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Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Diaminopyridine
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X, R, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mindestens eine Nitrogruppe in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Raney-Nickel, bei erhöhter Temperatur und bei erhöhtem Druck unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der X, R, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hydriert und gewünschtenfalls die Aminogruppe und/oder das zentrale Stickstoffatom, gleichzeitig oder nacheinander, acyliert,
gegebenenfalls eine-NH-Estergruppe entweder zur Carboxyaminogruppe verseift oder in eine-NH- -amide- oder durch Umesterung in eine andere der allgemeinen Formel I entsprechende-NH-Estergruppe umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in Salze überführt.
Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppen bei etwa 700 C und bei einem Druck von etwa
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: Palladium-Mohr oder PalladiumCalciumcarbonat. Die Reduktion kann auch mitZink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Zinn (II)-chlorid/Salz- säure oder Eisen/Salzsäure oder Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 1200 C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 - 400 C durchgeführt werden.
Zur partiellen Acylierung der unsubstituierten Aminogruppen kann beispielsweise das entsprechende Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet werden. Zweckmässigerweise sollten dabei Temperaturen unter 700 C, vorzugsweise Temperaturen zwischen etwa 30 und etwa 500 C, eingehalten werden. Die Reaktionszeiten betragen im allgemeinen weniger als 1 h. Man kann die Acylierung aber auch unter Verwendung entsprechender Ester durchführen. In diesem Falle werden höhere Temperaturen, beispielsweise von 150 bis 1800 C, eingehalten.
Die Acylierung des zentralen Stickstoffatoms, die vorzugsweise nachträglich erfolgen soll, kann ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, jedoch bei Temperaturen oberhalb von etwa 700 C, vorzugsweise zwischen etwa 80 und etwa 1200 C, durchgeführt werden. Dabei werden längere Reaktionszeiten, beispielsweise von 3 h, benötigt.
Bei s pie I 1 : 2- Phenylamino-5-amino-pyridin
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142 g 2-Phenylamino-5-nitro-pyridin werden in 600 ml Methanol in Gegenwart von 30 g RaneyNickel bei 700 C und 20-30 atü hydriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Base geht bei 0,5 Torr zwischen 190 und 2000 C über und hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 1360 C.
Beispiel 2 : 2-Phenylamino-5-acetamino-pyridin
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18,5 g 2-Phenylamino-5-amino-pyridin werden in 40 ml Dioxan bei 40 - 500 C mit 9,5 ml Acetanhydrid umgesetzt. Nach kurzer Zeit fällt die genannte Verbindung aus. Sie wird aus Dioxan umkristallisiert. Fp. 1770 C.
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100 ml Dioxan umgesetzt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1720 C.
Beispiel4 :
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9, 3 g 2-Phenylamino-5-amino-pyridin werden in 30ml Dioxan und 6 ml Pyridin mit 4, 8 ml Chlorameisensäureäthylester bei 40 - 500 C umgesetzt. Nach 1 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Danach wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1410 C.
Beispiel 5 : 2- (N-Phenyl-N-propionylamino)-5-acetamino-pyridin
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10 g 2-Phenylamino-5-acetamino-pyridin werden mit 6,3 g Propionsäureanhydrid in 40 ml Dioxan 5 h gekocht. Nach dem Abdestillieren des Dioxans wird der Rückstand in Benzol gelöst und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 146 - 1480 c.
Beispiel 6 : 2- (N-Phenyl-N-propionylamino)- 5-propionylamino-pyridin
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12 g 2-Phenylamino-5-propionylamino-pyridin werden mit 7, 2 g Propionsäureanhydrid in 40 ml Dioxan wie in Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Verbindung wird aus Äthanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 1240 C.
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Beispiel7 :
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15 g 2-Phenylamino-5-acetamino-pyridin und 6, 3 ml Chlorameisensäureäthylester werden in 30 mol Dioxan mit 11, 3 g Kaliumcarbonat 3 h gekocht. Danach wird filtriert und das Dioxan abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1600 C.
Beispiel 8 : N-Phenyl-N- [5-propionylamino-pyridyl- (2)]-carbaminsäureäthylester
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15 g 2-Phenylamino-5-propionylamino-pyridin, 6 ml Chlorameisensäureäthylester und 10,7 g Kaliumcarbonat werden in 40 ml Dioxan wie in Beispiel 7 umgesetzt und aufgearbeitet. Fp. 1590 C.
