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Indel-Derivate.
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Die Erfindung betrifft neue Indol-Derivate und nichttoxische Salze
hiervon und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Ebenso umfasst die Erfindung
Pharmazeutika, die diese Indol-Derivate oder deren nichttoxische Salze als aktiven
Bestandteil enthalten.
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Gegenstand der Erfindung sind also neue Indol-Derivate der allgemeinen
Formel
in welcher der Benzolring einen oder mehrere Substituenten tragen
kann, von denen jeder niederes Alkyl, Halogen, OR5, in dem R5 Wasserstoff, niederes
Alkyl oder Benzyl ist, oder NHR6, in dem RU Acyl oder Aroyl ist, R1 Wasserstoff,
niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Aryl oder Cycloalkyl substituiert ist,
niederes Acyl, Aroyl oder substituiertes Aroyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl,
niederes Aralkyl oder Aryl, R3 sowohl wie R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl
oder niederes Aralkyl, in dem die: Aryl-Gruppe substituiert sein kann, oder R3 und
R4 zusammen mit dem an sie gebundenem Stickstoff-Atom einen heterocyclischen Ring
bilden und A eine gerade oder verzweigte Alkylen-Kette mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten,
unter der Bedingung, daß einer oder beide Substituenten R3 und R4 Wasserstoff nicht
darstellen können, wenn der Benzolring in Formel (1) einen Halogen-Substituenten
und/oder einen Benzyloxy-Substituenten trägt, oder wenn R1 niederes Acyl, Aroyl
oder substituiertes Aroyl ist, und Salze der Verbindungen nach Formel (I) mit physiologisch
verträglichen Säuren.
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Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden neue Indol-Derivate
der allgemeinen Formel (1) vorgeschlagen, in welcher der Benzolring insubatituiert
ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die niederes Alkyl oder Alkoxy
darstellen, R¹ Wasserstoff, R² Wasserstoff, mindestens einer der Substituenten R3
und R4 Wasserstoff,
wobei der Substituent, der von Wasserstoff verschieden
sein kann, niederes Alkyl, Cycloalkyl oder niederes Aralkyl ist, in welchem die
Aryl-Gruppe substituiert sein kann, und A eine Äthylen-Gruppe bedeuten, die gegebenenfalls
in der 1- oder 2-Stellung durch eine Methyl-Gruppe substituiert sein kann.
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Nach einer weiteren besonderen Ausführungsform der Erz in dung werden
neue Indol-Derivate der allgemeinen Formel (I) vorgeschlagen, in welcher der Benzolring
unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die niederes Alkyl,
niederes Alkoxy oder Halogen darstellen, R1 die Bedeutung besitzt, die im Zusammenhang
mit Formel (I) definiert wurde, Wasserstoff ausgenonimen, R2 Wasserstoff, R3 sowohl
wie R4 niederes Alkyl oder Benzyl bedeuten, oder R3 und R4 zusammen mit dem an sie
gebundenem Stickstoff-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, und A eine Athylen-Gruppe
ist, die gegebenenfalls in 1- oder 2-Stellung durch eine Methyl-Gruppe substituiert
wurde.
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Die neuen Indol-Derivate gemäß der Erfindung und ebenso ihre Salze
mit physiologisch verträglichen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Manche dieser Verbindungen sind starke Analgetica, andere zeigen eine kombinierte
schwächere analgetische Aktivität und eine entzündungshemmende Wirkung. Manche Verbindungen
im Rahmen der Erfindung besitzen entweder sedative oder stimulierende Eigenschaften
und sind eventuell als Psychopharmazeutika verwendbar.
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Die Gruppe der erfindungsgemäßen Indol-Derivate mit der allgemeinen
Formel
in welcher der Benzolring substituiert sein kann, wie im Zusammenhang mit Formel
(I) beschrieben, freie Hydroxy-Gruppen jedoch ausgeschlossen, und in welcher A,
R2, R3 und R4 die im Zusammenhang mit Formel (I) gegebene Bedeutung besitzen, ausgenommen
jedoch Verbindungen, in welchen R3 und R4 oder nur eines von beiden Wasserstoff
darstellen, oder deren Salze können gemäß der Erfindung hergestellt werden, indem
man ein Indol-Derivat der allgemeinen Formel
in welcher der Benzolring wie oben definiert substituiert sein kann und in welcher
R2 die oben erläuterte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher X@ ein Halogen-Atom oder eine zu ihm funktionell äquivalente Gruppe,
z.B. eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe darstellt, und A, R3 und R4 die oben
gegebene Bedeutung
haben, oder mit einem Säure-Additions-Salz davon
umsetzt, wonach gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz umgewandelt
wird.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Toluol, Äthylacetat, Aceton, Wasser, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem
Gemisch dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B.
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Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Natriumhydrid, durchgeführt.
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Die Gruppe der erfindungsgemäßen Indol-Derivate mit der Formel (in),
in welcher der Benzolring, wie vorher im Zusammenhang mit Formel (11) beschrieben,
substituiert sein kann, R2 Wasserstoff darstellt und A, R3 und R4 die oben im Zusammenhang
mit Formel (II) geschilderte Bedeutung besitzen, kann gemaß der Erfindung durch
Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher der Benzolring wie in Zusammenhang mit Formel (II) definiert substituiert
sein kann, oder deren Salzen in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Man
erhält die entsprechende 2-Carbonsäure oder dessen Salz. Diese wird dann in der
2-Stellung decarboxyliert und gleichzeitig in 1-Stellung bei erhöhter Temperatur
acetyliert.
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Die Acetylierung wird mittels Essigsäureanhydrid und z.B.
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Natriumacetat durchgeführt.
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Die Gruppe der Indol-Derivate mit der allgemeinen Formel
in welcher der Benzolring wie bei Formel (I) definiert substituiert sein kann und
in welcher A, R2, R3 und R4 die bei Formel (I) gegebene Bedeutung haben, können
gemaß der Erfindung hergestellt werden, indem man ein Indol-Derivat der allgemeinen
Formel
in Welcher der Benzolring wis bei Formel (I) definiert substituiert sein kann, R¹'
eine Acyl- oder eine Aroyl-Gruppe ist und A, R2, R3 und R4 die bei Formel (I) gegebene
Bedeutung besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol,
mit einem basischen Mittel, vorzugsweise einem Amin, Ammoniak oder einem Alkalimetallalkoxyd,
behandelt. Danach wird gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Salz übergerührt.
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Die Gruppe der Indol-Derivate nach der allgemeinen Formel (I), in
welcher der Benzolring wie bei Formel (I) definlert substituiert sein kann und in
welcher A, R¹, R2, R³, R4 und R5 die bei Formel (l) gegebene Bedeutung besitzen,
ausgenommen jedoch Verbindungen, in welchen einige der Substituenten R¹, R³, R4
und R5 Wasserstoff darstellen, oder Salze davon können gemäß der bindung weiterhin
hergestellt werden, indem das entsprechende Indol-Derivat, in dem R1 Wasserstoff
ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-R¹'' in welcher Y ein Halogen-Atom
oder eine mit ihm funktionell äquivalente Gruppe darstellt und R1 die gleiche Bedeutung
hat wie R1, Wasserstoff ausgenommen, oder einom Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid oder Toluol in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, wie
Natriumhydrid, umgesetzt wird. Danach überführt man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls
in ein Salz.
