CS231154B2 - Způsob výroby acyldorivátů alkyl-7-desoxy-7-RS„-«-thiolinkosaminidů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby acylderivátů alkyl-7-desoxy-7-RSn-alfa-thiolinkosaminidů obecného vzorce III spočívající v zahřívání alkyl-N-acyl-6,7- -aziridino-6-desamino-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminidu obecného vzorce II se sulfidem obecného vzorce K3X-81-Sn-R2-YB4’ přičemž substituenty Ac, Acj, Alk, η, R,, R2, RiX a IRa mají význam uvedený v bodě 1 předmětu vynálezu, při molárním poměru obou látek při teplotě 70 až 140 °C, s výhodou při teplotě refluxu, je-li teplota varu sulfidu taková, že směs vře pod 110 °C, v ledové kyselině octové nebo v jiných bezvodých nižších alkanových kyselinách nebo v bezvodé kyselině benzoové a v jiných arénových kyselinách obsahujících nejvýše 12 atomů uhlíku za atmosférického tlaku a v případě, použije-li se sulfid o nízké teplotě varu, že poskytne reakční směs, která refluxuje při teplotě pod 70 °C, je nutné reakci provést při vyěším tlaku než atmosférickém.

Description

Způsob výroby acylderivátů alkyl-7-desoxy-7-RSn-alfa-thiolinkosaminidů obecného vzorce III

spočívající v zahřívání alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminidu obecného vzorce II se sulfidem obecného vzorce ^K3^X-⁸1-^Sn-^R2-^YB4’ přičemž substituenty Ac, Acj, Alk, η, R,, R2, RiX a IRa mají význam uvedený v bodě 1 předmětu vynálezu, při molárním poměru obou látek při teplotě 70 až 140 °C, s výhodou při teplotě refluxu, je-li teplota varu sulfidu taková, že směs vře pod 110 °C, v ledové kyselině octové nebo v jiných bezvodých nižších alkanových kyselinách nebo v bezvodé kyselině benzoové a v jiných arénových kyselinách obsahujících nejvýše 12 atomů uhlíku za atmosférického tlaku a v případě, použije-li se sulfid o nízké teplotě varu, že poskytne reakční směs, která refluxuje při teplotě pod 70 °C, je nutné reakci provést při vyěším tlaku než atmosférickém.

23H54

Vynález se týká způsobu výroby acylderlvátů alkyl-7-desoxy-7-RS_n-alfa-thiolinkoseininidů obecného vzorce I

kde fl značí celé číslo 1 až 4, Alk znamená alkyl mající nejvýše 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. butyl, isobutyl a terč. butyl, anebo 2-hydroxyethyl; R znamená radikál -R,-XRp ve kterém R, jest zbytek nasyceného alifatického uhlovodíku obsahující nejvýše 18 atomů uhlíku, zbytek nenasyceného alifatického uhlovodíku obsahující nejvýše 10 atomů uhlíku, zbytek eromatického uhlovodíku obsahující nejvýše ,1 atomů uhlíku, anebo zbytek oxakarbocyklického aromatického či thiakarbocyklického aromatického uhlovodíku obsahující nejvýše 8 atomů uhlíku; XR-j představuje vodík anebo 1 nebo substituentý, přičemž X jest kyslík nebo síra a Rj znamená vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, všechny mající nejvýše 6 atomů uhlíku, fenyl, benzyl, furyl, furfuryl, thienyl nebo thenyl; a v případě, že R^ a R^ jsou alkyly, mohou být navzájem vázány a tvořit oxacykloalkyl mající nejvýše 5 atomů uhlíku a mající až 6 členů v cyklu.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připraví tak, že se alkyl-N-ecyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid obecného vzorce II

ve kterém Ac a Ac, představují karboxacyl mající nejvýše 18 atomů uhlíku a Alk má shora definovaný význam, zahřívá v přítomnosti ledové kyseliny octové nebo v přítomnosti jiných bezvodých nižších alkanových kyselin, bezvodé kyseliny benzoové nebo jiných arénových kyselin obsahujících nejvýše 12 atomů uhlíku, se sulfidem obecného vzorce RjX-Rj-S^-Rg-YR^, ve kterém fl jest 1, 2, 3 nebo 4; R, a Rg, které mohou být stejné nebo různé, značí zbytky nasycených alifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 18 atomů uhlíku, zbytky nenasycených alifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 10 atomů uhlíku, zbytky cykloalifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 10 atomů uhlíku, zbytky aromatických uhlovodíků obsahující nejvýše 11 atomů uhlíku, anebo zbytky oxakarbocyklických či thiakarbocyklických aromatických uhlovodíků obsahující nejvýše 8 atomů uhlíku; R^X a YR^ představuji vodík nebo dohromady nejvýše tři substituentý, přičemž X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí kyslík nebo siru a R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí vodík, karboxacyl (Ac^), alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, všechny mající nejvýše 6 atomů uhlíku, fenyl, benzyl, furyl, furfuryl, thienyl nebo thenyl; a přičemž R^ a Rj v případě, že X jest kyslík a R-j jest alkyl, mohou být navzájem vázány a tvořit oxacykloalkyl mající nejvýše 5 atomů uhlíku a mající 3 až 6 členů v cyklu. Je-li třeba, aby v konečném produktu obecného vzorce I bylo fl vštši než 1, musí -Rg-YR^ být radikál, který snadno tvoří karboniový ion, například terciární butyl nebo ellyl. Otevřením aziridinového kruhu vznikne acylovaný alkyl-7-desoxy-7-RS_n-alfa-thiolinkosaminid obecného vzorce III

ve kterém n, Ze, Ac,, X, R,, R^ a Alk mají shora definovaný význam.

Acylové skupiny se poté odstraní hydrazinolýzou způsobem o sobě dobře známém (viz US patent číslo 3 179 565), přičemž se získá alkyl-7-desoxy-7-RS_n-alfa-thiolinkosaminid obecného vzorce I.

Sloučenin podle vynálezu (obecného vzorce I) lze použít ke stejným účelům jako methyl-alfa-thiolinkosaminidu (= methyl-6-amino-6,8-didesoxy-1-thio-D-erythro-alfa-D-galakto-oktopyranosid, alfa-MTL), jak jest uvedeno v US patentu číslo 3 380 992, a jako methyl-6-amino-7-chlor-6,7,8-tridesoxy-1-thio-L-threo- a D-erythro-alfa-D-galekto-oktopyranosidů <US patenty číslo 3 496 163 a 3 502 648), a dále je lze acylovat kyselinou trans-1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinkarboxylovou jak je uvedeno ve zmíněných patentech, anebo kyselinou N-(2-hydroxyethyl)-L-2-pyrrolidinkarboxylovou, přičemž vzniknou sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém R, n a Alk mají shora definovaný význam a Ac jest ecylový zbytek kyseliny L-2-pyrrolidinkarboxylové nebo kyseliny Ν-methyl-, N-ethyl- nebo N-(2-hydroxyethyl)-L-2-pyrrolidinkarboxylové, přičemž každá z uvedených kyselin může být substituována v poloze 4 nižším alkylem nebo nižším alkylidenem.

Jest známo, že 7-SH analoga lze připravit zahříváním aziridinosloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ac a Ac, značí atomy vodíku, se sirovodíkem (US patent č. 3 544 551). Až dosud však se nepodařilo nahradit vodík vázaný na síru v těchto sloučeninách, at přímo nebo nepřímo. Sloučeniny podle vynálezu jsou však podstatně účinnější než odpovídající 7-SH sloučeniny. Tak například hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(methylthio)-linkomycinu jest in vitro několikanásobně účinnější vůči grampozítivním bakteriím než linkomycin, zatím co hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-merkaptolinkomycinu jest méně účinný než linkomycin.

Rovněž jest známo, že 7-OR analoga lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II s alkoholy v přítomnosti kyseliny. Pokusy o přípravu sirných analogů za užití merkaptanů místo alkoholů byly však neúspěšné.

Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce II podléhají sulfidolýze při zahřívání se sulfidy (mono, di, tri nebo tetra) v ledové kyselině octové nebo v jiných bezvodých nižších alkanových kyselinách nebo v bezvodé kyselině benzoové nebo v jiných arénových kyselinách obsahujících nejvýše 12 atomů uhlíku. Reakce probíhá pravděpodobně následujícím způsobem*.

AcNH

AcNH

Při užiti smíšených sulfidů lze

^eOAc _r (S_N2) ch₃

SR + ROAc předpokládat následující průběh reakce:

AcNH

CH₃

S-isoPr + MeOAc

-SMe

AcNHCH, + CHf

AcO° .

soPrOAc

CH,

S polysulfidy probíhá reakce následujícím způsobem:

CH,

AcN ^Et2^sn

-HOAc AcNH

CH,

-SEt

Při užití smíšených polysulfidů lze získat další sloučeninu, a to disulfid; například

23H54 ch₃

Η

AcN ©

ch₃

-SnR'

AcNH

RS_nR'

AcNH

CH,

S_n-1'

--S— R ch₃

AcNH thiofilní atak a AcO®

SR + AcOSR'

Ke vzniku polysulfidu dochází tehdy, když R e/nebo R' jest radikál, který snadno tvoří karboniový ion, například terč. butyl nebo allyl. V případě terciárního butylu může karboniový ion odštěpit proton za vzniku isobutylenu.

S kterýmkoliv shora uvedeným sulfidem se dosáhne žádaného výsledku, a to prostým zahříváním alkyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminídu s příslušným sulfidem v ledové kyselině octové nebo v jiné bezvodé nižší alkanové kyselině nebo v bezvodé kyselině benzoové nebo v jiných arénových kyselinách obsahujících nejvýše 12 atomů uhlíku, například v kyselině propionové nebo v kyselině máselné.

Reakce se výhodně provede v rozpouštědle vroucím v rozmezí 70 až 1,0 °C, a obvykle se použije přebytku sulfidu. Je-li třeba, lze použít například dioxanu, tetrachlormethanu, benzenu nebo toluenu jako rozpouštědel, zvláště výhodně se sulfidy vroucími nad 1,0 °C.

Poměr reagujících složek není kritický pro průběh reakce, ale je kritický pro výtěžky. Optimálních výtěžků se dosáhne za užití asi 3 až 7 ekvivalentů kyseliny, souěasně s podstatným nadbytkem, nejméně dvojnásobným, sulfidu. Použije-li se sulfidu o nízkém bodu věru, například dimethylsulfidu, který má tak nízký bod varu, že poskytne reakční směs, která refluxuje při teplotě pod 70 °C, je nutné reakci provést při vyšším tlaku než atmosférickém; je-li bod varu sulfidu takový, že reakční směs vře nad 1 JO °C, je nutné teplotu regulovat. V ostatních případech jest účelné zahřívat reakční směs na teplotu refluxu.

Reakční směs se zpracuje způsoby o sobě dobře známými, například protiproudým rozdělováním, chromatografii, extrakcí rozpouštědly nebo krystalizací.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce 11 existují ve dvou epimerních formách

Při reakci dochází k přeseyku. Tak například nechá-li se dimethylsulfid reagovat s methyl-M-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)-eziridino-6-desamino-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminidem, získá se methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)-alfa-thiolinkosaminid.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se připraví způsobem o sobě známým acylací sloučeniny obecného vzorce VI

vhodným acylačním činidlem, nepříklad acetanhydridem nebo jiným anhydridem nižěí alkanové kyseliny, nebo benzoylchloridem nebo podobným karboxacylhalogenidem. Vzhledem k tomu, že aminoskupina a hydroxyskupiny se acylují různou rychlostí, mohou být N-acyly (Ac) a O-acyly (Ac,) stejné nebo různé.

