CH368191A

CH368191A - Verfahren zur Herstellung substituierter Aminosäurehydrazide

Info

Publication number: CH368191A
Application number: CH4797257A
Authority: CH
Inventors: Balthasar Dr Hegedues
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-09-23
Filing date: 1958-09-23
Publication date: 1963-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Aminosäurehydrazide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydra- ziden der Formel
EMI1.1
worin R, einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder ge sättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff-undZoder Schwefelatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Acyl-oder Alkylgruppe bedeuten, wobei R2 und R3 oder R. und R4 auch zusammen heterocyclische Ringe bilden können, welches dadurch gekennzeichnet ist,

dass man eine Carbonylverbindung der Formel
EMI1.2
worin R die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkoxyoder Acyloxygruppe bedeutet, mit einem Hydrazin der Formel H2N-NH-Ri III kondensiert. Falls R4 ein Acylrest ist, werden die gebildeten Kondensationsprodukte gegebenenfalls deacyliert. Die erfindungsgemäss erhaltenen Aminosäurehydrazide können in Salze überführt werden.

Als Ausgangsmaterialien können Aminosäuren der Formel
EMI1.3
sowie reaktionsfähige Derivate solcher Säuren, z. B.

Alkylester, Halogenide, Amide oder Anhydride, verwendet werden. Geeignet sind z. B. : Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Citrullin, Cystein, Cystin, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Glycocyamin, Histidin, Hydroxyprolin, Isoleucin, Kreatin, Leucin, Lysin, Methionin, Norleucin, Norvalin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Pyroglutaminsäure, Sarkosin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin usw.

Mann kann sowohl von den optisch aktiven wie von den racemischen Säuren bzw. deren Derivaten ausgehen. Die optische Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt während der erfindungsgemässen Umsetzung erhalten. Die a-Aminogruppe kann, wie gesagt, alkyliert oder acyliert sein. Geeignete Acylreste sind z. B. : in alkalischer Lösung abspaltbare Reste von Monocarbonsäuren, wie der Trifluor- acetylrest ; oder durch Hydrogenolyse abspaltbare Acylreste, wie z. B. der Carbobenzoxyrest. Die beiden Reste R3 und R4 können, wie gesagt, auch zusammen einen heterocyclischen Ring, z. B. den Piperidin-, Morpholin-oder Pyrrolidinring, bilden.

Vorzugsweise bedeutet Rt den Isopropyl-, sekundären Butyl-, Benzyl-oder Phenäthylrest.

Zweckmässig wird so vorgegangen, dass man a-Aminosäuren der Formel IV in Gegenwart eines N, N'-disubstituierten Carbodiimides mit den substituierten Hydrazinen kondensiert. Als Ausgangsstoffe eignen sich hierzu insbesondere a-Acylaminosäuren. Es können, wie gesagt, direkt die Säuren verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. er übrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten N, N'-disubstituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden diese Harnstoffderivate in der Regel zurückgewonnen und fallen als Nebenprodukte an, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können.

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.

Verwendet man Alkylester, Halogenide, Amide oder Anhydride von a-Aminosäuren der Formel IV, so wird die Kondensation mit dem substituierten Hydrazin zweckmässig durch Erwärmen beschleunigt.

Man kann die Hydrazinsalze der Säuren auch auf hohe Temperaturen erhitzen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Aminosäurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasser stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phos phorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säu- ren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Athansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride.

Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung der erfindungsgemäss erhältlichen Hydrazide mit einem tuber- schuss der verwendeten Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen substituierten Säurehydrazide bzw. deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die Monoaminoxydase ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.

Beispiel 1
22 g N-Acetyl-DL-methionin-äthylester werden mit 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid und 14,1 cm3 Triäthylamin in 100 cm3 Alkohol 12 bis 14 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein, verdünnt den Rückstand mit 200 cm3 Tetrahydrofuran und saugt das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umgelöst. Das 1- (N-Acetyl-DL-methionyl)-2isopropyl-hydrazin schmilzt bei 121-123 C. Es ist im Wasser mit neutraler Reaktion sehr leicht löslich.

