DE2256055C2 - Verfahren zur Herstellung von N-terminal den α-L-Asparagylrest enthaltenden, als Süßstoff verwendbaren Dipeptid-nieder-alkylestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-terminal den α-L-Asparagylrest enthaltenden, als Süßstoff verwendbaren Dipeptid-nieder-alkylestern

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Description

a) N-Formyl-, N-Benzyloxycarbonyl-, N-Trifluoracetyl- oder N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäureanhydrid mit einem Q-bis C4-Alkylester von Phenylalanin, Tyrosin, Methoxytyrosin, Phenylglycin, Hexahydrophenylalanin, Hexahydrophenylglycin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure in Wasser bei einem pH-Wert von 4 bis 12 und einer Temperatur von — 10 bis + 50° C umsetzt, und
b) in an sich bekannter Weise aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch ggfs. nach Isolierung des jeweiligen N-geschützten alpha- und beta-Dipeptidester-Gemisches, die N-Schutzgruppe abspaltet und den alpha-L-Asparagylaminsäureester gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe a) bei einer Temperatur von etwa 0° C durchführt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid einsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-terminal den «-L-Asparagylrest enthaltenden, als Süßstoff verwendbaren Dipeptidnieder-alkylestern.
Bei der Synthese solcher Süßstoffe, wünscht man die Herstellung des Λ-Isomeren. Die Bildung von ^-Isomer ist nach Möglichkeit zu unterdrücken, weil dieser Stoff keine Süßkraft hat und die pharmakologischen Eigenschaften noch nicht näher geprüft worden sind.
Wie aus der FR-PS 20 40 473 bekannt ist, können A-L-Asparagyl-L-phenylalanin-alkylester durch Reaktion von N-geschütztem L-Asparaginsäureanhydrid mit einem niedrigeren Alkylester von L-Phenylalanin in einem trocknen organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Es wurde nunmehr gefunden, daß sich die im Oberbegriff von Anspruch 1 genannten Reaktionspartner in Wasser als Lösungsmittel umsetzen lassen.
Bei der erfindungsgemäßen Herstellungsweise sind beim Kupplungsvorgang hohe Wirkungsgrade von über 95% erreichbar, während die Selektivität zum «-Isomer etwa 90% beträgt. Besonders die Synthese von L-λ-Asparagyl-L-phenylalaninmethylester ist von Bedeutung, weil es sich bei dieser Verbindung um einen guten Süßstoff handelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-terminal den alpha-L-Asparagylrest enthaltenden, als Süßstoffe verwendbaren Dipeptidniederalkylestern aus einem N-geschützten L-Asparaginsäureanhydrid und einem Aminosäureniederalkylester oder dessen Säureadditionssalzen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) N-Formyl-, N-Benzyloxycarbonyl-, N-Trifluoracetyl- oder N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäureanhydrid mit einem Ct- bis Gi-Alkylester von Phenylalanin, Tyrosin, Methoxytyrosin, Phenylglycin, Hexahydrophenylalanin, Hexahydrophenylglycin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure in Wasser bei einem pH-Wert von 4 bis 12 und einer Temperatur von —10 bis +5O0C umsetzt, ίο und
b) in an sich bekannter Weise aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch ggf. nach Isolierung des jeweiligen N-geschützten alpha- und beta-Dipeptidester-Gemisches, die N-Schutzgruppe abspaltet und den alpha-L-Asparagylaminosäureester gewinnt
Wider Erwarten zeigt sich, daß bei Anwendung von Wasser als Lösungsmittel die Hydrolyse der Anhydridgruppe weit hinter der Aminolyse des Asparaginsäurehydrids zurückbleibt. Weiter hat das Wasser den Vorteil, daß es als Lösungsmittel billig ist und daß nicht mit teuren Hilfsstoffen, wie Triethylamin oder einer anderen tertiären Base, gearbeitet werden muß. Der Prozeß kann auf sehr einfache Weise sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden.
Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird von Cr bis C4-Alkylestern der nachstehenden Aminosäuren, ggf. in Salzform, ausgegangen: Phenylalanin, Tyrosin, Methoxytyrosin, Phenyiglycin, Hexahydrophenylalanin, Hexahydrophenylglycin, Asparaginsäure und Glutaminsäure. Die Λ-Asparagylderivate der Ester der genannten Aminosäuren sind Süßstoffe. Zur Herstellung dieser Süßstoffe wird vorzugsweise von einem Salz eines Niederalkylesters einer L-Aminosäure ausgegangen, wobei die Alkylestergruppe höchstens 4 C-Atome und vorzugsweise 1 C-Atom enthält und als Asparaginsäureverbindung ein L-N-geschütztes Asparaginsäureanhydrid gemäß Anspruch 1 eingesetzt wird.
Das betreffende Salz kann von verschiedenen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure abgeleitet sein. Vorzugsweise wird aber von den leicht zugänglichen salzsauren Salzen ausgegangen. Gewöhnlich wird der Aminosäurealkylester in einer äquimolaren Menge, bezogen auf das Asparaginsäureanhydrid eingesetzt.
Als Schutzgruppe wird die Formylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Trifluoracetylgruppe oder die p-Methoxycarbobenzoxygruppe benutzt. Dabei hat die Formylgruppe einen leichten Vorzug, weil eine bessere Ausbeute an Λ-Isomer erreichbar ist. Die Formylgruppe ist säurelabil und läßt sich deshalb leicht und auf einfache Weise durch Ansäuern abspalten. Die Carbobenzoxygruppe muß z. B. durch Hydrierung mit Hilfe von Pd auf Kohle als Katalysator, abgespalten werden.
Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen — 10 und +500C. Temperaturen von etwa 00C sind hierbei vorzuziehen. Die Anwendung niedrigerer Temperaturen hat weiter noch einen sehr günstigen Einfluß auf das Verhältnis zwischen Aminolyse und Hydrolyse.
Eine Racemisierung wird nahezu ganz vermieden.
Das pH, bei dem die Reaktion stattfinden kann, liegt zwischen A und 12. Bei einem pH < 4 verläuft die Reaktion zu langsam und bei einem pH > 12 stellt sich eine Hydrolyse des Methylesters ein.
Wenn die a- und ^-Isomeren der Asparagylverbindungen voneinander getrennt werden, so kann dies bei der N-Formylverbindung auf einfache Weise durch Kristallisation aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch ge-
schehen, wobei zur Abspaltung der Formylgruppe das Gemisch zuerst zu einem pH von z. B. 1 angesäuert und dieser pH-Wert anschließend auf etwa 7 gesteigert wird. Diese Kristallisation ist auch möglich in einem anderen polaren Lösungsmittel, das ggf. mit Wasser vermischt sein kann. Bei der N-Carbobenzoxyasparagylverbindung werden die x- und ^-Isomere mittels Soda aus einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel für die Asparagylverbindung extrahiert Anschließend kann die Schutzgruppe durch Hydrierung abgespalten werden.
Die so gewonnenen ar-Dipeptidalkylester können zu süßenden Präparaten verarbeitet werden.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert
Herstellung von L-N-Furmylasparaginsäureanhydrid
Einer Lösung von 0,2 Mol (26, 6 g) L-Asparaginsäure in 420 ml Ameisensäure werden unter Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit bei einer Temperatur von 5—10°C langsam 175 ml Essigsäureanhydrid beigegeben. Nach Beendigung dieses Zusatzes findet einige Stunden lang eine Nachreaktion bei Zimmertemperatur statt. Anschließend wird der Oberschuß an Ameisensäure und Essigsäureanhydrid unter ermäßigtem Druck abdestilliert (50°C; 0,016 bar). Es bilden sich 28,8 g L-N-Formyl-asparaginsäureanhydrid. Ausbeute 100%.
Beispiel I
L-X- Asparagyl- L-phenylalaninmethylester
Einer Lösung von 0,05 Mol (10,75 g) L-Phenylalaninmethylester · HCl in 250 ml Wasser werden bei einem pH von 9,2 und einer Temperatur von 0°C 0,05 Mol (7,1 g) L-N-Formylasparaginsäureanhydrid portionsweise unter kräftigem Rühren beigegeben. Das pH der Lösung wird auf 9,2 konstantgehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch z. B. mit konzentriertem HCl auf ein pH von 1 angesäuert. Nach 48stündiger Reaktion bei Zimmertemperatur zeigte sich anhand eines Dünnschichtchromatogramms, daß das Gemisch zu etwa 85 Gew.-% aus L-*-Asparagyl-phenylalaninmethylester und zu etwa 10Gew.-% aus L-/?- Asparagyl-phenylalaninmethylester bestand. Die Ausbeute der Kupplung ist deshalb 95%.
