PT97212B

PT97212B - Processo para a preparacao de novos sulfonil-fenil-beta-d-tioxilosidos uteis terapeuticamente

Info

Publication number: PT97212B
Application number: PT97212A
Authority: PT
Inventors: Soth Samreth; Patrice Renaut; Jerzy Bajgrowicz; Jean Millet
Original assignee: Fournier Ind & Sante
Priority date: 1990-04-02
Filing date: 1991-04-01
Publication date: 1998-07-31
Also published as: IE911044A1; PT97212A; AU632411B2; UA26438A; DK0451007T3; EP0451007B1; FI911442A0; HUT57226A; ZA912175B; CN1026323C; NO911160D0; IL97733A; JP2670195B2; HU911052D0; FR2660313A1; DE69114337D1; GR3018929T3; CZ284579B6; FI911442A; US5100913A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

RESUMO □ presente invento reiaciona-se com novos produtos industriais, os compostos sulfonil-fenil-rs-D-tioxilosidos de fórmula i

ern que X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio; R representa um grupo alquilo C.p-C^, um grupo amino substituído NRjR.-, Conde R^ e R.-., que são idênticos ou diferentes, representam cada um grupo alquilo C^-C^, podendo e R.-, quando considerados em conjunto formar com um átomo de azoto ao qual eles estão ligados um grupo piperidinilo ou morfolinilo) ou um grupo fenilo eventualmente substituído na posição para por um grupo ciano ou por um átomo de halogéneo? e '/ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo alifático.

Estes compostos são úteis em terapia em particular como agentes anti-trombóticos venosos, referido processo consiste, por exemplo, na reacção de um composto de fórmulas

SO₂R

HX // (II) com um composto de fórmula?.

(III) em que Hal representa um átomo de halogéneo ε Y representa um grupo acilo, num solvente inerte.

presente invento rei-aciona-se com novos produtos industriais, os compostos sulfonil—fenil-R-D-tioxilosidos de fórmula (1). Ele relaciona-se igualmente com α seu processo para a preparação e a sua utilização terapêutica, como agentes anti“trombóticos, particularmente anti-tromboticos venosos.

Já foi proposto em EP-B-0 051 023 que os derivados de benzoil-fenil-osidos e de a-hidroxibenzil-fenil-osidos como agentes anti-ulcerinos, anti-agregadores de plaquetas, antitrombóticos e oxigenadores celebrais.

é também do conhecimento geral de EP-A-0 1313 103 os benzi1-fenil-osidos úteis como agentes hipocolesterois e hipolipidémicos, apresentando alguns destes compostos, em particular o produto do exemplo 1, outros efeitos antitrombóticos.

Finalmente é do conhecimento geral de EP-A-0 290 321 os derivados da benzoil-fenil-tioxilose, a-hidroxibenzil-fenil-tioxilose e benzil-fenil-tioxilose propostos como agentes antitrombóticos.

Foi agora descoberto que os composotos de sulfonil-fenil-B-D-tioxilosidos segundo o inventa, estruturalmente diferentes dos produtos conhecidos dos antecedentes do ramo, são úteis no tratamento e na prevenção das doenças ligadas com problemas circulatórios, particularmente como agentes antitrombóticos venosos.

Os novos produtos segundo o invento são caracterizados por serem escolhidos a partir do conjunto constituído pelos s-u 1 f on i 1 - fl—Ώ — t i o x i 1 os i d os de f ó r mu 1 a s (I)

em que 5

- X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio.

- R representa um grupo alquilo um grupo amino substituído NR,,R_OX x.

(onde R| e R.-_!?

So idênticos ou diferentes, representando cada um grupo alquilo C^-C^, Rj e R_? quando considerados em conjunto podem formar com um átomo de azoto ao qual eles estão ligados um grupo piperidinilo ou morfolinilo) ou um grupo fenilo eventualmente substituido na posição para por um grupo ciano ou por um átomo de halogéneo; e

- Y representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo acilo alifático,

Entre os grupos acilo alifáticos que são convenientes segundo o invento, pode-se mencionar aqueles que se referem a um total ds 2 a 5 átomos de carbono, sendo preferido o grupo acilo alifático CH-ΧΌ»

Par qrupa alquilo 0,-0_Λ, é entendido uma porção de hidrocarboneto, ramificada ou linear, contendo 1 a 4 átomos de carbono, sendo o grupo alquilo preferido o grupo metilo.

Por átomo de halogéneo, e ntendido os átomos de cloro, de flúor e de bromo, sendo o átomo de halogéneo preferido o átomo de flúor.

Segundo o invento é preferido os compostos de fórmula CI) em que X representa o átomo de enxofre.

Os compostos de fórmula CI) e os compostos acilados correspondentes podem ser preparados segundo uma reacção de glicosilação caracterizada por;

Ci) reacção de um composto de fórmula;

HX

\\ // (Π) em que X. e R são como anteriormente definidos, com um derivado de tioxilose escolhido a partir do grupo que compreende s

Ci) os halogenetos de aciltioxilosilos de fórmulas

5..