Vzhledem k tomu, že zmíněné acylové skupiny (Ac a Ac,) se nevyskytují v konečném produktu, nebol se při postupu podle vynálezu odstraní, jest nepodstatné jakého druhu jsou, pokud jsou to acyly karboxylových kyselin. Vhodnými karboacyly jsou acyly karboxylových kyselin mající nejvýěe 18 atomů uhlíku, anebo acyly halogen-, nitro-, hydroxy-, amino-, kyan-, thiokyan- nebo alkoxysubstituovaných karboxylových kyselin majících nejvýše 18 atomů uhlíku. Výhodně lze použít acylů inertních karboxylových kyselin, to jest takových, které se při reakci neatakují. Obvyklým jest acetyl nebo jiný nižši alkanoyl, anebo benzoyl nebo jiný aroyl, mající nejvýše ,2 atomů uhlíku. Kůže se však použít jakéhokoliv karboxacylu.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI se dají připravit dehydrohalogenací sloučenin obecného vzorce VII

OH (VII), které jsou popsané v US patentu Č. 3 502 648. Dehydrohalogenaee se provádí podle US patentu 3 544 551 zahříváním sloučeniny obecného vzorce VII v inertních rozpouštědlech v přítomnosti akceptoru kyseliny. Účelně se postupuje tak,, že směs výchozí sloučeniny, bezvodého uhličitanu sodného a dimethylformamidu se zahřívá krátkou dobu pod refluxem, z reakční směsi se oddestiluje rozpouštědlo a odparek se krystalizuje z vhodného rozpouštědla, například z methanolu (viz belgický patent č. 732 352 z 30. října 1969).

Výchozí sulfidy obecného vzorce R^X-Rj-S^Rg-YR^ jsou známé sloučeniny. Substituent R v obecném vzorci I jest radikál R-jX-R,-, jak bylo definováno výše.

Jako vhodných výchozích sulfidů (mono a póly) lze použít například sulfidů nasycených alifatických uhlovodíků, tj. alkylsulfidů, které mohou být symetrické nebo nesymetrické a ve kterých alkyl jest methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl a oktadecyl a jejich isomerní formy, například dimethylsulfidu, ethylmethylsulfidu, diethylsulfidu, dibutylsulfidu, di-2-butylsulfidu, di-terc. butylsulfidu, methylpropyl sulfidu, isopropylmethylsulfidu, ethylpropylsulfidu, ethylisopropylsulfidu, butylmethylsulfidu, 2-butylmethylsulfidu, isobutylmethylsulfidu, terč. butylmethylsulfidu, methylpentylsulfidu, isopropylpropylsulfidu, 1-ethylpropyl-methylsulfidu, ethylisobutylsulfidu, terč. butylethylsulfidu, sek. butylethylsulfidu, butylethylsulfidu, dipropylsulfidu, diisopropylsulfidu, hexylmethylsulfidu, ethylpentylsulfidu, isobutylpropylsulfidu, sek. butylpropylsulfidu, butylpropylsulfidu, isopropylisobutylsulfidu, sek. butylisopropylsulfidu, terč. butylisopropylsulfidu, butylisopropylsulfidu, pentylpropylsulfidu, heptylmethylsulfidu, ethyl-1-methylpentylsulfidu, ethylhexylsulfidu, ethyl-1-ethylbutylsulfidu, ethyl-1,3-dimethylbutylsulfidu, butylisobutylsulfidu, butyl-sek. butylsulfidu, diisobutylsulfidu, methyloktylsulfidu, hexylpropylsulfidu, butylpentylsulfidu, butylisopentylsulfidu, diisopentylsulfidu, dipentylsulfidu, isopropyloktylsulfidu, isopropyl-1-methylheptylsulfidu, decylmethylsulfidu, nonylpropylsulfidu, butyl-1-propylpentylsulfidu, butyloktylsulfidu, butyl-1-methylheptylsulfidu, bis(1,3-dimethylbutyl)sulfidu, di(isohexyl)sulfidu, dihexylsulfidu, dodeeylmethylsulfidu, propylundecylsulfidu, nonylpentylsulfidu, hexyloktylsulfidu, hexyl-1-methylheptylsulfidu, dodecylethylsulfidu, butyldecylsulfidu, bis(5-methylhexyl)sulfidu, bis(1,4-dimethylpentyl)sulfidu, diheptylsulfidu, methyltetradecylsulfidu, 2-ethylhexyl-1-methylheptylsulfidu, bis(isopropylpentyl)sulfidu, bis(2-ethylhexyl)sulfidu, dioktylsulfidu, hexadecylmethylsulfidu, dinonylsulfidu, terč.butyl-1-ethyl-1-methylbutylsulfidu, butylheptylsulfidu, decylmethylsulfidu, ethylnonylsulfidu, oktylpropylsulfidu, hexylpentylsulfidu, didecylsulfidu, didecyldisulfidu, butylhexadecylsulfidu, dodecyloktylsulfidu, ethyloktadecylsulfidu, heptadecylpropylsulfidu, didodecylsulfidu, di(terc. dodecyl)sulfidu, diíterc. dodecyl)disulfidu, di(terc. dodecyl)trisulfidu, ditetradecyldisulfidu, ditetradecyltetrasulfidu, dodecyloktadecylsulfidu, dihexadecylsulfidu, dihexadecyldisulfidu, dihexadecyltrisulfidu, dihexadecyltetrasulfidu, di(terc. hexadecyl)tetrasulfidu, bls(1,1-dipentylhexyl)disulfidu, dioktadecyldisulfidu, dioktadecyltrisulfidu a dioktadecyltetrasulfidu; sulfidů nenasycených alifatických uhlovodíků, například divinylsulfidu, divinyldisulfidu, methylvinylsulfidu, ethylvinylsulfidu, propylvinylsulfidu, isopropylvinylsulfidu, butylvinylsulfidu, diallylsulfidu, diallyldisulfidu, allylmethylsulfidu, allylmethyldisulfidu, allylethylsulfidu, allylethyldisulfidu, allypropylsulfidu, allylpropyldisulfidu, propenylsulfidu, allyl-2-methylallylsulfidu, methylpropenylsulfidu, bis(2-methylallyl)sulfidu, ethylpropenylsulfidu, ethylisopropenylsulfidu, propenylpropylsulfidu, propenylpropyldisulfidu, methyl-1-methylallylsulfidu, ethylmethallylsulfidu, 2-butenylmethylsulfidu, 1-butenylethylsulfidu,

2- butenylethylsulfidu, methyl-1-methyl-2-butenylsulfidu, methyl-2-methyl-2-butenylsulfidu, methyl-3-methyl-3-butenylsulfidu, methyl-2-pentenyl-1-butenylsulfidu, methyl-3-pentenyl-t-butenylsulfidu, methyl-1-methylenallylsulfidu, ethyl-1-methylenallylsulfidu, 1,3-butadienylethylsulfidu, 2,3-butadienylethylsulfidu, ethinylmethylsulfidu, ethylethinylsulfidu, ethinylisopropylsulfidu, butylethinylsulfidu, terč. butylethinylsulfidu, ethyl-1-propinylsulfidu, ethyl-2-proplnylsulfidu, 1-propinylvinylsulfidu, isopropylpropinylsulfidu, methyl-1-propinylsulfidu, ,-butinylmethylsulfidu, 3-butinylmethylsulfidu, 1-butinylethylsulfidu,

3- butinylethylsulfidu, l-buten-3-lnylmethylsulfidu, 1-buten-3-inyl-butylsulfidu, 3-buten231154

-1-inyl-methylsulfidu, 3-buten-1-inyl-ethylsulfidu, bis(1-propinyl)sulfidu, bis(1-butinyl)sulfidu, 1-hexinylvinylsulfidu, nebo ethyl-1-heptinylsulfidu; sulfidů cykloalifetických uhlovodíků, například cyklopentylmethyleulfidu, cyklopentylethylsulfidu, cyklopentylpropylsulfidu, cyklopentylisopropylsulfidu, cyklopentylbutylsulfidu, cyklopentylisobutylsulfidu, c,yklopentyl(sek. butyl) sulfidu, cyklopentyl(terc. butyl) sulfidu, cyklopentylpentylsulfidu, dicyklopentylsulfidu, dicyklopentyldisulfidu, cyklohexylmethylsulfidu, cyklohexylethylsulfidu, cyklohexylvinylsulfidu, cyklohexylbutylsulfidu, cyklohexyKsek. butyl)sulfidu, cyklohexylpentylsulfidu, cyklohexylcyklopentylsulfi‘du, dicyklohexylsulfidu, dicyklohexyldisulfidu, bis(cyklohexylmethyl)sulfidu, 5-ethylthio-2-norbornenu, 5-(butylthio)-2-norbornenu, bis(4-methylcyklohexyl)sulfidu, 3-methyl-1-(4-methylcyklohexylthio)butanu, 1-cyklohexen-1-yl-oktylsulfidu, 3-cyklohexen-1-yl-3-vinylcyklohexylsulfidu, 3-cyklohexen-1-yl-4-vinylcyklohexylsulfidu, 1-cyklohexen-1-yl-vinylsulfidu, nebo 2,4,6-cykloheptatrien-l-yl-sulfiduj aromatických sulfidů, například methylfenylsulfidu, ethylfenylsulfidu, propylfenylsulfidu, isopropylfenylsulfidu, butylfenylsulfidu, sek. butylfenylsulfidu, isobutylfenylsulfidu, terč. butylfenylsulfidu, pentylfenylsulfidu, isopentylfenylsulfidu, hexylfenylsulfidu, isohexylřenylsulfidu, iso-sek. hexylfenylsulfidu, 1-ethyl-1-methylpropyl-fenylsulfidu,

1,1-dimethylbutyl-fenylsulfidu, 1,5-hexadienyl-fenylsulfidu, 1-ethyl-1-butenyl-fenylsulfidu, 1-terc. butylvinyl-fenylsulfidu, fenyl-1-vinyl-3-butenylsulfidu, cyklohexylfenylsulfidu, cyklohexylfenyldisulfidu, 1-cyklohexen-1-yl-fenylsulfidu, 2-cyklohexen-1-yl-fenylsulfidu, 3-cyklohexen-1-yl-fenylsulfidu, 1-methylcyklohexyl-fenylsulfidu, oktylfenylsulfidu,

1- ethyl-1-methylpentyl-fenylsulfidu, 1-methylheptyl-fenylsulfidu, fenyl-1,1,4-trimethyl-3-pentenylsulfid, 3,4-dimethýl-3-cyklohexen-1-yl-fenylsulfid, 3-(cyklookten-1-yl)fenylsulfid, 2-(cyklookten-1-yl)fenylsulfid, 4-(cyklookten-1-yl)fenylsulfid, 2-(3-cyklohexen-,-yl)ethyl-fenylsulfid, pentyl(p-tolyl)sulfid, hexyl-(o-tolyl)sulfid, 1-ethyl-1-butenyl(p-tolyl)sulfid, di(m-tolyl)sulfid, di(o-tolyl)sulfid, di(p-tolyl)sulfid, di(m-tolyl)disulfid, di(o-tolyl)disulfid, di(p-tolyl)disulfid, o-tolyl-(p-tolyl)sulfid, butyl-3,4-xylylsulfid, fenyl-3,4-xylylsulfid, propyl-(o-propylřenyl)sulfid, o-cymen-3-yl-isopropylsulfid, p-terc. butylfenyl-isopropylsulfid, isopropylthymylsulfid, terč. butyl-(p-terc. butylfenyl) sulfid, sek. butyl-(o-sek. butylfenyl)sulfid, terč. butyl-o-(2-methylallyl)fenylsulfid, (4-terc. butyl-o-tolyl)methylsulfid, 2-cyklopenten-1-yl-(p-tolyl)sulfid, 2,4,6-cykloheptatrien-1 -yl-(p-tolyl)sulfid, 2-cyklopropylfer|ylsulfid, p-(2,4,6-cykloheptatrien-1-yl)fenyl-methylsulfid, butyl-1-naftylsulfid, butyl-2-naftylsulfid, 1-methyl-2-(methylthio)acenaftalen, 2-(methylthioJfluoren, benzylpentylsulfid, benzylhexylsulfid, benzyl-1-ethyl-2-methylpropylsulfid, benzyl-1,1-dimethylbutylsulfid, benzyl-1,3-dimethyl-2-butenylsulfid, benzyl-(2,4,6-cykloheptatrien-1-yl)sulfid, benzylcyklohexylsulfid, methyl-5-fenylpentylsulfid, benzyl-1,l-dimethyl-2-propinylsulfid, p-methylbenzyl-fenylsulfid, o-methylbenzyl-fenylsulfid, fenethyl-fenylsulfid, benzyl-(p-tolyl)tetrasulfid, benzyl-(p-tolyl)disulfid, benzyl-(m-tolyl)sulfid, benzyl-(p-tolyl)sulfid, dibenayldisulfid, terč. butylstyrylsulfid, butylstyrylsulfid, butyl-1-fenylvinylsulfid, fenylstyrylsulfid, fenyl-1-fenylvinylsulfid, ethyl- 1-isopropyl-3-fenylpropadienylsulfid, ethyl-1-methyl-3-fenylpropadienylsulfid, terč. butyl-fenylethinylsulfid, isobutyl-fenylethinylsulfid, 2-(methylthio)furan, 3-(methylthio)furan, 2-(ethylthio )furan, 2-[(methylthio)methyl] furan, 2-[\ethylthio Jmethyl] furan, 2-ethylthio-5-methylfuran, 2-ethyl-4-(ethylthio)furan, 2-ethyl-5-(ethylthio)furan,