Beispiel 2
22 g N-Acetyl-DL-methionin-äthylester werden mit 7,4 g Isopropylhydrazin in 100 cm3 Alkohol 12-14 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein und löst den Rückstand aus Acetonitril um. Das Produkt ist mit der unter Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 3 24 g N-Carbobenzoxy-DL-serin-methylester werden mit 7,4 g Isopropylhydrazin in 100 cm3 Alkohol 12-14 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Das so erhaltene 1- (N-Carbobenzoxy- DL-seryl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 152 bis 154 C.

Wenn man 23 g des gebildeten 1- (N-Carbo- benzoxy-DL-seryl)-2-isopropyl-hydrazins in einem Gemisch von 20 cm3 konzentrierter Salzsäure und 200 cm3 Wasser löst und mit Palladiumkohle hydriert und nach beendeter Wasserstoffaufnahme vom Katalysator abnutscht, das Filtrat mit Wasser auf 3 000 cm3 verdünnt und durch eine Amberlit -Säule IRA-400 (Markenprodukt) filtriert, danach die Säule mit Wasser nachwäscht, bis das pH auf etwa 7 gestiegen ist und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eindampft und den Rückstand aus Acetonitril umlöst, so erhält man 1-DL-Seryl-2-isopropyl-hydrazin, das bei 89-90 C schmilzt.

Es ist in Wasser mit alkalischer Reaktion (pH = 8,9-9,2) sehr leicht löslich.

Beispiel 4
24 g N-Carbobenzoxy-DL-serin werden in 200 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit 14, 1 cm3 Triäthylamin versetzt. Man gibt 11,05g Isopropylhydrazin-hydrochlorid hinzu, rührt 20 Minuten und nutscht vom ausgefallenen Triäthylamin-hydrochlorid ab. Zum klaren Filtrat werden unter Eiskühlung und Rühren 20,6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit 50 cm3 Tetrahydrofuran vermischt zugetropft. Nach zwei Stunden wird der Kolbeninhalt, der zu einem Kristallbrei erstarrt ist, abgenutscht und das Nutschgut mit 300 cm3 3n Salzsäure digeriert. Hierbei geht das Reaktionsprodukt in Lösung, während Di cyclohexylharnstoff zurückbleibt. Das Filtrat wird mit Natronlauge auf pH 6-7 gestellt, der ausfallende Kristallbrei abgenutscht und aus Acetonitril umkristallisiert.

Das 1- [N-Carbobenzoxy-DL-seryl]-2-iso- propyl-hydrazin schmilzt bei 152-154 C. Nach Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 erhält man das 1 DL-Seryl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 89 bis 90 C.

Durch Einsatz von 7,4 g Isopropylhydrazin anstelle des Triäthylamins und des Isopropylhydrazinhydrochlorids, unter Verwendung von 250 cm3 Acetonitril zur Lösung des N, N'-Dicyclohexyl-carbo- diimides, erhält man ebenfalls das 1- (N-Carbo- benzoxy-DL-seryl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 152-154 C.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von
18 g N-Carbobenzoxy-DL-serin und 6,7 g sec. Butylhydrazin, das 1- (N-Carbobenzoxy-DL-seryl)-2-sec. butyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 133-134 C (aus Alkohol) und, nach Hydrogenolyse, das 1-DL-Seryl- 2-sec. butyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 93-94 C ; von N-Carbobenzoxy-D (+)-serin, das 1- [N-Carbobenzoxy-D (+)-seryl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 162-163 C, [a] D=+19, 1 (c=1 in n Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das 1-D (+) Seryl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 105 bis 106 C ; [a] D=-6,1 (c=1 in Wasser) ;

von N Carbobenzoxy-L (-)-serin, das 1- [N-Carbobenzoxy- L (-)-seryl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 162-163 C, [a] D=19, 2 (c=1 in n Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das 1-L (-)-Seryl-2-isopropyl hydrazin vom Schmelzpunkt 105-106 C, [a] D = + 8, 1 (c=1 in Wasser) ; von N-Carbobenzoxy-DL-serin und Methylhydrazin, das 1- (N-Carbobenzoxy-DL-seryl)- 2-methyl-hydrazin und, nach Hydrogenolyse, das 1 DL-Seryl-2-methyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 94 bis 97 C.

