AT205474B

AT205474B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden

Info

Publication number: AT205474B
Application number: AT404858A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-07-04
Filing date: 1958-06-10
Publication date: 1959-09-25

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden der allgemeinen Formel
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worin R einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls Sauerstoff-, Stick-
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cyclischen Ringes miteinander verbunden sein können, und deren Salzen, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin, einer Hydrazin abgebenden Verbindung oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R1 (III) in welchen Formeln R1, R2,

R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zum Säurehydrazid umsetzt, nötigenfalls in dieses den Rest R durch Hydrazonbildung mit einer geeigneten Carbonylverbindung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung einführt, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Als Ausgangsmaterialien können Säuren der allgemeinen Formel II, sowie deren reaktionsfähige Derivate, wie Ester, Halogenide und Anhydride oder auch die entsprechenden Säure- hydrazide verwendet werden. Geeignete Vertreter sind beispielsweise die folgenden oc-Aminosäuren und deren Derivate : Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Citrullin, Cystein, Cystin, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Glycocyamin, Histidin, Hydroxyprolin, Isoleucin, Kreatin, Leucin, Lysin, Methionin, Norleucin, Norvalin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Pyroglutaminsäure, Sarkosin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin usw. Man kann sowohl von den optisch aktiven wie von den racemischen Säuren bzw. deren Derivaten ausgehen. Die optische Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt während des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten.

Die oc-Aminogruppe kann alkyliert oder acyliert sein. Geeignete Acylreste sind z. B. : durch Behandlung in alkalischer Lösung abspaltbare Reste von Monocarbonsäuren, wie der Trifluoracetylrest ; oder durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste, wie z. B. der Carbobenzoxyrest. Gewünschtenfalls können die beiden Reste R3 und R4 unter Bildung eines heterocyclischen Ringes, z. B. des Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinringes, miteinander verbunden sein.
Besonders bevorzugte Endverbindungen sind solche, in welchen R die Bedeutung eines Isopropyl-, sekundären Butyl-, Benzyl- oder Phen- äthylrestes besitzt.

Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird eine a-Anünosäure mit einem substituierten Hydrazin in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Umsetzungen ausgehend von o-Acylaminosäuren. Es können direkt die Säuren verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigen Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten N, N'-disubstituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindunggemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen.

Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann bei Raum-

temperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.

Gemäss einer andern Ausführungsform wird ein reaktionsfähiges Aminosäurederivat, wie ein Ester, Halogenid oder Anhydrid, gegebenenfalls unter Erwärmen mit dem substituierten Hydrazin, kondensiert. Die substituierten Aminosäurehydrazide können auch durch Erhitzen der Hydrazinsalze der Säuren auf hohe Temperaturen erhalten werden.

Eine weitere Ausführungsform besteht darin, dass man das durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel I mit Hydrazin oder einer Hydrazin abgebenden Verbindung gebildete Säurehydrazid mit einer Carbonylverbindung umsetzt und anschliessend die Azomethinbindung in eine Einfachbindung umwandelt. Die Umwandlung in die Einfachbindung kann beispielsweise durch Reduktion vorgenommen werden. Im Hydrazon gegebenenfalls vorhandene weitere Mehrfachbindungen können dabei ebenfalls reduziert werden. Falls R3 einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, z. B. die Carbobenzoxygruppe, bedeutet, kann R bei der Reduktion abgespalten werden. Zwecks Umwandlung in die Einfachbindung kann man das gebildete Hydrazon auch mit einer Grignard-Verbindung umsetzen und das entstandene Additionsprodukt hydrolysieren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Aminosäurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.

Die substituierten Säurehydrazide bzw. deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.

Beispiel 1 : 22 g N-Acetyl-DL-methionin- äthylester werden mit 11, 05 g Isopropylhydrazinhydrochlorid und 14, 1 cm3 Triäthylamin in 100 cm3 Alkohol 12-14 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein, verdünnt den Rückstand mit 200 cm3 Tetrahydrofuran und saugt das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum ein- gedampft und der Rückstand aus Acetonitril umgelöst. Das l- (N-Acetyl-DL-methionyl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 121-123 C. Es ist im Wasser mit neutraler Reaktion sehr leicht löslich.
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in 100 cm3 Alkohol 12-14 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein und löst den Rückstand aus Acetonitril um. Das Produkt ist mit der unter Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 3 : 24 g N-Carbobenzoxy-DL-serinmethylester werden mit 7, 4 g Isopropylhydrazin in 100 cm3 Alkohol 12-14 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Das so erhaltene j- (N-Carbobenzoxy-DL- seryl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 152 bis 154 c'C.
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misch von 20 cm3 konzentrierter Salzsäure und 200 cm3 Wasser gelöst und mit Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgenutscht, das Filtrat mit Wasser auf 3000 cm3 verdünnt und durch eine Amberlit-Säule (IRA-400) filtriert. Die Säule wird mit Wasser nachgewaschen bis das PH auf etwa 7 gestiegen ist. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umgelöst. Das 1-DLSeryl-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 89 bis 90 C.