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und 13,5 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Benzol analog Beispiel 7 umgesetzt und die Verbindung aus Äthanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 920 C.
Beispiel10 :
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18 g N- [2-Phenylaminopyridyl- (5)]-carbaminsäureäthylester, 13,3 g p-Chlorbenzoylchlorid und 12 g Kaliumcarbonat werden in Benzol 5 h gekocht. Anschliessend wird zur Verseifung wasserhaltiges Dimethylformamid zugegeben und 1 h weitergekocht. Das Lösungsmittel wird danach abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1900 C.
Beispiel 11 : 2- (3-Trifluormethylphenylamino)-5-amino-pyridin
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2- (3-Trifluormethylphenylamino)-5-nitro-pyridin wird analog Beispiel l mit Raney-Nickelhydriert und aufgearbeitet. Die Base siedet bei 0,5 Torr bei 190 - 1920 C. Sie bildet mit Maleinsäure ein kristallines Salz, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 1150 C schmilzt.
Beispiel 12 : 2- (3-Trifluormethylphenylamino)-5-acetamino-pyridin
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101 g 2- (3-Trifluormethylphenylamino)-5-amino-pyridin werden mit 38 ml Acetanhydrid in 200ml Benzol analog Beispiel 2 umgesetzt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1960 C.
Beispiel 13 : 2- (3-Trifluormethylphenylamino)-5-propionylamino-pyridin
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80 g 2- (3-Trifluormethylphenylamino) -5-amino-pyridin werden mit 41 g Propionsäureanhydrid analog Beispiel 12 in 200 ml Benzol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp.
1660 C.
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äthylester in 200 ml Aceton und 30 ml Pyridin analog Beispiel 4 umgesetzt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 175 C.
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anhydrid in 50 ml Dioxan analog Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Verbindung wird aus Äthanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 118 C. beispiel16 : ester
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14, 7 g 2- (3-Trifluormethylphenylamino)-5-acetamino-pyridin, 4,8 g Chlorameisensäureäthylester
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und 8,7 g Kaliumcarbonat werden in 40 ml Dioxan analog Beispiel 7 umgesetzt. Die Verbindung wird aus Äthanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 1360 C.
Beispiel 17 : N- (3-Trifluormethylphenyl)-N- [5-carbäthoxyaminopyridyl- (2)] -carbaminsäure- äthylester
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23, 5 g N- {2- [3-Trifluormethylphenylamino]-pyridyl- (5)}-carbaminsäureäthylester, 9ml Chlorameisensäureäthylester und 16 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Methyläthylketon analog Beispiel 7
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10, 1 g 2- (3-Trifluormethylphenylamino)-5-amino-pyridin werden in 40 ml Dioxan und 5 ml Pyridin mit 7 g p-Chlorbenzoylchlorid bei 40 - 500 C umgesetzt. Nach 2 h wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 150 ml heissem Benzol gelöst und mit heissem Wasser gewaschen. Beim Abkühlen kristallisiert die Verbindung aus dem Benzol aus.
Nach dem Umkristallisieren aus Dioxan
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nylester, werden mit 9 g Morpholin bei 1400 C umgesetzt. Nach 30 min wird die Schmelze in Benzol gelöst und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus
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- 860p-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml Dioxan bei Siedetemperatur in Gegenwart von 14 g Kaliumcarbonat umgesetzt. Nach 2 h wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Fp. 1350 C.
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Beispiel 21 : N-12- [3-Trifluormethylphenylaminol-pyridyl- (5) j-carbaminsäuremorpholino- äthylester
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15 g N - {2 - [3-Trifluormethylphenylamino] -pyridyl- (5)} - carbaminsäurephenylester werden mit 10,5 g Morpholinäthanol, wie in Beispiel 19 beschrieben, umgeestert und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 2000 C.
Beispiel22 :
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2- (4-Pentyloxyphenylamino)-5-nitro-pyridin wird analog Beispiel 1 mit Raney-Nickel hydriert und aufgearbeitet. Die Base siedet bei 0, 5 Torr zwischen 225 und 2350 C.
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zol analog Beispiel 2 umgesetzt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1670 C.
Beispiel 24 : 2-Phenylamino-5-salicyloylamino-pyridin
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11 g 2-Phenylamino-5-amino-pyridin werden mit 13 g Salicylsäurephenylester 2 h auf 1800 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Äthanol gelöst, woraus die Verbindung mit 1 Mol Kristallalkohol kristallisiert. Fp. 1710 C.