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Indol-Derivate der allgemeinen Formel (I), in welcher ein oder mehrere
Substituenten R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, tonnen gemaß der Erfindung durch
Hydrogenolyse des entsprechenden ndol-Derivates hergestellt werden, in welchem die
oben erwähnten Substituenten bezw. einer von ihnen eine oder mehrere :nzyl- oder
substituierte Benzyl-Gruppen, die sich durch nydro-@enolyse entfernen lassen, darstellen.
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Gemäß der erfindung können des weiteren Indol-Derivate der allgemeinen
Formel (I), in welcher R3 eine Benzyl- oder substituierte Benzyl-Gruppe, die durch
Hydrogenolyse entfernbar ist, darstellt, I Wasserstoff ist und R@ Wasserstoff sein
kann,
durch partielle Hydrogenolyse des entsprechenden Indol-Derivats
bereitet werden, im welchem R4 mit dem oben erw:'lintcn ubstituenten R3 identisch
ist.
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Die Hydrogenolyse wird in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, in Gegenwart
eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium.
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auf Kohle, durchgeführt.
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Indol-Derivate der allgemeinen Formel (I), in welcher niederes Alkyl,
Cycloalkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl bedeutet und R Wasserstoff
ist, können gemaß der Erfindung hergestellt werden, indem man unter geeigneten Reduktionsbedingungen
ein Indol-Derivat der allgemeinen Formel (I), in welcher R3 sowohl wie R4 Wasserstoff,
Benzyl oder substituiertes Benzyl, das durch Hydrogenolyse entfernt werden kann,
darstellen, mit dem entsprechenden aliphatischen, cyclo-oder arylaliphatischen Aldehyd
oder Keton umsetzt.
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Schließlich können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
der Benzolring wie bei Formel (I) definiert substituiert sein kann, Halogen- und
Benzyloxy-Substituenten jedoch ausgenommen, und in welcher R1 Wasserstoff ist, R²
, R3 und R4 die bei Formel (I) gegebene bedeutung besitzen, unter der Bedingung,
daß R3 und R4 nicht gleichzeitig Benzyl- oder substituierte Benzyl-Gruppen, die
sich durch Hydrogenolyse entfernen lassen, darstellen können, und A eine Äthylen-Kette
bedeutet, welche in der α-Stellung zum Stickstoff-Atom durch eine Methyl-
oder Äthyl-Gruppe substituiert sein kann, durch reduktive Alkylierung eines Amins
der allgemeinen Formel
in welcher R³ und R4 die bei Formel (1) gegebene Bedeutung
haben,
mit einom Indol-Derivat der allgemeinen Formel
hergestellt werden, in welcher der Benzolring wie oben beschrie-Den substituiert
sein kann, R2 ebenso die gleiche Bedeutung hat und R7 eine ?ethyl oder eine Äthyl-Gruppe
darstellt.
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bie Heaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder ;thanol,
in der Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigtc atalysator, wie Palladium auf
Kohle, vorgenommen.
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Weiterhin können neue Indol-Derivate im Rahmen der allgemeinen Formel
(I) auch durch eine der folgenden Methoden hergestellt werden.
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(a) Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher X ein Halogen-Atom ist, und einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher M ein Metall-Atom ist, z.B. ein Natrium-Atom.
(b) Indol-Derivate
der allgemeinen Formel (I), in der Wasserstoff ist, können durch reduktiven Ringschluß
einer Verbindung der allgemeinen Formel
hergestellt werden.
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(c) Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher X1 ein Halogen-Atom oder eine mit diesem funktionell äquivalente Gruppe
ist, mit einem Amin-Derivat der allgemeinen Formel
(d) Indol-Derivate der allgemeinen Formel (I). in welcher das C-Atom in u-Stellung
zu der Gruppe
eine Methylen-Gruppe darstellt, können durch Reduktion unter geeigneten Bedingungen
aus Verbindungen der allgemeinen Formel
hergestellt xersen, in welcher 3 eine gerade oder verzweigte @lkylen-Kette mit 1
bis 3 C-Atomen ist und Z eine Nitril-Gruppe oder die Gruppe
zur - ell t (c) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R² ein Wasserstoff-Atom
ist, können durch Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
ergestellt werden.
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Indol-Serivate, die nach einer der oben gezeigten Methoden (a) bis
(e) erhalten wurden, können mit physiologisch vertraglichen Säuren In ihre entsprechenden
Salze übergeführt werden.
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ie Herstellung der neuen Indol-Derivate gemäß der Erfindung ist in
der. folgenden beispielen näher erläutert.
Reispiel 1 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid.
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1-Acetylindoxyl (17,5 g) und aliumcarbonat C28 g) erden mit Tetrahydrofuran
(100 ml) und wasser (1 ml) verischt, Es wird 2-Diäthylaiinoathylchlorid (80 ml einer
1,24-molaren Lösung in Toluol) zugegeben; die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Danach wird noch einmal 2-Diäthylaminoäthyl chlorid (80 ml der oben erwähnten
Lösung) zugesetzt und anschließend weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch filtriert man ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum ein. Den
Rückstand löst man in Diäthyläther (150 ml) und extrahiert mit Essigsäure (2 x 100
ml einer 2n-wässerigen Lösung). Den Essigsäure-Extrakt macht man mit Natriumhydroxyd-Lösung
(6n) bei 0-10°C alkalisch und extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äther (2 x 100
ml). Der Äther-Extrakt wird getrocknet und durch eindampfen konzentriert; der verbleibende
Rückstand wird in Isopropanol (50 ml) gelöst. Der Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure
in Isopropanol liefert 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid (23,5
g) mit dem Schmelzpunkt 158-160°C. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 22 g
(71 Ausbeute) der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 165-160°C.
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Analyse für C16H23O2N2Cl: Ber. C: 61,82; H: 7,46; 0: 10,30; N: 9,01;
Cl: 11,41; Gef. C: 61,54; H: 7,46; 0: 10,34; N 8,75; Cl:. 11,63; Bei@piel 2 1-Acetyl-5-methoxy-3-(2-(1-piperidyl)äthoxy)indol-Hydrochlorid.
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Zu einem Gemisch aus 1-Acetyl-5-methoxyindoxyl (21 g) und
aliumcarbonat
(27,6 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gibt man 2-(1-Piperidyl)äthylorid (53 ml einer
1,24-molaren Lösung in (Toluol) und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden-unter
Rückfluß. Kan setzt noch einmal 2-(1-peridyl)thylchlorid (53 1 der oben erwähnten
Lösung) hinzu und kocht anschließend weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch
wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und ergibt so 1-Acetyl-5-methoxy-3-(2-(1-piperidyl)äthoxy)indil-Hydrochlorid
(2b,5 g, 75% Ausbeute) mit dem Schmelzpunkt 218-22-°C.
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snalyse für C18H25O3N2Cl: Ber.: C: 61,27; H: 7,14; O: 13,60; N: 7,94;
Cl: 10,05; Sef.: C: 61,28; H: 7,09; O: 13,47; N: 7,93; Cl: 10,01; Das oben in Beispiel
2 beschriebene Verfahren wendet man zur Merstellung der folgenden Verbindungen nach
der allgemeinen Formel II, in der R2 Wasserstoff darstellt und A Äthylen ist, an:
| Beispiel Substituent im y3 Ausbeute Schmelzpunkt |
| Nr. Benzolring v OG |
| 3 kein N(CX3)2.HCl 39 215-216 |
| 4 kein N(CH2)5.HCl 47 202-203 |
| 5 5-Cl (c. N(02H5)2 HCla) 73 191-192 |
| O 5-Cl N(CH2)5HCl 69 259-260 |
| 7 5-c h(CH3)2.HGl 40 236-237 |
| d 5-CH3 tTCCb2)5.HCl 50 219-220 |
| 9 5 Cz 0 N(CH3)2.HGl 69 214-215 |
| 101 25 133-135 |
| 3 5-CH30 ( 2 5 2 25 |
| 11 5-i?hCH20 i(GH2)5.(COOH)2 42 195-19o |
Sathält 2 Mol Hydrat-Wasser
beispiel 12 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthyoxy)indol-Hydrochlorid.