Es ist in Wasser mit alkalischer Reaktion (PH = 8, 9-9, 2) sehr leicht löslich.

Beispiel 4 : 24 g N-Acetyl-L (+) -7. -alanin- hydrazid werden in 250 cm3 Wasser und 20 cm3 Aceton gelöst und mit 0, 5 g Platinoxyd hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator. abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril
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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 erhält man ausgehend von 24 g N-AcetylDL - alanin - hydrazid, das l-[N-Acetyl- DL (-)-K-alanyl] -2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 148-150 C ; [x] o=+74 (c=l in Wasser) ; von 2415 N-Acetyl-DL-oe- alanin-hydrazid, das l- [N-Acetyl-DL-ot- alanyl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 128-130 C ; von 22, 1 g N-Acetyl-DL- - phenyl - alanin - hydrazid, das l- [N-
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100 g Sarkosin-hydrazid (aus Sarkosin-methylester und einer methanolischen Lösung von
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;73-750 c.

Beispiel 5 : 47 g N-Carbobenzoxy-L (-)tyrosin-hydrazid werden in einem Gemisch von

30 cm3 konzentrierter Salzsäure, 300 cm3 ab- solutem Alkohol und 400 cm3 Wasser gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator befreit, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der
Rückstand in wenig Wasser gelöst. Die erhaltene
Lösung wird durch Zugabe von Diäthylamin
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in Wasser).

31 g dieses Hydrazids werden in 500 cm3 Wasser und 12, 6 cm3 Aceton gelöst und in Gegenwart von 1, 0 g Platinoxyd bis zur Sättigung hydriert. Man trennt vom Katalysator ab und filtriert durch eine Amberlitsäule (IRA-410). Das Filtrat wird durch Zufügen von Schwefelsäure auf pH 3, 5 gestellt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.

Das so erhaltene I-L (+) - Tyrosyl-2-isopropyl- hydrazin-sulfat-pentahydrat schmilzt bei 145 bis 150 C, Mu = +38, 3 C (c = l in Wasser).

12 g des gemäss Absatz l dieses Beispiels erhaltenen Hydrazids werden in 6 g Hydrozimtaldehyd, 100 cm3 Wasser und 50 cm3 Alkohol gelöst, und in Gegenwart von 0, 5 g Platinoxyd hydriert. Die Hydrierlösung wird nach Abtrennung des Katalysators mittels Natriumhydroxyd auf pH 8 gestellt. Das gebildete Öl wird in Essigester aufgenommen und mit Äther behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus
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(+)-Tyro-chlorid (erhalten durch Hydrogenolyse von N-
Carbobenzoxy-DL-serin-hydrazid in Wasser in Gegenwart von l Mol Salzsäure, Schmelzpunkt
187-189 C) werden in 150 cm3 Wasser gelöst und nach Zugabe von 16 cm3 Benzaldehyd mit 0, 5 g Platinoxyd bis zur Sättigung hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und kristallisiert aus Alkohol um.

Das so erhaltene
1-DL-Seryl-2-benzyl-hydrazin-hydrochlorid schmilzt bei 195-198 C.

Nach derselben Arbeitsweise erhält man ausgehendvon15,5gDL-Serin-hydrazid-hydrochlorid und 6, 5 g Acetaldehyd, durch nachträgliche Filtration durch eine Amberlitsäule und Versetzen des Eluates mit Schwefelsäure bis zum pH 4, das 1-DL-Seryl-2-äthyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 150-152 C.

Wird Propionaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das l-DL-Seryl-2propyl-hydrazin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 160-161 C schmilzt.

Wird Butyraldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das l-DL-Seryl-2-nbutyl-hydrazin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 150-152 C schmilzt.
Wird Valeraldehyd an Stelle von Benzaldehyc verwendet, erhält man das l-DL-Seryl-2-nvaleryl-hydrazin-hydrochlorid, welches nach Um kristallisation aus Alkohol/Äther bei 131-134 C schmilzt.

