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Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten Die Erfindung bezieht
sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten und insbesondere auf die Herstellung
von solchen Biguanidderivaten, welche als Mittel gegen Malaria verwendet werden
können.
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Gemäß der Erfindung werden Biguanidderivate, welche als Malariamittel
Anwendung finden, durch ein Verfahren hergestellt, bei dem eine Substanz der Formel
A-NH-C(:NX)-NH-C(:NY)-NRR', worin A einen Benzolkern bezeichnet, der gegebenenfalls
ein Halogen, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxysubstituenten oder mehrere
Substituenten in der Metastellung zur -NH-Gruppe aufweist, worin X und Y4 Wasserstoff
oder niedere Alkylradikale bezeichnen, vorausgesetzt, daß beide nicht gleichzeitig
niedere Alkylradikale sind, worin R ein niederes Alkylradikal, R' Wasserstoff oder
ein niederes Alkylradikal bezeichnet und worin R und R' zusammen mehr als eines
und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten, der Einwirkung von Halogenierungsmitteln
unterworfen wird.
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Als Stoffe der oben angegebenen Formel können beispielweise verwendet
werden: N1-Phenyl-NS-isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 235 bis
236° C), N1=Phenyl-N6-methyl-N6-isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
2i2 °C), N1-Phenyl-N6, N6-diäthylbiguanid (Schmelzpunkt ioo bis ioi ° C), N1-m-Chlorphenyl-N6-isopropylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 232 ° C), N1-m-Chlorphenyl-N6-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 194 bis i95° C), N1-m-Chlorphenyl-N6-äthylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 2io bis 2ii°C), N1-m-Chlorphenyl-N6, N6-diäthylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 227°C) N1-3,5-Dichlorphenyl-N6-isopropylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 239 bis 24o° C),
N 1 - m - Bromphenyl-N5
- isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 225 ° C), N1--m-Bromphenyl-N5-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 194 bis 195'C), N1-m-Bromphenyl-N5-äthylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 216 bis 2i7° C), N1-m-Methylphenyl-NS-isopropylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 2i6° C), N 1-m - Chlorpheriyl-N 2 - methyl-N5
- isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 137 bis i38° C) und
N' - m - Methoxyphenyl - N5 - isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
212 bis 2i3° C.
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Diese Ausgangsstoffe können in dem Fall, wo kein Substituent an Nz
oder N' sitzt, d. h. wo X 'und Y beide Wasserstoff bezeichnen, beispielweise durch
das in der britischen Patentschrift 577 843 beschriebene Verfahren, hergestellt
werden, d. h. durch Umsetzen des entsprechenden Alkyl- oder Dialkylamins mit einem
entsprechenden substituierten Aryldicyandiamid. In dem Fall, wo N2 oder N4 Alkylsubstituenten
aufweisen, können die Ausgangsstoffe beispielsweise durch das in der britischen
Patentschrift 603 o69 beschriebene Verfahren hergestellt werden, nämlich durch Umsetzen
einer entsprechenden Aminoverbindung mit einem entsprechenden Guanylthioharnstoff
oder S-Alkylguanylisothioharnstoff. Die Verbindungen, bei denen X und Y beide Wasserstoff
darstellen, können selbstverständlich ebenfalls durch dieses Verfahren hergestellt
werden.
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In entsprechender Weise können die Produkte des Verfahrens gemäß der
Erfindung auch in dem Fall, wo X und Y beide Wasserstoff darstellen, durch das in
der britischen Patentschrift 577 843 beschriebene Verfahren beispielsweise hergestellt
werden oder in dem Fall, wo X und Y ein niederes Alkylradikal ist, beispielsweise
durch das Verfahren der britischen Patentschrift 603 o69.