Beispiel25 :
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126 g 2- (2-Methylphenylamino)-5-nitro-pyridin werden in 1, 2 l Methanol aufgeschlemmt und in Gegenwart von 13 g Raney-Nickel bei 600 C und 50 at Druck im Autoklaven hydriert. Nach Absaugen les Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Kp. 0, 2 : 178 - 1850 Ci Ausbeute : 95 g.
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Beispiel 26 : N- [2- (2-Methylphenylamino)-pyridyl- (5) ]-carbaminsäureäthylester
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20g 2- (2-Methylphenylamino)-5-amino-pyridin werden in 100 ml Aceton in Gegenwart von 8 ml
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Rückstand wird mit Benzol aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge geschüttelt. Die benzolische Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird aus Äthanol/Benzin umkristallisiert. Fp. 128OC, Ausbeute : 11 g.
Beispiel 27 : 2- (2, 3-Dimethylphenylamino)-5-amino-pyridin
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51,3 g 2-(2,3-Dimethylphenylamino)-5-amino-pyridin werden, wie in Beispiel 26, mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Fp. 1280 Ci Ausbeute : 56 g.
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schüssigem Morpholin 2 h auf 1300 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird aus Methyläthylketon umkristallisiert. Fp. 1660 C ; Ausbeute : 6 g.
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sigem Diallylamin wie in Beispiel 29 umgesetzt. Als Katalysator setzt man etwas Natriummethylatzu.
Das Reaktionsprodukt wurde aus Methyläthylketon umkristallisiert. Fp. 1430 C ; Ausbeute : 9 g.
Beispiel31 :
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Die Verbindung wird aus 2- (4-Fluorphenylamino)-5-nitro-pyridin wie in Beispiel 25 durch kataly-
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C ;31g 2-(4-Fluorphenylamino)-5-amino-pyridin werden in 100 ml Aceton bei 25-30 C mit 14, 5ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Es wird wie in Beispiel 25 aufgearbeitet. Fp. 1380 C ; Ausbeu- te : 20 g.
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wie in Beispiel 25 gewonnen. Sie wird zur Reinigung im Vakuum destilliert.
Kp. 0, 5 : 285-2900 C, Ausbeute : 83le.
Beispiel34 :
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15 g 2-(4-Morpholinoäthoxyphenylamino)-5-amino-pyridin werden in 100 ml Benzol gelöst und bei 40 - 500 C mit 4,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 1 h wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die Benzollösung wird eingeengt, wobei das Produkt kristallin ausfällt. Man kristallisiert es aus
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dargestellt. Sie wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 1230 C ; Ausbeute : 43%.
Beispiel37 :
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40 g 2- (o-Carboxyphenylamino)-3-nitro-5-chlor-pyridin werden in 11 Äthanol unter Zusatz von 20g Raney-Nickel bei 60 atü Druck und 600C hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird auf 100 ml konzentriert und das auskristallisierte Amin abgesaugt, aus 350 ml Propanol umkristallisiert. Fp. 2480 C ; Ausbeute : 16 g.
Beispiel38 :
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Ein Gemisch von 10 g 2- (o-Carboxyphenylamino)-3-amino-5-chlor-pyridin, 80 ml Pyridin, 50 ml p-Chlorbenzoylchlorid wird 10 min am Rückfluss erhitzt. Man lässt erkalten und saugt das auskristallisierende Produkt ab, wäscht mit Aceton und kristallisiert mehrmals aus Dioxan um.
Fp. 2740 C ; Ausbeute : 4, 5 g.
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Beispiel 39 : 2-Phenylamino-3-amino-5-chlor-pyridin
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110 g 2-Anilino-3-nitro-5-chlor-pyridin werden in 2, 6 1 Äthanol mit 50 g Raney-Nickel bei 12 atü und Zimmertemperatur hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Base mit Natriumcarbonatlösung frei gemacht. Nach gutem Kühlen wird sie abgesaugt. Man kristallisiert aus Cyclohexan unter Zusatz von Aktivkohle um.
Fp. 144-1450 C ; Ausbeute. 60 g.