Wird Capronaldehyd an Stelle von Benzaldehyc
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schmilzt.

Wird Oenanthaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das 1-DL-Seryl-2oenanthyl-hydrazin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 121-123 c schmilzt.

Wird Phenylaceton an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das 1-DL-Seryl-2- (Q (- benzyl-äthyl)-hydrazin-hydrochlorid, welches bei 80-850 schmilzt.

Beispiel 7 : 24 g N-Carbobenzoxy-DL-serin werden in 200 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit 14, 1 cm3 Triäthylamin versetzt. Man gibt 11, 05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid hinzu, rührt 20 Minuten und nutscht vom ausgefallenen Triäthylamin-hydrochlorid ab. Zum klaren Filtrat werden unter Eiskühlung und Rühren 20, 6 g N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit 50 cm3 Tetrahydrofuran vermischt zugetropft. Nach zwei Stunden wird der Kolbeninhalt, der zu einem Kristallbrei erstarrt ist, abgenutscht und das Nutschgut mit 300 cm3 3 n Salzsäure digeriert.

Hiebei geht das Reaktionsprodukt in Lösung, während Dicyclohexyl-harnstoff zurückbleibt. Das Filtrat wird mit Natronlauge aus PH 6-7 gestellt, der ausfallende Kristallbrei abgenutscht
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schmilzt bei 152-154 C.

Nach Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 erhält man das 1-DL-Seryl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 89-90 C.

Durch Einsatz von 7, 4 g Isopropylhydrazin an Stelle des Triäthylamins und des Isopropylhydrazin-hydrochlorids, unter Verwendung von
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In analoger Weise erhält man, ausgehend von 18 g N-Carbobenzoxy-DL-serin und 6, 7 g sec.

Butyl-hydrazin, das l- (N-Carbobenzoxy-DL- seryl)-2-sec. butyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 133-134 C (aus Alkohol) und, nach Hydrogenolyse, das l-DL-Seryl-2-sec. butyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 93-94 C, von N-Carbobenzoxy- D (+)-serin, das 1-[N-Carbobenzoxy-D(+)seryl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 162-163 C, Mc = +19, 1 (c = 1 in n Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das 1-D (-}-)- Seryl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt
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(c = l in n Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das l-L (-)-Seryl-2-isopropyl-hydrazin vom
Schmelzpunkt 105-1060 C, [iY. ]D = +8, 10 (c =
1 in Wasser) ;

von N-Carbobenzoxy-DL-serin und Methylhydrazin, das 1- (N-CarbobenzoxyDL-seryl)-2-methyl-hydrazin und, nach Hydrogenolyse, das l-DL-Seryl-2-methyl-hydrazin vom
Schmelzpunkt 94-97 C.

Beispiel 8 : 19, 1 g N-Acetyl-DL-methionin werden in 200 cm3 Methylenchlorid suspendiert und mit 14, 1 cm3 Triäthylamin versetzt. Es erfolgt Auflösung. Man gibt 11, 05 g Isopropylhydrazin hinzu und lässt hierauf 20, 6 g N, N'Dicyclohexyl-carbodiimid unter Eiskühlung und Rühren zutropfen. Nach zwei Stunden wird vom Dicyclohexyl-harnstoff abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 cm3 Tetrahydrofuran angeteigt, wobei Triäthylamin-hydrochlorid ungelöst zurückbleibt.

Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 cm3 Wasser gelöst, von wenig Ungelöstem filtriert, im Vakuum erneut verdampft und der Rückstand aus Acetonitril umgelöst. Das so erhaltene 1- (N-Acetyl-DLmethionyl)-2-isopropyl-hydrazin ist identisch mit der nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Verbindung und schmilzt bei 121-123 C.

Durch Ersetzen des Isopropyl-hydrazins und des Triäthylamins durch 8, 8 g sec. Butyl-hydrazin erhält man das l- (N-Acetyl-DL-methionyl)-2- sec. butyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 109 bis 110 C.