Beispiel II
L-«-Asparagyl-L-phenylalaninm ethylester
Einer Lösung von 0,05 Mol (10,75 g) L-F'henylalaninmethylester · HCl in 400 ml V/asser werden unter kräftigem Rühren bei einem pH von 7,0 und einer Temperatur von 0—TC portionsweise 0,05 Mol (7,2 g) L-N-Formylasparaginsäureanhydrid beigegeben. Das pH des Reaktionsgemisches wird mit Hilfe eines Autotitrators und 2 N NaOH auf 7,0 konstantgehalten. Mach 15minütiger Reaktionszeit wird das pH auf 9,0 erhöht und die wäßrige Lösung mit 4 · 100 ml Chloroform extrahiert, um auf diese Weise den nicht umgesetzten Phenylalaninmethylester zu entfernen. Eindampfung dieses Chloroformextraktes ergibt 0,3 g Phenylalaninmethylester i3.3 Gew.-%Y
96,7% des eingesetzten Phenylalaninmethylesters hat demnach mit dem N-Formylasparaginsäureanhydrid reagiert
Die basische wäßrige Lösung wird anschließend auf ein pH von 2,0 angesäuert und anschließend mit 6 · 100 ml Äthylacetat extrahiert Nach Trocknung der Äthylacetatextrakte auf Natriumsulfat und Abdestillation des Äthylacetats (0,016 Bar; 25°C) bilden sich 14,1 g eines Gemisches bestehend aus x- und/?-L-Formylasparagyl-L-phenylalaninmethylester (Ausbeute an Isomerengemisch 88% der Theorie bezogen auf L-Phenylalaninmethylester). Von diesem kristallinen Produkt werden 10 g (0,031 Mol) in einem Gemisch von 100 ml Methanol, 100 ml Wasser und 3 ml konz. HCl gelöst. Dieses Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei einer Temperatur von 45° C und anschließend zur Abspaltung der Formylgruppe 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt Danach wird das Gemisch über einen schwach basischen Ionenaustauscher in der Acetatform geleitet. Nach Eindampfung des Eluats bei 0,016 Bar und 50° C bilden sich 7,1 g (0, 024 Mol) eines Gemisches bestehend aus x- und /7-L-N-Asparagyl-L-phenylalaninmethylester. Die Ausbeute an Isomerengemisch ist 68,1% der Theorie (88% · 77,4%). Das rohe Estergemisch kristallisiert um aus einem Gemisch bestehend aus 10 g Wasser und 45 g Methanol bei WC. Nach Lagerung über Nacht im Kühlschrank wird die Kristallmasse über einen Glasfilter abfiltriert und gewaschen mit 8 ml 80 Vol.-% Methanol in Wasser. Die Ausbeute an Λ-L-N-Asparagyl-L-phenylalaninmethylester war 4,7 g (60% der Theorie). Der Schmelzpunkt war 245-247° C und die spezifische Drehung war 33-34° (C = 1 in Essigsäure). Die Gesamtausbeute ist deshalb 0,88 · 0,774 · 60% = 40,9%.
Beispiel III
L-Ä-Asparagyl-L-phenylalaninrnethylester
In einer Lösung von 0,05 Mol (10,75 g) L-Phenylalaninmethylesier · HCl in 400 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren bei einem pH von 7,0 und einer Temperatur von 0°C portionsweise 0,05 Mol (7,2 g) L-N-Formylasparaginsäureanhydrid eingemischt. Das pH des Reaktionsgemisches wird mit 2 N NaOH auf 7,0 gehalten. Nach 15 Minuten wird auf ein pH von 1 angesäuert und das Gemisch 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 20° C auf diesem Wert gehalten. Anschließend wird ein pH von 7 eingestellt und das Gemisch auf etwa 200 ml eingedampft, wobei 10 g (0,034 Mol) eines Gemisches von oc- und /i-L-Asparagyl-L-phenylalaninmethylester erhalten werden. Ausbeute an Gemisch 68% der Theorie. Das rohe Gemisch kristallisiert um aus einem Gemisch bestehend aus 13 g Wasser und 57 g Methanol bei 650C. Nach Lagerung über Nacht im Kühlschrank wird wie in Beispiel II abfiltriert und gewaschen mit 9 ml eines gleichen Methanol-Wasser-Gemisches. Die Ausbeute an Λ-L-N-Asparagyl-L-phenylalaninmethylester war 5,5 g (55% der Theorie). Die Gesamtausbeute war 0,68 · 55% = 37,4%.