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i;an orhitzt 7 Stunden unter Rückfluß ein Gemisch aus 1-Acetylindoxyl
(3,5 g), 2-Diäthylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid (6,9 g) und Kaliumcarbonat CII
g) in Äthylacetat (1CG ml), dos mit Wasser (1 ml) versetzt wurde. Das Gemisch wird
gekühlt und wasser (1C0 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird ab getrennt,
mit Natriumhydroxyd-Lösung (2 x 25 ml In-Lösung) gewaschen und nachfolgend mit Essigsäure
(2 x 50 ml einer In-Lösung) extrahiert. Zu dem Essigsäure-Extrakt wird bei 0-10°C
Natriumhydroxyd-Lösung (6n) im Überschuß zugegeben; das Gemisch wird mit ether (2
x 50 ml) extrahiert. Der Äther-Extrakt wird getrocknet und durch Eindampfen konzentriert;
der verbleibende Rückstand wird in Isopropanol (10 ml) gel@@@. Zusat. einer Lösung
von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol liefert i-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid
(4,C g) vom Schmelzpunkt 155-157°C. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 3,7
b (60% Ausbeute) reine Verbindung mit dem Schmelzpunkt 165-166°C.
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Beispiel 13 1-Acetyl-3-(2-(N-benzyl-ü-methylamino)äthoxy)indol.
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ein Gemisch aux 1-Acetylindoxyl (17,5 g), 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthylchlorid-Hydrochlorid
(33 g) und Kaliumcarbonat (62 g) wird in thylacetat (500 ml), das Wasser (5 ml)
@ntnält, 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Roaktionsgemisch
abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Isopropanel
umkristallisiert und ergibt @-Acetyl-3-(2-(N-benzyl-k-methylami@@)sthoxy)indol (22
s, @@@ Ausbeute). Schmelz@@@nt @2-7-°C.
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Analyse für Ber.: C: 74,51; H: 6,88; O: 9,03; N: 8,69; Gef.: C: 74,41;
H: 6,83; 0:10,09; N: 8,70; Beispiel 14 1-Acetyl-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol.
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Ein Gemisch aus 1-Äcetylindoxyl (17,5 g), 2-Dibenzylauinoäthylchlorid-Hydrochlorid
(44,5 g) und Kaliumcarbonat (62 g) in Dimethylsulfoxyd (DMSO, 200 ES wird bei 400C
12 Stunden gerührt. Der nach Zusatz von Eiswasser (1 1) gebildete Niederschlag wird
abfiltriert und aus ethanol umkristallisiert. Alternativ extrahiert man den Niederschlag
mit Äthylacetat (2 x 600 ml) und engt anschließend den Äthylacetat-Extrakt ein.
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Der so erhaltene Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Äthanol
1-Acetyl-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol (34 g, 85% Ausbeute). Schmelzpunkt: 105-107°C.
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Analyse für C26H26O2N2: Ber.: C: 78,36; H; 6,58; 0: 8,03; N: 7,03;
Gef.: C: 78,11; H: 6,63; 0: 8,28; N: 7,01; Die folgenden Verbindungen werden in
der oben in Beispiel 14 beschriebenen Weise hergestellt: Beispiel 15 1-Acetyl-5-benzyloxy-3-(2-diber.zylaminoäthoxy)inCol.
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Schmelzpunkt: 114-115°C. Ausbeute: 77%.
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Beispiel 16 1-Acetyl-5-chlor-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol. Schmelz-@unkt:
104-105°C. Ausbeute: 36%.
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Beispiel 17 5-Acetamido-1-acetyl-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol.
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Ein Gemisch aus 5-Acetamido-1-acetylindoxyl (23,2 g), 2-Dibenzylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid
(44,5 g) und Kaliumcarbonat (62 g) in DO (200 ml) wird 6 Stunden bei 4000 und anschließend
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das xeaktionsgemisch wird langsam unter Rühren
in Eiswasser (1 1) gegossen. Die festen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol
umkristallisiert. Ausbeute: 5-Acetamido-1-acetyl-3-(2-dibenzyl aminoäthoxy)indol
(33,4 g, 73% Ausbeute). Schmelzpunkt: 152-154°C.
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Analyse für C28H29O3N3: Ber.: C: 73,83; H: 6,42; O: 10,54; N: 9,23;
Gef.: C: 73,83; H: 6,37; 0 10,83; N: 9,26; Das Ausgangsmaterial, 5-Acetamido-1-acetylindoxyl,
wird in folgender gleise hergestellt: imine Lösung aus 1,3-Diacetyl-5-nitroindoxyl
(26,2 g) in Essigsäureanhydrid (50G ml) wird bei 500C und 28,1-56,2 at (400-800
psi) in Gegenwart von Raney-Nickel (5 g) hydriert, bis der Verbrauch von Wasserstoff
aufhört (5 Stunden). Der Katalysator wird bei 60-70°C abfiltriert. Nach Abkühlen
erhält man aus dem Filtrat 5-Acetamido-1,3-diacetylindoxyl (17 g, 63% ausbeute).
Schmelzpunkt: 217-219°C.
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Eine Mischung aus dieser Verbindung (83,7 g) und Natriumsulfit (84
g) wird in wässerigem @thanol (5 1 einer 50-prozentigen Lösung) 1 1/2 Stunden beim
Sieden unter RückSluB gehalten.
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Das Reaktionsgemisch wird von ethanol befreit und anschließend auf
0-5°C abgekühlt. Es kristallisiert 5-Acetamido-1-acetylindoxyl (52,6 g) it dem Schmelzpunkt
228-234°C. Die Ausbeute
nach Umkristallisation aus äthanol (75,%')
beträgt 42,6 g (60%) eines Produktes vom Schmelzpunkt 238-244°C.
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Analyse für C12H12O3N2: Ber.: C: 62,06; H: 5,21; O: 20,67; N: 12,06;
Gef.: C: 16,92; H: 5,29; O: 20,93; N: 11,95; Die folgenden Verbindungen werden nach
der oben in Beispiel 17 beschriebenen Aminoalkylierungsmethode hergestellt: Beispiel
18 1-Acetyl-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)-5-methoxyindol.
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Schmelzpunkt: 82-83°C. Ausbeute: 78)6C.
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Beispiel 19 1-Acetyl-3-(2-dibenzylamonoäthoxy)-5-methylindol.
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Schmelzpunkt: 104-105°C. Ausbeute: 68%.
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Beispiel 20 1-Acetyl-5-(2-(Di-benzyl-N-methylamino)äthoxy)indol.
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Schmelzpunkt: 73-74°C. Ausbeute: 35%.
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Beispiel 21 1-Acetyl-3-(3-dimethylaminopropoxy)indol-Hydrogenoxalat.