Beispiel 9 : 34 g NM-Carbobenzoxy-DL- tryptophan werden mit 14, 1 cm3 Triäthylamin in 300 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und 11, 05 g Isopropyl-hydrazin-hydrochlorid eingetragen. Nach 10 Minuten wird vom Triäthylaminhydrochlorid abgenutscht und zum Filtrat unter Eiskühlung undRühren 20, 6 g N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid mit wenig Tetrahydrofuran gemischt zugetropft. Nach zwei Stunden wird der dicke Kristallbrei abgenutscht und mit wenig Tetrahydrofuran gewaschen. Man teigt mit 200 cm3 Dimethylformamid an, nutscht vom ungelösten Dicyclohexyl-harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und teigt den Rückstand mit Essigester an. Zur Reinigung wird aus 200 cm3 Dioxan umkristallisiert. Das so erhaltene 1-[N (iY.) - Carbobenzoxy-DL-tryptophyl]-2-isopropylhydrazin schmilzt bei 183-184 C.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 28 g N- ( < c)-Acetyl-DL-tryptophan, das 1-[N (iY.) - Acetyl-DL-tryptophyl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 190-191 C.

Durch Ersetzen des Isopropyl-hydrazin-hydrochlorids und des Triäthylamins durch 8, 8 g sec. Butyl-hydrazin, erhält man nach analoger Arbeits-
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(a. :) -Carbobenzoxy-DL-tryptophyl]-183 0 C.

Beispiel 10 : 14, 7 g N-Acetyl-DL-serin werden in 200 cm3 Acetonitril gerührt, dazu werden 14, 1 cm3 Triäthylamin gegeben. Zur klaren Lösung gibt man 11, 05 g Isopropyl- hydrazin und lässt 20, 6 g N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid in wenig Acetonitril gelöst untei Eiskühlung und Rühren zutropfen. Unter Selbsterwärmung scheidet sich das Kondensationsprodukt und Dicyclohexyl-harnstoff ab, während Triäthylamin-hydrochlorid in Lösung bleibt. Nach zwei Stunden wird abgenutscht, mit Acetonitril nachgewaschen und das Nutschgut mit 200 cm' Wasser digeriert. Man nutscht vom Dicyclohexylharnstoff ab, dampft im Vakuum ein und löst den Rückstand aus Alkohol um. Das so erhaltene l- [N-Acetyl-DL-seryl]-2-isopropyl-hydra- zin schmilzt bei 170-171-C.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 16, 1 g N-Acetyl-DL-allo-threonin [dargestellt durch Acetylieren von DL-allo-Threonin mit Acetanhydrid in Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 127-129 C (aus Acetonitril)] das 1- (N-Acetyl-DL-allo-threonyl)-2isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 214 bis 216'C ; von 16, 1 g N-Acetyl-DL-threonin [dargestellt durch Acetylieren von DL-Threonin mit Acetanhydrid in Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 127-1280 C (aus Aceton)]
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Beispiel 11 : Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 10 unter Einsatz von 25, 3 g N-Carbobenzoxy-DL-allo-threonin [dargestellt durch Carbobenzoxylieren von DL-allo-Threonin in Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 124 C (aus Tetrachlorkohlenstoff)].

Das Gemisch von Reaktionsprodukt und Dicyclohexyl-harnstoff wird mit 300 cm3 3 n Salzsäure angeteigt und das Filtrat mit Natronlauge auf pH 6-7 gestellt. Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man 1- (N-Carbobenzoxy-DL-allothreonyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 190-1910 C.

Die Hydrogenolyse gemäss den Angaben in Beispiel 3 liefert das 1-DL-allo- Threonyl-2-iso- propyl-hydrazin, das nach Umlösen aus Acetonitril bei 103-104 C schmilzt.
Ausgehend von 25, 3 g N-Carbobenzoxy-DLthreonin erhält man in analoger Weise nach Umkristallisieren aus Acetonitril das l- (N-Carbo-
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nitril).

Beispiel 12 : 42 g N-Carbobenzoxy-glycin und 14, 8 g Isopropyl-hydrazin werden in 300 cm3 Acetonitril gelöst. Dazu werden unter Eiskühlung und Rühren 41, 2 g N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid mit wenig Acetonitril vermischt tropfenweise gegeben. Man rührt drei Stunden, nutscht vom Dicyclohexyl-harnstoff ab und kristallisiert den nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltenen Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff um. Das so erhaltene 1- (N-Carbobenzoxy-glycyl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 80-81 0 C.

Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 liefert das l-Glycyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 94-95 C (aus Acetonitril).