Beispiel 40 : 2-Phenylamino-3-acetamino-5-chlor-pyridin
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Eine Mischung von 10,8 g 2-Anilino-3-amino-5-chlor-pyridin, 43,2 ml Pyridin und 4,8 g Acetanhydrid wird 2 min gekocht, über Nacht stehen gelassen und dann in Wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz kristallisiert beim Reiben. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol um-
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wird mit 12 g Pd/Aktivkohle (100/0) unter Zusatz von 60 g Natriumsulfat bei 20 atü und 500 C hydriert.
Nach dem Absaugen setzt man 100 ml Äther und Benzin bis zur beginnenden Trübung zu. Die Base kristallisiert aus. Sie wird rasch abgesaugt (luftempfindlich). Ausbeute : 70 g. Durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure zu einer Lösung des Amins in Äthanol fällt das Hydrochlorid aus. Fp. 3000 C (Zers.).
Beispiel42 :
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Zu 15 g 2, 3-Diamino-6- (3-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin in 100 ml Dioxan gibt man 20 g Chlorameisensäureäthylester. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Es wird abgesaugt und zweimal aus Wasser umkristallisiert.
Fp. 185 - 1920 Ci Ausbeute : 8 g.
Beispiel 43 : 2, 3-Diamino-6- [pyridyl- (2) -amino] -pyridin
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50 g 2-Amino-3-nitro-6- [pyridyl- (2) -amino]. pyridin werden wie in Beispiel 41 hydriert. Zu der filtrierten Reaktionslösung fügt man isopropanolische HCl-Lösung bis zur sauren Reaktion, worauf das Hydrochlorid auskristallisiert. Zers. > 3000 C ; Ausbeute : 40 g.
Beispiel 44 : 2-Anilino-3-amino-6-chlorpyridin
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60g 2-Anilino-3-nitro-6-chlor-pyridin in 500 ml Äthanol werden mit Raney-Nickel bei 20 atü hydriert. Aus der Reaktionslösung kristallisiert die Base des Hydrierungsproduktes bei Wasserzusatz. Man erhält 30 g (57% d. Th.).
Fp. 110-112 C ; Hydrochlorid Fp. 232 - 2330 C.
Beis piel 45 : 2-Anilino-3-carbäthoxyamino-6-chlor-pyridin
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Zu 19 g 2-Anilino-3-amino-6-chlor-pyridin in 100 ml Dioxan gibt man 9 g Chlorameisensäure-
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44 g 2-Anilino-3-nitro-6-methoxy-pyridin werden mit Raney-Nickel wie in Beispiel 48 hydriert.
Aus der Hydrierlösung wird durch Zusatz von isopropanolischer HCl-Lösung und Äther direkt das Hydrochlorid gewonnen. Dieses wird durch Behandeln mit wässerigem Ammoniak noch einmal in die Base überführt, diese abgesaugt, aus Methanol/Wasser umkristallisiert und wie oben in das Hydrochlorid
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C (Zers.) ; Ausbeute : 24 g (501o25 g 2-Anilino-3-nitro-6-amino-pyridin werden wie in Beispiel 46 hydriert, die Base des Reaktionsproduktes, die sich an der Luft stark verfärbt, wird sofort mit 40 ml Chlorameisensäureester versetzt und die Mischung unter Rühren 30 min am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 200 ml piger wässeriger NH behandelt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Es wird in Aceton gelöst und durch Zusatz von isopropanolischer HCl-Lösung in das Hydrochlorid überführt. Um- kristallisiert aus Methanol/Äther. Fp. 176-178 C ; Ausbeute : 9 g (21% d. Th.).
Beispiel 48 : 2,3-Diamino-6-anilino-pyridin
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Eine Mischungvon 175 g 2-Amino-3-nitro-6-anilino-pyridin, 60 g Natriumsulfat, 17, 5 g lOoigem Palladium auf Kohle und 550 ml Dioxan wird bei 60 atü Druck und 800 C hydriert. Der Autoklaveninhalt
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Zu einer Lösung von 100 g 2,3-Diamino-6-anilino-pyridin in 500 ml Dioxan gibt man unter Rühren 100 ml Chlorameisensäureester, wobei sich die Mischung auf 900 C erwärmt. Man rührt noch 1 h, kühlt dann auf 00 C und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Sie werden noch einmal aus wenig Wasser umkristallisiert. Fp. 208 - 2090 C ; Ausbeute : 80 g (52% d. Th.).