<íi) âi» tiuxilo«j»es peraciladas de fórmulas

(.1 z i)

OY (IV) tric 1 orDacsti/nidatos de aciltioxilosilos de fórmulas

em que Hal representa um átomo de halogêneo como Cl ou

Br (sendo o átomo de bromo um átomo de halogêneo preferido) e Y representa um grupo acilo, particularmente um grupo acilo alifático que compreende um número total de ãtomos de carbono de 2 a 5 e sendo de preferência o grupo acetilo, num solvente inerte, na razão de í mole de (II) para cerca de 0,6 a 1,2 moles do composto (III), (IV) ou Cv), na presença de um aceitador ácido e/ou de um ácido de Lewis, e, (ii) se necessário, submissão do composto de fórmula (I) assim obtido em que Y é um grupo acilo alifático C-C. a uma reacção de desacilação, a uma temperatura compreendida entre os ®’-'C ;emperatura de refluxo do meio reaccional, num álcool inferior (de preferência metanol) na presença de um alcoolato metálico (de preferência o metilato de magnésio ou o metilato de sódio), para a obtenção de um composto de fórmula (I) em gue Y é H„

Os compostos (III), (IV) e (V) podem estar na configuração & ou β ou sob a forma de uma mistura anomérica das duas c on f i gura ç Ses» %

As reacções de glicosilação das compostos de fórmula (II) são conduzidas, ou partindo do composto (III) na presença de um catalisador como os sais ou os óxidos de prata, de mercúrio ou de zinco, ou partindo do composto (V) na presença, de um ácido de Lewis, particularmente α eterato ds trifluoreto de boro ou o cloreto de zinco, ou. ainda partindo do composto (IV) na. presença, de um ácido de Lewis»

Segundo um modo de realização preferido do invente?, aconselha-se a condensação de í mole de halogeneto (II) com cerca de 1,1 a 1,2 moles de halogeneto de aciltioxilosilo (III) num solvente inerte escolhido entre os solvente polares ou apoiares (como por exemplo a dimetilformamida, o nitrometa.no, o benzeno, o tolueno, os xilenos e suas misturas), na presença de cianeto de mercúrio.

Vantajosamente utiliza-se o 2,3,4-tri-Q-acetil”5-tio~a— -D-xilopiranosilo numa mistura de henzeno-nitrometano (1/1) v;v, ns presença de 1,1, a 1,3 moles ds cianeto ds mercúrio, a uma temperatura compreeendida entre os e a temperatura de refluxo do meio reaccional, ds preferência a cerca dos 40 - 50*C, durante 1 a 4 horas, de preferência durante cerca de 2 horas.

Segundo um segundo modo de realização preferido do invento, aconselha-se a condensação de 1 mole de composto de fórmula (II) com cerca de 1,1 a 1,2 moles de halogeneto de aciltioxilosilo (III) num solvente inerte (como por exemplo o diclorometano ou o acetonitrilo) na presença de imidazolato de prata e de cloreto de zinco.

Vantajosamente utiliza-se o brometo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-D-xilopiranolilo em diclorometano ou numa mistura de diclorometano/acetonitrilo na presença de 1,5 a 1,7 moles de imidazolato de prata e de 2 a 2,2 males de cloreto de zinco, a uma temperatura compreendida entre os 0^Ο8 e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferência a cerca de 40 - 60°C, durante 24 a 48 horas.

Segundo um terceiro modo de realização preferido do invento, aconselha-se a condensação de í mole de composto de fórmula <11 > com cerca de 0,6 a 1 mole de halogeneto de aciltioxilosilo <III> num solvente inerte (como por exempla o toleuno e/ou acetonitrilo) na presença de óxido de zinco.

Vantajosamente utiliza-se o brometo de 2,3,4-tri-0~a.eetil-S-tio-D-xilopiranosilo numa mistura de tolusno/acetonitrilo, na presença de 0,5 a 1,2 moles tíe óxido de zinco, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio reaccional, de preferência à cerca de 40 - 60^C’C, durante ÍS a 48 horas.

Segundo um quarto modo de realização preferido do invento, aconselha-se a condensação de i mole de composto de fórmula CII), com cerca de 1,í a 1,3 moles de tricloroacetimidato ds aciltioxilosilo num solvente inerte (como por exemplo o diclorometano ou acetonitrilo) na presença de eterato de trifluoreto de boro ou de cloreto de zinco.

Vantajosamente utiliza-se o tricloroacetimidato de 2,3,4~fcri~Q-acetil-5-tio~í3-D~xiiapiranosilo em diclorometano, na presença de 0,1 a €*,4 mole de eterato de trifluoreto de boro, ou na presença de cloreto de zinco, a uma temperatura compreendida entre -40°C e a temperatura ambiente <15 — 25‘'C) , de preferência a cerca de -20°C a 0°C, durante í a 5 horas.