Beispiel S
19,1 g N-Acetyl-DL-methionin werden in 200 cm3 Methylenchlorid suspendiert und mit 14,1 cm3 Tri äthylamin versetzt. Es erfolgt Auflösung. Man gibt 11,05 g Isopropyl-hydrazin-hydrochlorid hinzu und lässt hierauf 20,6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid unter Eiskühlung und Rühren zutropfen. Nach 2 Stunden wird vom Dicyclohexylharnstoff abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rück- stand mit 200 cm3 Tetrahydrofuran angeteigt, wobei Triäthylamin-hydrochlorid ungelöst zurückbleibt.

Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 cms Wasser gelöst, von wenig Ungelöstem filtriert, im Vakuum erneut verdampft und der Rück- stand aus Acetonitril umgelöst. Das so erhaltene 1- (N-Acetyl-DL-methionyl)-2-isopropyl-hydrazin ist identisch mit der nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Verbindung und schmilzt bei 121-123 C.

Durch Ersetzen des Isopropyl-hydrazin-hydrochlorids und des Triäthylamins durch 8,8 g sec. Butylhydrazin erhält man das 1- (N-Acetyl-DL-methionyl)- 2-sec. butyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 109-110 C.

Beispiel 6
34g N (a)-Carbobenzoxy-DL-tryptophan werden mit 14,1 cm3 Triäthylamin in 300 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und 11,05 g Isopropyl-hydrazin-hydrochlorid eingetragen. Nach 10 Minuten wird vom Tri äthylamin-hydrochlorid abgenutscht und zum Filtrat unter Eiskühlung und Rühren 20,6 g N, N'-Dicyclo- hexyl-carbodiimid mit wenig Tetrahydrofuran gemischt zugetropft. Nach 2 Stunden wird der dicke Kristallbrei abgenutscht und mit wenig Tetrahydrofuran gewaschen. Man teigt mit 200 cm3 Dimethyl- formamid an, nutscht vom ungelösten Dicyclohexyl- harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und teigt den Rückstand mit Essigester an. Zur Reinigung wird aus 200 cm3 Dioxan umkristallisiert.

Das so erhaltene 1-[N (a)-Carbobenzoxy-DL-tryptophyl]- 2-isopropylhydrazin schmilzt bei 183-184 C.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 28 g N- (a)-Acetyl-DL-tryptophan, das 1- [N (a)-Acetyl DL-tryptophyl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 190-191 C.

Durch Ersetzen des Isopropylhydrazin-hydrochlorids und des Triäthylamins durch 8,8 g sec. Butylhydrazin erhält man nach analoger Arbeitsweise das 1- [N (a)-Carbobenzoxy-DL tryptophyl]-2-sec. butylhydrazin vom Schmelzpunkt 182-183 C.

Beispiel 7
14,7 g N-Acetyl-DL-serin werden in 200 cm3 Acetonitril gerührt, dazu werden 14,1 cm3 Triäthylamin gegeben. Zur klaren Lösung gibt man 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid und lässt 20,6 g N, N' Dicyclohexyl-carbodiimid in wenig Acetonitril gelöst unter Eiskühlung und Rühren zutropfen. Unter Selbsterwärmung scheidet sich das Kondensationsprodukt und Dicyclohexylharnstoff ab, während Triäthylamin- hydrochlorid in Lösung bleibt. Nach 2 Stunden wird abgenutscht, mit Acetonitril nachgewaschen und das Nutschgut mit 200 cm3 Wasser digeriert. Man nutscht vom Dicyclohexylharnstoff ab, dampft im Vakuum ein und löst den Rückstand aus Alkohol um. Das so erhaltene 1- [N-Acetyl-DL-seryl]-2-isopropyl- hydrazin schmilzt bei 170-171 C.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 16,1 g N-Acetyl-DL-allo-threonin [dargestellt durch Acetylieren von DL-allo-Threonin mit Acetanhydrid in Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 127-129 C (aus Acetonitril)] das 1- (N-Acetyl-DL- allo-threonyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 214-216 C ; von 16,1 g N-Acetyl-DL-threonin [dargestellt durch Acetylieren von DL-Threonin mit Acetanhydrid in Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 127-128 C (aus Aceton)] das 1- (N-Acetyl-DL-threonyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 174-175 C.