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Das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren schlägt einen
einfachen und zweckmäßigen Weg der Herstellung von parahalogensubstituierten Biguaniden
von solchen Stoffen vor, die in dieser Stellung nicht substituiert sind. Bei dem
in der britischen Patentschrift 577 843 beschriebenen Verfahren muß als Ausgangsmaterial
ein halogeniertes Arylamin vorliegen, welches in vielen Fällen nur schwer verfügbar
ist. In diesen Fällen kann es zweckmäßiger sein, das Biguanidmolekül aufzubauen
und es dann schließlich durch das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende
Verfahren zu halogenieren. Die Halogenierung von unsubstituierten Phenylbiguaniden,
wenn sie gemäß dem Verfahren der Erfindung durchgeführt wird, führt zur Parasubstitution
und zu nur geringer oder gar keiner Substitution in der Orthostellung. Darüber hinaus
sind die Phenylbiguanide, welche Orthohalogensubstituenten aufweisen, verhältnismäßig
wenig aktiv als Malariamittel. In gewissen Fällen, wo gleichzeitig eine geringe
Menge des weniger aktiven Orthosubstitutionsprodukts gebildet wird, kann es schwierig
sein, dieses von dem gewünschten hochaktiven parasubstituierten Produkt zu trennen,
jedoch ist das Vorhandensein einer geringen Menge eines inaktiven harmlosen Stoffes
nicht hinderlich, das Produkt als Malariamittel anwenden zu können..
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Es ist überraschend, daß das Halogenierungsverfahren gemäß der Erfindung
glatt durchgeführt werden kann und zu dem parahalogenierten Substitutionsprodukt
in guten Ausbeuten führt. An sich wäre zu erwarten gewesen, daß bei der Behandlung
mit Halogenierungsmitteln ein erheblicher Abbau der hochreaktionsfähigen Biguanidstruktur
stattfindet.
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Als Halogenierungsmittel können die Halogene als solche verwendet
werden, beispielsweise Chlor oder Brom oder es können auch andere Halogenierungsmittel
verwendet werden, beispielsweise Jodmonochlorid.
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Das Verfahren wird zweckmäßig in einem flüssigen -Medium durchgeführt,
vorzugsweise in einem solchen, das ein Lösungsmittel für die Reaktionsstoffe darstellt.
Als geeignete flüssige Medien, welche hierbei verwendet werden können, seien genannt:
Essigsäure, Nitrobenzol, konzentrierte Schwefelsäure.
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In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung
angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel i 2,56 Teile salzsaures N1-Phenyl-N5-isopropylbiguanid werden
in Wasser gelöst, die Lösung wird durch Zugabe von Nafriumhydroxyd alkalisch gemacht
und dann mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert und zur Trockne gedampft. Das so erhaltene N1-Phenyl-NS-isopropylbiguanid
wird in io Teilen Eisessig gelöst, und bei einer Temperatur von o bis io° C wird
Chlor in die Lösung eingeleitet, bis 0,71 Teile Chlor absorbiert worden sind. Die
Reaktionsmischung wird dann i Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und
mit 4o Teilen Wasser verdünnt, mit Entfärbungskohle geklärt und in einen Überschuß
von 2o°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung eingegossen. Der ausgefällte feste
Stoff wird abfiltriert und in 3o Teilen 70/jger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird
gegenüber Brillantgelb gerade alkalisch gemacht, und der sich ausscheidende kristalline
feste Stoff wird abfiltriert und aus Wasser auskristallisiert. Auf diese Weise wird
salzsaures N 1-p-Chlorphenyl-Ns isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von
236' C erhalten. Das N1-p-Chlorphenyl-NS-isopropylbiguanidacetat mit einem
Schmelzpunkt von 183 bis 183,5 ° C wird erhalten, wenn das Hydrochlorid in die Base
umgewandelt wird, welche dann in trockenem Äthylacetat aufgelöst und mit Eisessig
behandelt wird.
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Unter Anwendung eines entsprechenden Ausgangsmaterials kann gemäß
diesem Beispiel auch N1-p-Chlorphenyl-N5-äthylbiguanid (Schmelzpunkt 113 bis 114°C,
Schmelzpunkt, des Acetats 16o bis 161' C) und N1-p-Chlorphenyl-NS-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt 58,5 bis 6o° C Schmelzpunkt. des Acetats 164 bis 165' C) hergestellt
werden.