I

A reacção de glicosilaçáo conduz em todos os casos a uma mistura de isómeros do configuração a e {5 em proporções variadas.

isómero de configuração p é isolado segundo os métodos conhecidas pelos peritos do ramo, como por exemplo a cristalização fraccionada ou a cromatografia, particularmente a cromatograf ia flas-h C i.e. cromatograf ia em coluna de sílica e sob pressão segundo a técnica descrita por W.C. STILL et al» em J» Org. Chem. (1978), 42 (N° 14) 2923 ]„

Os derivados obtidos são submetidos, em cada caso, a uma desacilação, mais particularmente a uma desacetilação, que é realizada a uma temperatura compreendida entre os 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, num álcool inferior Cj~ •~C₄,na presença dc« alcoolato metálico correspondente. De preferencia, escolher-se-á o metanol como o álcool inferior e o metanolato de sódio ou de magnésio como o alcoolato metálico»

A reacçSo de desacilação pode eventualmente ser conduzida depois da glicosilação sem o isolamento do composto acilado intermediário formado»

Pode igualmente realizar-se a reacção de desacilação por via enzimática, por exempla por acção de esterase do fígado de porco»

Para a obtenção dos compostos intermediários ds fórmula ÍH) em que X = S preconiza-ses

Ci) a condensação, em meio básico forte de cloreto de dimeti1-aminotio-carbamoilo de fórmula s

íí

Í^H3

(VI) sobre um composto de fórmuli

(lia) em que R tem o significado indicado acima, para a obtenção de composta de fórmulas um

(VII) e>

em que R tem α significado indicado acima,

		Cii) a submis	São	do composto de	fórmula (VII) assíi
obtido	a	um rearranjo		íMewman (J r. Org«	Chem. (196ó) 31,
3980)v	por	• aquecimen to,	par	a a obtenção de	um composto de fórmu·
las

em que R tem o significado indicado acima.

(iii) o tratamento do composta de fórmula (VIII) assim obtido com um alcoolato de metálico, de preferência o metanolato de sódio ou de magnésio, num álcool inferior de preferência α metanol, a dimetilformamida ou o dioxano, para a obtenção de um composto de fórmula (II) em que X - S.

Pode-se igualmente obter os compostos intermediários de fórmula (II) em que X = S por substituição nucleofilica de um composto nalogenobenzénico apropriado segunda o método descrito por L» TESTAFERR1 em Tetrahedron Letters Vol. 21 p. 3099 - 3100 (1980).

Alguns compostos intermediários de fórmula (11) em que X — 3 são compostos novos»

Qs compostos de fórmulas

em que;

- R representa um átomo de flúor., um átomo de bromo ou um grupo ciano, constituem por isso um dos objectivos do invento.

Segundo o invento, propoem-se uma composição terapêutica caracterizada por ela encerrar, em associação com um excipiente físiologicamente aceitável, pelo menos um composto escolhido a partir do conjunto constituído pelos produtos de fórmula (I). Bem entendido, numa tal composição o ingrediente activo intervem numa quantidade terapeuticamente eficaz»

Qs compostos de fórmula CI) são úteis em terapia como agentes antitrombóticos» Eles são partícularmente úteis na prevenção e nc tratamento de problemas de circulação venosa.

Segundo o invento, preconiza-se uma substância que pertence ao conjunto de compostos de fórmula Cl) para a obtenção

de um medicamento antitrombótico destinada a uma uti li terap'ê'utiea tendo em conta os problemas da circulação venosa ção

Outras características e vantagens do inventa serão melhor compreendidas da leitura do que se segue, os exemplos de preparação, não limitativos, dados a titulo de ilustração, e dos r esuItados farmac o1óg ic ds »

Nos exemplos de preparação que se seguem, os compostos

foram nomeados tendo em conta a	. configuração a e β quando a	dita
configuração foi determinada,	Quando a configuração não	for
indicada, isto significa que	o produto correspondente é	uma
mistura anomérica das configura	:ç'Ses a e β em proporções que	não

foram determinadas»

PREPARAÇÃO I

I a) Preparação de 4-ífenilsulfonil)—benzenotiol«

1,25 g de tiometanolato de sódio são adicionados sobre atmosfera de azoto a uma solução de 15 g (0,0593 mole) de 1-cloro~4-ífenilsulfonil>-benzeno em ISO ml de fosforamida de hexametilo» A mistura obtida é aquecida durante 4 horas aos 100*0 depois, após arrefecimento, hidrolizada numa mistura de ge— lo/água» 0 meio reaccional obtido é extraído com acetato de etilo, depois a fase aquosa obtida é vazada sobre uma solução de ácido clorídrico 4 N aos 0®C» 0 produto formado precipita. Depois de filtração, lavagem com água até pH neutro e secagem, obtem—se 13,44 g (rendimento s 9®,5 li) de produto pretendido»

F = 117*0

I b) Preparação de 2,5,4-tri-Q-acetiI-í«S-ditio-p-D-xilopiranosido de 4-ífenilsulfonil )fer»ilo íexemplo 1)