Beispiel 13 : 26 g N-Trifluoracetyl-DL- methionin werden in 300 cm3 Acetonitril gelöst und mit 8, 4 g Isopropyl-hydrazin versetzt. Man lässt unter Rühren und Eiskühlung 23 g N, N'- Dicyclohexyl-carbodiimid in wenig Acetonitril zutropfen, rührt noch zwei Stunden bei Raumtemperatur, nutscht vom Dicyclohexyl-harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Das so erhaltene l- (N-Trifluoracetyl-DL-methionyl)- 2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 111-112 C.

Man rührt 12 g des so erhaltenen Produktes mit einem Gemisch von 100 cm3 Wasser und 100 cm3 konzentriertem Ammoniak 14-16 Stunden, filtriert von wenig Ungelöstem ab, dampft das Filtrat im Vakuum weitgehend ein, verdünnt mit Wasser auf etwa 1000 cm3 und filtriert durch eine Amberlitsäule (IRA-400). Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Das so er- haltene l-DL-Methionyl-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 49-51 C.

Beispiel 14 : 24, 9 g N-Carbobenzoxy-Lprolin werden in 150 cm3 Acetonitril gelöst und mit 14, 1 cm3 Triäthylamin versetzt. Man gibt 11, 05 g Isopropyl-hydrazin-monohydrochlorid zu, rührt 30 Minuten und gibt dann 20, 6 g N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid gelöst in 50 cm 3 Acetonitril zu. Man rührt noch während drei Stunden, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30 C gehalten wird. Man nutscht vom N, N'-Dicyclohexyl-harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mit Äther. Der Ätherextrakt wird in drei Portionen mit total 200 cm3 11/2 n Salzsäure geschüttelt. Die Salzsäurelösung wird nun mit konzentrierter Natronlauge auf PH 7-8 gebracht, worauf sich ein Öl abscheidet, das langsam kristallisiert.

Durch Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther erhält man das 1- (N-
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(c = 1 in 1 n Salzsäure).

Nach Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 erhält man das l-L-Prolyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 62-63 C (aus Petroläther) ; [OC]D = -430 (c = 1 in Wasser).

In analoger Weise erhält man, ausgehend von
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punkt 73-75 C.

Beispiel 15 : 26, 5 g N-Carbobenzoxy-Lhydroxy-prolin werden gemäss Beispiel 7 unter Verwendung von Acetonitril an Stelle von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in das 1- (N- Carbobenzoxy - L - hydroxy - prolyl) - 2 - iso - propyl-hydrazin übergeführt ; Schmelzpunkt 166 C, Mo =-62 (c=l in 1 n Salzsäure).
Nach Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 erhält man das l- (L-Hydroxy-prolyl)-2-isopropyl-hydrazin, dessen Monohydrochlorid bei 163-164 C schmilzt (aus Isopropylalkohol) ; Mn=-37 (c = 1 in Wasser).

Beispiel 16 : 33, 3 g N-Carbobenzoxy-L (+)alanin werden mit 22 cm3 Triäthylamin in 300 cm3 Methylenchlorid gelöst und 16, 1 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben. Hierauf werden unter Rühren 31 g N. N'-Dicyclohexyl- carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt zugetropft. Nach zwei Stunden wird vom N,N'-Dicyclohexyl-harnstoff abgenutscht und das Filtrat zweimal mit 200 cm3 3 n Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Lösung wird einmal mit Äther gewaschen, im Vakuum ent- äthert und das Reaktionsprodukt durch Einstellen mit Natronlauge auf PH 5-6 ausgefällt.

Nach Umkristallisieren aus Toluol schmilzt
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[N-Carbobenzoxy-L (+)-[OC]D = -250 (c = I in l n Salzsäure).
Nach Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 erhält man l-L (+)-Alanyl-2-isopropyl-hydrazin, dessen Hydrochlorid bei 204-205 C (aus Alkohol) schmilzt ; [Ox] D = +6 (c = 1 in Wasser).

In analoger Weise erhält man, ausgehend von N-Carbobenzoxy-L-leucin, das l- (N-Carbobenzoxy-L-leucyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 106-108 C (aus Petroläther) ; [&alpha;]D=-26 (c=0,66 in n Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das 1-L-Leucyl-2-isopropylhydrazin vom Schmelzpunkt 42 C [OCID = +l7' (c = 1 in Wasser) ; Schmelzpunkt des Mono-
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C ;leucyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 169-171 C (aus Alkohol) ; [OC]D = -90 (c = 1 in n Salzsäure) und nach Hydrogenolyse das 1-L-Isoleucyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 60-61 C (aus Petroläther) Mu = +l9, 5'1 (c=1 in Wasser).