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Eine Gemisch aus- 1-Acetylindoxyl (8,8 g), 3-Dimethylaminopropylachorid-Hydrochlorid
(15,8 g) und Kaliumcarbonat (27 tf) in DNSO (100 ml) wird bei 400C 24 Stunden heftig
gerührt. Es wird Wasser (500 ml) zugesetzt und die erhaltene suspension wird mit
Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird getrocknet und konzentriert;
der verbleibende Rückstand wird in Isopropanol (100 ml) gelöst. Zusatz
einer
Lösung von Oxalsäure (8 g) in Isopropanol (100 ml) und ansschließendes Abkühlen
ergibt 1-Acetyl-3-(3-dimethylaminopropoxy)indol-Hydrogenoxalat (9,2 g) mit dem Schmelzpunkt
167-168°C. Umkristallisation aus Kethanol (Cesamtausbeute: 26%) erhöht den Schmelzpunkt
auf 176-177°C.
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Analyse für C17H22O6N2: Ber.: C: 58,27; H: 6,33; O: 27,40; N: 8,00;
Gef.: C: 58,25; H: 6,61; O: 27,77; N: 7,95.
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Beispiel 22 1-Acetyl-3-(3-dibenzylaminopropoxy)indol Ein Gemisch
aus I-Acetylindoxyl (35 g), 3-Dibenlaminopropylchlorid-Hydrochlorid (68,2 g) und
K@liumcarbenat (91 g) in DMSO (400 ml) wird bei 60°C 24 Stunden erührt. Las Reaktionsgsemisch
wird mit Eiswasser (1,5 1) behandelt und die wässerige Suspension wird mit ethylacetat
(3 x 500 ml) extrahiert Der Äthylacetat-Extrakt wird getrocknet und vom Lösungsmittel
befreit. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 1-Acetyl-3-(3-dibenzylaminopropoxy)indol
(34,5 g, 42% Ausbeute) vom Schmelzpunkt 99-100°C. Die Verbindung ist genügend rein
für die erstellung von 3-(3-Dibenzylaminopropoxy)indol-Hydrochlorid.
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Beispiel 23 1-Acetyl-3-(2-dibenlaminoäthoxy)indol.
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Natriumhydrid (2,88 g einer 50-prozentigen Suspension in Mineral-Öl)
wird in DÜISO (25 ml) suspendiert; darauf folgt die Zugabe von 1-Acetylindoxyl (5,3
g), gelöst in DMSO (25 ml), innerhalb von 15 Minuten bei 250C. Wenn die Entwickelung
von Wasserstoff aufhört, wird im Verlauf von weiteren 15 Minuten
eine
Suspension von 2-Dibenzylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid (d,9 g) in DMSO (25 ml)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 25OC 24 Stunden gerührt. Dann wird Eiswasser
zugegeben (250 ml) und das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat (2 x 250 ml) extrahiert.
Der Äthylacetat-Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Bei Umkristallisation aus
Äthanol ergibt der Rückstand 1-Acetyl-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol (3,2 g, 36%
Ausbeute) vom Schmelzpunkt 105-107°C.
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Beispiel 24 1- ce, -(2-dimethylarainoothoxy)indol-Hydrochlorid.
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5-(2-DimethylaminoGthoxy)-2-methoxycarbonylindol-E.ydrochlorid (15
g) wird in 50-prozentigem Methanol (300 ml), das Natriumhydroxyd (10 g) enthält,
gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 18 Stunden heftig gerührt und anschließend
im Vakuum konzentriert. Nach Verteilung des Rückstands zwischen Äther (150 ml) und
Wasser (35C ml) und darauf folgendem Lindampfen der wässerigen Phase im Vakuum erhält
man das Natrium-Salz der entsprechenden Carbonsäuure, das aus Wasser umkristallisiert
wird.
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Eine Lösung des Natrium-Salzes in Essigsäureanhyarid (225 ml) wird
in Gegenwart von Natriumacetat (15 g) 1 Stunde bei 100°C und danach eine weitere
Stunde bei 1400C erhitzt.
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Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und im Vakuum konzentriert; der
verbleibende Rückstand wird in Wasser (125 ml) gelöst und lit Natriumhydroxyd-Lösung
(6n) bei 0-10°C alkalisch gemacht.
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de resultierende Mischung wird schnell mit Äther (2 x 150 ml) extrahiert,
der Äther-Extrakt getrocknet und eingeengt und &er @ückstand in Isopropanol
(25 ml) gelöst. Zusatz einer Lös@@
von Chlorwasserstoffsäure in
Isopopanol bei 0-5°C ergibt 1-Acetyl-3-(2-dimethylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid
(10 g) vom Schmelzpunkt 210-212°C. Die reine Verbindung (9 g, 65% Ausbeute) mit
dem Schmelzpunkt 215-2160C erhält man bei Umkristallisation aus abs. Äthanol.
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Analyse für C14H19O2N2Cl: Ber.: C: 59,46; H: 6,77; 0: 11,32; N: 9,91;
Cl: 12,54; Gef. C: 59,69; H: 6,94 0: 11,50; N: 9,84; Cl: 12,86.
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Nach dem gleichen Verfahren wie oben im Beispiel 24 beschrieben werden
die folgenden Verbindungen hergestellt: Beispiel 25 1-Acetyl-3-(2-dibenlaminoäthoxy)indol.
Schmelzpunkt: 105-106°C. Ausbeute: 56%.
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Beispiel 26 1-Acetyl-3-(3-dimethylaminopropoxy)indol-Hydrochlorid.
-
Schmelzpunkt: 186187OC. Ausbeute: 60'%.
-
Beispiel 27 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid.
-
1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid (15, 6 g) wird
in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (200 ml) bei 600C 7 Stunden in einem Autoklaven
erhitzt. Das aeaktionsgemisch wird abgekühlt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit
und der Rückstand in Isopropanol (50 ml) gelöst. Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure
in Isopropanol bei 0-5 0C ergibt 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid (12,6
g) vom Schmelzpunkt 156-157°C. Die reine Verbindung (11,2 g, 84 Ausbeute) vom Schmelzpunkt
157-158°C erhält man nach Umkristallisation
aus Isopropanol Analyse
für C14H21O N2Cl; Ber.: C: 62,56; H: 7,88; N: 10,42; Cl: 13,19; Gef.: C; 62,52;
H: 7,90; N: 10,14; Cl: 13,23.
-
Nach dem gleichen Verfahren wie oben in Beispiel 27 beschrieben werden
die folgenden Verbindungen nach der allgemeinen Formel I (R1=R2=H) hergestellt:
| Beispiel Substituent A R3 Ausbeute Schmelzpunkt |
| Nr. im Benzolring < 4 % OO |
| 28 kein (cm2)? N(CH3)2.HC1 83 180-181 |
| 29 kein (CH252 N(CH2)5.HCl 78 191-192 |
| 30 kein (GH2)2 N(CH2Ph)2 74 76-77 |
| 31 kein (CH2)3 N(CH3)2*(COOE)2 74 125-126 |
| 32 5-Cl (CH2)2 N(CH2)5.HC1 90 195-196 |
| 33 ) 5-Cl (CH2)2 N(C2H5)2-(COOH)2 60 124-126 |
| 34 5-CH3 (CH2)2 N(0H3)2.(COOH)2 10 139-140 |
| 35 5-CH3 (CtI2)2 N(CH2Ph)2 50 57-58 |
| 36 5-cH3 (CH2)2 N(CH2)5.HCl 59 182-183 |
| 37. 5-CH30 (ob2)2 N(CH3)2 82 99-100 |
| 38 5-OH3O (CH2)2 N(0H2)5bHOl zu,H1 74 164-165 |
| 39b) 5-OH3O (CH2)2 N(OH2Ph)2 7 |
| 40 5-PhOH2O (OH2)2 N(CH2)5 73 118-119 |
| 41b) kein (CH2)2 N(0H3,OH2Ph) etwa 90 |
a) Enthält Hydrat-Wasser.