2- (butylthio)-5-methylfuran, 2-[(isopropylthio)methyl] furan, 1-[(propylthio)methyl] furan, 2-[(butylthio)methyl]furan, 2-[(terc. butylthioJmethyl] furan, 2-[(isobutylthio)mathyl]furan 2-(butylthio)-5-methylfuran, 2-(isobutylthio)-5-methylfuran, 2-[(isopentylthio) methyl] furan

2- [(pentylthio)methylJfuran, 2-[.(hexylthio)methylJfuran, 2-[(oktylthio)methyl]furan, 2-[(allylthio)methyl] furan, 2-(methylthio)thiofen, 3-(methylthio)thiofen, 2-ethylthiothiofen

3- ethylthiothiofen, 2-(propylthio)thiofen, 2-(isopropylthio)thiofen, 2-(butylthio)thiofen, 2-(sek. butylthio)thiofen, 2-(terc. butylthio)thiofen, 3-£utylthlo)thiofen, 3-(butyldithio) thiofen, 2-(pentylthio)thiofen, 2-(isopentylthio)thiofen, 2-(nonylthio)thiofen, 2-(dacylthio)thiofen, 3-(decylthio)thiofen, 2-(undecylthio)thiofen, 2-(dodecylthio)thiofen, 2-(tetradecylthio)thiofen, 2-(vinylthiomethyl)thiofen, 2-(cyklopentylthio)thiofen, 2-(fenyldithio)thiofen, 2-methyl-5-(methylthio)thiofen, 3-methyl-2-(methylthio)thiofen, 2-(ethylthio)-5-methylthiofen, 3-(ethylthio)-2,5-dimethylthiofen, 2-(butylthio)-5-methylthiofpn, 2-(terc. bUtylthio)-5-methylthiofen, 2-(benzylthio)-5-methylthiofen, 2-(benzylthio)-59

-ethylthiofen, 2-((ethylthio)methyl] thiofen, 2-[(butylthio)methyl] thiofen, 2-[(isobutylthio)methyl]thiofen, 2-[(butylthio)methyl]-5-methylthiofen, 2-[(isobutylthio)methyl]-5-methylthiofen, 2-[(3-hexylthio)propyl] thiofen, 2-[t>-methyl-alfa-(p-tolylthio)benzyl] furan,

2- [p-methyl-alfa-(p-tolylthio)benžyl] furan, 2-{[ 2-(butylthio )ethoxy] methyl}furan, 2,5-bis(fenylthio)-3,4-bis(p-tolylthio)thiofen, a podobné sloučeniny ve kterých jedna nebo obě skupiny R a R Jsou substituované jek uvedeno výše, například 3-(aethylthio)-1-propanol,

1-(methylthio)-2-propanol, 2-(ethylthio)ethanol, 3-(ethylthio)-1-propanol, 1-Cethylthio)-2-propanol, 2-(isopropylthio)ethanol, 4-(methylthio)-1-butanol, 4-(methylthio)-2-butanol,

3- (isopropylthio)ethanol, 2-(butylthio)ethanol, 2-(terč. butylthio)ethanol, 3-(methylthio)-1-hexanol, 3-(terc. butylthio)-1-propanol, 2-(hexylthio)ethanol, 8-(methylthio)-1-oktanol,

9-(methylthio)-1-nonanol, 2-(oktylthio)ethanol, 2-(ethylhexylthio)ethanol, ,-(oktylthio)-2-butanol, 2-methyl-1-(oktylthio)-2-propanol, 3-methyl-l-(oktylthio)-2-butanol, 3-(methylthio)-1,2-propandiol, 2,2'-dithiodiethanol, 1-[(2-hydroxyethyl)thio]-2-propanol, 2-[(2-methoxyethyl)thio]ethanol, 2- [2-(ethylhexyloxy)ethylthio] ethanol, 2-[(1-methylheptyl)thio]-2-propanol, 1-(oktylthio)-2-propanol, 2-(decylthio)ethanol, 5-(heptylthio)-1-pentanol, 2-(methylthio)ethanthiol, 2-(ethylthio)ethanthiol, 2-(2-merkaptoethylthio)ethanol,

1- (2-merkaptoethylthio)-2-propanthiol, 1-(ethylthio)-2-propanthiol, 2-(isopropylthio)ethanthiol, 3-(oktylthio)-1-propanthiol, (methylthio)acetaldehyd, dimethylmerkaptal, methyl-2-(methylthio)ethylether, ethyl-2-(methylthio)ethylether, 1-(methoxymethoxy)-2-(methylthio)-ethan, bis(2-methoxyethyl)sulfid, bis(2-methox,ypropyl)sulfid, bis(isopropoxymethyl)sulfid, butyl-2-ethoxyethylsulfid, 2-butoxyethylethylsulfid, 2-butoxyethylbutylsulfid, bis[2-(docenyloxy)ethyl] sulfid, 1,2-bis(methylthío)ethan, 1,2-bis(methylthio)propan, 1-(ethylthio)-2-(methylthio)ethan, 1,2~bis(methylthio)propan, 1,3-bis(methylthio)propan, 1,2-bis(ethylthio)propan, 1,2-bis(butylthio)propan, 1,3-bis(butylthio)propan, 1,3-bis(terč. butylthio)propan, 1,10-bis(methylthio )deka.n, 1,4-bis(butylthio)butan, 1,6-bis(butylthio)hexan, 1,2-bis(butyl-thio)-3,3-dimethylbutan, 1,2-bis(hexylthio)ethan, 1,3-bis (butylthio)-2,2-bis [(butylthio )methyl] propan, 1,5-bis(decylthio)pentan, 1,4-bis(decylthio)butan, 1,2-bis(decylthio)ethan,

1,5-bis(dodecylthi.o )pentan, 1,4-bis(dodecylthio)butan, 1,3-bis (dodecyl thio) propan, 1,2-bis(dodecylthio)ethan, 1,5-bis(tetradecylthioípentan, 1,4-bis(tetradecylthio)butan, 1,3-»bis(tetradecylthio)propan, 1,2-bis(tetradecylthio)ethan, bis(hexadecylthio)methen, 1,2-bisChexadecylthio)ethan, 1,3-bis(hexadecylthio)propan, 1,4-bis(hexadecylthio)butan, 1,5-bis(hexedecylthio)pentan, 1,2-bis(oktadecylthio)ethan, 1-(hexadecylthio)-4-(oktadecylthio)butan, 1-(hexadecylthio)-5-(oktadecylthio) pentan, t-(oktadecylthio)-6-(pentadecylthio)hexan, 2,3-bis(methylthio)propyl-methylether, 2,3-bis(ethylthio)-1-propanol, 3,4-bis(ethylthio)-2-methyl-2-butanol, 2-(2-ethoxyethyldithio)ethanthiol, 1 -(allylthio)-2-propanthiol,

3-(allylthio)-1-propanthiol, 2-(1-propinylthio)ethanol, 2-(2-propinylthio)ethanol, 4-(methylthio)-2-buten-1-ol, 4-(methylthio)-2-buten, 2-ol, 4-(ethylthio)-4-buten_T1-ol,

-(ethylthio)-3-buten-1-ol, 2-methyl-1 -(methylthio)-3-buten,1-ol, 1-(vinylthio)-2-propanol,

1,2-bis(methylthio)ethylen, 1,2-bis(ethylthio)ethylen, bis(ethylthio)acetylen, 2-(cyklohexylthio)ethanol, 3-(cyklohexylthio)-,-propanol, beta-(ethylthio)-4' «^-cyklopentanethanol, beta-(ethylthio)-^¹ ’^-cyklohexanethanol, beta-(ethylthio)-2-cyklohexylethanol, beta-(ethylthio)-3-cyklohexyl-1-propanol, 3-[(4-terc. butylcyklohexyl)thio]-,-propanol, 2-(methylthio)cyklopentanol, 2-(ethylthio>cyklopentanol, 1-[2-(ethylthio)vinyl]-cyklohexanol, 2-(butylthio)cyklohexanol, 2-(ethylthioJethinylcyklohexanol, 2-(4-terc. butylcyklohexyl)thioethyl-ethylether, cyklohexyl-4-(ethylthio)-1,3-butadienylether, 1,6-bis(cyklopentylthio)hexan, 1,2-bis(ethylthio)cyklohexan, 1-(ethylthio)-3-methylnonin-3-ol, 2-(hexylthio)ethinyl-vinylsulfid, 1-butenyl-2-(butylthio)ethylsulfid, butyl-4-(ethylthio)-1,3-butadienylsulfid, bis[4-(methylthio)butyl] ether, bis 2-(butylthio)ethyl ether, 2-(butylthio)ethyl-vinylether,

2- (butylthio)vinyl-ethylether, 2-(terc. butylthio)vinyl-ethylether, butyl-2-(vinylthio)ethylether, sek. butyl-2-(vinylthio)ethylether, 2-(allylthio)ethyl-vinylether, 2-(methylthio)tetrahydropyran, 3-(methylthio)-3-oxetanmethanol, 2-(ethylthio)ethanol-acetét, 4-(methylthio)-1-butanol-benzoét, 3-(methylthio)-2-propen-1-ol-acetét, 2-(vinylthio)-2-propanol-acetát, a 1,2,4-tris(ethylsulfid)benzen, 1,3,5-tris(ethylsulfid)benzen, 2-(butylthio)-1-(p-tolylthio)propan, 1,2-bis(butylthio)benzen, 1-(methylthio)-2-(fenylthio)propan, 2-(methylthio)-l-(fenylthio)propan, 1,2-bis(fenylthio)ethylen, 1,2-bis(fenylthio)ethan, 1-(benzylthio)-2-(methylthio)benzen, p-(methylthio)-alfa-(fenylthio)toluen, 2-([p-(1-methylpen231154 tyl)fenyl]-thio}ethenol, 2-[(p-sak. butylfenyl)thio] ethanol, 2-[(p-terc. butylfenyl) thio] ethanol, 3-f(p-tero. butylfenyl)thio]-1-propenol, 2-[(3-terc. butyl-5-methylsalicyl)thio]ethanol, 5-(benzylthio)-1-pentanol, o-(benzylthio)benzylalkohol, p-(benzylthio)benzylalkohol, 5-(p-tolylthio)-1-pentanol, 1-(fenylthio)-2-hexanol, 2,3-dimethyl-1-(fenylthio)-3-buten-2-ol, 2-methyl-5-(fenylthio)-2-pentenol, 2-methyl-7-(fenylthio)-3,5-heptadiin-2-ol, 2- [(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)thio] ethanol, 3-(fenyl thio )-2-,norbornenmethanol,