Beispiel 17 : 30 g N-Carbobenzoxy-DL-ss- phenyl-alanin werden mit 14, 1 cm3 Triäthylamin in 250 cm3 Methylenchlorid gelöst und 11, 05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben. Man J tropft unter Rühren 20, 6 g N, N'-Dicyc1ohexyl- carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt hinzu, lässt noch zwei Stunden rühren und saugt den dicken Niederschlag bestehend aus N, N'-Dicyc1ohexyl-barnstoff und dem Reaktionsprodukt ab ; letzteres wird durch Aufschlämmen in 300. cm 3 Dimethylformamid herausgelöst. Man nutscht erneut ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Das so erhaltene :
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Phenyl-alanyl-2-isopropyl-hydrazin, dessen Hydrocblorid bei 187-188 C schmilzt.

Ausgehend von N-Carbobenzoxy-L-ss-phenyl- alanin erhält man in analoger Weise das 1- (NCarbobenzoxy-L-ss-phenyl-alanyl) -1-iso-

propyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 172-174 C und, nach Hydrogenolyse gemäss den Angaben
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C ;[ < x] = +49, 5 (c =I in Wasser) ; dessen Monohydrochlorid schmilzt bei 168-170 C; Ho = +55, 50 (c = l in Wasser).

Beispiel 18 : 21 g N-Carbobenzoxy-L (+)glutaminsäure-y-benzylester (J. Chem. Soc. 1950, S. 3245) werden mit 84 cm3 Triäthylamin in 300 cm3 Methylenchlorid gelöst, 6, 4 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben und unter Rühren 12, 6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt zugetropft. Man nutscht nach zwei Stunden vom N, N'-Dicyclohexyl-harnstoff ab, dampft die Methylenchloridlösung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Die getrocknete Essigester-Lösung hinterlässt den y-Benzylester von l- [N-Carbobenzoxy-
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schmilzt, MD"" --14, 8' (c = 1 in l n Salzsäure).

Hydrogenolyse in Alkohol-Wasser ergibt 1L (+)&alpha;-Glutamyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 172-1730 C ; [oc].. = +310 (c = l in Wasser).

Beispiel 19 : 31, 3 g N-Carbobenzoxy-ss- phenyl-DL-threo-serin vom Schmelzpunkt 95 bis 97 C (dargestellt durch Umsetzen von ss-Phenyl- DL-threo-serin mit Carbobenzoxychlorid in sodaalkalischer Lösung) werden zusammen mit 14, 1 cm3 Triäthylamin in 250 cm3 Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 11, 05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid gegeben und, unter Rühren, 20, 6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Dimethylformamid vermischt zugetropft.

Man rührt 2-3 Stunden, saugt den N, N'- Dicyclohexyl-harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das so erhaltene l- (N-Carbobenzoxy-ss-phenyl-DL-threo-seryl)-2 isopropyl-hydrazin schmilzt nach Umkristalli-
EMI6.3

Beispiel 20 : 28 g N-Carbobenzoxy-L (+)glutamin werden zusammen mit 14, 1 cm3 Tri- äthylamin und 11, 05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid in 300 cm3 Methylenchlorid gelöst und unter Rühren 20, 6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt zugetropft. Nach drei Stunden wird der aus dem Reaktionsprodukt und N, N'-Dicyclohexyl-harn- stoff bestehende Niederschlag abgenutscht und in 300 cm3 Dimethylformamid aufgeschlämmt.

Man nutscht erneut ab, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceto-
EMI6.4
bei 159-160 C [OCID =-16, 9' (c = 1 in n Salzsäure).

Hydrogenolyse in Wasser und Alkohol ergibt 1-L(+)-&alpha;-Glutaminyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 105 -1 07 0 C (aus Essigester) ; Mo = +20, 30 (c = 1 in Wasser).

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 26, 8 g N-Carbobenzoxy-L(+)-asparagin, das 1-[N-Carbobenzoxy-L(-)-&alpha;-asparaginyl]-2- isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 189 bis 1910 C (aus Alkohol) ; [7] D--13, 8 c (c = 1 in Wasser) und, nach Hadrogenolyse, das l-L (+)-aAsparaginyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelz- punkt 143-145'C (aus Alkohol), Mn = +10, 4 (c = 1 in Wasser), von N-Carbobenzoxy-DLglutamin, das 1-(N-Carbobenzoxy-DL-&alpha;-glutami- nyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 166
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hydrazin vom Schmelzpunkt 95-970 C (aus Essigester).