Beispiel 8
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 10 unter Einsatz von 25,3 g N-Carbobenzoxy-DL-allothreonin [dargestellt durch Carbobenzoxylieren von DL-allo-Threonin in Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 124 C (aus Tetrachlorkohlenstoff)]. Das Gemisch von Reaktionsprodukt und Dicyclohexylharnstoff wird mit 300 cm3 3n Salzsäure angeteigt und das Filtrat mit Natronlauge auf pH 6-7 gestellt. Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man 1-(N-Carbobenzoxy-DL-allo-threonyl)-2- isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 190-191 C.

Die Hydrogenolyse gemäss den Angaben im Beispiel 3 liefert das 1-DL-allo-Threonyl-2-isopropyl- hydrazin, das nach Umlösen aus Acetonitril bei 103 bis 104 C schmilzt.

Ausgehend von 25,3 g N-Carbobenzoxy-DLthreonin erhält man in analoger Weise nach Umkristallisieren aus Acetonitril das 1- (N-Carbobenzoxy-
DL-threonyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 134-136 C und, nach Hydrogenolyse gemäss den Angaben von Beispiel 3, das 1-DL-Threonyl-2-iso- propyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 84-85 C (aus Acetonitril).

Beispiel 9
42 g N-Carbobenzoxy-glycin und 14,8 g Isopropyl-hydrazin werden in 300 cm3 Acetonitril gelöst. Dazu werden unter Eiskühlung und Rühren 41,2 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Acetonitril vermischt tropfenweise gegeben. Man rührt 3 Stunden, nutscht vom Dicyclohexylharnstoff ab und kristallisiert den nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltenen Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff um. Das so erhaltene I- (N-Carbobenzoxy-glycyl)- 2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 80-81 C.

Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 liefert das 1- Glycyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 94 bis 95 C (aus Acetonitril).

Beispiel 10
26 g N-Trifluoracetyl-DL-methionin werden in 300 cm3 Acetonitril gelöst und mit 8,4 g Isopropylhydrazin versetzt. Man lässt unter Rühren und Eiskühlung 23 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in wenig Acetonitril zutropfen, rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, nutscht vom Dicyclohexylharnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Das so erhaltene 1- (N-Trifluoracetyl-DL-methionyl)-2-iso- propyl-hydrazin schmilzt bei 111-112 C.

Wenn man 12 g des so erhaltenen Produktes mit einem Gemisch von 100 cm3 Wasser und 100 cm3 konzentriertem Ammoniak 14-16 Stunden rührt, von wenig Ungelöstem abfiltriert und danach das Filtrat im Vakuum weitgehend eindampft, mit Wasser auf etwa 1000 cm3 verdünnt und durch eine Amberlit- säule IRA-400 (Markenprodukt) filtriert, sodann das Filtrat im Vakuum eindampft und den Rück- stand aus Toluol umkristallisiert, so erhält man das l-DL-Methionyl-2-isopropyl-hydrazin, das bei 49 bis 51 C schmilzt.

Beispiel 11
24,9 g N-Carbobenzoxy-L-prolin werden in 150 cm3 Acetonitril gelöst und mit 14,1 cm3 Tri äthylamin versetzt. Man gibt 11,05 g Isopropylhydrazin-monohydrochlorid zu, rührt 30 Minuten und gibt dann 20,6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid gelöst in 50 cm3 Acetonitril zu. Man rührt noch während 3 Stunden, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30 C gehalten wird. Man nutscht vom N, N'-Dicyclohexyl-harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mit Äther. Der Atherextrakt wird in 3 Portionen mit total 200 cm3 1 t/2n Salzsäure geschüttelt. Die Salzsäurelösung wird nun mit konzentrierter Natronlauge auf pH 7-8 gebracht, worauf sich ein 51 abscheidet, das langsam kristallisiert.

Durch Umkristallisieren aus EssigesterlPetroläther erhält man das 1- (N-Carbo- benzoxy-L-prolyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 69-70 C ; [a] D=-66 (c=1 in In Salzsäure).

Nach Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 erhält man das 1-L-Prolyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 62-63 C (aus Petroläther ; [a] D=-43 (c=1 in Wasser).

In analoger Weise erhält man, ausgehend von N-Carbobenzoxy-sarkosin, das 1- (N-Carbobenzoxy- sarkosyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 93 bis 950 C und, nach Hydrogenolyse, das 1-Sarkosyl2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 73-75 C.