2- methylen-5-(fenylthio)-2-norbornan, 2-methylen-6-(fenylthio)-2-norbornan, beta-(fenylthio )fenethylakohol, m-(hexylthio)fenol, o-hexylthiofenol, o-(heptylthio)fenol, m-(oktylthio)fenol, o-(oktylthio)fenol, p-(oktylthio)fenol, 6-(ethylthio)thymol, 2,6-diisopropyl-4-(methylthio)fenol, 2,3,5,6-tetramethyl-4-[(methylthio)methyl] fenol, 3-methoxy-4-(fenylthio)-o-kresol, 3-(ethylthio)-4-(hexylthio)fenol, 1-(butylthio)-2-naftol, p-[(fenylthio)methyl]anisol, p-(o-tolylthio)anisol, p-(p-tolylthio)anisol, p-(p-tolyldithio)anisol, p-[(2,2-dimethylpropyl)thio]anisol, 3-(butylthio)fenetol, 1,2-dimethoxy-4-(fenylthio)benzen, 2,4-dimethoxy-1-(fenylthio)benzen, benzyloxy-(fenylthioJmethan, 2-[(2-methoxyethyl)thio]-,,2,3,4-tetrehydronaftalen, benzyl-p-(methylthio)fenylether, beta-(ethylthio)-2-isopropyl-4-methyl-fenetol, 3-methyl-4-(propylthio)benzyl-propylether, fenyl-2-(fenylthio)vinylether, 2-(benzylthio)tetrahydropyran , 3- [(m-tolylthio)methyl]-3-oxetanmethanol,

3- [(o-tolylthio)methyl] -3-oxetanmethanol, 3-[(p-tolylthio)methyl] -3-oxetanmethanol, 1-(epoxyethyl)-4-(fenylthio)benzen, 2,5-bis(ethylthio)furan, 2-{l-[2-(butylthio)ethoxy]propyl]furan, 2-{l-[2-(butylthio)ethoxy] butyl}furan, 2-{l-[2-(butylthio)ethoxy] butyljfuran, 2-(l-[2-(butylthio)ethoxy] pantyljfuran, 2,3-bis[(ethylthio)methyl]thiofen, 3,4-bis[(ethylthio)methyl] thiof en, 2,5-bis [(propylthio)methylj furan, 2- ] [2-(butylthio)ethoxy]methyl}furan,

2.5- his(butylthio)thiofen, 2,5-bis(terc. butylthio)thiofen, 2-(tero. butylthio)-5-(hexylthio)thiofen, 2-Cterc. butylthio)-5-(isopentylthio)thiofen, 3,4-bis(cyklohexylthio)thiofen,

2.5- bis(fenylthio)thiofen, 2,5-bis(1-naftylthio)thiofen, 2-(methylthio)-3-thiofenthiol,

5-(methylthio)-2-thiofenthiol, 3-(methylthio)-4-thiofenthiol, 3-(methylthio)-5-thiofenthiol, 5-heptylthio-2-thiofenmethanol, 2-terc. butoxy-5-methylthiothiofen, 2-(tero. butylthio)-5-(hexylthio)thiofen, 2-(diethoxymethyl)-5-ethyl-3-(ethylthio)thiofen, 3-(diethoxymethyl)-5-ethyl-2-(ethylthio)thiofen, 2-(benzylthio)-3-(diethoxymethyl)-5-ethylthiofen, 2,5-bis(2-thienylthio)thiofen, 2,5-bis(3-thienylthio)thiofen, 3,4-bis(2-thienylthio)thiofen,

3,4-bis(3-thienylthio)thiofen, 3,4-bis(cyklohexylthio)-2,5-bis(ethylthio)thiofen.

Kterýkoliv z výše uvedených sulfidů, který obsahuje jednu nebo více hydroxylových nebo sulfhydrylových skupin, může být esterifikován. K esterifikaci se obvykle používá kyseliny octové nebo kyseliny benzoové, ale z důvodů uvedených výše pro skupiny Ac a AC| lze k esterifikaci použit kterékoliv karboxylové kyseliny. Jinými slovy, kterýkoliv vodík hydroxylové a sulfhydrylové skupiny může být nahrazen skupinou Acp která může být stejná nebo rozdílná od skupin Ac, na kyslíku v poloze 2, 3 nebo 4.

Acylací sloučenin podle vynálezu (obecného vzorce I) kyselinou L-2-pyrrolidinkarboxylovou se získají sloučeniny obecného vzorce IV. V případě, že substituenty Alk a R jsou methyly a kyselina L-2-pyrrolidinkarboxylová jest kyselina trans-1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinkarboxylová a konfigurace v poloze 7 jest (S), jedná se o 7-desoxy-7(S)-(methylthio)linkomyoin, který je antibakteriálně mnohonásobně účinnější než linkomycin. Této sloučeniny a jejich analogů lze použit ke stejným účelům a stejným způsobem jako linkomycinu.

Sloučeniny podle vynálezu (obecného vzorce I), a rovněž jejich acyldeviráty s kyselinou L-2-pyrrolidinkarboxylovou, mohou existovat buá va formě volné báze nebo ve formě ediční soli s kyselinou. Pokud není specifikováno jinak, nebo pokud nevypjývá jinak ze souvislosti, jsou vždy míněny obě formy, jak ediční sůl s kyselinou, tak volná báze. Zmíněné ediční soli s kyselinami lze připravit neutralizací volné báze příslušnou kyselinou na pH nižší než 7,0, výhodně asi na pH 2 až pH 6. Jako vhodné kyseliny lze pro uvedený účel použít například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, thiokyanaté, fluorokřemičité, hexafluorarseničné, hexeřluorfoíforeftpé, octové, jantarové, citrónové, mléčné, maleinové, fumarové, pamooVé, cholové, palmitové, slizové, kafrové, glutarové, glykolové, ftalové, vinné, laurové, stearová, salicylové, 3-fenylsalicylové, 5-fenylsalicylové, 3-methylglutarové, orthosulfobenzoové, cyklohexansulfamové, cyklopentanpropionové, 1,2-cyklohexandikarboxylové, 4.-cyklohexankarboxylové, oktadecenyljantarové, oktenyljantarové, methansulfonové, benzensulfonové, helianthové, Reinekeho, dimethyldithiokarbamové, hexadecylsulfamové, oktadecylsulfamové, sorbové, monochloroctové, undeeylenové, 4'-hydroxyazobenzen-4-sulfonové, oktyldecylsírové, pikrové, benzoové, skořicové, a podobných kyselin.

Adičních solí s kyselinami lze použít ke stejným účelům jako volných bází, ale v některých případech jsou výhodnější než báze. lak například lze volnou bázi převést na nerozpustnou sůl, jako například na pikrát, kterou lze podrobit čisticím operacím, například extrakci a promývání rozpouštědly, chromatografii, frakční exktrakci v systému kapalina-kapalina, nebo krystalizaci, a pak uvolnit volnou bázi působením alkálie nebo převést takto přečištěnou sůl na jinou sůl podvojným rozkladem. Anebo lze volnou bázi převést na sůl rozpustnou ve vodě, jako například na hydrochlorid nebo síran, a vodný roztok soli extrahovat různými rozpouštědly nemísitelnými s vodou a z takto přečištěného kyselého roztoku uvolnit volnou bázi anebo převést tuto sůl podvojným rozkladem na jinou sůl.

Volných bází lze použít jako pufrů anebo jako prostředků vázajících kyseliny. Reagují s isokyanáty za vzniku urethanů a lze jich použít k modifikování polyurethanových pryskyřic. Adiční sůl s kyselinou thiokyanatou lze zkondenzovat s formaldehydem, přičemž vznikne pryskyřice, které lze podle US patentů č. 2 425 320 a 2 606 155 použít jako inhibitoru korozívních účinků mořicích lázní. Volné báze jsou rovněž dobrými vehikuly toxických kyselin. Tak například podle US patentů 1 915 334 a 2 075 359 lze použít adiční soli s kyselinou fluorokřemičitou jako prostředku proti molům, a adičních solí s kyselinou hexafluorarseničnou a hexafluorfosforečnou lze podle US patentů č. 3 122 536 a 3 122 552 použít jako prostředků proti parazitům.

Podstata vynélezu jest blíže objasněna v následujících příkladech provedení, ve kterých jsou uvedeny hmotnostní díly s výjimkou objemů rozpouštědel a pokud není udáno jinak.

Příklady provedení

Příklad 1

Hydro chlorid 7-desoxy-7(S)-(me thy1thio)linkomyc inu

Část A-1: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Směs 5g (1 molekv.) methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminidu, 50 ml dimethylsulfidu a 5,25 g (7 molekv.) ledové kyseliny octové se zahřívá 20 hodin v zatavené Pyrexové trubici na vroucí vodní lázni.

Z lehce růžově zbarvené reakční směsi se při 100 °C oddestilujl těkavé podíly, odparek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se rozmíchá s přebytečným nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organický, podíl se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje na rotační vakuová odparce při 40 °C a 0,93 kPa.

Získá se lehce růžové zbarvená pevná látka (5,92 g), která podle TLU (na slllkegelu, v soustavě aceton-Skellysolve B 1 : 1) neobsahuje výchozí látku, ale obsahuje velkou zónu nová látky o nižším Rj,. Zkratka TLC znamená chromatograf!e na tenká vrstvě, a Skellysolve B je název technického hexanu.

Protiproudně roztřepáni zmíněná surová látky v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan v poměru 1:1:1:2 poskytne methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)-alfa-thlolinkosaminid při hodnotě rozdělovaclho koeficientu K-= 1,21, který po překrystalizování ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B tvoři bezbarvá tySlnky s následujícími vlastnostmi:

Teplota táni 225 až 226 °C

Specifická rotace [aj+ 225 °C (c 0,9876, chloroform)

Analýza pro C₁gH₂gOgNS₂

Vypočteno: 47,88 % C, 6,47 % H, 3,10 % N, 14,20 % S;

mol. hmotnost 451,55

Nalezeno: 47,87 % C, 6,49 % H, 3,19 % N, 14,31 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektroskop., M⁺) 451.

část B-1: Methyl-7-desoxy-7(S)-methylthio-alfa-thiolinkosaminid

Směs 8,05 g methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-ecetyl-7-desoxy-7(S)-methylthio-alfa-thiolinkosaminidu (viz část A-1) a 100 ml hydrazínhydrátu se zahřívá na olejové lázni při 160 °C, za mícháni magnetickým míchadlem, 22 hodin k varu pod zpětným chladičem. Z bezbarvého roztoku se oddestilují těkavá podíly z olejová lázně za sníženého tlaku (při 110 °C/0,93 kPa), a pevný odparek se překrystalizuje z methanolu. Získá se methyl-7-desoxy-7(S)-methylthio-alfa-thiolinkosaminid (B-1) ve formě bezbarvých jehličkovítých krystalků s následujícími vlastnostmi:

Teplóta tání 174 až 175 °C

Specifická rotace: [o]_D + 260 °C (c 0,6790, voda)

Analýza pro C^Hg^O^NSg:

Vypočteno: 42,38 % C, 7,47 % H, 4,94 % N, 22,63 % S;

mol. hmotnost 283,41

Nalezeno: 42,39 % C, 7,52 % H, 4,65 % N, 22,78 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺) 283.

část C-1: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(methylthio)linkomycinu [Hydrochlorid methyl-6,7,8-tridesoxy-7-(methylthio)-6-trans-(1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinkarboxamido)-1-thio-L-threo-alfa-D-galaktooktopyranosidu

23H54

XIX

K suspenzi 4,15 g (2 molekv.) hydrochloridů kyseliny trans-propyl-hygrové ve 150 ml bezvodého acetonitrilu se přidají 4,44 g (4,4 molekviv.) triethylaminu. Po rozpuštění pevné látky se roztok ochladí v lázni methanolu s ledem na -5 °C, přičemž se vyloučí triethyl ammoniumchlorid. K roztoku se přidá 2,73 g (2 molekv.) chlormravenčanu isobutylnatého takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila -3 °C, a reakční směs se míchá 20 min. při -3 °C až -5 °C. Ke vzniklému smíšenému anhydridu se pak přidá roztok 2,83 g (1 molekv.) methyl-7-desoxy-7(S)-methylthio-alfa-thilinkosamínidu (B-l) ve směsi 20 ml methanolu s 20 ml vody, přičemž se vyloučený triethyl-ammoniumchlorid rozpustí. Po 2 hodinách nelze v reakční směsi pomocí TLC (na silikagelu, v soustavě methanol-chloroform 1 : 10) dokázat přítomnost výchozího aminocukru a objeví se zóna nové látky o vyšší hodnotě Rp. Těkavé podíly se oddestilují na rotační odparce při 40 °C/0,93 kPa a sirupovitý odparek se rozpustí ve vodě za přidání zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové (1-N) na pH 2. Kyselý roztok se vytřepe dvakrát methylenchloridem, organické extrakty se zlikvidují a pH vodného podílu se upraví přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného (50%) na hodnotu 11. Mlékovítě zakale ná reakční směs se vytřepe třikrát methylenchloridem, spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zbylý alkalický vodný podíl se zlikviduje.