10,ó g de cianeto de mercúrio <Hg<CN).-,> são adicionados sob azoto a uma solução de 10 g <0,037? mole) de l-mercapt.o-4-<fenilsulfonil)benzeno em 300 ml de uma mistura de tolueno/nitrometano í/1 (v/v), depois a mistura obtida é agitada durante 1 hora aos 40 - 45°C. Observa-ss uma precipitação. 17,7 g <0,0498 mole) de 2,3,4~fri-0-acetil-í-bromo-5-tio~p-D-xilopíranisida são em seguida adicionados á mistura. Depois de 3,5 h de agitação aos 40 - 45*c o mexo reaccional torna-se límpido. A fase orgânica obtida após arrefecímento é lavada sucessivamente com a adição de uma solução de ácido clorídrico 1 N aos 0^C’C, de uma solução de soda 1 N aos 0°C, de égua, depois a adição de uma solução saturada de cloreto de sódio. Obtem-se depois de evaporação dos solventes 24 g de espuma amarela que cristaliza por adição de éter. Obtem-se finalmente 8,6 g do produto pretendido írendimento : 41

159*C — + 58.

0,

CHCU)

I c) Preparação de 1.S-ditio-p-D-xilopiranosido de 4-<fenilsulfonil)fenilo (exemplo 2)

0,35 cm'' ds metxlato de sódio em solução de metanol <3,5 molar) são adicionados a uma suspensão de ó,5 g de 2,3,4-triO-acsti1-1,5-ditio-p-D-xilopiranosido de 4~<fenilsulfonil)fenilo em 150 ml de metanol. A mistura obtida é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h sob azoto, depois 250 cm'“' de tetra-hidrofurano sãa adicionados. Obtem-se uma solução límpida

-antes de adicionar a resina Amberlite^ IR 120 H⁺ a pH ó.

Filtra-

se e evapora-se os solventes sob pressão reduzida» Depois de recristalização numa mistura de metanol/água 50/50 Cv/v), depois de dissolução numa mistura de etanol/água 50/50 (v/v) e de liofilização, obtem-se 3,3 g de produto pretendido (rendimento ;

ί » ) a

F — intervalo de fusão desde os 85‘-'C aos 97‘-‘C - + 44,8° íc ~ 0,42 ? dimetiIsulfoKido)

PREPARAçgQ II

II a) Preparação de í-bromo-2-<metilsulfonií)-benzeno

Uma solução de 5 g (0,0246 mole) de 1 ~bromo~2~( metil-tio)-benzeno em 10 ml de metanol é arrefecida aos 0°C sob atmos1,27 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico fera de azoto (MCPBA) a 50 depois são adicionados» A agitação aos durante 45 minutos, depois 6 g de fluoreto de

0*C é mantida potássio são adicionados e hidrólise ê prosseguida durante 12 horas» 0 meio f·?

obtido é filtrado sobre Celite , depois o produto obtido após evaporação dos solventes é purificado por ''cromatografia flash em eluente com uma mistura de tolueno/acetato de etilo 95/5 (v/v). Obtem-se 5,63 g (rendimento s 97 X) de produto pretendido»

F

98'^:'C

II b) Preparação de 2-(metilsulfonil)—benzenotiol

Operando de forma análoga â da preparação I a.) obtem-se o produto pretendido.

F = 57 °C

II c) Preparação de 2,3,4-trí-0-acetil-l ..S-ditio-B-D-xilopiranisido de 2-(metilsulfonil)fenilo (exemplo 3)

3,43 g (0,0251 mole) de l-bromo-2,3,4~tri~0-acetil-5~ ~tio~B--D~xilopiranos±do são adicionados a uma mistura de 4,3 g (0,0228 mole) de i-mercapto-Z-CmetilsuIfonil)-benzeno e de 1,95 g de óxido de zinco em 90 ml de toluerio/acetonitrilo 1/1 ív/v) e a mistura obtida é aquecida aos 45 *C durante 2 horas. 0 meio R obtido é filtrado sobre Celite , depois a fase orgânica é lavada por meio de uma solução de HCI 1 N, de uma solução de soda 1 N, depois com água atê pH neutro. Depois ds evaporação dos solventes sob pressão reduzida, obtem-se um óleo que cristaliza por adição de éter» Os 5,33 g de produto cristalizado obtido são purificados em seguida por cromatografia flash em eluente como uma mistura de tolueno/acetato de etilo 8/2 (v/v). Obtem-se 4,35 g (rendimento ; 41 X) de produto pretendida.

D

209 *C 20 * 38.4*

0,5 s CHC1

Ild) Preparação de 1,5-ditio-p-D-xilopiranosido de 2—(metilsulfonil)fenilo (exemplo 4)

Operando de uma forma análoga à da preparação I c> obtem-se o produto pretendido.

F = Í39°C = + 38,8* (c = 0,5 5 CH^OH)

PREPftRAggQ III

III a) Preparação de 2,5,4-tri-Q-acetil-i,5-ditio-p-D-xilopiranosido de 4-<metilsulfonílIfenilo (exemplo 5)

Operando de uma forma análoga à da preparação II c> obtem-se um óleo incolor que cristaliza em éter.