-
b) Als ein Öl isoliert.
-
Beispiel 42 5-Benzyloxy-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol.
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1-Acetyl-5-benzyloxy -3-(2-dibenzylaminoäQhoxy)indol (27 g) löst
man in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (300 ml) und erhitzt in einem Autoklaven
48 Stunden bei 60°C. Das Reaktionsgemisch kühlt und konzentriert man im Vakuum.
Der Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Äthanol 5-Benzyloxy-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol
(2O,5 g, 84% Ausbeute) vom Schmelzpunkt 87-885C.
-
Analyse für C31H30O2N2: Ber. C; 80,49; H: 6,58; N: 6,06; Gef.: C:
80,17; H: 6,44; N: 6,06.
-
In gleicher Weise wie in Beispiel 42 wird hergstellt: Beispiel 43
5-Acetamido-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol. Schmelzpunkt: 131-132°C. Ausbeute: 78.
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Beispiel 44 5-Benzyloxy-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)indol.
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Man löst Natrium (1,4 g) in abs. Äthanol (90 ml), gibt anschließend
1-Acetyl-5-benzyloxy-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)-indol hinzu und kocht die erhaltene
Mischung 30 Minuten unter Rückfluß. Nach Abkühlen auf 0-50C isoliert man 5-Benzyloxy-3
(2-dibenzylaminofthoxy)indol (4,9 g, 89% Ausbeute) mit dem Schmelzpunkt 87-88 0
durch Filtration.
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Beispiel 45 3-(3-Dibenzylaminopropos)indol-Hydrochlorid.
-
Man löst Ratrium (12,8 g) in abs. Äthanol (290 ml) und gibt 1-Acetyl-3-(3-dibenlaminopropox)indol
(46 g) hinzu. Das Gemisch @ocht man 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt auf etwa 2500
und behandelt anschließend mit Eiswasser (1,7 1). Die eraltene Emalsion extrahiert
man mit Äthylacetat (3 x 200 ml).
-
usatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zu der getrockneten
Äthylacetat-Phase liefert einen kristallinen Niederschlag von 3-(3-Dibenzylaminopropox)indol-Hydrochlorid
(42,5 g, 93% Ausboute) vom Schmelzpunkt 180-181°C. Das Produkt ist für die Herstellung
von 3-(3-Aminopropox)indol-Hydrochloria genügend rein, vergl. Beispiel 72.
-
Nach der oben in Beispiel 44 und 45 beschriebenen Arbeitsweise werden
die folgenden Verbindungen nach der allgemeinen Formel I, in welcher R1=R2=H und
A ein Äthylen-Rückstand sindt hergestellt:
| beispiel Substituent im 1R3 Ausbeute Schmelzpunkt |
| 7 |
| Nr. Benzolring \R4 96 |
| 46 kein N(C2H5)2 72 87-88 |
| 47 kei. N(CH2Ph)2 65 75-76 |
| 48a) 5-C- N(OH2Ph)2 etwa 90 |
| 49. 5-C;n3G N(C2H5)2 75 76-77 |
| 50 5-O:OONH (GE2Bh)2 85 131-132 |
| 51 5-ol N(OH2Ph)2 75 78-79 |
a) Isoliert als ein Öl.
Beispiel 52 10Benzoyl-3-(2-dimethylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid.
-
Man gibt zu einer Suspension von Natriumhydrid (4,C5 g einer 50-prozentigen
Emulsion in Mineral-Öl) in Dimethylformamid (DNF,100 ml) im Verlaufe von 15 Minuten
unter heftigem Rühren eine Lösung von 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid
(9,6 g) in DMF (2C0 ml). Wenn die Entwickelung von Wasserstoff beendet ist, setzt
man eine Lösung von Benzoylchlorid (6,2 g) in DNF (50 ml) bei 250C innerhalb von
15 Ninuten zu und hält das Reaktionsgemisch unter heftigem Rührenn 4 Stunden bei
25°C. Dann gibt man Eiswasser (500 ml) zu und extrahiert die erhaltene Mischung
mit Chloroform (3 x 250 ml).
-
Den getrockneten Chloroform-Extrakt engt man im Vakuum ein und löst
den Rückstand in Isopropanol (50 ml). Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure
in Isopropanol hat die Falzung von 1-BenzOyl-3-(2-dimethylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid
zur Folge. Schmelzpunkt: 160-161°C, (7,6 g). Umkristallisation aus Isopropanol erhöht
den Schmelzpunkt der Verbindung (5,6 g, 41 Ausbeute) auf 185-186°C.
-
Analyse für C19H21O2N2Cl: Ber.: C: 66,17; H: 6,14; N: 8,13; Cl: 10,28;
Gef.: C: 65,92; H: 6,33; N: 7,98; Cl: 10,28.
-
Beispiel 53 3-(2-Dibenlaminoäthoxy)-5-methyoxy-1-me3thylindol-Hydrochlorid.
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Zu einer suspension von Natriumhydrid (2,1 g einer 50-protigen Emulsionin
Hineral-Öl) in DNF (75 ml) setzt man im Verlaufe von 15 Minuten und unter heftiges
Rühren eine Lösung von 3-(2-Dibenlaminoäthoxy)-5-methyoxyindol (15 g) in DMF (100
ml).
-
Während der gesamten eaktionszeit halt man die Temperatur bei
25°C.
Nach Beendigung der Wasserstoffentwickelung gibt man eine lösung von Methyljodid
(6,3 g) in DKF (25 ml) innerhalb von 15 minuten zu und rührt das Reaktionsgemisch
2 Stunden heftig bei 2500. Nach Zugabe von eiswasser (300 ml) extrahiert man das
Reaktionsgemisch mit Chloroform (3 x 100 ml). Die Chloroform-Phase wäscht man mit
Wasser und trocknet. Bei Konzentrierung im Vakuum bleibt ein Rückstand, den man
in Äthylacetat (6G ml) löst. Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat
unter Abkühlen ergibt 3- (2-Dibenzylaminoäthoxy)-5-methoxy-1-methylindol-Hydrochlorid
(12,7 g) vom Schmelzpunkt 169-174°C. Umkristallisation aus äthanol liefert die reine
Verbindung (11,g, 65% Ausbeute) mit dem Schmelzpunkt 177-178°C.
-
Analyse für C26H29O2N2Cl: Ber. C: 71,46; H: 6,69; 0: 7,32; N: 6,41;
C1: 8,11; Gef.: C: 71,41; H: 6,68; 0: 7,51; N: 6,17; Cl: 8,15.