Beispiel 21 : 12, 9 g DL-Pyroglutaminsäure werden in 150 cm3 Acetonitril und 10, 1 g Tri- äthylamin gelöst. Man gibt 11, 05 g Isopropylhydrazin-monohydrochlorid zu, rührt eine Stunde, tropft dann eine Lösung von 20, 63 g N, N'Dicyclohexyl-carbodiimid in 50 cm3 Acetonitril zu und rührt weitere vier Stunden, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30 - C gehalten wird. Man filtriert vom ausgeschiedenen N, N'Dicyclohexyl-harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 350 cm3 Wasser, giesst von wenig Ungelöstem ab, verdünnt mit Wasser auf l 1 und filtriert durch eine Säule aus 200 g Amberlit (IRA-400).

Man wäscht zuerst mit 4 1 Wasser, dann mit 4 1 0, 2 n Ammoniak nach und dampft das Filtrat
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schmilzt.

In analoger Weise erhält man aus L-Pyroglutaminsäure das 1-L-Pyroglutamyl-2-isopropylhydrazin vom Schmelzpunkt 119-120 C; [n =-7, 1 (c = 1 in Wasser).

Beispiel 22 : 2200 g einer 41, 2obigen wässerigen Dimethylaminlösung werden unter Rühren innerhalb 60 Minuten 306 g x-Brompropionsäure bei Zimmertemperatur tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 20-25 C stehengelassen, anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 7000 cm3 Wasser aufgenommen.

Die erhaltene Lösung wird durch eine Amberlitsäule (IR/120) filtriert. Man wäscht mit 1 n wässerigem Ammoniak nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Dabei erhält man 162, 2 g DL-&alpha;-Dimethylaminopropionsäure, welche nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Zersetzungspunkt bei 182-183 C aufweist.

In eine Suspension von 35, 1 g des so erhaltenen Produktes in 350 cm3 absolutem Alkohol wird bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird vier

Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und im Vakuum eingedampft, der verbliebene Rückstand abermals in 350 cm3 absolutem Alkohol aufgenommen und bis zur Sättigung mit Chlorwasserstoff behandelt. Anschliessend wird die erhaltene Lösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und im Vakuum eingeengt ; der Rückstand wird mit 300 cm3 Äther übergossen. Nach dem Zufügen von Eisstücken und 60 g Kaliumbicarbonat, wird die Ätherschicht abgetrennt und die wässerige alkalische Phase noch zweimal mit je 300 cm3 Äther ausgezogen. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreier Pottasche getrocknet.

Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand ergibt bei der Destillation bei 56 /12 mm DL-K-Dimethyl- aminopropionsäureäthylester in Form eines praktisch farblosen Öles.
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hydrat während acht Stunden am Rückfluss gekocht, dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, welcher zur Hauptsache aus DL-ox-Dimethylaminopropion- säurehydrazid besteht. Dieser Rückstand wird während 30 Minuten mit 50 cm3 Aceton zum Sieden erwärmt, die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand zusammen mit 300 cm3 Alkohol und 700 mg Platinoxyd-Katalysator in Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.

Man trennt vom Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und fügt zum Rückstand 75 g 20%ige äthanolische Salzsäure. Nach Filtrieren und Einengen der Mutterlauge, erhält man 40 g 1-[DL-oc-Dimethylamino-propionyl]-2- isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 168 bis 170 C in Form von farblosen Kristallen.

In analoger Weise erhält man, ausgehend
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Beispiel 23 : Zu 2000 g einer 33% igen wässerigen Methylaminlösungwerden bei Zimmertemperatur, unter Rühren, innerhalb von 60 Minuten, 306 g K-Brompropionsäure zugefügt.

Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 cm3 Alkohol aufgenommen, abermals im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 2000 cm3 96%igem Alkohol in der Wärme gelöst. Der nach dem Eindampfen der Mutterlauge erhaltene Rückstand wird in 4 1 Wasser aufgenommen und durch eine Amberlitsäule (IR/120) filtriert. Die Aminosäure wird durch Machwaschen mit 1 n wässerigem Ammoniak aus der Säule verdrängt.