Z methylenchloridového extraktu se oddestiluje rozpouštědlo na rotační odparce při 40 °C/0,93 kPa a zbylý světležlutý sirup se chromatografuje na sloupci silikagelu (1 200 g kolona rozměrů 5,8 x 90 cm, objem náplně 2 000 ml), za užití směsi methanolu s chloroformem 1 : 15 k eluci látek. Po předku o objemu 1 800 ml se jímají frakce po 50 ml a postup eluce se sleduje pomocí TLC na silikagelu ve stejném rozpouštšdlovém systému.

Frakce číslo 21 až 54 včetně se spojí a rozpouštědla se oddestilují. Získá se bezbarvý sirup, který se převede na hydrochlorid rozpuštěním ve vodě a přidáním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové (1-N) k roztoku až na pH asi 3. Tento roztok se vymrazí a lyofilizuje, čímž se získá hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(methylthio)linkomycinu (C-3) ve formě bez^ barvé pevné látky s následujícími vlastnostmi:

Specifická rotace: [a]_D + 125° íc 0,8840, voda)

Analýza pro ^19^36^5^2^2 '

Vypočteno: 48,23 % C, 7,88 % H, 5,92 % N, 13,56 % S, 7,50 % Cl;

mol. hmotnost 473,10 (mol. hmotnost volná báze 436,63)

Nalezeno: 48,84 % C, 7,71 % H, 5,90 % N, 12,96 % S, 7,25 % Cl;

mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺ volné báze) 436.

Biologická účinnost: in vitro asi osminásobek linkomycinu, se zlepáenou účinností vůči gramnegativním bakteriím.

Příklad 2

Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(ethylthio)linkomycinu

Část A-2: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(ethylthio)-elfa-thiolinkoseminid

Způsobem podle přikladu 1, části A-1, ale za užití diethylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin, se získá methyl-N-acetyl -2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(ethylthio)-alfa-thiolinkosaminid (A-2) mající následující vlastnosti:

Rozdělovači koeficient K = 1,85 (tentýž rozpouštědlový systém)

Teplota tání: 236 až 237 °C

Specifická rotace: [a]_D + 215° (c 0,95, chloroform)

Analý za pro C , OgNSg:

Vypočteno: 49,01 % C, 6,71 % H, 3,01 % N, 13,77 % S;

Nelezeno: 49,18 % C, 6,47 % H, 3,41 % N, 13,17 % S.

Tato sloučenina se rovněž získá při rozdělovacím koeficientu K = 6,15 při protiproudném roztřepávání podle příkladu 12.

část B-2: Methyl-7-desoxy-7(S)-(ethylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, se shora uvedená sloučenina (A-2) převede na methyl-7-desoxy-7(S)-(ethylthio)-alfa-thiolinkosaminid (B-2), který krystalizuje z methano lu ve formě bezbarvých hranolků, které mají následující vlastnosti:

Teplote tání: 192 až 194 °C

Specifická rotace: [a] ⁺ 253° (c 0,73, voda)

Analýza pro ^C1,«23°4^N^2^:

Vypočteno: 44,42 % C, 7,79 % H, 4,71 % N, 21,56 % S;

Nalezeno: 44,16 % C, 7,78 % H, 4,72 % N, 21,78 % S.

část C-2: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(ethylthio)linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, se shora uvedená sloučenina (B-2) převede na hy drochlorid 7-desoxy-7(S)-(ethylthio)linkomycinu (C-2). Po lyofilizaci se získá ve formě bezbarvé pevné látky mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [a] _D + 111° (c 0,83, voda)

Analýza pro ^C20^38°5^N2^2 *

Vypočteno: 49,31 % C, 8,07 % H, 5,75 % N, 7,28 % Cl, 13,17 % S;

mol. hmotnost 450,65 (pro volnou bázi)

Nalezeno: (přepočteno pro obsah 9,23 % HgO)

49,52 % C, 7,99 % H, 5,61 % N, 7,55 % Cl, 13,46 % Sj mol. hmotnost (hmotovou spektrosk. pro volnou bázi) 450.

Biologická účinnost: asi 8násobek linkomycinu

Příklad 3

Alternativní postup k příkladu 2

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití diethyldisulfidu místo diethylsulfidu a za zahřívání na olejové lázni na 110 °C po dobu 20 hodin, se získá tatáž 7(S)-(ethylthio)sloučenina, ale ve vyšších výtěžcích.

Příklad 4

Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(propylthio)linkomycinu část A-4: Methyl-N-ecetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(propylthio)-elfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití methylpropylsulfidu místo dimethylsulfidu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(propylthio)-alfa-thiolinkosaminid (A-4), který po překrystalizování ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B tvoří bezbarvé jehličky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 259 až 261 °C

Specifické rotace: [a]_D ⁺ 203° (c 0,96, chloroform)

Analýza pro C₂₀H₃3°₈NS₂:

Vypočteno: 50,08 % C, 6,93 % H, 2,92 % N, 13,37 % S;

Nelezeno: 49,89 % C, 6,96 % H, 3,02 % N, 13,41 % S.

Rozdělovači koeficient: K = 3,10 (stejný rozpouštědlový systém)

Současně se získá odpovídající 7(S)—(methylthio)sloučenina (A-1) při hodnotě K = 1,32, v poměru 1 díl na 3 díly 7(S)-(propylthio)sloučeniny (A-4).

Část B-4: Methyl-7-desoxy-7(S)-(propylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části Β-1, se shora uvedená sloučenina (A-4) převede na methyl-7-desoxy-7(S)-(propylthio)-alfa-thiolinkosaminid (B-4). Po překrystalizování z methanolu se získá ve formě bezbarvých destiček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 189 až 190 °C

Specifické rotace: fa] _D + 257° (c 0,71, pyridin)

Analýza pro C, 2^5^4^2^:

Vypočteno: 46,27% C, 8,09 % H, 4,50 « N, 20,59 % S;

Nalezeno: 46,30 % C, 8,21 % H, 4,38 % N, 20,58 % S.

část C-4: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(propylthio)linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, se výše uvedená sloučenina (B-4) převede na hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(propylthio)linkomycinu (C-4), který po lyofilizaci tvoří bezbarvou amorfní pevnou látku mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: fajp + '12° (c 0,83, voda)

Analýza pro ^21^40^5^2^2 * HCl:

Vypočteno: 50,33 % C, 8,25 % H, 5,59 56 N, 7,08 56 Cl, 12,80 56 S;

mol. hmotnost volné báze 464,68

Nalezeno: (přepočteno na obsah vody 5,33 56 H₂0)

50, 12 56 C, 8,03 56 H, 5,74 % N, 6,94 56 Cl, 12,57 56 S; mol. hmotnost (hmotovou spektr o skop., volné báze) 464.

Biologická aktivita: asi 8násobek llnkomycinu

Přiklad 5

Alternativní postup k příkladu 4

Způsobem podle příkladu 2, části A-2, ale za užití dipropylsulfidu místo diethylsulfidu, se získá methyl-N-ecetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(propylthio)-alfa-thiolinkosaminid (A-4).

Příklad 6

Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)linkomyc inu

Část A-6: Methyl-N-aeetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deaoxy-7(S)-(isopropylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 2, části A-2, ale za užití methylisopropylsulfidu místo diethylsulfidu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-aoetyl-7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který po překrystalizování z ethylacetátu tvoří bezbarvé jehličky mající následující vlastnosti (A-6):

Rozdělovači koeficient: K = 2,94 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan v poměru 1:1:1:2

Teplota tání: 274,5 až 275,5 °C

Specifická rotace: [a] _D + 200° (c 0,87, chloroform)

Analýza pro ^C20^H33°8^NS2^:

Vypočteno: 50,08 56 C, 6,93 » H, 2,92 % N, 13,37 % S;

Nalezeno: 49,79 56 C, 6,95 % H, 2,78 56 N, 13,60 56 S.

Současně vzniká 7(S)-(methylthio)sloučenina (K = 1,32) v poměru 1,5 dílů methylthio k 1 dílu isopropylthio. Při užití diisopropyldisulfidu místo methylisopropylsulfidu se získá výhradně methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)-alfa-thiolinkosa minid.

část B-6: Methyl-7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, se výíe uvedeným způsobem získaná isopropylthiosloučenina (A-6) převede na methyl-7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který krystalizuje z methanolu ve formě bezbarvých destiček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 220 až 221 °C

Specifická rotace: [o] _D + 269° (c 0,85, pyridin)

Analýza pro C]2^25θ4^®2^:

Vypočteno: 46,27 % C, 8,09 56 H, 4,50 56 N, 20,59 56 S;

Nalezeno: 46,02 56 C, 8,10 56 H, 4,45 56 M, 20,73 56 S.

Část C-6: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, se získá hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)linkomycinu mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [«] _D ⁺ 109° (c 0,97, voda)

Analýze pro θ21^40θ5^2®2 ’

Vypočteno: 50,33 % C, 8,25 % H, 5,59 % N, 7,08 % Cl, 12,80 % S;

mol. hmotnost volné báze 464,68

Nalezeno: (přepočteno na obsah 5,00 % H₉0)

50,74 % C, 8,50 % H, 5,36 % < 6,74 % Cl, 12,67 % Sj mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺ volné báze) 464.

Příklad 7

Ifydrochlorid 7(S)-(cyklohexylthio)-7-desoxylinkomycinu

Část A-7: Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(cyklohexylthio)-alfa-thiolinkosaminidu

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití cyklohexylmethylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na olejové lázni na 115 °C po dobu 24 hodin, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-ecetyl-7-desoxy-7(S)-(cyklohexylthio)-alfa~thiolinkosaminid (K = 5,95 za užití rozpouštědlového systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan v poměru 1 : 1 : 1 : 5), který krystalizuje z ethylacetátu ve formě bezbarvých hranolků majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 248 až 250 °C

Specifická rotace: [«]_D ⁺ '84° (c 0,86, chloroform)

Analýza pro ¢23^37^8^2^

Vypočteno: 53,15 % C, 7,18 % H, 2,70 % N, 12,34 % Sj

Nalezeno: 53,27 % C, 7,28 % H, 2,79 % N, 11,92 % S.

Současně se získá odpovídající 7ÍS)-(methylthio)sloučenina (K = 0,57), popsaná již v příkladu 1, části A-1, a to v poměru přibližně 1 díl methylthio ku 5 dílům 7(S)-cyklohexylthiosloučeniny.

Část B-7: Methyl-7-desoxy-7(S)-(cyklohexylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části Β—1, se získá methyl-7-desoxy-7(S)-(cyklohexylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který krystalizuje z methanolu ve formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 222 až 223 °C

Specifická rotace: [e]jj ⁺ 235° (c 0,62, pyridin)

Analýza pro C,^Hg^O^NSg:

Vypočteno: 51,25 % C, 8,32 % H, 3,99 % N, 18,24 % S;

Nalezeno: 50,94 % C, 8,46 % H, 3,69 % N, 18,47 % S.

část C-7: Hydrochlorid 7(S)-(cyklohexylthio)-7-desoxylinkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, se získá hydrochlorid 7(S)-(cyklohexylthio)-7-desoxylinkomycinu, mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [a]j, + 95° (c 0,54, voda)

Analýza pro ^24^44^5^2^2 · HCl:

Vypočteno: 53,26 % C, 8,38 % H, 5,18 % N, 11,85 % S, 6,55 % Cl;

. mol. hmotnost volné báze 504,74

Nalezeno: (přepočteno na obsah 4,42 % HgO)

53,50 % C, 8,43 % H, 5,16 % N, 11,96 % S, 6,33 % Cl; mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺ volné báze) 504.

Příklad 8

Část A-8: Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(cyklopentylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití methylcyklopentylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na olejové lézni na 100 °C po dobu 16 hodin, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(cyklopentylthio)-alfa-thiolinkosaminid (A-8) při hodnotě K = 4,0 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan v poměru 1 : 1 : 1 : 3. Po překrystalizování z ethylacetátu se získá ve formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 265 až 265,5 °C

Specifické rotace: [«] _D + 187° (c 0,99, chloroform)

Analýza pro C₂₂H₃₅°₈NS₂:

Vypočteno: 52,25 % C, 6,98 % H, 2,77 % N, 12,68 % S;

mol. hmotnost 505,64

Nalezeno: 52,07 % C, 6,88 % H, 2,68 % N, 12,62 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺) 505.

Nahradí-li se methylcyklopentylsulfid dicyklopentyldi sulfidem, získá se tatáž sloučenina.

Příklad 9

Hydrochlorid 7(S)-(butylthio)-7-desoxylinkomycinu část A-9: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(butylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 3, ale za užití dibutyldisulfidu místo diethyldisulfidu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)- (butylthio) -7-desoxy-alfa-'thiolinkosaminid (K = 3,35 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1 : 3), který krystalizuje z ethylacetátu ve formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 234 až 235 °C

Specifická rotace: [a] _D + 197° (c 0,51, chloroform)

Analýza pro ^C2|^H35°8^NS2^:

Vypočteno: 51,09 % C, 7,15 % H, 2,84 % N, 12,99 % S;

Nalezeno: 51,05 % C, 7,21 % H, 2,63 % N, 12,76 % S.

část B-9: Methyl-7(S)-(butylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkoseminid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, se získá methyl-7(S)-(butylthio)-7-desoxy-alfa19

-thiolinkosaminid, který po překrystalizování z methanolu tvoří bezbarvé destičky mající následující vlastnosti:

Teplote tání: 188 až 190 °C

Specifická rotace: [“] p ⁺ 250° (c 1,00, pyridin)

Analýza pro θ]3^27°4^ΝΞ2^:

Vypočteno: 47,97 % C, 8,36 % H, 4,30 % N, 19,70 % S;

Nalezeno: 47,88 % C, 8,33 % H, 4,37 % N, 19,69 % S.

část C-9: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(butylthio)linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, se získá 7-desoxy-7(S)-(butylthio)linkomycin hydrochlorid mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [«] _D + 106° (c 0,65, voda)

Analýza pro ^C22⁸44^5^N2^S2 '

Vypočteno: 51,29 % C, 8,41 % H, 5,44 % N, 12,45 « S, 6,88 % Cl;

mol. hmotnost volné báze 478,70;

Nalezeno: (přepočteno na obsah 3,82 % HjO)

51,05 % C, 8,70 % H, 5,13 % N, 12,28 % S, 6,69 % Cl; mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺ volné báse) 478.

Přikladlo

Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)linkomycinu část A-10a: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití 2-hydroxyethyl-methylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na vodní lázni na 100 °C po dobu 5 hodin, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-alfa-thiolinkosaminid (K = 0,97 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : I : 1 : 0,5), který krystalizuje ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B ve formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 226 až 228 °C

Specifická rotace: [a] _D + 185° (c 1,00, chloroform)

Analýza pro C,

Vypočteno: 47,38 % C, 6,49 % H, 2,91 % N, 13,32 % S;

Nalezeno: 47,18 % C, 6,79 % H, 2,86 % N, 12,73 % S.

část A-10b: Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxyethylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití 2-acetoxyethyl-methylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na vodní lázni na 100 °C po dobu 5 hodin, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxyethylthio)-alfa-thiolinko saminid (K = 0,53 v systému ethanol-rvoda-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1 : 3), který po překrystalizování ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B tvoří bezbarvá jehličky mající

23Π54 následující vlastnosti:

Teplota tání: 206 až 207 °C

Specifická rotace: [o]_D + 180° (c 0,79, chloroform)

Analýza pro ^c2i^H33°io^NS2^:

Vypočteno: 48,17 % C, 6,35 % H, 2,68 % N, 12,25 % S;

Nalezeno: 48,12 % C, 6,37 % H, 2,58 % N, 11,95 % S.

Část B-10: Methyl-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, se ze sloučeniny Α-IOa nebo A-IOb získá 7-desoxy

-7(S)-(2-hydroxyethylthlo)-alfa-thiolinkosaminid, který po překrystalizováni ze směsi acetonitrilu s ethanolem tvoří bezbarvá destičky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 175 až 176 °C

Specifická rotace: [a]jj + 234° (c 0,52, voda)

Analýza pro C^Hg^OjNSg!

Vypočteno: 42,15 % C, 7,40 % H, 4,47 % N, 20,46 » S;

Nalezeno: 42,05 % C, 7,55 % H, 4,43 % N, 20,36 % S.

)

Část C-10: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(2-hyčroxyethylthio)linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-l, se získá hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)linkomycinu ve formč bezbarvé amorfní látky po lyofilizaci z vodného roztoku, mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [a]_D + 114° (c 0,91, voda)

Analýza pro ^20^38⁰6^M2^S2 . HCl:

Vypočteno: 47,74 « C, 7,81 % H, 5,57 % N, 7,05 % Cl, 12,75 % Sj mol. hmotnost volné báze 466,65

Nalezeno: (přepočteno na obsah 6,75 % HgO)

48,05 % C, 7,70 % H, 5,10 % N, 6,96 % Cl, 12,50 % S; mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺ volné báze) 466.

Tato sloučenina jest asi 8krát účinnějSÍ než linkomycin, jest účinnčjčí vůči gramnegativním bakteriím in vivo, a jest méně toxická než hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-chlorlinkomycinu.

Příklad 11

Hydrochlorid 7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxylinkomyelnu

Část A-11: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu I, části A-1, ale za užiti terč. tuty1-2-merkaptoethylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání na olejové lázni na 100 °C po dobu 16 hodin, se získá surový methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(terč. butylthlo)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid.

Protiproudným roztřepáváním v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan v poměru : 1 : 1 : 3 se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid při hodnotě K = 2,38. Po překrystalizovéní z ethylacetátu se získá ve formě drobných bezbarvých jehliček, majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 272 až 273 °C

Specifická rotace: [_aJ_D + 187° (c 0,64, chloroform)

Analýza pro 0₂,Η3₅ ^θ8Ν3₂:

Vypočteno: 51,09 % C, 7,15 % H, 2,84 % N, 12,99 % S;

mol. hmotnost 493,63

Nalezeno: 51,19 % C, 7,28 % H, 2,95 % N, 13,13 « Sj mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺) 493.

Tatáž sloučenina se získá, ale v nižěích výtěžcích, použije-li se při postupu podle příkladu 1, Sásti A-1, di(terč. butyl)sulfidu místo dimethylsulfidu.

Část B-11: 7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle přikladu 1, části B-1, se získá methyl-7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid.

Část C-11: Hydrochlorid 7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxy-linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, se získá hydrochlorid 7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxylinkomycinu, který tvoří po lyofilizaci vodného roztoku amorfní pevnou látku.

Část D-11: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-[2-(terc. butylthio)ethylthio]-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Při výše uvedeném protiproudném roztřepávání surového produktu (viz část A-11) se získá rovněž methyl-N-;acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-[2-(terc. butylthio)ethylthio]-7-desoxy-alfa-thiolinkosamiňid při hodnotě rozdělovacího koeficientu K * 7,95. Po překrystalizovéní ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B se získá ve formě bezbarvých, nepravidelných destiček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 164 až 165 °C

Specifická rotace: Mp + 164° (c 0,58, chloroform)

Analýza pro Ο^Μ^ΟθΝβ^:

Vypočteno: 49,88 % C, 7,10 % H, 2,53 % N, 17,37 % S;

mol. hmotnost 553,75

Nalezeno: 49,76 % C, 7,03 % H, 2,63 % N, 17,39 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., U ) 553.

Terč. butyl-2-merkaptoethylsulfid se získá reakci terč. butylmerkaptidu sodného s diethylensulfidem v ethalickém prostředí.

Způsobem podle příkladu 1, částí B-1 a C-1, se z výše uvedeného methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-[2-(terč. butylthio)ethylthio}-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminidu připraví methyl-7(S)-[2-(terc. butylthio)ethylthio]-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid a 7(S)— -[2-(terc. butylthio)ethylthio]-7-desoxylinkomycin hydrochlorid.

Příklad 12 i

Část A-12: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(ethyldithio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití terč. butyl-ethyldisulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na olejové lázni na 100 °C po dobu 16 hodin, se připraví surový produkt obsahující methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(ethyldithio)-elfa-thiolinkosaminid.· Protiproudným roztřepáním tohoto surového produktu v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1 : 3 se získá směs methyl-4-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(ethylthio)-Blfa-thiolinkoseminidu (A-12) a mettyl-4-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkoseminidu (A-11) v poměru 30 ku 70. Rozdělovači koeficient K této směsi má hodnotu 2,57. Oba produkty se dají rozdělit plynovou chromatografií a dají se rozlišit tím, že prvá sloučenina (A-12) vykazuje absorpci v UF oblasti spektra při 245 nm ( ε 546), zatím co druhá sloučenina (A-,1) nevykazuje žádnou absorpci v UF oblasti. První látka (A-12) dává při hmotové spektroskopii molekulární ion m/e 497 (vypočtená molekulová hmotnost je 497,65). Druhá sloučenina (A-11) jest identická s produktem získaným v příkladu 11, části A-11.

Část B-12:

Roztok 600 mg směsi sloučenin (A-,1 a A-12), získané v předchozí části A-12, v 60 ml benzenu a 2,72 g trisdiethylamidofosfinu se zahřívá pod zpětným chladičem k mírnému varu po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbývající sirupovitý odparek se chromátografuje na silikagelu za užití směsi ethylacetátu se Skellysolvem B (1 : 1) k eluci látek, přičemž se ze surového produktu oddělí přebytek reakčního činidla a vzniklý trisdiethylaminofosfinsulfid, který má Rp 0,51 až 0,54. Protiproudné roztřepání takto přečištěného produktu v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan (1:,:1:3) poskytne methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(ethylthio)-elfa-thiolinkosaminld (A-2) při hodnotě K = 1,43 a příslušný terč. butylanalog (A-11) při K = 2,57.

Způsobem podle příkladu 1, části B-1 a C-1, se z výše uvedené směsi ethyldithioa terč. butylthioderivátů v poměru 30 : 70 (viz část A-12) získá 1. odpovídající směs methyl-7-desoxy-7(S)-(ethyldithio)-alfa-thiolinkosaminidu a methyl-7(S)-(terc. butylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkoeaminidu, b 2. odpovídající směs hydrochloridu 7-desoxy-7(S)-(ethyldithio)linkomycinu a hydrochloridu 7(S)-(tsrc. butylthio)linkomycinu.

Příklad 13

Hydrochlorid 7(S)-(terc. butyldithio)-7-desoxy-linkomycinu

Část A—13: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(terc. butyldithio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 3, ale za užití di(terc. butyl)disulfidu místo diethyldisulfidu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(tere. butyldithio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid, který po překrystalizování ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B tvoří drobné bezbarvé tyčinky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 24,1 až 242 °C

Specifická rotace: Wp ⁺ 220° (c 0,56, chloroform)

Rozdělovači koeficient K = 7,35 v systému voda-ethenol-ethylacetát-cyklohexen 1:1:1:3

Analýza pro θ21^35θβ'^ί®3^:

Vypočteno: 47,98 % C, 6,71 % H, 2,67 % N, 18,30 % S;

Nalezeno: 48,03 % C, 6,65 % H, 2,65 % N, 18,65 % S;

mol. hmotnost: vypočteno 525,70 nalezeno (hmotovou spektrosk., M⁺) 525

Tato sloučenina byla rovněž získána při hodnotě K = 1,43 při protiproudné» roztřepávání produktů z příkladu ,2.