-
Arbeitsweisen, die den in den Beispielen 52 und 53 analog sind, führen
zu den folgenden Verbindungen nach der allgemeinen Formel I, in welcher R2 = H und
A ein Äthylen-Rückstand sind:
| Beispiel Substituent im R3 R1 Ausbeute Schmelzpunkt |
| Nr. Benzolring 24 9 °C |
| 54 kein N(02H5)2.HOl PhCH2 63 144-146 |
| 55 kein N(C2E5)2(COOH)2 CH3(CH2)j 35 110-112 |
| 56 5-CH3O N(C2H5)2.HC1 PhCH2 88 172-173 |
| 57a) kein N(CH22h)2 06H11CH2 |
| .58 kein N(CH2Ph)2 CH3 67 59-60 |
| 59 kein N(CH2Ph)2 HCl PECH2 89 156-157 |
| 60 5-EhCH20 N(OX2Ph)2.HCl CH3 65 167-168 |
| 61 kein IS(CH3,CH2Ph).(CGOH)2 CH3 60 147-148 |
a) Isoliert als ein Öl.
beispiel 62 5-Hydroxy-3-(2-(1-piperidyl)äthoxy)indol-Hydrochlorid.
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Man löst 5-Benzyloxy-3-(2-(1-piperidyl)äthoxy)indol (8,3 g) in abs.
Äthanol (100 ml) und hydrogenolysiert in Gegenwart von Palladium/Kohlo (2 g 10-prozentig)
bei 3,5 at und 25°C 2 Stunden lang. Den Katalysator filtriert man ab, konzentriert
das Filtrat im Vakuum und löst den verbleibenden Rückstand in Isopropanol (20 ml).
Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol bei 0-5°C ergibt 5-Hydroxy-3-(2-(1-piperidyl)äthoxy)indol-Hydrochlorid
(5,8 g) vom Schmelzpunkt 220-221 0C.Umkristallisation aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt
der Verbindung (4,5 g, 64% Ausbeute) auf 225-226°C.
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Analyse für C15H21O2N2Cl: Ber.: C: 60,70; n: 7,13; 0: 10,78; N; 9,4;
l: 11,@@@; Gef. : C: 60,77; H: 7,23; O: 10,79; N: 9,47; Cl: 11,77.
-
Beispiel 63 3-(2-Aninoäthox;y)" methox;y-1-methylindol-Hydrocklorid.
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3-(2-Dibenlaminoäthoxy)-5-methoxy-1-methylindol-Hydrochlorid (10g)
überführt man in die entsprechende Base durch Behandlung mit Natriumhydroxyd-Lösung
(50 ml, 1n) und extrahiert mit Chloroform (2 Y 5C ml). Den Ghloroform-Extrakt trocknet
(Nagnesiumsulfat) und konzentriert man. Den erhaltenen Rückstand löst man in abs.
Äthanol (200 ml) und hydriert in Gegenwart von Palladium/Kohle (3 g 10-prozentig)bei
3,5-4,2 at (50-60 psi) und 250C über 10-18 Stunden. Man filtriert den Katalysator
ab, konzentriert das Filtrat im Vakuum und löst den zurückgebllebenen Rückstand
in Isopropanol (20 ml). Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol
bei 0-5°C gibt einen Niederschlag
von 3-(2-Aminoäthoxy)-5-mjethoxy-1-methylindol-Bydrochlorid
(4,1 g) vom Schmelzpunkt 151-152°C. Die reine Verbindung (3,5 g, 59% Ausbeute) mit
dem Schmelzpunkt 157-158°C erhält man bei Umkristallisation aus Isopropanol.
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Analyse für C12H17O2N2Cl: er.: C: 56,15; H: 6,68; 0: 12,46; N: 10.91;
Cl: 13,80; Gef. : C: 56,10; H: 6,67; O: 12,67; N: 10,81; Cl: 13,68.
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Beispiel 64 3-(2-methylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid.
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3-(2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthoxy)indol (10 g) löst man in abs.
Äthanol (150 ml) und hydriert in Gegenwart von Palladium/Kohle (2 g 10-prozentig)
unter 3,5-4,2 at bei 250C über 10-18 Stunden. Man entfernt den Katalysator, engt
die Lösung im Vakuum ein und löst den Rückstand in Isopropanol (30 ml).
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Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol bei 0-5°C
wandelt die Base in ein kristallines Hydrochlorid um. Die Umkristallisation aus
Isopropanol ergibt 3-(2-methylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid (4,7 g, 7096 Ausbeute)
mit dem Schmelzpunkt 140-141°C.
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Analyse für C11H150 N2Cl: Ber.: C; 58,28; = 6,6?; 0: 7,06; N: 12,36;
Cl: 15,64; Gef.: C: 58,01; H: 7,00; 0: 7,32; N: 12,38; Cl: 15,46.
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Die folgenden Verbindungen nach der allgemeinen Formel I, in welcher
R2 ~ E ist, werden nach Arbeitsweisen hergestellt, die denen der Beispiele 63 und
64 analog sind:
| R Uubstitu- A R1 I4LJ |
| beispiel Uubstitu- A R1 R ' Ausbeute Schmelz- |
| ont im |
| Nr. eenzol- R4 G punkt OC |
| ring |
| :oin (0112)2 hE2(CooXi)2 II 51 127-128 |
| ö6 kein (0112)2 NH2HCl OH 27 170-171 |
| 3 |
| o7 5-CHwnO (CM2)2 I H2 NH2 lr 72 1C;3-1C4 |
| ÖÖ 5-ao IjE,( COOii), H 50 165-166 |
| 69 5-HG (CH2)2 NH2(C00H)2 CM3 39 137-159 |
| 70b) 5-CH3 (CH2)2 NH2(COOH)2 H 35 139-140 |
| 71b) 5-CH3CGITH (CH2)2 NH2MOl H 38 124-125 |
| 72 kein (CH2)3 NH2HCl H 41 176-178 |
| 73 kein (roh2)2 NH2(COOH)2 H11CH2 26 164-1e,5 |
| 74 kein (CM2)2 NHCH3HCl CH3 24 158-159 |
| 75 ein (CM2)2 NH2HCl PECH2 15 16G-167 |
a) Hygroskopisch.
-
b) Enthält Hydrat-Wasser.
-
Beispiel 76 3-(2-Benzylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid.
-
3-(2-Dibenzylaminoäthoxy)indol (7,1 g, 20 mMol) wird in abs.
-
;;thanol (1(i0 ml), das Chlorwasserstoffsäure (20 mMol) enthält, gelöst.
In Gegenwart von Palladium/Kohle (2 g,10-prozentig) unter 3,5-4,2 at und 2500 wird
über 3 Stunden partiell hydrogenolysiert. Der Katalysator wird entfernt und die
Lösung im Vakuum eingeengt. Die Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus
Isopropanol ergibt 3-(2-Benzylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid (2,5 g, 41% Ausbeute)
vom Schmelzpunkt 179-180°C.
Analyse für C17H19G N2Cl: Ber.: C:
67,43; H: 6,34; N: 9,25; Cl: 11,71; Gef.: C: 67,37; H: 6,33; N: 9,44; Cl: 11,76.
-
In ähnlicher Weise wird hergestellt: Beispiel 77 3-(2-Benzylaminoäthoxy)-1-cyclohexylmethylindol-Hydro
chlorid. Schmelzpunkt: 165-166°C. Ausbeute: 37.
-
Beispiel 78 3-(2-Isopropylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid.
-
3-(2-Dibenzylaminoäthoxy)indol (7,1 g) wird in einer Mischung aus
abs. Äthanol (75 ml) und Aceton (25 ml) gelöst und in der Gegenwart von Palladium/Kohle
(2' g 10-prozentig) unter 3,5-4,2 at und 250C über 18 Stunden hydriert. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
-
Der resultierende Rückstand wird in Isopropanol (30 ml) gelöst und
bei 0-5°C in das kristalline 3-(2-Isopropylaminoäthoxy)-indol-Hydrochlorid (3,45
g) mit dem Schmelzpunkt 160-163°C umgewandelt. Umkristallisation aus Äthanol erhöht
den Schmelzpunkt auf 183-185°C (Ausbeute: 2,1 g, 4596).