Beispiel 12
26,5 g N-Carbobenzoxy-L-hydroxy-prolin werden gemäss Beispiel 7 unter Verwendung von Acetonitril anstelle von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in das 1- (N-Carbobenzoxy-L-hydroxy-prolyl)-2-iso- propyl-hydrazin übergeführt ; Schmelzpunkt 166 C, [a] D=-62 (c=1 in ln Salzsäure).

Nach Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 erhält man das 1- (L-Hydroxy-prolyl)-2-isopropyl-hydrazin, dessen Monohydrochlorid bei 163-164 C schmilzt (aus Isopropylalkohol) ; [a] D=-37 (c=1 in Wasser).

Beispiel 13
33,3 g N-Carbobenzoxy-L (+)-alanin werden mit 22 cm3 Triäthylamin in 300 cm3 Methylenchlorid gelöst und 16,1 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben. Hierauf werden unter Rühren 31 g N, N'- Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt zugetropft. Nach 2 Stunden wird vom N, N'-Dicyclohexyl-harnstoff abgenutscht und das Filtrat zweimal mit 200 cm3 3n Salzsäure ausgeschüttelt.

Die salzsaure Lösung wird einmal mit Ather gewaschen, im Vakuum entäthert und das Reaktionsprodukt durch Einstellen mit Natronlauge auf pH 5-6 ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Toluol schmilzt das so erhaltene 1- [N-Carbobenzoxy-L (+)-alanyl]-2isopropyl-hydrazin bei 126-127 C [a] D=-25 (c=1 in lnSalzsäure).

Nach Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 erhält man 1-L (+)-Alanyl-2-isopropyl-hydrazin, dessen Hydrochlorid bei 204-205 C (aus Alkohol) schmilzt ; [a] D=+6 (c=1 in Wasser).

In analoger Weise erhält man, ausgehend von N-Carbobenzoxy-L-leucin, das 1- (N-Carbobenzoxy- L-leucyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 106-108 C (aus Petroläther) ; [a] D=-26 (c=0, 66 in nSalzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das 1-L- Leucyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 42 C ; [a] D=+17 (c=1 in Wasser) ;

Schmelzpunkt des Monohydrochlorids 163-165 C ; von N-Carbobenzoxy-L-isoleucin das 1- (N-Carbobenzoxy-L-iso- leucyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 169 bis 171 C (aus Alkohol) ; [a] D=-9 (c=1 in n Salzsäure) und nach Hydrogenolyse das 1-L-Isoleucyl2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 60-61 C (aus Petroläther) [a] D=+19,5 (c=1 in Wasser).

Beispiel 14
30 g N-Carbobenzoxy-DL-4-phenyl-alanin werden mit 14,1 cm3 Triäthylamin in 250 cm3 Methylenchlorid gelöst und 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben. Man tropft unter Rühren 20,6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt hinzu, lässt noch 2 Stunden rühren und saugt den dicken Niederschlag, bestehend aus
N, N'-Dicyclohexyl-harnstoff und dem Reaktions produkt, ab ; letzteres wird durch Aufschlämmen in
300 cm3 Dimethylformamid herausgelöst. Man nutscht erneut ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Das so erhaltene 1-(N-Carbobenzoxy-DL^4- phenyl-alanyl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 158 bis 159 C.

Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 ergibt 1-DL--
Phenyl-alanyl-2-isopropyl-hydrazin, dessen Hydro chlorid bei 187-188 C schmilzt.

Ausgehend von N-Carbobenzoxy-L--phenyl- alanin erhält man in analoger Weise das 1- (N-Carbo- benzoxy-L-iS-phenyl-alanyl)-1-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 172-174 C und, nach Hydrogenolyse gemäss den Angaben von Beispiel 3, das 1-LR Phenyl-alanyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 54-55 C ; [a] D=+49, 5 (c=1 in Wasser) ; dessen Monohydrochlorid schmilzt bei 168-170 C ; [a] D=+55, 5 (c=1 in Wasser).

