |
| AU2003304021A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-10-18 | Nutrinova Nutrition Specialties And Food Ingredients Gmbh | Use of sweetener acids for the microbiological stabilisation of foodstuffs, cosmetic products, consumer goods and pharmaceutical products |
| DE10253773B3 (de) * | 2002-11-19 | 2004-06-24 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Verwendung von Acesulfamsäure zur pH-Wert-Absenkung |
| US8043647B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-10-25 | Perry Stephen C | Sugar replacement |
| DE10330025A1 (de) * | 2003-07-03 | 2005-01-20 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Süßstoffsalzes basierend auf Aspartam und Acesulfam |
| JP2005263779A (ja) | 2004-02-17 | 2005-09-29 | Daicel Chem Ind Ltd | ３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサイド化合物又はその塩の製造法 |
| CN100410246C (zh) * | 2006-09-24 | 2008-08-13 | 张家港浩波化学品有限公司 | 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中的水解工艺及该工艺的专用设备 |
| CN100516054C (zh) * | 2006-09-24 | 2009-07-22 | 张家港浩波化学品有限公司 | 一种合成乙酰磺胺酸钾过程中的磺化环合工艺及该工艺的专用设备 |
| EP2307367B1 (en) | 2008-07-08 | 2014-09-24 | Board of Regents, The University of Texas System | Novel inhibitors of proliferation and activation of signal transducer and activator of transcription (stats) |
| JP2012513200A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | シェーリング コーポレイション | 組換え製造インターフェロンの精製 |
| EP2407146A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-18 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH | Use of acesulfame K as a flavour modulator |
| US9024016B2 (en) | 2012-06-08 | 2015-05-05 | Nutrinova Nutrition Specialists & Food Ingredients GmbH | Process for producing acesulfame potassium |
| CN103450114B (zh) * | 2013-08-19 | 2015-09-02 | 苏州浩波科技股份有限公司 | 5-氯-6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3h)-酮-2,2-二氧化物的合成方法 |
| CN104292181B (zh) * | 2014-09-27 | 2016-10-26 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 一种mvr系统浓缩安赛蜜母液的方法 |
| LT3319949T (lt) * | 2016-09-21 | 2020-11-10 | Celanese International Corporation | Kalio acesulfamo kompozicijos ir jų gamybos būdas |
| DK3322695T3 (da) | 2016-09-21 | 2020-09-28 | Celanese Int Corp | Acesulfam-kalium-sammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
| JP7169977B2 (ja) | 2016-09-21 | 2022-11-11 | セラニーズ・インターナショナル・コーポレーション | アセスルファムカリウム組成物及びその製造方法 |
| LT3317260T (lt) * | 2016-09-21 | 2020-01-27 | Celanese International Corporation | Acesulfamo kalio kompozicijos ir jų gamybos būdai |
| EP4121115A1 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-25 | Trizell Ltd. | Temperature-responsive virus storage system |
| US20230226154A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-07-20 | Trizell Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
| CN113454075A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-09-28 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰磺胺酸钾的制备方法 |
| CN113454056B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-11-04 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰乙酰胺-n-磺酸三乙胺盐的制备方法 |
| WO2022246870A1 (zh) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 乙酰乙酰胺-n-磺酸三乙胺盐的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2001017C3 (de) * | 1970-01-10 | 1978-05-18 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-Dihydro-1,23-oxathiazin-4on-2,2-dioxide, ihre Herstellung und Verwendung |
| NL157304B (nl) * | 1970-01-10 | 1978-07-17 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van zoetmiddelen, onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormd voortbrengsel, alsmede werkwijze voor het bereiden van zoetsmakende verbindingen. |
| DE2228423C3 (de) * | 1972-06-10 | 1982-05-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2434564A1 (de) * | 1974-07-18 | 1976-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und seine verwendung als suesstoff |
| DE2434549A1 (de) * | 1974-07-18 | 1976-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung des suesstoffes 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin4-on-2,2-dioxid |
| DE2453063A1 (de) * | 1974-11-08 | 1976-05-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von acetoacetamid-n-sulfofluorid |
| DE3410440A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3429039A1 (de) * | 1984-08-07 | 1986-02-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nichttoxischen salzen |
| DE3527070A1 (de) * | 1985-07-29 | 1987-01-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid |
-
1984
- 1984-03-22 DE DE19843410439 patent/DE3410439A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-13 AT AT85102885T patent/ATE53579T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-13 DE DE8585102885T patent/DE3578174D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-13 EP EP85102885A patent/EP0155634B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-15 HU HU854514A patent/HU196954B/hu unknown
- 1985-03-15 HU HU85958A patent/HU196976B/hu unknown
- 1985-03-20 JP JP60054717A patent/JPS60209578A/ja active Granted
- 1985-03-20 CS CS859204A patent/CS249549B2/cs unknown
- 1985-03-20 ES ES541417A patent/ES8606315A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 CS CS859205A patent/CS249550B2/cs unknown
- 1985-03-20 FI FI851104A patent/FI83076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 CS CS851948A patent/CS249540B2/cs unknown
- 1985-03-20 US US06/714,177 patent/US4607100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-21 KR KR1019850001853A patent/KR930000806B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 NO NO851143A patent/NO163771C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 SU SU853867759A patent/SU1342418A3/ru active
- 1985-03-21 ZA ZA852116A patent/ZA852116B/xx unknown
- 1985-03-21 DD DD85289450A patent/DD244551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DK DK129185A patent/DK170401B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 AU AU40210/85A patent/AU587970B2/en not_active Expired
- 1985-03-21 IL IL74676A patent/IL74676A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DD DD85289447A patent/DD244554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 DD DD85274325A patent/DD234007A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-21 CA CA000477148A patent/CA1273923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-21 IE IE72385A patent/IE58342B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 BR BR8501306A patent/BR8501306A/pt not_active Application Discontinuation
- 1985-03-22 MX MX204703A patent/MX162880B/es unknown
- 1985-11-18 NO NO85854605A patent/NO163773C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 NO NO85854604A patent/NO166364C/no not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-28 ES ES551338A patent/ES8701743A1/es not_active Expired
- 1986-06-03 US US06/870,078 patent/US4695629A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-16 AU AU22372/88A patent/AU598698B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-04-16 US US07/512,021 patent/US5011982A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-30 JP JP2336913A patent/JPH0647571B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-29 US US07/648,313 patent/US5103046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-13 DK DK042394A patent/DK171986B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171986B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og ikke-toksiske salte deraf | |
| DK167977B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ved ringslutning af et acetoacetamidderivat | |
| CA1283912C (en) | Process for the preparation of 6-methyl-3,4-dihydro-1, 2,3-oxathiazin-4-one 2,2-dioxide and for the purification thereof | |
| KR940008749B1 (ko) | 6-메틸-3,4-디하이드로-1,2,3-옥사티아진-4-온 2,2-디옥사이드의 제조방법 및 이의 정제방법 | |
| DK168043B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og dets ikke-toksiske salte |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |