CZ284579B6 - Nové sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidy, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii - Google Patents
Nové sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidy, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284579B6 CZ284579B6 CS91905A CS90591A CZ284579B6 CZ 284579 B6 CZ284579 B6 CZ 284579B6 CS 91905 A CS91905 A CS 91905A CS 90591 A CS90591 A CS 90591A CZ 284579 B6 CZ284579 B6 CZ 284579B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- atom
- beta
- compound
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Nové sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidy mají obecný vzorec I, ve kterém X znamená atom síry nebo atom kyslíku, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou aminovou skupinu NR.sub.1.n.R.sub.2.n., kde R.sub.1 .n.a R.sub.2.n., které jsou totožné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze para kyano-skupinou nebo atomem halogenu a Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu. Tyto sloučeniny jsou použitelné v terapii, zejména jako žilové antitromboticky účinné látky.ŕ
Description
Vynález se týká nových sulfonyl-beta-D-thioxylosidů, způsobu jejich přípravy, meziproduktu pro jejich přípravu a jejich použití v rámci prostředků použitelných pro léčení trombotických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentovém dokumentu EP-B-0051023 jsou navrženy benzoylfenylosidové a alfahydroxybenzylfenylosidové deriváty jako protivředové účinné látky, jako účinné látky proti agregaci krevních destiček, jako účinné látky s antitrombotickým účinkem a jako cerebrální okysličující činidla.
V evropském patentovém dokumentu EP-A-0133103 jsou známé benzylfenylosidy, které jsou použitelné jako hypocholesterolemiantní a hypolididemiantní účinné látky, přičemž některé ze zde zahrnutých sloučenin mají navíc ještě antitrombotickou účinnost.
Z evropského patentového dokumentu EP-A-0290321 jsou známé benzoylfenylthioxylosové, alfa-hydroxybenzylfenylthioxylosové a benzylfenylthioxylosové deriváty, které byly navrženy jako antitromboticky účinné látky.
Nyní bylo nově zjištěno, že nové sulfonylfenylbeta-D-thioxylosidy, které byly nyní připraveny a které jsou strukturně odlišné od dosud známých výše uvedených sloučenin, jsou použitelné při prevenci a léčení onemocnění spojených s poruchami krevního oběhu, zejména jako žilové antitromboticky účinné látky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidy obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou aminovou skupinu vzorce NRiR2, ve kterém R] aR2, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu,
- 1 CZ 284579 B6 nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována v poloze para kyano-skupinou nebo atomem fluoru a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů.
Výhodnou alifatickou acylovou skupinou obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů je skupina CH3CO.
Alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy se zde rozumí lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž výhodnou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy je methylová skupina.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidů obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
R znamená alkylovou skupinu obsahující laž4 atomy uhlíku, substituovanou aminovou skupinu vzorce NR|R2, ve kterém Rj aR2, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující laž4 uhlíkové atomy nebo R] aR2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována v poloze para kyano-skupinou nebo atomem fluoru a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou kupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém X a R mají výše uvedený význam, uvede v reakci s thioxylosidovým derivátem zvoleným z množiny zahrnující acylthioxylosylhalogenidy obecného vzorce III
-2CZ 284579 B6
Hal (III) ve kterém Hal znamená atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, výhodně atom bromu a Y znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, peracylované thioxylosy obecného vzorce IV
OY (IV) ve kterém Y znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, a acylthioxylosyltrichloracetimidáty obecného vzorce V
(V) ve kterém Y znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, v inertním rozpouštědle v množství 1 molu sloučeniny obecného vzorce II na 0,6 až 1,2 molu sloučeniny obecného vzorce III, sloučeniny obecného vzorce IV nebo sloučeniny obecného vzorce V a v přítomnosti akceptoru kyseliny nebo/a Lewisovy kyseliny a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, se případně podrobí deacylační reakci při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi v nižším alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně v methanolu, v přítomnosti alkoxidu kovu, výhodně v přítomnosti methoxidu hořečnatého nebo methoxidu sodného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku
Sloučeniny obecného vzorce III, IV a V mohou mít konfiguraci alfa nebo beta nebo se mohou nacházet ve formě směsi obou těchto konfigurací.
Glykosylační reakce sloučenin obecného vzorce II se provádí buď za použití výchozí sloučeniny tvořené sloučeninou obecného vzorce III, přičemž se pracuje v přítomnosti katalyzátoru, jakým je sůl nebo oxid stříbra, rtuti nebo zinku, nebo za použití výchozí sloučeniny tvořené sloučeninou obecného vzorce V, přičemž se pracuje v přítomnosti Lewisovy kyseliny, zejména etherátu fluoridu boritého nebo chloridu zinečnatého, anebo za použití sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž se pracuje v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
V rámci výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se kondenzuje 1 mol sloučeniny obecného vzorce II s 1,1 až 1,2 molu acylthioxylosylhalogenidu obecného vzorce III v inertním
-3CZ 284579 B6 rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující polární a nepolární rozpouštědla, například dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nitromethan, benzen, toluen, xyleny a jejich směsi, v přítomnosti kyanidu rtuťnatého.
Výhodně se použije 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-alfa-D-xylopyranosylbromid ve směsi benzenu a nitromethanu v objemovém poměru 1 : 1 v přítomnosti 1,1 až 1,3 molu kyanidu rtuťnatého při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného mezi teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi, výhodně při teplotě 40 až 50 °C, po dobu 1 až 4 hodin, výhodně po dobu okolo dvou hodin.
V rámci druhé výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se kondenzuje 1 mol sloučeniny obecného vzorce II s 1,1 až 1,2 molu acylthioxylosylhalogenidu obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan nebo acetonitril, v přítomnosti imidazolátu stříbrného a chloridu zinečnatého.
Výhodně se použije 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-D-xylopyranosylbromid v dichlormethanu nebo ve směsi dichlormethanu a acetonitrilu v přítomnosti 1,5 až 1,7 molu imidazolátu stříbrného a 2 až 2,2 molu chloridu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi, výhodně při teplotě 40 až 60 °C, po dobu 24 až 48 hodin.
V rámci třetí výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se kondenzuje 1 mol sloučeniny obecného vzorce II s 0,6 až 1 molem acylthioxylosylhalogenidu obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, jakým je například toluen nebo/a acetonitril, v přítomnosti oxidu zinečnatého.
Výhodně se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-D-xylopyranosylbromid ve směsi toluenu a acetonitrilu v přítomnosti 0,5 až 1,2 molu oxidu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku reakční směsi, výhodně při teplotě 40 až 60 °C, po dobu 18 až 48 hodin.
V rámci čtvrté výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se kondenzuje 1 mol sloučeniny obecného vzorce II s 1,1 až 1,3 molu acylthioxylosyltrichloracetimidátu v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan nebo acetonitril, v přítomnosti etherátu fluoridu boritého nebo chloridu zinečnatého.
Výhodně se použije 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-alfa-D-xylopyranosyltrichloracetimidát v dichlormethanu v přítomnosti 0,1 až 0,4 molu etherátu fluoridu boritého v roztoku dichlormethanu nebo acetonitrilu nebo v přítomnosti chloridu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou -40 °C a okolní teplotou (15 až 25 °C, výhodně při teplotě -20 až 0 °C, po dobu 1 až 5 hodin.
Výše popsaná glykosylační reakce vede ve všech případech ke směsi isomerů s konfigurací alfa a beta v různých vzájemných poměrech.
Isomer s konfigurací beta se izoluje některou ze známých metod, například frakční krystalizaci nebo chromatograficky, zejména za použití mžikové chromatografie, tj. chromatografie prováděné na sloupci silikagelu pod tlakem. Tato chromatografie je popsána W.C-Still-em a kol. v J.Org.Chem. (1978), 42 (č. 14) 2923.
Výše uvedeným způsobem získané sloučeniny se případně podrobí deacylaci, zejména deacylaci, která se provádí při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi v nižším alkoholu obsahujícím laž4 uhlíkové atomy v přítomnosti odpovídajícího alkoxidu kovu.
Výhodně se jako nižší alkohol použije methanol a jako alkoxid kovu se výhodně použije methoxid sodný nebo methoxid hořečnatý.
-4CZ 284579 B6
Deacylační reakce může být případně provedena bezprostředně po glykosylaci a to bez izolace vytvořeného acylovaného meziproduktu.
Deacylační reakce může být rovněž provedena enzymatickou cestou, například působením esterázy z prasečích jater.
Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry, mohou být připraveny způsobem, při kterém se dimethylaminothiokarbamoylchlorid obecného vzorce VI
kondenzuje v silně bázickém prostředí se sloučeninou obecného vzorce Ha
SO2R (Ila) ve kterém R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) ve kterém R má výše uvedený význam, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce VII podrobí Newmannově přesmyku (J.Org.Chem. (1966)31, str.3980) zahřátím za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém R má výše uvedený význam, a na takto získanou sloučeninu obecného vzorce VIH se působí alkoxidem kovu, výhodně methoxidem sodným nebo hořečnatým, v alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně v methanolu, dimethylformamidu nebo dioxanu za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry.
Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry, mohou být také připraveny nukleofilní substitucí vhodné halogenbenzenové sloučeniny metodou, která je popsána
-5CZ 284579 B6
L.Testaferri-m v Tetrahedron Letters, sv.21, str. 3099-3100 (1980).
Některé meziprodukty obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry, jsou novými sloučeninami.
Předmětem vynálezu je takto meziprodukt pro přípravu sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidů obecného vzorce I, mající obecný vzorec lib
HS (lib) ve kterém R' znamená atom fluoru nebo kyano-skupinu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž sulfonyfenyl-beta-D-thioxylosidy výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení trombotických onemocnění.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice s antitrombotickým účinkem, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosid obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou látku v kombinaci s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech jsou jednotlivé připravené sloučeniny specifikovány i konfigurací alfa nebo beta v případě, že tato konfigurace byla stanovena. V případě, že připravená sloučenina není specifikována uvedením této konfigurace, znamená to, že připravená sloučenina je tvořena směsí konfigurací alfa a beta ve vzájemném poměru, který nebyl stanoven.
Příklady provedení vynálezu
Příprava I
Stupeň la
Získání 4-/fenylsulfonyl/benzenthiolu
1,25 gramu thiomethanolátu sodného se pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 15 gramů /0,0593 molu/ l-chlor^4-/fenylsulfonyl/benzenu ve 150 mililitrech hexamethylfosforamidu. Získaná směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C, načež se ochladí a hydrolyzuje ve směsi ledu s vodou. Získaná reakční směs se potom extrahuje octanem ethylnatým, načež se získaná vodná fáze nalije do roztoku 4 N kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C. Vytvořený produkt se vyloučí.
Po odfiltrování, promytí vodou až do neutrální reakce a vysušení se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu. 13,44 gramu /90,5 %/, teplota tání: 117 °C.
-6CZ 284579 B6
Stupeň lb
Získání 4-/fenylsulfonyl/fenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 1/
10,6 gramu kyanidu rtuťnatého [Hg/CN/2] se při dá pod atmosférou dusíku k roztoku 10 gramů /0,0399 molu/ l-merkapto-4-/fenylsulfonyl/benzenu ve 300 mililitrech směsi toluenu a nitromethanu v objemovém poměru 1 : 1,načež se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 40 až 45 °C. Dochází ke vzniku sraženiny. Potom se ktéto směsi přidá 17,7 gramu /0,0498 molu/ 2,3,4-tri-O-acetyl-l-brom-5-thio-beta-D-xylopyranosidu. Po 3,5 hodinovém míchání při teplotě 40 až 45 °C se reakční směs vyčeří. Získaná organická fáze se po ochlazení postupně promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové o teplotě 0 °C, IN roztokem hydroxidu sodného o teplotě 0 °C, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného.
Po odpaření rozpouštědel se získá 24 gramů žlutá pěny, která po přidání etheru vykrystalizuje za vzniku krystalického požadovaného produktu.
Výtěžek produktu: 8,6 gramu /41 %/, teplota tání: 159 °C;
Hx]d323 = + 58,2° /c = 0,5, CHC13/.
Stupeň lc
Získání 4-/fgenylsulfonyl/fenyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 2/
0,35 cm3 methylátu sodného v roztoku v methanolu /3,5 molámí/ se přidá k suspenzi 6,5 gramu 4-/fenylsulfonyl/fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu ve 150 mililitrech methanolu. Získaná směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá 250 mililitrů tetrahydrofuranu. Tímto způsobem se získá čirý roztok, ke kterému se přidá iontoměničová pryskyřice Amberlite IR 120 H+ až k dosažení hodnoty pH 6. Směs se potom zfiltruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Po rekrystalizaci ze směsi methanolu a vody v objemovém poměru 50 : 50,rozpuštění získaných krystalů ve směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 50 : 50 a lyofilizaci se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 3,3 gramu /67 %/, teplota tání: pozvolný přechod skupenství od 85 do 97 °C;
[a]D 23 = + 44,8° /c = 0,42, dimethylsulfoxid/.
Příprava II
Stupeň Ha
Získání l-brom-2-/methylsulfonyl/benzenu
Roztok 5 gramů /0,0246 molu/ l-brom-2-/methylthio/ benzenu v 10 mililitrech methanolu se ochladí pod atmosférou dusíku na teplotu 0 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá 1,27 gramu kyseliny 3-chlorperoxobenzoová o koncentraci 50%. Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 45 minut, načež se k ní přidá 6 gramů fluoridu draselného a směs se hydrolyzuje po dobu 12 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes Celit, načež se produkt
-7CZ 284579 B6 získaný po odpaření rozpouštědel přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije směs toluenu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 95 : 5. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 5,63 gramu /97 %/;
teplota tání: 98 °C.
Stupeň lib
Získání 2-/methylsulfonvl/benzenthiolu
Postupuje se obdobně jako při přípravě la za vzniku požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 57 °C.
Stupeň líc
Získání 2-/methylsulfonyI/fenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xyllopyranosidu /příklad 3/
8,43 gramu /0,0251 molu/ l-brom-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-beta-D-xylopyranosidu se přidá ke směsi 4,3 gramu /0,0228 molu/ l-merkapto-2-/methylsulfonyl/benzenu a 1,95 gramu oxidu zinečnatého v 90 mililitrech směsi toluenu a acetonitrilu v objemovém poměru 1 : 1, načež se získaná směs zahřívá na teplotu 45 °C po dobu dvou hodin. Získaná směs se zfiltruje přes Celit a získaná organická fáze se postupně promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. IN roztokem hydroxidu sodného a potom vodou až do neutrální reakce. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku se získá olej, který po přidání etheru vykrystalizuje.
Získá se 5,33 gramu krystalického produktu, který se potom přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije směs toluenu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 8:2. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 4,35 gramu /41 %/, teplota tání: 209 °C;
[a]D 20 = + 38,4° /c = 0,5; CHCI3/.
Stupeň lid
Získání 2-/methylsulfonyl/fenyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 4/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě lc/ za vzniku požadovanáho produktu. Teplota tání: 139 °C, [a]D 20 = + 38,8° /c = 0,5; CH3OH/
Příprava III
Stupeň lila
Získání 4-/methylsulfonyl/fenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xyIopyranosidu /příklad 5/
-8CZ 284579 B6
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě líc, přičemž se získá bezbarvý olej, který vykrystalizuje v etheru.
Teplota tání produktu: 105 až 110 °C, [a]D 20 = + 71° /c = 0,5, CHCI3/.
Stupeň Illb
Získání 4-/methylsulfonyl/fenyl-l ,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 6/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se po rekrystalizaci ze směsi methanolu a ethanolu získá požadovaný produkt.
Teplota tání produktu: vyšší než 250 °C;
[a]D 20 = + 19,2° /c - 0,5, CH2C12; CH3OH v objemovém poměru 1 : 1/.
Příprava IV
Stupeň IVa
Získání 4-/methylsulfonyl/fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 7/
Směs 2 gramů /0,012 molu/ l-hydroxy-4-/methylsulfonyl/benzenu, 3,17 gramu chloridu zinečnatého /ZnCl2/, 4,5 gramu /0,013 molu/ l-brom-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thiobeta-D-xylopyranosidu a 3,1 gramu /0,0177 molu/ imidazolátu stříbrného /C3H3AgN2/ v 70 mililitrech methylenchloridu se zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu 50 °C. Po ochlazení se reakční teplota zfiltruje, načež se získaná organická fáze postupně promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a potom IN roztokem hydroxidu sodného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 3:1 a po vysráženi diethyletherem se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 168 °C;
[a]D 22 = -75° /c = 0,6; CHC13/.
Stupeň IVb
Získání 4-/methylsulfonyl/fenyl-5-trio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 8/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se po lyofilizaci získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 180 °C;
[a]D 22 = -77,2° /c = 0,5; CH3OH/.
-9CZ 284579 B6
Příprava V
Stupeň Va
Získání 4-/ethylsulfonyl/benzentiol
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě la, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě oleje.
nD 24 = 1,5891.
Stupeň Vb
Získání 4-/methylsulfonyl/fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 9/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ib, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 136 až 137 °C;
[cc]d23 = +36,7° /c = 0,45; CHC13/.
Stupeň Vc
Získání 4-/methylsulfonyl/fenyl-l ,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 10/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 130 až 135 °C;
[α]ο23= +26,8 /c = 0,485; methanol/.
Příprava VI
Stupeň Via
Získání 4-/methylsulfonyl/fenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 11/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ile, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 147 až 150 °C;
[a]D 21=-10,5% = 0,3; CHC13/.
Stupeň VIb
Získání 4-/methylsulfonyl/fenyl-l ,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 12/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 169 až 172 °C;
[a]D 22 = -12, 2% = 0,45; dimethylsulfoxid/.
- 10CZ 284579 B6
Příprava VII
Stupeň Vila
Získání 4-[/4-fluorfenyl/sulfonyl]benzenthiolu
K suspenzi 1 gramu /0,00398 molu/ 4-[/4-fluorfenyl/sulfonyl]benzenthiolu v roztoku kyseliny chlorovodíkové /1,68 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 5 ml vody/ o teplotě -5 °C se přidá roztok dusitanu sodného /302 mg v 1 ml vody/. Po 5 minutovém míchání se tento roztok po kapkách přidá k roztoku 2,47 gramu ethylxantátu draselného v 5 ml vody o teplotě 70 °C. Reakční směs se zředí octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje IN roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel se zbytek vyjme 15 ml ethanolu. Přidá se 2,47 gramu hydroxidu draselného a směs se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 10 minut. Reakční směs se potom nalije do směsi vody s ledem a částečně přečistí extrakcí octanem ethylnatým. Vodná fáze ochlazená ledem se okyselí přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíková, načež se extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 640 mg /60 %/;
teplota tání: 116°C.
Stupeň Vllb
Získání 4-[/4-fluorfenyl/sulfonyl]fenyl-2,3,4-tri-02,3,4-tri-O-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 13/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě líc, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 80 °C;
[a]D 21 = +48,4° /c = 0,5; CHC13/.
Stupeň Vile
Získání 4-[/4-fluorfenyl/sulfonyl]fenyl-l,5-dithiobeta-D-xylopyranosidu /příklad 14/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 136 až 138 °C;
[oc]d2i= + 40° /c = 0,5; dimethylsulfoxid/.
Příprava VIII
Stupeň VIII a
Získání 4-[/4-methoxyfenyl/sulfonyl]-benzonitrilu
Ke směsi 120 ml ethanolu a 12 ml vody se přidá 6 gramů /0,0248 molu/ 4-[/4-methoxyfenyl/thioj-benzonitrilu a potom ještě 18,45 gramu hydratovaného monoperoxoftalátu hořečnatého. Reakční směs se potom udržuje po dobu 20 minut na teplotě 40 °C. Po hydrolýze
- 11 CZ 284579 B6 v ledové vodě se směs zfiltruje a pevný bílý podíl se promyje vodou. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 5,2 gramu /77 %/; teplota tání: 135 °C.
Stupeň VHIb
Získání 4-[/4-hydroxyfenyl/sulfonyl]benzonitril
Směs 5,12 gramu /0,0187 molu/ 4-[/4-methoxyfenyl/sulfonyl]benzonitrilu a 21,6 gramu pyridiniumhydrochloridu se udržuje na teplotě 200 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs hydrolyzuje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou až do neutrální reakce. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt ve formě šedé pevné látky.
Výtěžek produktu: 4,5 gramu /99 %/;
teplota tání: 177 °C.
Stupeň VIIIc
Získání O-[4-//4-kyanofenyl/sulfonyl/fenyl]dimethylthiokarbamátu
K roztoku 570 mg hydroxidu sodného ve 35 ml vody se přidá 2,36 gramu /0,0097 molu/ 4—[/4— hydroxyfenyl/sulfonyljbenzonitrilu. Roztok se potom udržuje po dobu 15 minut při teplotě okolí. Po ochlazení na teplotu 0 °C se po kapkách přidá roztok 1,38 gramu N,N-dimethylthiokarbamoylchloridu ve 35 mililitrech acetonu. Po čtyřech hodinách se reakční směs hydrolyzuje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se potom extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 3 gramy /100 %/, teplota tání: 158 až 167 °C.
Stupeň VUId
Získání S-[4]/4-kyanofenyl/sulfonyl/fenyl]dimethylthio karbamátu gramy /0,0096 molu/ O-[4-//4-kyanofenyl/sulfonyl/fenyl]dimethylthiokarbamátu se udržují po dobu 30 minut na teplotě 200 °C. Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené toluenem a octanem ethylnatým v objemovém poměru 8:2 se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 2,29 gramu /76 %/;
teplota tání: 140 °C.
Stupeň VHIe
Získání 4—[/4—merkaptofenyl/sulfonyljbenzonitrilu
K. roztoku 2,25 gramu /0,0075 molu/ S-[4-//4-kyanofenyl/sulfonyl/fenyl]dimethylthiokarbamátu ve 45 ml Ν,Ν-dimethylformamidu o teplotě 0 °C se přidá 4,1 ml methanolátu sodného /8 % Na /hmotn./obj./ v methanolu/. Reakční směs se potom hydrolyzuje ledovým vodným IN roztokem
- 12CZ 284579 B6 kyseliny chlorovodíkové. Po zfiltrování se vyloučená sraženina promyje vodou a potom vysuší/ Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek produktu: 1,54 gramu /78 %/;
teplota tání: 166 °C.
Stupeň VHIf
Získání 4-[/4-kyanofenyl/sulfbnyl/fenyl-/-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 15/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ib, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 194 až 195 °C;
[a]D 20 = +51° /c = 0,5; CHCfi/.
Stupeň VHIg
Získání 4-[/4-kyanofenyl/sulfonyl/fenyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 16/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 175 až 183 °C;
[a]D 20= +58,6° /c = 0,5 dimethylsulfoxid/.
Příprava IX
Stupeň IXa
Získání 4-/N,N-dimethylsulfonamidyl/fenyl-2,3,4-tri-Oacetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 17/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ib, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 120 °C;
[a]D 20 = +35, 4° /c = 0,56; CHClj/.
Stupeň IXb
Získání 4-/N,N-dimethylsulfonyl/fenyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 18/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 208 až 213 °C;
[a]D 24 = +21,4° /c = 0,42; dimethylsulfoxid/.
-13CZ 284579 B6
Příprava X
Stupeň Xa
Získání 4-/N,N-dimethylsulfonamidyl/fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 19/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě IVa, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 85 °C a potom 164 až 167 °C /dvojitá teplota tání/;
[a]D 25 = -57,6° /c = 0,33; CHC13/.
Stupeň Xb
Získání 4-/N,N-dimethylsulfonamidyl/fenyl-5-thio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 20/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 205 °C;
[a]D 21 = -70,4° /c = 0,27; methanol/.
Příprava XI
Stupeň Xla
Získání 4-merkapto-N-/l-piperidinyl/benzensulfonamidu
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ia, přičemž se získá požadovaný produkt. Teplota tání: 93 °C.
Stupeň Xlb
Získání 4-/N-/l-piperidinyl/sulfonamidyl/fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 21/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ib, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 175 až 180 °C;
[a]D 22 = +39,8° /c = 0,425; CHCI/
Stupeň XIc
Získání 4-/N-/l-piperidinyl/sulfonamidyl/fenyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 22/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě Ic, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 145 až 149 °C;
[a]D 22 = +23,° /c = 0,21; methanol/.
-14CZ 284579 B6
Příprava XII
Stupeň Xlla
Získání 4-merkapto-N-/l-morfolinyl/benzensulfonamidu
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě la, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 128 °C.
Stupeň Xllb
Získání 4-/N-/l-morfolinyl/sulfonamidyl/fenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 23/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě lb, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 120 až 123 °C;
[a]D 22 = +39° /c = 0,39; CHC13/.
Stupeň XIIc
Získání 4-/N-/l-morfolinyl/sulfonamidyl/fenyl-l,5-dithio-beta-D-xylopyranosidu /příklad 24/
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě lc, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 90 až 105 °C;
[a]D 22 = +20,4° /c = 0,56; dimethylsulfoxid/.
Výše uvedenými způsoby připravené příklady sloučenin podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce.
Antitrombotická účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána následujícím testem.
