DE623373C

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Publication number: DE623373C
Application number: DENDAT623373D
Authority: DE

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DEUTSCHES REICH

AUSGEGEBEN AM
19. DEZEMBER 1935

REICHSPATENTAMT

PATENTSCHRIFT

623373 KLASSE 12 p GRUPPE 7oi

Verfahren zur Herstellung von Barbitursäureabkömmlingen

Zusatz zum Patent 602 217 **)

Patentiert im Deutschen Reiche AOm 4. Mai 1934 ab Das Hauptpatent hat angefangen am 7. Januar 1933.

Durch das Patent 602217 ist ein Verfahren zur Herstellung von Barbitursäuren der allgemeinen Formel

R³·Ν —CO „

I 1 /^Ν

co c<

R².Ν — CO

R⁵

geschützt. Man geht hierbei von fertiggebildeten Barbitursäuren aus, welche die Substituenten R¹, R², R³ und am 5-Kohlenstoff-Atom ein Halogenatom enthalten, und ersetzt letzteres durch den gewünschten basischen Rest NR⁴R⁵.

Von den so erhaltenen Barbitursäuren haben sich solche, in denen der basische Rest der Piperidinrest

CH₂-CH₂

CH₉-CH,

CH₀

ist, als ausgezeichnet wirkende Schlafmittel erwiesen, deren besonderer Vorzug es ist, bei sehr guter Verträglichkeit und Wegfall jeglicher Neben- und Nachwirkungen einen sehr tiefen und. langdauernden Schlaf zu erzeugen. Es wurde nun gefunden, daß man zu solchen Piperidinqbarbitursäuren auch gelangt, indem man Malonsäureabkömmlinge, die am mittleren C-Atom den Piperidinrest enthalten, mit Harnstoff oder Harnstoffabkömmlingen, z. B. substituierten Harnstoffen, Thioharnstoffen, Guanidinen usw., nach den üblichen Methoden zu Barbitursäureabkömmlingen kondensiert, worauf man gegebenenfalls erhaltene Zwischenprodukte noch in Barbitursäuren überführt. Geht man hierbei von Malonestern aus, die neben dem basischen Rest noch ein bewegliches Η-Atom enthalten, so gelangt man zu Barbitursäuren, in denen in obiger Formel R¹ Wasserstoff darstellt. Letzterer kann in an sich bekannter Weise durch Kohlenwasserstoffreste substituiert werden. -

Beispiel 1

Man läßt gleiche Teile Methylbrommalonester und Piperidin aufeinander einwirken, nimmt das Reaktionsgemisch mit Petroläther auf, entfernt überschüssiges Piperidin durch Ausschütteln mit Wasser und verdünnter Essigsäure und trocknet die Petroläther lösung über Chlorcalcium. Nach Abdestillieren des Petroläthers hinterbleibt Methylpiperidinomalonsäurediäthylester. 40 Teile von letzterem und 10 Teile Harnstoff werden in 70 Raumteilen absolutem Alkohol gelöst, und

*) Von dem Patentsucher ist als der Erfinder angegeben worden:

Dr. Rudolf Gebauer in Dresden. **) Früheres Zusatzpatent 606 084

623 37£

zwar in der Hitze, dann mit einet heißen Lösung-von 4 Teilen Natrium in 70 Raumteilen absolutem Alkohol versetzt und 3 Stunden atn .Rückflußkühler gekocht. Das nach dem Erkalten abgesaugte, mit Alkohol gewaschene, getrocknete Salz wird in Wasser gelöst und mit Essigsäure zerlegt,- wobei Kristalle vom Schmelzpunkt 212° ausfallen, die sich ihrer Zusammensetzung nach als 5-Methyl"5-piperidinobarbitursäure erweisen.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 27 Teilen Brommalonester in 27 Raumteilen trockenem Benzol werden allmählich 19 Teile Piperidin gegeben. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 2 Stunden am Rückflußkühler in leichtem Sieden gehalten. Nach Abtrennen des auskristallisierten Piperidinhydrobromids wird

ao die benzolische Lösung mit Wasser, dann mit verdünnter Essigsäure und schließlich bis zum Verschwinden der sauren Reaktion wieder mit Wasser ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird über Chlorcalcium getrocknet und das Benzol im Vakuum abdestilliert, wobei Piperidinomalonester als Öl zurückbleibt.