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Beispiel 2 Die aus 2,56 Teilen salzsaurem N1-Phenyl-N5#isopropylbiguanid
erhaltene Base wird in 36 Teilen 980/@ger Schwefelsäure aufgelöst, und die Lösung
wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang mit 1,6 Teilen Brom gerührt. Das Produkt
wird in ioo Teile Wasser ausgegossen, und die Mischung wird mit Entfärbung,5-kohlegeklärtund
in
einen Cterschuß4o°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung ausgegossen. Der sich abscheidende
feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 5o Teilen 7°oiger Salzsäure
aufgelöst und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak gegenüber
Brillantgelb gerade alkalisch eingestellt. Der sich ausscheidende feste Stoff wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat
auskristallisiert. Die so gebildeten Kristalle bestehen aus salzsaurem Ni-p-Broniphenyl-NS-isopropylbiguanid
und besitzen einen Schmelzpunkt von 241 ° C.
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Unter Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe können durch das in
diesem Beispiel beschriebene Verfahren auch Ni-p-Bromphenyl-N5-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 221 bis 222' C) und N1-p-Bromphenyl-NS-äthylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohvdrochlorids 233 bis 234'C) hergestellt werden.
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Beispiel 3 1,28 Teile salzsaures Ni-Phenyl-N5-isopropylbiguanid werden
in die Base umgewandelt, und die Base wird in 8 Teilen Eiessig aufgelöst. Eine Lösung
von o,89 Teilen jodmonochlorid in 2,6 Teilen Eisessig wird zugegeben, und die Mischung
wird 8 Stunden lang auf Zoo' C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 5o Teile Wasser
ausgegossen, und die Mischung wird mit Benzol extrahiert. Nach der Extraktion wird
die wäßrige Schicht in einet: Cberschuß qo°;oiger Natriumhydroxydlösung ausgegossen,
und das sich abscheidende Öl wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit
25 Teilen 7°/oiger Salzsäure in drei Abteilungen geschüttelt, und die wäßrigen Anteile
werden vereinigt, geklärt und durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak gegenüber Brillantgelb
gerade alkalisch eingestellt. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und aus Wasser auskristallisiert, wodurch farblose Nadeln entstehen,
welche aus salzsaurem N'-p-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanid bestehen und einen Schmelzpunkt
von 236' C besitzen.
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Bei Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe können durch dieses Verfahren
auch Ni-p-Jodphenyl-N5-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 222
bis 224° C) und N i-p-Jodphenyl-N5-äthylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
239 bis 240' C) hergestellt werden.
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Beispiel 4 Die aus 2,5 Teilen salzsaurem Ni-Phenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid
erhaltene Base wird in io Teilen Eisessig aufgelöst, und in die Lösung wird bei
20° C Chlorgas eingeleitet, bis o,65 Teile Chlor absorbiert worden sind. Die Mischung
wird 1 Stunde lang bei 20' C stehengelassen und dann mit 3o Teilen Wasser verdünnt,
geklärt und in einen Überschuß eiskalter 4o°/oiger Natriumhydroxydlösung ausgegossen.
Der sich abscheidende feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im
Vakuum über Natriumhydroxyd getrocknet. Die trockene Base wird mit 0,55 Teilen
Eisessig behandelt, und die Mischung wird mit Äthvlacetat verdünnt. Der feste Stoff
wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat auskristallisiert,
wodurch N'-p-Chlorphenyl-N5-methyl-N'-isopropylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt
von 215' C entsteht.
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Bei Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe können nach diesem Beispiel
auch N1-p-Chlorphenyl-NS-methyl-'N'-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt 125 bis
126' C) und N i-p-Chlorphenyl-N5, N5-diäthylbiguanid (Schmelzpunkt 133 bis 134°
C) hergestellt werden.
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Beispiel 5 Die aus Z,35 Teilen salzsaurem N1-Phenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid
erhaltene Base wird in 5 Teilen Eisessig aufgelöst und mit o,8 Teilen Brom, aufgelöst
in 4 Teilen Eisessig, behandelt. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur
stehengelassen und dann mit 2o Teilen Wasser verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydroxyd
stark alkalisch gemacht. Der feste Stoff wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen
und in 1o Teilen 7%iger Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird geklärt und durch Zugabe
von wäßrigem Ammoniak gegenüber Brillantgelb gerade alkalisch eingestellt. Der sich
ausscheidende feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser
auskristallisiert. Es werden farblose Nadeln von salzsaurem Ni-p-Bromphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 243 ` C erhalten.