Provede se venální stase za hyperkoagulace technikou popsanou Wessler-em a kol. /J. Applied Physiol. 1959, str. 943-946/. Použitým hyperkoagulačním činidlem je, stejně jako při technice popsané J. Haupman-em a kol. /Thrombosis and Haemostasis 43 /2/ 1980, str. 118/, roztok aktivovaného faktoru X /Xa/ dodávaný firmou Flow Laboratories /71 Knat pro 12,5 ml fyziologického roztoku/.
Test byl proveden za použití krysích samečků Wistar, kteří neměli půst, měli tělesnou hmotnost 250 až 280 g a byli rozděleni do skupin po 10 jedincích. Produkty určené k testování byly podávány per os ve formě suspenze v PEG 400. Čtyři hodiny po této aplikaci byla pokusným zvířatům indukována trombosa a vytvořený trombus byl izolován a zvážen.
Výsledky, které byly získány při použití dávky 3 mg/kg p.o., jsou rovněž uvedeny v následující tabulce. V této tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky, které byly získány aplikací již známých účinných látek.
-15CZ 284579 B6
Tabulka I
Příklad
X Poloha SO2R R
-CíH5 -c6h5 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch3 -ch2-ch3 -ch2-ch3 -ch3 -ch3 4-F-C6H5 4-F-C6H5 4-CN-C6H5 4-CN-C6H5 -N/CH3/2 -N/CH3/2 -N/CH3/2 -N/CH3/2
-COCH3
-COCH3
-COCH3 -H
-COCH3 -H
-COCH3 -H
-COCH3 -H
-COCHj -H
-COCH3 -H
-COCH3 -H
-COCH3 -H
-COCH3 -H
-COCH3
-COCH3
Inhibice při mg/kg /%/
20
61
46
-H
| A | Srovnávací produkt popsaný v příkladu 1 evropského patentového spisu EP-A-0 133 103 | 14/1/ |
| B | Srovnávací produkt popsaný v příkladu 97 evropského | |
| patentového spisu EP-B-0 051 023 | 5,5/1/ | |
| C | Srovnávací produkt popsaný v příkladu 3 evropského | |
| patentového spisu EP-A-0 290 321 | 20/2/ |
1/ produkt testován při 12,5 mg/kg p.o.
2/ produkt testován při 3 mg/kg p.o.
- 16CZ 284579 B6
Claims (5)
1. Sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidy obecného vzorce I ve kterém
X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou aminovou skupinu vzorce NR(R2, ve kterém Rt aR2, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo R] aR2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována v poloze para kyano-skupinou nebo atomem fluoru a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů.
2. Způsob přípravy sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidů podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
X znamená atom síry nebo atom kyslíku, R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou aminovou skupinu vzorce NR]R2, ve kterém R| a R2, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, znamenají piperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována v poloze para kyano-skupinou nebo atomem fluoru a
Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II
- 17CZ 284579 B6 ve kterém X aR mají výše uvedený význam, uvede v reakci s thioxylosidovým derivátem zvoleným z množiny zahrnující acylthioxylosylhalogenidy obecného vzorce III
Hal (III) ve kterém Hal znamená atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, výhodně atom bromu aY znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, peracylované thioxylosy obecného vzorce IV
OY (IV) ve kterém Y znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, a acylthioxylosyltrichloracetimidáty obecného vzorce V (V) ve kterém Y znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, v inertním rozpouštědle v množství 1 molu sloučeniny obecného vzorce II na 0,6 až 1,2 molu sloučeniny obecného vzorce III, sloučeniny obecného vzorce IV nebo sloučeniny obecného vzorce V a v přítomnosti akceptoru kyseliny nebo/a Lewisovy kyseliny a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, se případně podrobí deacylační reakci při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi v nižším alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně v methanolu, v přítomnosti alkoxidu kovu, výhodně v přítomnosti methoxidu hořečnatého nebo methoxidu sodného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku.
3. Meziprodukt pro přípravu sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidů obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec lib
- 18CZ 284579 B6 (Hb) ve kterém R' znamená atom fluoru nebo kyano-skupinu.
5
4. Sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidy obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení trombotických onemocnění.