F = 105 - Í10*C ~ + 71* (C = 0,5 ? CHCl^J y * ' -y

III b> Preparação de 1,5-ditio—β-D—xilopiranosido de 4-(metiIsulfonil)fenilo (exemplo ó)

Operando de uma forma	3.Πρ· ÍGQ5	à da preparação I c)
obtem-se o produto pretendido	depois	de cristalização numa
mistura de metanol/etanol«
F > 250^C'C
Lcílp·^^ = + 19,2* Cc = 0,5 ? CH^jCl	ch₇oh Z» ·-?	1Z1 Cv/vH

PREPARAçgQ IV

IV a) Preparação de 2,3.,4-tri-D-acetil-5-tio-B-D-xilopíranosido de 4-(metilsuifonil)fenila (exemplo 7)

Uma mistura, de 2 g (0,012 mole) de l~hidroxi-4-(metil•sul fanil)benzeno, de 3,17 g de cloreto ds zinca íZnCi^,), de 4,5 g

50*C» Depois de arrefecimento o meio reaccional é filtrado, depois a fase orgânica obtida, ê lavada sucessivansente por meio de uma solução de ácido clorídrico 1 ÍM, de água e de uma solução de soda 1 IM depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Obtem-se depois de purificação por cromatografia flash“ em eluente com mistura de toluerio/acetato de etilo 3/1 (v/v), depois de precipitação em éter de etilo, 1,1 g de produto pretendido (rendimento s 21,2 X).

0,6 ; CHC1 )

IV b) Preparação de S-tio-B-D-xilopiranosido de 4-(me~ tilsulfonil)fenilo (exemplo 8)

Operando de forma análoga à da preparação Σ c) obtem-se o produto pretendido depois de liofilizaçâo.

F = ÍS0°C

Ca 3

is

PREPftEAçSO V

V a) Preparação de 4-Cetilsulfonil>-benzenotiol

Operando de um forma análoga à da preparação I a) abtem-se o produto pretendido na forma de óleo»

1,5891

V b) Preparação de 2.3,4-tri-Q-acetí1-1«5-ditίο-β-Ρ-χχlopiranosido de 4-CetilsulfonilIfenilo (exemplo 9)

Operando de uma forma análoga à da preparação I b) obtem-se o produto pretendido,

F = 136 - 137 -=-0 = ₊ 36,7 - ío

0„45 ϊ UHCl V c? Preparação de 1,5-ditio-B-D-xilopiranosido de 4-(etilsuIfonil) feni lo (exemplo i€s)

Operando de forma análoga à da preparação 1 c) obtém—se o produto pretendido,

F - 130 - 135*0

- + 26,8° (c = ®_s485 , metanol)

PREPARAÇÃO VI

VI a) Preparação de 2,5,4-tri-Q-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopíranosido de 4-(metilsulfonil)fenilo íexemplo ί 1Ϊ

Operando de forma análoga â da preparação II o) obtém-se o produto pretendido.

147

10,5° Co = 0,3 ϊ DHC1.

VI b) Preparação de 1,5-ditio-fl-D-xilopirano5Ído de 4-CmetilsulfonilIfenilo (exemplo 12)

J notiol

Operando ds forma análoga à da preparação I c) obtem-se o produto pretendido,

F = 16? - 172*C

12,2° Co = 0,4o ; dimetilsulfóxido)

PREPARAÇÃO VII

VII a) Preparação de 4—£(4-fluorofenil)sulfoni13benze—

A uma suspensão de í g (0,00398 mole) de 4-£ (4-f luoro-fenil isulfonil 3-benzenamina numa solução da -ácido clorídrico (1,68 ml de ácido clorídrico concentrado em 5 ml de água) aos

-5^!’C, adiciona—se uma solução de nitri to de sódio (302 mg em 1 ml de água). Depois de 5 minutos sob agitação, esta solução ê

adicionada, gota, a gota, a uma solução de 2,47 g de xantato de etilo de potássio em 5 ml de água aos 70*C» A mistura reaccional é diluída em meio de acetato de etilo. ft fase orgânica é lavada por meio de uma solução de soda I N, de uma solução saturada de cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de magnésio» Depois de evaporação dos solventes, o resíduo é retomado em 15 ml de metanol» Adicia-se 1,47 g de potassa e aquece-se aos 4S‘^:‘C durante 10 minutos» ft mistura reaccional é em seguida vazada sobre uma solução aquosa de gelo e parcialmente purificada por extraeção em acetato de etilo» A fase aquosa, arrefecida com o gelo, é tornada ácida por adição de ácido clorídrico concentrado, depois extraída com acetato de etilo» A fase orgânica ê seca sobre sulfato de magnésio e os solventes são evaporados até á secura» Obtem-se assim 640 mg (rendimento s 60 7») do produto pretendido»

F = Hé*C

VII b) Preparação de 2,5,4-tri-O-acetí1-1,5-ditio-B-D—xilopiranosido de 4-E(4-fluoro-fenil)sulfoniI3fenilo (exemplo 13)

Operando de forma análoga á da preparação II c) obtem-se o produto pretendido»

F = S0*C

Ea3 ²¹ = + 48,4* Cc =

0,5 ; CHCl-P

VII c) Preparação de í,5—ditio—p—D—xiiopiranosido de 4—E (4-f luorofenil IsulfonilIfenilo (exemplo 14)

Operando de forma análoga à da preparação I c) obtem-se o produto pretendido.