Aus den Eluaten werden insgesamt 86 g DL-K-Methylamino- propionsäure erhalten, welche nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Alkohol bei 275 bis 282 C sintert und ab 292 C sublimiert. 30, 9 g des so erhaltenen Produktes werder in 300 cm3 Methanol gelöst und bis zur Sättigung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt Nach dem Einengen im Vakuum erhält mar 44, 5 g eines öligen Rückstandes. Dieser wird in 100 cm3 Methanol aufgenommen, mit eine :
Lösung von 6, 9 g Natrium in 100 cm3 Methano] versetzt, das Reaktionsgemisch vom ausgeschie- denen Kochsalz abgetrennt und nach Zusatz von 20 g Hydrazinhydrat im Vakuum auf 80 cm2 eingeengt.

Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 30 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschliessend von wenig ungelöstem Material abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Öl wird zweimal mit je 200 cm3 siedendem Chloroform ausgezogen, und die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Man erhält als Rückstand DL-oc-Methylaminopropionsäure-hydrazid, welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/Essigester einen Schmelzpunkt von 111, 5 bis 112, 5 C aufweist.

5, 85 g dieses Hydrazids werden in einer Lösung von 80 cm3 Alkohol und 6 cm3 Aceton in Gegenwart von 300 mg Platinoxyd-Katalysator unter Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Einengen des Rückstandes erhält man einen kristallinen Rückstand, bestehend aus l-[DL-oc-Methylamino- propionyl]-2-isopropyl-hydrazin, der nach Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 134 bis 135 C aufweist.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden der allgemeinen Formel EMI7.3 worin R einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls Sauerstoff-, Stick- stoff- und/oder Schwefelatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, Ra Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Acyloder Alkylgruppe bedeuten, wobei R2 und Rg oder Rg und R4 auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin, einer Hydrazin abgebenden Verbindung oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R1 in welchen Formeln RD R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zum Säurehydrazid umsetzt, nötigenfalls in dieses den Rest R durch Hydrazonbildung mit einer geeigneten Carbonylverbindung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung einführt, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff- und {oder Schwefelatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest und Rg Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R1 worin Ri den Benzylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert, gegebenenfalls entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 15-30 C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.

5. Verfahren gemäss den Ausprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt.

6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise einen Ester, ein Halogenid, ein Amid oder das Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel EMI8.2 EMI8.3 serstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R1 worin Ri den Benzylrest oder einen bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, kondensiert, gegebenenfalls entacyliert undgegebenenfalls in ein Salz überführt.

7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel EMI8.4 worin R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff- und oder Schwefelatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest und R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, mit Hydrazin umsetzt, das gebildete Säurehydrazid mit Benzaldehyd oder einer bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert, die Azomethinbindung in die Einfachbindung überführt, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Überführung der Azomethinbindung in die Einfachbindung durch Reduktion erfolgt.

9. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Überführung der Azomethinbindung in die Einfachbindung durch Umsetzung mit Methyl- bzw. Äthylmagnesiumhalogenid und Hydrolyse des gebildeten Additionsproduktes erfolgt.

10. Verfahren gemss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine natürliche < x-Aminosäure oder ein Derivat derselben als Ausgangsmaterial verwendet.

11. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Serin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

12. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Methionin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

13. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Alanin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

14. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Glutaminsäure oder ein Derivat derselben als Ausgangsmaterial verwendet. <Desc/Clms Page number 9>

15. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Glutamin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

16. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Asparagin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

17. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Leucin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

18. Verfahren gemäss Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Prolin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

19. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyprolin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

20. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyroglutaminsäure oder ein Derivat derselben als Ausgangsmaterial verwendet.

21. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Tyrosin oder ein Derivat desselben als Ausgangsmaterial verwendet.

22. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R. den Isopropylrest bedeutet.

23. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Ri den sec. Butylrest bedeutet.

24. Verfahren gemäss den Ansprüchen 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Ri den Benzylrest bedeutet.

25. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI9.1 EMI9.2 stoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, wobei R2 und Rg oder R3 und R4 auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes verbunden sein können, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit Hydrazin, einer Hydrazin abgebenden Verbindung oder einem monosubstituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2N-NH-R1 worin Ri den Benzylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, zum Säurehydrazid umsetzt,

nötigenfalls in dieses den Rest R durch Hydrazonbildung mit einer geeigneten Carbonylverbindung und nachfolgende Umwandlung der Azomethinbindung in die Einfachbindung einführt.

26. Verfahren gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial fx-Dimethylaminopropionsäure verwendet.

27. Verfahren gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial K-Methylaminopropionsäure verwendet.