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Bei Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe kann durch (las in diesem
Beispiel beschriebene Verfahren auch Ni-p-Bromphenyl-NS-methyl-NS-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 237°C) und Ni-Bromphenyl-N5,N5-diäthylbiguanid
(Schmelzpunkt 14o bis 14Z°C) hergestellt werden.
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Beispiel 6 1,35 Teile salzsaures N1-Phenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid
werden in die Base umgewandelt, diese wird in 7 Teilen Eisessig aufgelöst und eine
Lösung von o;8 Teilen jodmonochlorid in 2,3 Teilen Eisessig zugegeben. Die Mischung
wird 8 Stunden lang auf Zoo ° C erwärmt. Sie wird dann in genau der gleichen Weise
behandelt, wie es bei der Reaktionsmischung gemäß Beispiel 3 der Fall ist, und es
entstehen hierdurch aus Wasser farblose Nadeln von salzsaurem N1-p-Jodphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 237° C.
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Bei Anwendung eines entsprechenden Ausgangsstoffes kann gemäß diesem
Beispiel auch N1-p-Jodphenyl-N5- methyl-N5-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
238°C) hergestellt werden.
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Beispiel 7 1,27 Teile salzsaures N1-Phenyl-N5-isopropylbiguanid werden
in 1o Teilen Eisessig aufgelöst, und in die Lösung wird Chlorgas eingeleitet, bis
0,37 Teile Chlor absorbiert worden sind. Die Mischung wird 1 Stunde lang
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sie wird dann in der im Beispiel 3 beschriebenen
Weise behandelt, und es entstehen hierbei aus Wasser farblose Kristalle
von
salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-Ns-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von
236' C.
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Beispiel 8 17,73 Teile N1-m-Chlorphenyl-Na-isopropylbiguanid werden
in no Teilen Eisessig gelöst. Dieser Lösung werden unter Kühlung und Rühren 58 Teile
Eisessig zugegeben, welcher 5,o Teile Chlor enthalten. Man läBt die Mischung sich
auf Zimmertemperatur erwärmen und dann 17 Stunden lang stehen. Sie wird dann in
der im Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt, und nach wiederholter Auskristallisierung
aus Wasser entstehen farblose Kristalle von salzsaurem N1-3, 4-Dichlorphenyl-NS-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 239'C.
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Bei Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe können durch das in diesem
Beispiel beschriebene Verfahren folgende Stoffe erhalten werden: N 1-3 > 4-Dichlorphenyl-N5-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 237 bis 238° C), N1-3, 4-Dichlorphenyl-N5-methyl-NS-isopropylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 251 bis 252" C), N1-3, 4-Dichlorphenyl-NW-
methyl-NS-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 236°C), N1-3, 4-DichJorphenyl-N5-äthylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 216° C), N1-3,4-Dichlorphenyl-N5, N5-diäthylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 231' C), N1- 3, 4, 5 - Trichlorphenyl - N5 -
isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 254 bis 255° C), N' - 3, 4,
5 - Trichlorphenyl - Ns - n - propylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
228 bis 229'C),
und N 1-3, 4, 5-Trichlorphenyl-NS-methyl-N5-isopropylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 234 bis 235 0 C).
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Beispiel 9 Wenn bei der im Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise 1o,6
Teile Brom an Stelle des im Beispiel 8 angegebenen Chlors verwendet werden, wird
ein farbloses kristallines Produkt erhalten, welches im wesentlichen aus salzsaurem
N1-3-Chlor-4-bromphenyl-NS-isopropylbiguanid besteht.