Eine heiße Lösung von 20 Teilen Piperidinomalonester und 6 Teilen Harnstoff in 40 Raumteilen absolutem Alkohol wird mit einer heißen Lösung von 2,5 Teilen Natrium in 40 Raumteilen absolutem Alkohol versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das in üblicher Weise abgetrennte Salz wird in Wasser gelöst und liefert dann auf Zusatz von Salzsäure eine oberhalb 300 ° unter Zersetzung schmelzende Verbindung, die nach ihrer Zusammensetzung als Piperidinobarbitürsäure anzusprechen ist.

.

Beispiel 3

Eine Lösung von 34 Teilen der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Piperidinobarbitursäure in einer Mischung von 100 Raumteilen Alkohol, 50 Raumteilen Wasser und 68 Raumteilen Natronlauge von 20 Volumprozent wird mit 30 Teilen Allyljodid bei 6o° etwa ¹Z* Stunde verrührt und dann langsam bis zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird durch Essigsäure die 5-Allyl-5-piperidinobarbitursäure gefällt, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 225 ° schmilzt. ■

Beispiel 4

Eine Lösung von 125 Teilen Piperidinomalonester (hergestellt gemäß Beispiel 2) und Teilen N-Methyl-N'-phenylharnstoff in 125 Raumteilen absolutem Alkohol wird mit einer Lösung von 16 Teilen Natrium in 250 Raumteilen absolutem Alkohol versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das beim Erkalten auskristallisierende Salz wird .in der üblichen Weise durch Säuren zerlegt und liefert dann die bei 240⁰ unter Zersetzung schmelzende i-Phenyl-3~methyl-5-piperidinobarbitursäure, die in Äther und Aceton schwer, in Chloroform, verdünnten Alkalien und starken Säuren leicht löslich ist.

Beispiel 5

Eine Lösung von 11 Teilen Thioharnstoff und 35 Teilen Methylpiperidinomalonester (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 70 Raumteilen absolutem Alkohol wird mit einer Lösung von 3,5 Teilen Natrium in 70 Raumteilen absolutem Alkohol versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Wasser gelöst und nach Zusatz von Entfärbungskohle filtriert. Die aus dem Filtrat durch Essigsäure gefällte, bei 216⁰ schmelzende 5-Methyl-5-piperidinothiobafbitursäure liefert bei der Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd in alkalischer Lösung die gleiche nach Beispiel 1 herstellbare S-Methyl-5-piperidinobarbitursäure vom F. 212°.

Beispiel 6

Kondensiert man in entsprechender Weise wie in Beispiel 5 Methylpiperidinomalonester (40 Teile) mit Guanidinhydrochlorid (15 Teile) in alkoholischer Lösung bei Gegenwart vonNatriumäthylat (7,5 Teile Natrium), so erhält man die. bei 290⁰ unter Zersetzung schmelzende 5 - Methyl - 5 - piperidinoiminobarbitursäure, die beim Verseifen mit heißer 10 °/_oiger Schwefelsäure 5-Methyl~5-piperidinobarbitursäure liefert.

Claims

Patentansprüche:

ι. Weitere Ausbildung des Verfahrens des Patents 602 217 zur Herstellung von Barbitursäureabkömmlingen der allgemeinen Zusammensetzung

R'.N-CO
1 1 /
GO C<
I I \_Ri

R2.N —CO

R⁵

dadurch gekennzeichnet, daß man' hier Malonsäureabkömmlinge, die am mittleren C-Atom den Piperidinrest

C H₂ — C H₂

enthalten, in an sich bekannter Weise mit Harnstoff oder Harnstoffabkömmlingen kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Zwischenprodukte in Barbitursäuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man von Malonsäureabkömmlingen ausgeht, die am mittleren C-Atom noch ein bewegliches H-Atom enthalten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in die so erhaltenen Barbitursäuren einen zweiten 5-Substituenten in an sich bekannter Weise einführt.