Beispiel 15
21 g NW Carbobenzoxy-L (+)-glutaminsäure-y- benzylester (J. Chem. Soc. 1950, S. 3245) werden mit 84 cm3 Triäthylamin in 300 cm3 Methylenchlorid gelöst, 6,4 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben und unter Rühren 12,6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt zugetropft. Man nutscht nach 2 Stunden vom N, N'- Dicyclohexyl-harnstoff ab, dampft die Methylenchloridlösung im Vakuum ein und verteilt den Rück- stand zwischen Wasser und Essigester.

Die getrocknete Essigesterlösung hinterlässt den y-Benzylester von 1- [N-Carbobenzoxy-L (+)-a-glutamyl]-2-iso- propyl-hydrazin, welcher aus Acetonitril umkristallisiert bei 123-125 C schmilzt, [a] D ¯-14, 8 (c = 1 in ln Salzsäure).

Hydrogenolyse in Alkohol-Wasser ergibt 1-L (+)- a-Glutamyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 172-173 C ; [a] D=+31 (c=1 in Wasser).

Beispiel 16
31,3 g N-Carbobenzoxy--phenyl-DL-threo-serin vom Schmelzpunkt 95-97 C (dargestellt durch Umsetzen von ss-Phenyl-DL-threo-serin mit Carbobenzoxychlorid in sodaalkalischer Lösung) werden zusammen mit 14,1 cm3 Triäthylamin in 250 cm3 Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid gegeben und, unter Rühren, 20,6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Dimethylformamid vermischt zugetropft.

Man rührt 2-3 Stunden, saugt den N, N'-Dicyclo- hexyl-harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das so erhaltene 1- (N-Carbo- benzoxy-p-phenyl-DL-threo-seryl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 157-158 C.

Hydrogenolyse gemäss Beispiel 3 ergibt das 1 (-Phenyl-DL-threo-seryl)-2-isopropyl-hydrazin, des sen Hydrochlorid bei 188-189 C schmilzt.

Beispiel 17
28 g N-Carbobenzoxy-L (+)-glutamin werden zu sammen mit 14,1 cm3 Triäthylamin und 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid in 300 cm3 Methylen chlorid gelöst und unter Rühren 20,6 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt zugetropft. Nach 3 Stunden wird der aus dem Reaktionsprodukt und N, N'-Dicyclohexyl-harn- stoff bestehende Niederschlag abgenutscht und in
300 cm3 Dimethylformamid aufgeschlämmt. Man nutscht erneut ab, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Das so erhaltene 1-[N-Carbobenzoxy-L (+)-a-glutaminyl]- 2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 159-160 C ; [a] D= -16,9 (c=1 in n Salzsäure).

Hydrogenolyse in Wasser und Alkohol ergibt 1 L (+)-a-Glutaminyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 105-107 C (aus Essigester) ; [a] D= +20, 3O (c=1 in Wasser).

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 26,8 g N-Carbobenzoxy-L (+)-asparagin, das 1- [N- Carbobenzoxy-L (+)-a-asparaginyl]-2-isopropyl-hydr- azin vom Schmelzpunkt 189-191 C (aus Alkohol) ; [a] D=-13, 8 (c=l in Wasser) und, nach Hydrogenolyse, das 1-L (+)-a-Asparaginyl-2-isopropyl- hydrazin vom Schmelzpunkt 143-145 C (aus Alkohol), [a] D=+10, 4 (c=1 in Wasser), von N-Carbobenzoxy-DL-glutamin, das 1- (N-Carbobenzoxy-DL- a-glutaminyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 166-168 C (aus Acetonitril) und, nach Hydrogenolyse,

das 1-DL-a-Glutaminyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 95-97 C (aus Essigester).

Beispiel 18
12,9 g DL-Pyroglutaminsäure werden in 150 cm3 Acetonitril und 10,1 g Triäthylamin gelöst. Man gibt 11,05 g Isopropylhydrazin-monohydrochlorid zu, rührt eine Stunde, tropft dann eine Lösung von 20,63 g N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 50 cm3 Acetonitril zu und rührt weitere 4 Stunden, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30 C gehalten wird. Man filtriert vom ausgeschiedenen N, N'-Dicyclohexyl-harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 350 cm3 Wasser, giesst von wenig Ungelöstem ab, verdit mit Wasser auf 1 Liter und filtriert durch eine Säule aus 200 g Amberlitp IRA-400 (Markenprodukt).