Beispiel IV
L-Λ-Asparagyl L-
phenylalaninmethylester
Einer Lösung von 0,05 Mol (10,75 g) L-Phenylalanin-
methylester · HCl in 400 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 00C und einem pH von 7,5 portionsweise 0,05 Mol (12,5 g) L-N-Carbobenzoxyasparaginsäureanhydrid beigen lischt. Das pH des Reaktionsgemisches wird mit Hilfe von 2 N · Na-OH und eines Auiotitrators auf einem Wert von 7,5 gehalten. Nach eiwa 15 Minuten nach dem letzten Zusatz wird das pH auf 9,0 gebracht und die wäßrige Lösung anschließend mit 4 · 75 ml Chloroform extrahiert, um auf diese Weise nicht-umgesetzten L-Phenylalaninmethylester auszuscheiden. Das pH der wäßrigen Lösung wird auf 1,0 gebracht, wonach eine Extraktion mit 4 - 100 ml Äthylacetat stattfindet. Dieser Extrakt wird jetzt nach Trocknung über Natriumsulfat eingedampft Es bilden sich 20,0 g eines Gemisches bestehend aus x- und /i-L-Carbobenzoxyasparagyl-L-phenylalaninmethylester. Ausbeute an Gemisch 93,5% der Theorie (Kupplungsausbeute).
Diese Menge von 20,0 g Carbobenzoxyasparagyl-L-phenylalaninmethylester wird in 500 ml Methanol aufgenommen und anschließend mit Hilfe von 10Gew.-% Pd/C und Wasserstoff in einem Gemisch bestehend aus λ- und /?-L-Asparagyl-L-phenylalaninmethylester umgesetzt. Nach Filtration des Katalysators, Abdestillation des Methanols und Umkristallisation des Rückstands aus Wasser fallen 10,3 g (0,035 Mol) eines nahezu (wenigstens 99%) reinen L-a-Asparagyl-L-phenylalaninmethylesters an (Ausbeute 70% der Theorie bezogen auf die eingesetzten Verbindungen).
30 Beispiel V
L-ar-Asparagyl-L-phenylglycinmethylester
35
Einer Lösung von 0,05 MoI (10,05 g) L-Phenylglycinmethylester · HCi in 400 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von O0C und einem pH von 7,0 portionsweise 0,05 Mol (7,2 g) L-Formylasparaginsäureanhydrid beigegeben. Das pH wird wieder auf 7,0 konstantgehalten. Nach Beendung der Reaktion wird das pH mit Hilfe von 10 ml · konz. HCl auf einen Wert von 1,0 eingestellt, wonach 200 ml Methanol beigemischt werden. Die anfallende saure Lösung wird zur Abscheidung der Formylschutzgruppe 72 Stunden gerührt. Nach Neutralisierung dieser Lösung mit Natronlauge auf ein pH von 6,0 wird das Methanol abdestilliert. Dabei Kristallisieren 9,9 g (0,035 Mol) eines nahezu (wenigstens 99%) reinen L-ar-Asparagyl-L-phenylglycinmethylesters aus. Ausbeute 70% der Theorie.
Beispiel VI
L-it-Asparagyl-L-phenylalaninmethyiester
Es wird hierbei auf Basis von 0,05 Mol (10,75 g) L-Phenylalaninmethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel V vorgegangen. Hierbei werden 10,5 g (0,036 Mol) eines nahezu (wenigstens 99%) reinen L-λ-Asparagyl-L-phenylalaninmethylesters erhalten. Ausheute 71 % der Theorie.

Claims (1)

Palentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von N-terminal den alpha-L-Asparagylrest enthaltenden, als Süßstoffe verwendbaren Üipeptidniederalkylestern aus einem N-geschützten L-Asparaginsäureanhydrid und einem Aminosäureniederalkylester oder dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
DE2256055A 1971-11-19 1972-11-15 Verfahren zur Herstellung von N-terminal den &alpha;-L-Asparagylrest enthaltenden, als Süßstoff verwendbaren Dipeptid-nieder-alkylestern Expired DE2256055C2 (de)

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