Příklad 14

Alternativní postup k příkladu 1

Způsobem podle příkladu 3, ale za užití methyl(terc. butyl)sulfidu místo diethyldisulfidu se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který je identický se sloučeninou připravenou v příkladu 1, části A-1. Výhodou tohoto alternativního postupu jsou vyšší výtěžky žádaného produktu.

Příklad 15

Alternativní postup k příkladu 1

Způsobem podle příkladu 3, ale za užití 1,2-bis(methylthio)ethanu místo diethyldisulfidu se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který je identický s produktem připraveným podle příkladu 1, části A-1. Při tomto postupu, který rovněž dává lepší výtěžky 7(S)-methylthioderivátu, nevzniká proti očekávání žádná 7(S)-[2-(methylthio)ethylthio]-sloučenina.

Příklad 16

Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-[2-(methylthio)ethylthioJ-linkomycinu a alternativní postup k příkladu I

Část A-,6:

Způsobem podle přikladu 3, ale za užití 2-(methylthio)ethanthiolu místo diethyldisulfidu se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-aeetyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který je totožný se sloučeninou připravenou podle příkladu 1, a methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-[2-(methylthio)ethylthio] -alfa-thiolinkosaminid v poměru 80 dílů prvé sloučeniny ke 20 dílům druhé. Při protiproudném roztřepávání uvedené směsi v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1 : 3 se získá druhá sloučenina při hodnotě K = 1,84. Po překrystalizování ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B tvoří bezbarvé jehličky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 236 až 237 °C

Specifická rotace: [“]p ⁺ 183° (c 0,93, chloroform)

Analýza pro CjqH^OqNSj:

Vypočteno: 46,94 % C, 6,50 % H, 2,74 % N, 18,80 % S;

mol. hmotnost 511,67

Nalezeno: 46,96 % C, 6,92 % H, 2,49 % N, 18,38 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., U ) 511.

Část B-,6: Methyl-7-desoxy-7(S)-[2-(methylthio)ethylthio]-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, za užití výše uvedeným způsobem připravené sloučeniny (A-16) jako výchozí látky, se získá methyl-7-desoxy-7(S)-[2-(methylthio)ethylthioj-alfa-thiolinkosaminidu. -¹

Část C—16: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-[2-(methylthio)ethylthio]linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, za užití shora uvedené sloučeniny (B-16) jako vý chozí látky, se získá 7-desoxy-7(S)-[2-(methylthio)ethylthio]linkomycin hydrochlorid.

Příklad 17

Alternativní postup k příkladu 1

Způsobem podle příkladu 3, ale za užití 4-(methylthio)butanthiolu místo diethyldisulfidu, se získá methyl-N-eeetyl-2,3,4-tri-Q-acetýl-7-desoxy-7(S)-methylthio-alfa-thiolinkos aminid, který je identický se sloučeninou připravenou podle příkladu 1, části A-1.

Výchozí 4-(methylthio)butanthiol se připraví mono-S-methylací 1,4-butandithiolu za užití ekvivalentu hydroxidu sodného a methyljodidu v ethylalkoholu.

Příklad 18

Alternativní postup k příkladu 3

Způsobem podle příkladu 3, ale za užití diethyltrisulfidu místo diethyldisulfidu a za zahříváni reakční směsi na olejové lázni na 100 °C po dobu 16 hodin, se získá tatáž 7(S)~ -ethylthiosloučenina v dobrých výtěžcích.

Příklad 19

Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-[3-(methylthio)propylthio]linkomycinu část A-19: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-[3-(methylthio)propylthio]-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 15, ale za užití 1,3-bis(methylthio)propanu místo 1,2-bis(methylthio)ethanu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-[3-(methyl-> thio)propylthio]-alfa-thiolinkosaminid.

Při izolaci protiproudným roztřepáváním za užití stejného rozpouštědlového systému jako v příkladu 16 se výše sloučenin získá při hodnotě K = 2,24. Krystalizuje z ethylacetátu ve formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 211 až 212 °C

Specifická rotace: + 181° Cc 1,1, chloroform)

Analýza pro ^C21^H35°8^NS3^:

Vypočteno: 47,98 % C, 6,71 % H, 2,67 % N, 18,30 % Sj mol. hmotnost 525,70

Nalezeno: 47,97 % C, 6,78 % H, 2,62 % N, 17,73 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektroskop., M⁺) 525

Způsobem podle příkladu 1, částí B-1 a C-1, za užití výše uvedené sloučeniny (A—19) jako výchozí látky, se získá methyl-7-desoxy-7CS)-[3-(methylthio)propylthioJ-alfa-thiolinkosaminid a hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-[3-(methylthio)propylthio]linkomycinu. Při uvedeném postupu nevzniká methylthioderivát, produktem reakce jest výhradně 3-(methylthio)propylthiosloučenina.

Příklad 20

Část A-20:

Způsobem podle příkladu 16, ale za užití 2-(methylthio)ethanthiol-acetátu místo 2-(methylthio)ethanthiolu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(2-acetylthio25

23H54

Nalezeno:

ethylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid; protiproudným roztřepáním surového produktu za užití stejného rozpouátědlového systému jako v příkladu 16 se uvedená sloučenina získá při hodnotě K = 1,55. Po překrystalizování z ethylacetátu se získá ve formě drobných bezbarvých tyčinek majících následující vlastnosti:

Teplota tání: ,98 až 199 °C

Specifická rotace: [e)_D + 168° (c 1,0, chloroform)

Analýza pro C₂₎ H₃₃O₉NS₃:

Vypočteno: 46,73 % C, 6,16 % H, 2,60 % N, 17,63 % Sj mol. hmotnost 539,68

Nelezeno: 46,84 % C, 6,05 % H, 2,56 % N, 17,52 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektroskop., M - HCHS) 493.

Způsobem podle příkladu 1, ěástí B-1 a C-1, za užití výše uvedené sloučeniny (A—20) jako výchozí látky, se získá methyl-7-desoxy-7(S)-(2-merkaptoethylthio)-alfa-thiolinkos·aminid a hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(2-merkaptoethylthio)linkomycinu,

Příklad 2,

Část A-2,:

Způsobem podle přikladu 1, části A-1, ale za užití 2-methoxyethylmethylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na olejové lázni na 100 °C po dobu 16 hodin, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-methoxyethylthio)-alfa-thiolinkosaminid. Protiproudným roztřepáním surového produktu v rozpouětědlovém systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan v poměru 1 : 1 : 1 : 2 se získá čistá sloučenina při hodnotě K = 0,88. Po překrystalizování z ethylacetátu tvoří bezbarvé tyčinky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 225 až 227 °C

Specifická rotace: [e]_D ⁺ 171° (o 0,90, chloroform)

Analýza pro θ20^33θ9^2^:

Vypočteno: 48,47 % C, 6,71 % H, 2,83 % N, 12,94 % S;

mol. hmotnost 495,60

Nalezeno: 48,72 % C, 6,82 % H, 2,79 % N, 12,77 % S;

mol. hmotnost (hmotovou apektrosk., M ) 495 část B-21: Uethyl-7-desoxy-7(S)-(2-methoxyethylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, se získá methyl-7-desoxy-7(S)-(2-methoxyethylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který krystalizuje z acetonitrilu ve formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 169 ež 170 °C

Specifická rotace: ⁺ 223° (c 0,93, voda)

Analýza pro ^C,2^H25°5^NS2^:

Vypočteno: 44,01 515 C, 7,70 % H, 4,28 % N, 19,58 % S;

mol. hmotnost 327,46

44,31 % C, 7,35 % H, 4,20 % N, 19,42 % S; mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M ) 327.

Část C-2,: Hydrochlorid 7-de8ůxy-7(S)-(2-methoxyethylthio)linkomycinu

Způsobem podle přikladu 1, části C-1, se získá hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(2-methoxyethylthio)linkomycinu, který po liofilizaci tvoří bezbarvou amorfní pevnou látku mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [a]_D + 106° (c 0,70, voda)

Analýza pro θ2,^40θ6^2^2 *

Vypočteno: 48,77 % C, 7,99 % H, 5,42 % N, 6,86 % Cl, 12,40 % Sj mol. hmotnost (volné báze) 480,68

Nalezeno: (přepočteno pro obsah 4,94 % vody)

48,90 % C, 7,95 « H, 5,51 % N, 6,60 % Cl, 12,23 % Sj mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺ volné báze) 480.

Příklad 22 část A-22: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(vinylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití divinylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na ,00 °C po dobu ,6 hodin, se získá methyl-N-acetýl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-(vinylthio)-alfa-thiolinkosaminid. Protiproudným roztřepáním surového produktu v rozpouětědlovém systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1 : 3 se získá čistá sloučenina při hodnotě K = 1,57. Po překrystalizování ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B se získá ve formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 215,5 až 216 °C

Specifická rotace: [o]p + 168° (c 0,79, chloroform)

Analýza pro ^ci9^H29°8^NS2^:

Vypočteno: 49,23 % C, 6,31 % H, 3,02 % N, 13,83 % S;

mol. hmotnost 463,56

Nalezeno: 49,06 % C, 6,39 % H, 3,13 % N, 13,33 % Sj mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M ) 463.

Způsobem podle· příkladu 1, částí B-1 a C-1, za užití výěe uvedené sloučeniny (A-22) jako výchozí látky, se získá methyl-7-desoxy-7(S)-(vinylthio)-alfa-thiolinkoseminid a hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(vinylthio)linkomycinu.

Příklad 23 část A-23: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(allylthio)-alfa-thiolinkosaminid a methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-ecetyl-7-desoxy-7(S)-(propenylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-l, ale za užití diallylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na 100 °C po dobu 16 hodin, se získá směs methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(allylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminidu a methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-G-ecetyl-7-desoxy-7(S)-(propenylthio)-alfa-thiolinkosaminidu. Protiproudným roztřepáním směsi ze použití rozpouštědlového systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : I : 1 : 2 se získá allylsloučenina při hodnotě K = 1,76 a propenylsloučenina při hodnotě K = 3,30. Allylsloučenina krystalizuje ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B ve

2311 formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota táni: 235 až 237 °C

Specifická rotace: Wp + 194° (c -0,63, chloroform)

Analýza pro C20^H31°8^NS2^:

Vypočteno: 50,29 % C, 6,54 % H, 2,93 % N, 13,43 % S;

mol. hmotnost 477,59

Nalezeno: 50,10 % C, 6,67 % H, 2,79 % N, 13,00 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M ) 477.

Propenylslouěenina krystalizuje ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B ve formě bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 273 až 275 °0

Specifická rotace: M p ⁺ 157° (c 1,05, chloroform)

Analýza pro OgNSg:

Vypočteno: jako shora

Nelezeno: 50,43 % C, 6,45 % H, 2,96 % N, 13,37 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M ) 477

Způsobem podle příkladu 1, částí B-1 a C—1, za. užití výěe uvedených sloučenin (A-23 allyl a A-23 propenyl) jako výchozích látek, se získá methyl-7(S)-(allylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid, methyl-7-desoxy-7(S)-(propenylthio)-alfa-thiolinkosaminid, hydrochlorid 7(S)-(allylthio)-7-desoxy-linkomycinu a hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(propenylthio) linkomycinu.

Příklad 24

Část A-24: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(allyldithio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití diallyldisulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na 100 °C po dobu 16 hodin se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu; za užití směsi ethylacetátu se Skellysolvem B (1 : 1) se eluuje přebytek reagentu (o nižší polaritě) a poté se samotným ethylacetátem eluuje polárnější žádaný produkt. Protiproudným roztřepáním takto přečištěného produktu za užití rozpouštědlového systému ethanol-ether-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1 : 3 se získá čistý methyl-N-acetyl-2,3,4~tri-0-acetyl-7(S)-(allyldithio)-alfa-thiolinkosaminid (A-24) při hodnotě K = 5,66. Krystalizuje z ethylacetátu ve formě masivních bezbarvých hranolků majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 211 až 213 °C

Specifická rotace: Μβ ⁺ 251° (c 1,00, chloroform)

Analýza pro CjqH-jjΟθΝε^:

Vypočteno: 47,13 % C, 6,13 % H, 2,75 % N, 18,88 % S;

mol. hmotnost 509,66

Nalezeno: 47,03 % C, 6,16 % H, 2,56 % N, 18,68 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektrosk., M⁺) 509

Současně se získá allylthioanalog (A—21 allyl) při hodnotě K = 2,03.