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Durch ein ähnliches Verfahren unter Anwendung eines geeigneten Aujangsstoffes
kann auch N 1-3-Chlor-4-bromphenyl-Nb-äthylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
217'C) erhalten werden bzw. N 1-3-Chlor-4-bromphenyl-N5-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 217°C), N1-3-Chlor-4 - bromphenyl - N5 - methyl
- N5 - isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 244° C) und N 1-3 -
Chlor-4 -bromphenyl - N5- methyl-N5-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
234°C). Beispiel io 5,88 Teile salzsaures Nl-m-Chlorphenyl-NS-isopropylbiguanid
werden in die freie Base umgewandelt, und diese Base wird in 3o Teilen Eisessig
aufgelöst. Eine Lösung von 3,6 Teilen jodmonochlorid in 14 Teilen Eisessig wird
zugegeben und die Mischung 17 Stunden lang auf ioo ° C erwärmt. Sie wird dann in
der im Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt. Hierbei ergeben sich aus Wasser
farblose Kristalle von salzsaurem N1-3-Chlor-4-jodphenyl-N6-isopropylbiguanid mit
einem Schmelzpunkt von 221 bis 222' C.
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Bei Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe können durch das in diesem
Beispiel beschriebene Verfahren auch folgende Verbindungen hergestellt werden N
1-3-Chlor-4-j odphenyl-N5-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
225' C), N1-3-Chlor-4-jodphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid (Schmelzpunkt
des Monohydrochlorids 231' C), N1-3-Chlor-4-jodphenyl-N5-methyl-NS-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 229 bis 230' C) und N'-3-Chlor-4-jodphenyl-NS-äthylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 2oo-2oi° C).
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Beispiel ii 6,69 Teile salzsaures N1-m-Bromphenyl-Ng-isopropylbiguanid
werden in 7o Teilen Eisessig aufgelöst. In die Mischung wird bei Zimmertemperatur
Chlorgas eingeleitet, bis 1,42 Teile Chlor absorbiert worden sind. Die Mischung
wird 2o Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und sie wird dann in der
im Beispiel 5 beschriebenen Weise behandelt. Hierbei entsteht ein farbloses kristallines
Produkt, welches im wesentlichen aus N1-4-Chlor-3-bromphenyl-NS-isopropylbiguanid
besteht.
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Bei Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe können durch das in diesem
Beispiel beschriebene Verfahren folgende Verbindungen erhalten werden: N1-4-Chlor-3-bromphenyl-N5-n-propylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 197 bis 198° C), N1-4-Chlor-3-bromphenyl-NS-äthylbiguanid
(Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 215 bis 216°C), N1-4-Chlor-3 - bromphenyl -
N5 - methyl - N5 - isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 24o bis
241' C) und N1-4-Chlor-3-bromphenyl-Nb-methyl-N5-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt
des Monohydrochlorids 232 bis 232,5' C).
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Beispiel 12 4,33 Teile N1-m-Bromphenyl-N5-isopropylbiguanid werden
in 33 Teilen Eisessig aufgelöst, und es wird unter Kühlung eine Lösung von 2,32
Teilen Brom in 13,8 Teilen Eisessig zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden lang
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sie wird dann in der im Beispiel 3 beschriebenen
Weise behandelt. Hierbei entstehen farblose Prismen, welche im wesentlichen aus
salzsaurem N1-3, 4-Dibromphenyl-N5-isopropylbiguanid bestehen.
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Bei Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe können durch das in diesem
Beispiel beschriebene Verfahren auch folgende Verbindungen hergestellt werden N1-3,
4-Dibromphenyl-N5-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 217,5 bis
219°C), N1-3,4-Dibromphenyl-N5-äthylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids
213 bis 214°C), N1-3, 4-Dibromphenyl-N5 - methyl - N5 - isopropylbiguanid (Schmelzpunkt
des Monohydrochlorids 254 bis 255 ° C) und NIL 3,4 -Dibromphenyl-N5-methyl-NS- n
-propylbxguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 234 bis 235 ° C). Beispiel 13
Die aus 3,34 Teilern salzsaurem N1-m-Bromphenyl-Nb-isopropylbiguanid erhaltene Base
wird in 13 Teilen
Eisessig aufgelöst, und ihr wird eine Lösung von
1,62 Teilen jodmonochlorid in 5 Teilen Eisessig zugegeben. Die Mischung wird 46
Stunden lang auf ioo ° C erwärmt und dann in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise
behandelt. Hierbei entstehen farblose Kristalle, welche im wesentlichen aus salzsaurem
N1-3-Brom-4-jodphenyl-NS-isopropylbiguanid bestehen.