-
Analyse für C13H190 N2Cl Ber.: C: 61,28; H: 7,53; N: 11,00; Cl: 13,92;
Gef.: C: 61,27; H:' 7,82; N: 10,97; Cl: 13,93.
-
Bei Verwendung von Cyclohexanon für Aceton wird in der gleichen freie
erhalten: Beispiel 79 3-(2-Cyclohexylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid. Schmelz punkt:
225-227°C. Ausbeute: 42%.
-
Beispiel 80 3-(2-Isopropylaminoäthoxy)-5-methoxyindol-Hydrochlorid.
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Man unterwirft ein Gemisch von 3-(2-Aainoäthoxy)-5-methoxyindol (5,15
g) und Aceton (20 ml) in Nethanol (50 ml) der Hydrierung in Gegenwart vom Palladium/Kohle
(1 g 10-prozentig) bei 3,5-4,2 at und 250C über 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch
wird in der gleichen Weise aufgearbeitet und ergibt 3-(2-Isopropylaminoäthoxy)-5-methoxyindol-Hydrochlorid
(5,9 g) mit dem Schmelzpunkt 190-191°C. Umkristallisation aus Äthanol (Ausbeute:
4,95 g, 996) gibt eine Verbindung vom Schnielzpunkt 200-201°C.
-
Analyse für C14H21O2N2Cl: Ber. : C: 59,04; H: 7,43; N: 9,84; Cl: 12,43;
Gef. C: 59,07; H: 7,44; N: 9,97; Cl: 12, W.
-
Beispiel 81 3-(2-n-Butylaminoäthoxy)-5-methoxyindol-Hydrochlorid.
-
3-(2-Aminoäthoxy)-5-methoxyindol (5,15 g) lost man in trockenem Methanol
(50 ml), setzt eine Lösung von n-Butyraldenyd (2,1 g) in trockenem Methanol (10
ml) bei 0-5°C hinzu und lässt die Mischung bei dieser Temperatur 30 Minuten stehen.
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Man alkyliert reduktiv in Gegenwart von Palladium/Kohle (1 g 10-prozentig)
und Wasserstoff (3,5-4,2 at) bei 25°C über 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch arbeitet
man wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben auf und erhalt 3-22-n-Butylaminoathoxy)indol-Hydrochlorid
(3,8 g) vom Schmelzpunkt 189-190°C. Umkristallisation aus Äthanol (Ausbeute: 2,9
g, @9%) erhöht den Schmelzpunkt auf 193-194°C.
-
nalyse für C15H23@2N2Cl: Ber.: C: 60,29; H: 7,77; N: 9,38; Cl: 11,87;
Gef.: C: 60,30; H: 7,95; N: 9,54; Cl: 11,72.
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Die folgenden Verbindungen werden nach der in @eispiel @@ beschriebenen
Arbeitsweise hergestellt: beispiel 82 3-(2-Isopropylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 174-175°C. Ausbeute: 43%.
-
Beispiel 83 3-(2-Cyclohexylaminoäthoxy)-5-methoxyindol-Hydrochlorid.
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Schmelzpunkt: 192-193°C. Ausbeute: 65%.
-
Beispiel 84 3-(2-Isopropylaminopropoxy)indol-Hydrochlorid.
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3-(Acebonyloxy)-1-acetylindol (2,3 g) wird mit Methanol (50 ml) gemischt,
das Isopropylamin (3 g) enthält. Die resultierende Mischung rührt man 18 Stunden;
das Reaktionsgemisch, jetzt eine klare Lösung, hydriert man in Gegenwart von lalladium/Kohle
(1 g 10-prozentig) bei 250C und 3,5-4,2 at über 3 Stunden. I4ach Entfernung des
Katalysators dampft man die Lösung im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Isopropanol
(15 ml). Nach Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol bei 0-5°C fällt 3-(2-Isopropylaminopropoxy)indol-Hydrochlorid
(i,4 g) vom Schmelzpunkt 210-212°C aus. Umkristallisation aus Isopropanol (Ausbeute:
1,32 g, 49% rtrag) erhöht den Schmelzpunkt auf 215-216°C.
-
Analyse für C14H21ON2Cl: Ber.: C: 62,55; H: 7,89; R: 10,42; Cl: 13,19;
Gef.: C: 61,87; H: 7,88; N: 10,28; Cl: 13,20.
-
@as Ausgangsmaterial 3-(Acetonyloxy)-1-acetylindol stellt an auf
folgende Weise her: Man rührt eine mischung aus 1-Acetylindoxyl (8,8 g), Kaliumcarbonat
(17,3 g) und Chlor-2-propanon (6,9 g) in DMF (10C ml) bei 5000 über drei Stunden.
Das Reaktionsgemisch gießt man in Eiswasser (700 ml) und die resultierende Emulsion
extrahiert man mit Äthylacetat (2 x 250 ml). Den Äthylacetatextrakt trocknet man
und engt man im Vakuum ein. Umkristallisation des Rückstands aus Isopropanol ergibt
3-(Acetonyloxy)-1-acetylindol (5,3 g, 46%) mit dem Schmelzpunkt 124-125°C.
-
Beispiel 85 3-(2-Aminopropoxy)indol-Hydrochlorid Diese Verbindung
wurde analog zu dem in Beispiel 64 beschriebenen Verfahren aus 3-(2-Dibenzylaminopropoxy)indol
hergestellt, das aus 1-Acetyl-3-(2-dibenzylaminopropoxy)indol in der in Beispiel
45 beschriebenen Weise erhalten wurde.
-
Die Gesamtausbeute von 3-(2-Aminopropoxy)indol-Hydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 95-96°C betrug 60.
-
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Acetyl-3-(2-dibenzylaminopropoxy)indol
(Schmelzpunkt 111-112°C) wurde in 34%-iger Ausbeute aus 1-Acetylindoxyl und 1-Dibenzylamino-2-chlorpropan-Hydrochlorid
hergestellt, so wie es in Beispiel 14 beschrieben wurde.
-
Die nachfolgenden Verbindungen wurden analog nach dem in Beispiel
78 beschriebenen Verfahren hergestellt: Beispiel 86 3-(2-((1-zethylbutßrl)amino)äthoxy)indol-Hlrdrochlorid.
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Schmelzpunkt 197-198°C. Ausbeute: 51ß.
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Beispiel 87 3-(2-n-Butylaminoäthoxy)indol-Hydrocyhlorid.
-
Schmelzpunkt 170-171°C. Ausbeute: i0.
-
Beispiel 88 3-(2-n-Pentylaminoäthoxy)indol-Hydrochlo 3-(2-Aminoäthoxy)indol-bi-oxalat
(8 g) wurde bei 60°C in Methanol (200 ml) gelöst und hierzu in Nethanol (50 ml)
aufgelöstes Natriumhydroxid (2,64 g) zugegeben. Die ;w.isc;a wurde während 15 Minuten
bei 250C stehengelassen und aas ausgefallene Natriumoxalat wurde abfiltriert. Dem
filtrat wurde im Laufe von 15 Minuten bei 0-5°C Valeraldehyd (2,58 g) in Methanol
(20 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung warde während 30 Minuten auf 0-5°C gehalten
und dann einer Hydrierung in Gegenwert von Palladium/Kohlenstoff (1 g, 10%) während
2 Stunden bei 2500 und bei einem Druck von 3,4-4,08 kg/cm2 unterworfen. Der Katalysator
wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der anfallende kristalline
Rückstand wurde ausgeschüttelt mit Äthylacetat (400 ml) und Wasser (2 x 100 ml).