5. Farmaceutická kompozice s antitrombotickým účinkem, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosid obecného vzorce I podle nároku 1 jako 10 účinnou látku v kombinaci s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9004173A FR2660313B1 (fr) | 1990-04-02 | 1990-04-02 | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ284579B6 true CZ284579B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=9395342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91905A CZ284579B6 (cs) | 1990-04-02 | 1991-04-02 | Nové sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidy, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5100913A (cs) |
| EP (1) | EP0451007B1 (cs) |
| JP (1) | JP2670195B2 (cs) |
| KR (1) | KR970001534B1 (cs) |
| CN (1) | CN1026323C (cs) |
| AT (1) | ATE130007T1 (cs) |
| AU (1) | AU632411B2 (cs) |
| CA (1) | CA2039249C (cs) |
| CZ (1) | CZ284579B6 (cs) |
| DE (1) | DE69114337T2 (cs) |
| DK (1) | DK0451007T3 (cs) |
| ES (1) | ES2081447T3 (cs) |
| FI (1) | FI102477B1 (cs) |
| FR (1) | FR2660313B1 (cs) |
| GR (1) | GR3018929T3 (cs) |
| HU (1) | HU215596B (cs) |
| IE (1) | IE70911B1 (cs) |
| IL (1) | IL97733A (cs) |
| NO (1) | NO174104C (cs) |
| NZ (1) | NZ237633A (cs) |
| PT (1) | PT97212B (cs) |
| RU (1) | RU2033995C1 (cs) |
| TW (1) | TW210342B (cs) |
| UA (1) | UA26438A (cs) |
| ZA (1) | ZA912175B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2614893B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1989-12-22 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
-
1990
- 1990-04-02 FR FR9004173A patent/FR2660313B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-20 ES ES91400750T patent/ES2081447T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 EP EP91400750A patent/EP0451007B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 AT AT91400750T patent/ATE130007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 DK DK91400750.5T patent/DK0451007T3/da active
- 1991-03-20 DE DE69114337T patent/DE69114337T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-21 TW TW080102211A patent/TW210342B/zh active
- 1991-03-22 NO NO911160A patent/NO174104C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-22 ZA ZA912175A patent/ZA912175B/xx unknown
- 1991-03-25 FI FI911442A patent/FI102477B1/fi active
- 1991-03-25 US US07/674,131 patent/US5100913A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 AU AU73835/91A patent/AU632411B2/en not_active Ceased
- 1991-03-27 CA CA002039249A patent/CA2039249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 IE IE104491A patent/IE70911B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 NZ NZ237633A patent/NZ237633A/xx unknown
- 1991-03-29 IL IL9773391A patent/IL97733A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-29 HU HU911052A patent/HU215596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-01 CN CN91102035A patent/CN1026323C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-01 PT PT97212A patent/PT97212B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-01 UA UA4895094A patent/UA26438A/uk unknown
- 1991-04-01 RU SU914895094A patent/RU2033995C1/ru active
- 1991-04-02 JP JP3070120A patent/JP2670195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 CZ CS91905A patent/CZ284579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-03 KR KR1019910005334A patent/KR970001534B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-07 GR GR960400335T patent/GR3018929T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPWO2002036602A1 (ja) | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 | |
| WO1984001777A1 (fr) | Procede de synthese organique d'oligosaccharides renfermant des motifs galactosamine-acide uronique, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques | |
| JPH05125029A (ja) | 新規なアミド化合物又はその塩 | |
| PT87382B (pt) | Processo para a preparacao de beta-d-fenil-tioxilosidos | |
| PL188604B1 (pl) | Nowe inozytoglikany, sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie nowych inozytoglikanów do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do stosowania w leczeniu cukrzycy | |
| AU633853B2 (en) | Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as therapeuticals | |
| CZ284579B6 (cs) | Nové sulfonylfenyl-beta-D-thioxylosidy, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii | |
| HU186915B (en) | Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof | |
| JPH07103147B2 (ja) | ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| CS270249B2 (en) | Method of purine's new derivatives production | |
| US20060160999A1 (en) | Reagents and methods for preparing lps antagonist b1287 and stereoisomers thereof | |
| FR2808797A1 (fr) | Nouveaux derives de l'uridine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| JPH04297461A (ja) | ２−チオヒダントイン誘導体 | |
| JP2000143686A (ja) | 硫酸化オリゴ糖化合物 | |
| CZ286343B6 (cs) | Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
| FR2688221A1 (fr) | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. | |
| FR2535323A1 (fr) | Nouveaux derives a structure acide uronique, leur preparation et leurs applications biologiques | |
| FR2652353A1 (fr) | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. | |
| JPH0778061B2 (ja) | チオウロニウム側鎖を有するモノバクタム誘導体 | |
| FR2638749A1 (fr) | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020402 |