Man wäscht zuerst mit 4 Litern Wasser, dann mit 4 Litern 0, 2n Ammoniak nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Dabei erhält man 8 g 1-DL- Pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 136-137 C schmilzt.

In analoger Weise erhält man aus L-Pyroglutamin- säure das 1-L-Pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 119-120 C ; [a] D=-7, 1 (c=1 in Wasser).

Ferner können gemäss den in den Beispielen angegebenen Arbeitsweisen folgende weitere Verbindungen hergestellt werden : 1- (N-Acetyl-L (+)-a-alanyl)-2-isopropyl-hydrazin
Smp. 147-148 C, [a] D=-77 c=1 (Wasser) 1- (N-Acetyl-DL- (-)-a-alanyl)-2-isopropyl-hydrazin
Smp. 148-150 C, HD==+74 c=l (Wasser) 1- (N-Acetyl-DL-a-alanyl)-2-isopropyl-hydrazin
Smp. 128-130 C 1- (N-Acetyl-DL-ss-phenyl-alanyl)-2isopropyl-hydrazin
Smp. 173-174 C 1-Sarcosyl-2-isopropyl-hydrazin
Smp. 73-75 C 1-L (-)-Tyrosyl-2-isopropyl-hydrazinsulfat-pentahydrat
Smp.

145-150 C, [a] D= +380 c= 1 (Wasser) 1-L (-)-Tyrosyl-2-(j@-phenfl-äthyl)-hydrazin
Smp. 141-143 C, [a] D=+48, 8 C c=1 in nSalzsäure 1-DL-Seryl-2-benzyl-hydrazin-hydrochlorid
Smp. 195-198 C 1-DL-Seryl-2-äthyl-hydrazin
Smp. 150-152 C 1-DL-Seryl-2-propyl-hydrazin-hydrochlorid
Smp. 160-161 C 1-DL-Seryl-2- (n-butyl)-hydrazin-hydrochlorid
Smp. 151-152 C 1-DL-Seryl-2- (n-valeryl)-hydrazin-hydrochlorid
Smp. 131-134 C I-DL-Seryl-2- (n-capryl)-hydrazin-hydrochlorid
Smp.

130-132 C 1-DLrSeryl-2-önanthyl-hydrazin-hydrochlorid
Smp. 121-123 C 1-DL-Seryl-2- (a-benzyl-äthyl)-hydrazin-hydrochlorid
Smp. 80-85O C 1- (DL-a-Dimethylamino-propionyl)-2-isopropyl- hydrazin
Smp. 168-170 C 1- (DL-a-Dimethylamino-B-hydroxy-propionyl)-
2-isopropylhydrazin-monohydrochlorid
Smp. 141-142 C 1- (DL-a-Methylamino-propionyl)-2-isopropyl-hydrazin
Smp. 134-135 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden der Formel EMI6.1 worin Rt einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder ge sättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder einen ge gebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff-undloder Schwefel- atome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Acyl-oder Alkylgruppe bedeuten, wobei R2 und R3 oder R3 und R4 auch zusammen heterocyclische Ringe bilden können, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Carbonylverbindung der Formel EMI6.2 worin R die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkoxyoder Acyloxygruppe bedeutet, mit einem Hydrazin der Formel H2N-NH-Rl III kondensiert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene substituierte Aminosäurehydrazide der Formel I, worin R4 einen Acylrest bezeichnet, deacyliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildeten substituierten Aminosäurehydrazide in Salze überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminosäuren der Formel EMI6.3 in Gegenwart eines N, N'-disubstituierten Carbodiimides mit den Hydrazinen kondensiert.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als N, N'-disubstituiertes Carbodiimid N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid einsetzt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die Kondensation bei einer Temperatur von 15-30 C in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel IV eine natürliche a-Aminosäure, insbesondere Serin, Methionin, Alanin, Glutaminsäure, Glutamin, Asparagin, Leucin, Prolin, Hydroxyprolin, Pyroglutaminsäure oder Tyrosin oder funktionelle Derivate dieser Säuren verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 3-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropyl-, sec. Butyl-, Benzyl-oder Phenäthyl- hydrazin mit einer Aminosäure der Formel IV oder einem funktionellen Derivat einer solchen Säure kondensiert.