F = 136 - 133*0

- + 40° íc = 0,5 ; dimeti1sulfoxido).

PREPARfiCSO VIII

VIII a) Preparação de 4—E(4—metoxifenilIsulfonil3benzo— nitrilo

Numa mistura de 120 ml de etanol e de 12 ml de água adicionou-se 6 g (0,0248 mole) de 4-Cí4-metoxIíenil)tiolbenzonitrilo, depois 1S,45 g de monoperoxiftalato de magnésio hexa-hidratado. 0 meio reaccional é mantido aos 40*0 durante 40 minutos. Depois de hidrólise sob água gelada, a solução é filtrada e o sólido branca é lavada com água. Obtem-se assim 5,2 g (rendimento s 77 X) do produto pretendido.

F = 135*0

VIII b) Preparação de 4-E(4-hidroxifeniljsulfonil3benzonitrilo

Uma mistura de 5,12 g (0,0187 mole) de 4-Eí4-metoxifenilJsulfonil3-benzonitrilo e de 21,5 g de cloro-hidrato de piridxnio ê mantida a 200*0 durante 2 horas. Depois de arrefecimento, o meio reaccional õ hidrolizado sob unia solução de ácido clorídrico 1 N. 0 precipitado formado ê filtrado, lavado por meio de uma solução de ácido clorídrico 1 N depois por meio de água até pH neutro» Obtem-se assim 4,5 g (rendimento s 99 %> do produto pretendido na forma de um sólido cinzento»

F = Í77*C

VIII c) Preparação de dimetiltiocarbamato de Q-C4-CC4-cianofenil>sulfanil)fenilo!

A uma solução de 570 mg de potassa em 35 ml de água adiciona-se 2,3ó g (0,0097 mole) de 4-t(4-hidroxifenilIsulfonil!—benzonitrilo» A solução é mantida durante 15 minutos & temperatura ambiente» Depois de arrefecimento aos 0^<:‘C adiciona-se gota a gota, uma solução de 1,38 g de cloreto de Ν,Ν-dimetiltiocarbamoilo em 35 ml de acetona»Depois de 4 horas a mistura reaccional é hidrolizada sobre uma solução de ácido clorídrico 1 Ν, A solução é extraída em acetato de etilo» A fase orgânica é lavada com água até pH neutro, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura» Obtem-se assim 3 g (rendimento s 100 %) de produto pretendido»

158 - 167»C

VIII d) Preparação de dimetiltiocarbamato de 5-14-((4-cianofenilIsulfonilIfenilo!

g (0,0096 mole) de dimetiltiocarbamato de 0-£4-((4-cianofenilIsulfonil)fenilo! são mantidos aos 200°C durante 30 minutos» Depois de cromatografia sobre gel de sílica em luente com uma mistura de tolueno/acetato de etilo b/2 ív/v) obtem-se

2,29 g (rendimento 76 %) de produto pretendido»

F = i40*e

VII e) Freparação de 4-C(4-mercaptofenilsulfonil3benzonitrilo

A uma solução de cr

0,0©/5 mole) ds dimetiltiocarbamato de S-C4-Í (4-cianofenil )su.lfonil )fenilol em 45 ml de Ν,Ν-dimetilformamida aos 0*C, adiciona-se 4,1 ml de metanolato de sódio (8 ’Z de Na (p/v) em metanol), A mistura reaccional é em seguida hidrolizada sobre uma solução de ácido clorídrico gelado 1 N, Depois de filtração, o precipitado formado é lavado com água, depois é seco, Obtem-se assim 1,54 g (rendimento : 78 %) de produto pretendido.

F = Í66*C

VIII f) Preparação de 2,5.4—tri—0—acetil—1,5—ditio-β—D— -xilopiranosido de 4-((4-cionofenil)sulfonil)fenilo (exemplo 15)

Operando de tema forma análoga á da preparação I b) obtem-se α produto pretendido.

F = ₁₉4 - 1950c

Γ. <A '1 ~ + 51 ° (c = 0,5

CHC1

VIII q) Preparação de 1,5-ditio-B-D-xilopiranosido de 4—C(4-cianofenil)sulfonil)fenilo (exemplo 16)

Operando de uma forma análoga à da preparação I c) obtem-se o produto pretendido.

F = 175 - 183*0

Císl^⁰ = + 58,6* Cc í dimetilsulfôxido)

PREPARAqaO IX

IX a) Preparação de 2,5,4-tri-Q-acetil-l,5-ditio-B-D—xilopiranosido de 4-C hhN-dimetilsulfonamidil)fenilo Cexemp1 o 17)

Operando de uma forma análoga à da preparaçãop I b) obtem-se o produto pretendido.