Die Äthylacetat-Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde in Isopropanol (160 ml) aufgelöst. Die Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Isopropanol bei 25°C ergab, nach anschliessender Abkiihlung auf 0-5°C, 3-(2-n-Pentylaminoäthoxy)-indol-Hydrochlorid
(4,9 g) mit einem Schmelzpunkt von 160-161°C.
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Bei der Rekristallisation aus Äthanol (Wiedergewinnung: 4,1 g, 48
Ausbeute) hatte eine Anhebung des Schmelzpunktes auf 165-166°C zur Folge.
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Analyse für: C15H23ON2Cl Ber.: C, 63.70%; H, 8.21%; O, 5.66%; N, 9.91%;
Cl, 12.54%; Gef.: C, 63,61%; H, 8.20%; O, 5.90%; N, 10.01%; Cl, 12.43%.
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Durch Verwendung des entsprechenden Aldehyds anstelle von Valeraldehyd
wurden in entsprechender Weise die nachfolgenden Verbindungen hergestellt, welche
unter die allgemeine Formel (I) fallen, in der R¹=R²=H, A=-CH2-CH2- und R4-H ist:
| Beispie Substi- Salz Aus- Schmelz- Hy- |
| No. tuenten R3 beute punkt drierungs- |
| im eeit in |
| Benzol- O Std. |
| ring |
| 89 keine P CH30C6H4CH2 HOl 51% 160-162 1 |
| 90 n p-0H306H40112 HC1 38°p 181-183 2 |
| I |
| 91 CH3(CH2)3 BC1 40% 170-171 2 |
| 3 2 |
| 92 > CHCH2 OH |
| /ICHCH, 1101 45% 189-190 2 |
| 93 C6H50H20112 1101 31% 162-163 2 |
| 94 .l CH3CH2CE2 HC1 22A 198-199 2 |
| JCL |
| -95 n CH3(CE2)6 ffC1 30% 162-163 2 |
| 96 n CH3 |
| Ä01101120112 HC1 33% 181-182 2 |
| CH3 |
| 97 n 0113O1120110112 CH CB,CH, |
| / "CICB, IIC1 45 i4-165 8 |
| CH3CH2/ |
| J |
| 98 n CE3CH2CH21CHCH2 (COOH} 34k 180-181 4 |
| 0113 |
| 99 n ( CH3 ) 3CCH2II ),CCH, (COOIIh 49% 177-178 - 6 |
| 100 n CH3(H2)5 HC1 45X 154-155 2 |
| a)101 n CH3CH2 1101 38X 174-175 2 |
a)Die Verbindung wurde durch Rekristallisation aus Isopropanol gereinigt bevor sie
in das Hydrochlorid überführt wurde.
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Beispiel 102 1-Acetyl-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)-5,6-dimethoxyindol.
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Einer Lösung von 1-Acetyl-5,6-dimethoxyiondoxy(144,7g) und von 2-Díbenzylaminoäthylchlorid-Eydrochlorid(84,3g)in
DimethywsulfwUd (1000 ml) wurde vorsichtig Kaliumcarbonat (117 g) zugegeben.
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Die Mischung wurde zunächst gerührt während 9 Stunden bei 6000 und
hiernach während weiterer 9 Stunden bei Raumtemperatur. Es schloss sich dann eine
Behandlung mit Eiswasser (5000 ml) an. Die erhaltene Suspension wurde mit Chloroform
extrahiert (2 x 1000 ml) und das Chloroform-Extrakt getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Es blieb ein Rückstand Ubrig, der nach Rekristallisation aus Äthanol (275 ml) 1-Acetyl-3-(2-dibenzylaminoäthoxy)-5,6-dimethoxyindol
mit. einer Ausbeute von 45,5 g (52,3%) mit einem Schmelzpunkt von 113-115°C ergab.
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Analyse für: C28H3004N2 Ber.: C, 73.33; , 6.61%; N, 6.11%.
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Gef.: C, 73.52%; H, 6.74%; N, 5.91%.
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1-Acetyl-5,6-dimethoxyindoxyl wurde in der folgenden Weise hergestellt:
6-Bromveratrinsäure (127 g), die durch Behandlung von Veratrinsäure mit Brom in
Essigsäure erhalten wurde,und Glycin (71 g) wurden in Wasser (725 ml) bei 400C und
bei einem pH 10 aufgelöst.
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Die Reaktion wurde durch Zugabe von Kupferpulver (3,5 g) eingeleitet.
Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (6N) auf 10 gehalten.
Die Reaktionstemperatur wurde durch Kühlen auf 400C eingestellt. Nach 30 Minuten
hörte die
Reaktion auf. Die vom Kupferpulver befreite Reaktionsmischung
wurde zu abgekühlter Salzsäure (1000 ml, 2N) gegeben. Es wurde N-(Carboxymethyl)-4,5-dimethoxyanthranilsäure
(114,6 g, 86ç) mit einem Schmelzpunkt von 181182O C erhalten.
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Einer Mischung von N-(Carboxymethyl)-4,5-dimethoxyanthrenilsäure (49
g) und Essigsäureanhydrid (300 ml) wurde unter Kühlung Triäthylamin (84 ml) zugegeben.
Die so erhaltene Lösung wurde während 1 Stunde auf 2506 gehalten und dann während
30 Minuten am RUckflusskühler behandelt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und
im Vakuum konzentriert. Es verblieb ein Rückstand, der nach Behandlung mit Eiswasser
(900 ml) 1,3-Diacetyl-5,6-dimethoxyindoxyl ergab. Die Verbindung wurde aufgelöst
in einer am Rückflusskiihler behandelten Lösung von Natriumsulfit (60 g) in Wasser
(1000 ml) und Äthanol (500 ml).
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Die Lösung wurde unter dem Rückflusskühler während 1 1/2 Stunden behandelt.
Das Äthanol wurde abdestilliert. Aus der verbleibenden wässerigen Lösung, die auf
0-5°C abgekUhlt wurde, kristallisierte 1-Acetyl-5,6-dimethoxyindoxyl (26,4 g, 59%
Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 238-242°C.
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Analyse für: C12H1304N Ber.: C, 61.28%; H, 5.58%; N, 5.96%.
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Gef.: C, 61.39%; H, 5.61%; N, 5.93%.
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Beispiel 103 Es wurde entsprechend dem Beispiel 78 vorgegangen mit
folgender Massgabe:
5,6-Dimethoxy-3-(2-isopropylaminoäthoxy)indol-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt 197-198°C.
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Das Ausgangsmaterial 3-(2-Dibenzylaminoäthoxy)-5,6-dimethoxyindol
wurde analog zu dem in beispiel 45 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindung
wurde als Öl isoliert.
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Die Gesamtausbeute an 5,6-Dimethoxy-3-(2-isopropylaminoäthoxy)-indol-Hydrochlorid
aus l-Acetyl-3- ( 2-dibenzylaminoäthoxy)-5,6-dimethoxyindol betrug 15%.