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Bei Anwendung entsprechender Ausgangsstoffe können durch das in diesem
Beispiel beschriebene Verfahren auch folgende Verbindungen erhalten werden N 1-3-Brom-4-j
odpheny 1-N5-methyl-N 5-isopropylbiguanid (Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 232
bis 233° C), N1-3-Brom-4-jodphenyl-N5-methyl-N5-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt des
Monohydrochlorids 228 bis 229° C), N1-3-BrOm-4-jodphenyl-N5-n-propylbiguanid (Schmelzpunkt
des Monohydrochlorids 227 bis 228' C), N 1-3-Brom-4-jodphenyl-N5-äthylbiguanid
(Schmelzpunkt des,%lonohydrochlorids 22o bis 221 ° C). Beispiel 14 6,49 Teile salzsaures
N1-3, 5-Dichlorphenyl-Ns-isopropylbiguanid werden in 4o Teilen Eisessig aufgelöst,
und dieser Lösung wird eine Lösung von 3,36 Teilen Brom in 15 Teilen Eisessig zugegeben.
Die Mischung wird 5 Stunden lang auf 6o' C erwärmt und dann 16 Stunden lang bei
Zimmertemperatur stehengelassen. Sie wird dann in der im Beispiel 5 beschriebenen
Weise behandelt, wodurch aus Wasser farblose Nadeln von salzsaurem N1-3, 5-Dichlor-4-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 245' C erhalten werden.
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Beispiel 15 Eine Lösung von io Teilen salzsaurem N1-m-Tolyl-N5-isopropylbiguanid
in 75 Teilen Eisessig wird auf io° C abgekühlt und durch die Lösung ein Chlorgasstrom
hindurchgeleitet, bis 2,79 Teile Chlor absorbiert worden sind. Man läßt die Mischung
innerhalb 2 Stunden sich auf Zimmertemperatur erwärmen und gießt sie dann in eine
Mischung von i5o Teilen 4o°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung und iooo Teilen
Wasser aus. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Dieser Stoff wird zunächst aus einer Mischung von Benzol und Petroläther
(Siedepunkt 8o bis iio° C) auskristallisiert und dann erneut auskristallisiert aus
Petroläther (Siedepunkt 8o bis ioo ° C). Auf diese Weise wird N1-4-Chlor-3-methylphenyl-NS-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134' C erhalten.
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Beispiel 16 1,52 Teile N1-m-Chlorphenyl-NZ-methyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid
werden in 3o Teilen Eisessig gelöst. In diese Lösung werden dann 3,55 Teile Chlorgas
eingeleitet, und sie wird 3 Stunden lang beiZimmertemperatur stehengelassen. Die
Lösung wird dann in eine Mischung von 5o Teilen 4o°/jger wäßriger Nafriumhydroxydlösung
und ioo Teilen Wasser von 5 ° C eingegossen. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und dann in 3%iger wäßriger Salzsäure aufgelöst. Die Lösung
wird filtriert und dann durch Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung gegenüber Brillantgelb
schwach alkalisch eingestellt. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert und
getrocknet. Er wird dann aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert,
und es entsteht salzsaures N1-3, 4-Dichlorphenyl - N2 - methyl - N5 - isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166' C. Beispiel 17 2,59 Teile salzsaures N1-m-Methoxyphenyl-N5-isopropylbiguanid
werden in 5o Teilen Eisessig aufgelöst. Die Lösung wird auf io bis 15' C abgekühlt,
und es werden 0,71 Teile Chlorgas eingeleitet. Die Lösung wird 4 Stunden lang bei
Zimmertemperatur stehengelassen und dann. in eine gekühlte Lösung von 8o Teilen
4o°/jger wäßriger Natriumhydroxydlösung und ioo Teilen Wasser ausgegossen. Der ausgefällte
feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 2o Teilen 7%iger wäßriger
Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird filtriert und durch Zugabe von verdünnter wäßriger
Ammoniaklösung gegenüber Brillantgelb schwach alkalisch eingestellt. Der feste Stoff
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser kristallisiert. Auf diese
Weise werden farblose Nadeln von salzsaurem N1-4-Chlor-3-methoxyphenyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233' C erhalten.