F = 120*0 = + 35,4'··' Cc ⁼ 0,56 ; CHC1_»)

IX b) Preparação de 1,5—ditio—β—D—xilopiranosido de 4-CN,N-dimetilsulfonamidil?fenilo (exemplo IS)

Operando de uma forma, análoga, à da. preparação 1 c) obtem-se o produto pretendido.

F = 2€*8 - 213*0 = + 21,4* CC = 0,42; dimetilsulfôxido)

PREPARAgSQ X

X a) Preparação de 2,3,4-trí—Q-acetil—5-tio-B—D-> ranosido de 4-(N,N-dimetilsulfonamidil)fenilo (exemplo 19)

Operando de uma forma análoga á da preparação obtém-se o produto pretendido.

F = 85°C depois 164 - Í67°U (duplo ponto de fusão)

Cal,

57,6° (c ·“ 0,33; CHC1_) íilopiIV a)

X b) Preparação de 5-tio-B-D-xilopiranosído de * -dimetilsulfonamidil)fenilo (exemplo 20)

-(N,NOperando de uma forma análoga à da preparação obtem-se o produto pretendido.

F = 205*C r i 21 .

L <A .1 - = 70,4° (C = 0,27 ; metanol)

FREFARAçaO XI

XI a) Preparação de 4-mercapto-N-(1-piperidinil) nosulfonamida benzeOperando de uma forma análoga à da preparação obtem-se o produto pretendido,

I a)

XI b) Preparação de 2,5,4-fri-0-acetil-l,5-ditÍQ~B--D—xilopiranssido_de_4—(N—(1—piperidinil)sulfonamidil)fenilo (exemplo 21)

Operando de uma forma análoga à da preparação I b) obtem-se o produto pretendido.

Γ- = 175 - 1S0°C •'□O

C«3_n^ = + 39,8°Cc ™ 0,425 ? CHC1,) ϋ ’ o

I

XI c) Preparação de i,5-ditio-B-D—xilopiranosido de

4-<N-(1-piperidinil)sulfonamidil)fenilo (exemplo 22)

Operando de uma forma análoga á da preparação I c) obtem-se o produto pretendido»

PREPARAÇÃO XII >

XII a) Preparação de 4-mercapto-N-(1-morfolininil)-benzenosulfonamida

Operando de uma forma análoga à da prteparação I a) obtem-se o produto pretendido»

F = 128*0

XII b) Preparação de 2,3,4-tri—Q—acetil—1,5—ditio—β—D— -xilopiranosido_de_4-CN-C1-morfolinil )sulfonamidil )fenilo (exemplo 23)

Operando de uma forma análoga à da preparação 1 b) obtem-se o produto pretendido.

F = 120 - 123°C = + 39 íc = 0,39 5 CHCI^í

J

XII o) Preparação de 1,5-ditio—β—D-xilopiranosido de 4—<N—<l—morfolini1Isulfonamidil)fenilo (exemplo 24í

Operando de uma forma análoga â da preparação I c) obtém—se o produto pretendido.

F ~ 90 - Í05°C

Eccl^-- - + 20,4° Cc = 0,56 dimetilsulfoxido)

De forma não limitativa, foram assinalados os compostos seguintes do invento no quadro I dado a seguir.

A actividade antitrombótica dos produtos do invento foi posta em evidência segundo o procedimento operatório de trombose venosa segu i n te ;·

Fíeal izou-se uma estase venosa sob hipercoagulação segundo .a técnica descrita por WESSLER et al. ÍJ. Applied Phisiol. 1959, ρ. 943 - 946). O agente hipercoagulante utilizado, foi como na técnica descrita por J„ HAUPMAN et al. (Thrombosis and Haemostasis 43 <2> 1980, p. 118), uma solução tío factor X activado CXa) fornecida pela sociedade dita híõw Laboratories (71 Knat para 12,5 ml de soro fisiológico), estudo é realizado em ratos Nistar machos, não em jejum, de 250 a 2B0 g repartidos em lotes de 1© animais cada, Os produtos a testar são administrados por os, em suspensão em PEB 400. Uma trombose é induzida em 4 horas depois deste tratamento e o trombo é tirada e pesado.

Os resultados obtidos para uma dose de 3 mg/kg de p.o. foram assinalados no quadro I, Também foi assinalado no quadro os resultados obtidos com os produtos conhecidos nos antecedentes no ramo pré-citados,

QUADRO I

Γ T i 7 ί ? i j Exemploj X jPosiçãoj R j Y jX de inibição j j J jde SO^Rj j j para 3 mg/kg j

¹	⁸ l	4		j-COCH^ j	20
2	⁸ 1	4	i”^C6^H5	r^H ι	49
3	⁸ 1	2	j-CFL	J-COCH^ j	29
4	S j	2	ί' ^CH3	r^H í	26
5	s l	4	}-CH_	Í-COCH, j
	«			1 o f
&	S j	4	l^CH3	l^H 1	61
7	0 I	4	CH-,	{—COCH-, i	—
	1		1 o	i -2> í
⁸	⁸ 1	4	1^CH3	l-H J	30
9 1Θ	^s l ⁸ l	4 4	1 ~Cí-U-CH_, ¹ “ 14” j-CH -Cⁿ2	j—COCH-t I l-H 3 t	31 31
11	⁸ í	3	J—CH2 1 ''s	j-C0CH₃ )	—

(cont)

12	í ^S I	3	h^CH3	r^H ι	43
13	1 ^s i	3	P-^F~^Có^H5	j-CQCH., i	58
14	i ⁵ 1	4	)⁴-^F-^Có^H5	j-h 1	Ó1
15	i ^s i	4	P-cn-c₆h₅	j-CGCi-U \|	-
Ιό	I ^s l	4	)4-CN-C₆H₅	r^H ’ í	óó
17	1 ^s {	4	{-NÍCH₃>₂	}-C0CH₃ j	56
18	1 ^s 1	4	Í-MÍO-U}.-. r 3 z	r^H j	46
19	1 ⁰ I	4	í-N<CH,J„ < -i z	j -coo-u j	23
20	1 ⁰ 1	4	]-N<CH₃)₂	r^H ι	58

cont

A |Produto de comparação descrito j Í4Í1) jno exemplo í de EP—A—0 133 103 J | B |Produto de comparação descrito ) í jno exemplo 97 de EP-B-® 051 023) ) C )Produto de comparação descrito ) | |no exemplo 3 de EP-A-® 29® 321 j

I i__________L

5,5íl) f !

i

20(2> | j

Notas; (15 produto testado com 12,5 mg/kg de p.o.

2) produto testado com 3 mg/kg de p.o»

Claims

REIVINDICAÇÕES lê. - Processo para a -β-D-tioxilosido de fórmula:

preparação de um su 1f on i1~ fen i1- em que s ~ X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio,

- R representa um grupo alquilo um grupo amino substituído NRjRL·, íonde e R.-,, que são id'ê'nticos ou diferentes, representam cada um grupo alquilo C.-C,,, podendo R, e R,_? quando considerados em conjunto formar com um átomo de azoto ao qual eles estão ligados um grupo piperidinilo ou morfolinilo) ou um grupo fenilo eventualmente substituido na posição para por um grupo ciano ou por um átomo de halogéneo:; e

- Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo a iif âtxco, caracterizado por compreenders

Ci) a reacçâo de um composto de fórmulas em que X e R são como anteriormente definidos, com um derivado do tioxilósido escolhido a partir do grupo que compreendes so₂E

ΗΧ (II) (i) os ha1ogenetos de ac i11iox i1osi1os de f órmu1a s

Hal (ii ) as tio;·;i 1 oses (III) peraciladas de fórmulas e, (iii) os tricloroacetimidatos de aciltioxilosílo de fórmula;

YO em que Hal Br (sendo

ΟΥ

ΟΥ

ΝΗ

II

O-C-CC1₃ (V) representa um átomo de halogéneo como Cl ou o átomo de bromo um átomo de halogéneo a Y representa um -grupo acilo, particularpreferido)

mente um grupo acilo alifático que compreende um número total de átomos de carbono de 2 a 5 e sendo de prefe- Γ ’6f Π C 2. í3. o g ru po ac e t i 1 o,

num solvente inerte, na razão de 1 mole de CII) para cerca de &. 1,2 moles do composto (III), C1V) ou (V), na presença de um aceitador de ácido e/ou de um ácido de Lewis, e, (ii) se necessário, submissão do composto de fórmula (I ϊ assim obtido em que Y é um grupo acilo alifático th ~C„ a uma ΐ *T reacção de desacilação, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional, num álcool inferior Cj“C₄ (de preferência metanol) na presença de um alcoolato metálico (de preferência o metilato de magnésio ou o metilato de sódio), para a obtenção de um composto de fórmula (I) em que Y é
2â» - Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado pelo facto de o composto de fórmula CII) em representa o átomo de enxofre que intervem no estado preparado segundo as etapas seguintes?

caracque X (i) ser em meio básico forte do cloreto de

a) c ond en saç â'o, dimetilaminotiocarbamoilo de fórmula;

CH

CH.

(VI) com um composta de fórmulas

HO (Ha) em que R^ e R._, t‘è‘m os significados indicados anteriormente, para a obtenção de um composto de fórmula;

(VII) em que R^ e Rg são como definidos anteriormente.

b) rearranjo do composto de fórmula (VII) assim obtido por aquecimento, para & obtenção de um composto de fórmulas ί

Ã tf _ 2 - 39 - (VIII) em que R^ e são definidos como indicado anteriorments

c) tratamento obtido com um do composto de fórmula (VIII) assim alcoolato metálico, de preferência o metanolato de sódio ou de magnésio, num álcool inferior

C„ -C, em

Simetil formamida ou em dioxano.

jbtenção de um composto de fórmula (II) em que para a y - .