Způsobem podle příkladu 1, Sástí B-1 a C-1, se z výše uvedené allyldithiosloučeniny (A-24) získá methyl-7(S)-(allyldithio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid a hydrochlorid 7(S)—(allyldithio)-7-desoxylinkomycinu.

Příklad 25

Část A-25: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acstyl-7-desoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-alfa-thlolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití 2,3-dlhydroxypropylmethylsulfldu místo dimethylsulfidu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-alfa-thiolinkosaminidu. Protiproudným roztřepáním surové látky v systému ethanol-vode-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1,5 : 0,5 se získá Sistá látka při hodnotě K = 0,91. Po překrystalizování z ethylacetátu tvoří bezbarvé destičky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 255 až 257 °C

Specifická rotace: [«] _D + 164° (c 0,67, chloroform)

Analýza pro θ20^33θ10^^Ξ2^:

Vypočteno: 46,95 % C, 6,50 % H, 2,74 % N, 12,54 % S;

mol. hmotnost 511,60

Nalezeno: 46,64 % C, 6,67 % H, 2,73 % N, 12,59 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektroskop., M ) 511

Způsobem podle příkladu 1, částí B-1 a C-1, za užití výše uvedené sloučeniny (A-25) jako výchozí látky, se získá methyl-7-desoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-alfa-thiolinkosaminid a hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)linkomycinu.

Výchozí 2,3-dihydroxypropyl-methylsulfid se získá reakcí 1-chlor-2,3-dihydroxypropanu 8 methanolickým roztokem methylmerkaptidu sodného.

Příklad 26

Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(fenylthio)linkomycinu

Část A-26a: Me thyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-ecetyl-7-desoxy-7(S)-(fenylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle přikladu 1, části A-1, ale za užiti methylfenylsulfidu místo dimethylsulfidu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(fenylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který krystalizuje z ethylacetátu ve formě jemných bezbarvých jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 275 až 276 °C

Rozdělovači koeficient: K = 3,17 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1:1:1:3 Specifická rotace: Md ⁺ 164° (c 0,53, chloroform)

Analýza pro OgNS₂:

Vypočteno: 53,78 % C, 6,08 % H, 2,73 % N, 12,49 % S;

Nalezeno: 53,87 % C, 6,07 % H, 2,48 % N, 12,51 % S.

23,154

Část A-26b: Alternativní postup

Způsobem podle části A-26a, ale za užití benzylfenylsulfidu místo methylfenyl sulfidu se získá tatáž sloučenina jako v předchozí části A-26a. Výhodou tohoto postupu jest, že poskytuje žádaný produkt ve vySSÍch výtěžcích.

část B-26: Methyl-7-desoxy-7(S)-(fenylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, se získá methyl-7-desoxy-7(S)-(fenylthio)-alfa-thiolinkosaminid, který krystalizuje z methanolu ve formě v bezbarvých plochých jehličkách majících následující vlastnosti:

Teplota tání: ,93 až ,94 °C

Specifická rotace: [«] p + 201° (c 0,88, pyridin)

Analýza pro ^C,5^23°4^NS2^:

Vypočteno: 52,15 56 C, 6,71 % H, 4,06 56 N, 18,56 % S;

Nalezeno: 52,50 % C, 6,78 % H, 4,24 % N, 18,33 % S.

část C -26: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(fenylthio)linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-l, se získá hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(fenylthio)linkomycinu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [^a]p ⁺ ®,° C^c voda)

Analýza pro ^24^38^^282 · ^1101:

Vypočteno: 53,86 % C, 7,35 % H, 5,24 % N, 1 1,98 56 S, 6,63 % Cl;

mol. hmotnost volné báze 498,69

Nalezeno: (přepočteno na obsah 4,64 % HgO)

54,08 56 C, 7,71 % H, 5,55 56 N, 11,86 % S, 6,49 % Cl; mol. hmotnost (hmotovou spektr., U volné báze) 498.

Příklad 27

Hydrochlorid 7(S)-(benzylthio)-7-desoxylinkomycinu

Část A-27: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(benzylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 18, ale za užití dibenzylsulfidu místo diethyltrisulfidu, se získá methyl-N-ecetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(benzylthio)-7-desoxy-slfa-thiolinkosaminid.

Protiproudným roztřepáním v rozpouStědlovém systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1:1: 0,5 : 3 se získá tato sloučenina při hodnotě K = 1,38. Po překrystalizování ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B se získá ve formě zploštělých hranolků majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 2,6 až 218 °C

Specifická rotace: + ,61° (c 1,07, chloroform)

Analýsa pro C^H^OgNSg:

Vypočteno: 54,63 « C, 6,30 « H, 2,66 » M, 12,15 » 8j

Nalezeno: 55,02 % C, 6,44 % H, 2,94'» M, 12,19 « S{ mol. hmotnost: vypočteno 527,64 nalezeno (hmotovou spektr., M⁺) 527.

Část B-27:

Způsobem podle přikladu 1, části Β-1, za užiti výše uvedená sloučeniny (A-27) Jako výchozí látky, se získá meth,yl-7(S)-(benzylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid, který po překrystalizování z methanolu tvoří bezbarvé destičky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 215 až 216 °C

Specifická rotace: [«] _D + 219° (c 0,97, pyridin)

Analýza pro ^ci6^H25°4^NS2^:

Vypočteno: 53,45 « C, 7,01 « H, 3,90 % N, 17,84 « S;

mol. hmotnost 359,50

Nelezeno: 53,37 » C, 7,07 « H, 4,12 % N, 18,07 « S;

mol. hmotnost (hmotovou spektr., ϊΊ 359.

Část C-27:

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, ze užití výše uvedené sloučeniny (B-27) jako výchozí látky, se získá hydrochlorid 7(S)-(benzylthio)-7-desoxylinkomyeinu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [«] ^ ⁺ 96,5° (c 0,80, voda)

Analýza pro ^C25^H40°5^N2^2 ' ^ί*θ^1:

Vypočteno: 54,67 » C, 7,53 % H, 5,10 » N, 6,46 « Cl, 11,68 % Sj mol. hmotnost (volná báze) 512,72

Nelezeno: (přepočteno na obsah 2,74 » vody)

54,89 « C, 7,72 « H, 4,83 » H, 6,28 «Cl, 11,86« Sj mol. hmotnost (hmotovou spektr., M ) 512

Přiklad 28

Hydrochlorid 1'-demethyl-1 '-(2-hydroxyethyl)-4^,-depropyl-4'-cis-trans-pentyl-7-deoxy-7ÍS)-(methylthio)linkomycin /hydrochlorid metbyl-6,7,8-tri-desoxy-7-(methylthio)-6-cis-trans-1-(2-hydroxyethyl)-4-pentyl-L-2-pyrrolidinkarboxamido)-1-thio-L-threo-elfa-D-galakto-oktopyranosidu/ část A-28: Hydrochlorid 1'-demethyl-1'-karbobenzoxy-4'-depropyl-4'-cis-trans-pentyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)linkomycinu

Způsobem podle přikladu 1, části C-1, ele ze užití kyseliny cis-trans-1-karbobenzoxy-4-pentyl-L-2-pyrrolidinkarboxylové místo kyseliny trans-propylhygrové a za užití 2,2 molekviv. triethylaminu, se získá hydrochlorid 1'-demethyl-1'-karbobenzoxy-4'-depropyl-4'-cÍ8-trans-pentyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)linkomycinu. Látka krystalizuje z ethylacetátu v jemných jehličkách o teplotě tání 158 až 159 °C, majících následující vlastnosti: Specifická rotace: [«] _D + 118° (c 0,84, chloroform)

Analýza pro CggH^O·^^:

Vypočteno: 57,51 % C, 7,58 % H, 4,79 % N, 10,97 % S;

mol. hmotnost 584,78

Nalezeno: 57,47 % C, 7,51 % H, 4,73 % N, 11,19 % S;

mol, hmotnost (hmotovou spektr., M ) 584 část B-28: Hydrochlorid 1'-demethyl-4'-depropyl-4'-cis-trans-pentyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)linkomycinu

Roztok výše uvedené karhobenzoxysloučeniny (A-28) v ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí vodíkem při tlaku 0,47 kPa. Po skončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří do sucha, odparek se vyjme do acetonu a přidá se stechiometrické množství vodné 6 N kyseliny chlorovodíkové. Po přidání etheru vykrystalizuje hydrochlorid 1 '-demethyl-4 -depropyl-4'-cis-trans-pentyl-7-desoxy-7(S)~ -(methylthio)linkomycinu (B-28) ve formě drobných bezbarvých jehliček o teplotě tání 183 až 184 °C (za rozkladu), které mají následující vlastnosti:

Specifická rotace: [“] _D ⁺ 139° (c 0,36, pyridin)

Analýza pro C^H^gO^N,^ . HCl:

Vypočteno: 49,31 % C, 8,07 % H, 5,75 % N, 7,28 % Cl, 13,17 % S;

mol. hmotnost (volné báze) 450,65

Nalezeno: (přepočteno na obsah 4,31 % vody)

48,96 % C, 8,15 % H, 5,78 % N, 7,34 % Cl, 12,91 % Sj mol. hmotnost (hmotovou spektr.) 450 část C-28: Hydrochlorid 1 '-demethyl-1'-(2-hydroxyethyl)-4'-depropyl-4'-cis-trans-pentyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)linkomycinu

Výše uvedeným způsobem připravený hydrochlorid N-demethylované sloučeniny (viz B-28) se rozpustí v ethylalkoholu, roztok se ochladí na 0 °C, přidá se přebytek ethylenoxidu a směs se zahřívá 2 hodiny na 100 °C v zatavené trubici. Po skončení reakce se oddestilují těkavé podíly, získaný světležlutý sirupovitý odparek se rozpustí ve směsi chloroformu s vodou a pH směsi se upraví 50% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 10. Organický podíl se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným chloroform se oddestiluje a odparek se ehromatografuje na silikagelu za užití směsi methanolu s chloroformem v poměru 1 : 10 k eluci látek. Frakce obsahující látku o Rj, 0,31 se spojí a odpaří k suchu. Odparek se roz míchá s vodou a suspenze se okyselí normálním roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 4, přičemž se pevná látka rozpustí. Lyofilizací roztoku se získá žádaný produkt ve formě pevné amorfní látky, která má následující vlastností:

Specifické rotace: [®] p ⁺ 88° (c 0,82, voda)

Analýza pro ^22^42^6^2^2 ’ HCl:

Vypočteno: 49,74 % C, 8,16 % H, 5,28 % N, 6,68 % Cl, 12,07 % S;

mol. hmotnost (volné báze) 494,70

Nalezeno: (po přepočteni na obsah 4,23 % vody)

49,76 % C, 7,99 % H, 4,95 % N, 6,76 % Cl, 12,31 % S; mol. hmotnost (hmotovou spektr., M volné báze) 494.

Příklad 29 část A-29: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-hydroxyfenylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 18, část A-18, ale ze užití allyl-2-hydroxyfenylsulfidu místo diethyltrisulfidu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-hydroxyfenylthio)-alfa-thlollnkosaminid. Protiproudným roztřepáním surového produktu se získá v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1:1:1:2 čistá látka při hodnotě K = 1,54. Po překrystalizování z ethylacetátu tvoří bezbarvé tyčinky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 240 až 241 °C

Specifická rotace: [“] p ⁺ '54° (c 0,83, chloroform)

Analýza pro Cg^HjjO^NSj:

Vypočteno: 52,16 % C, 5,90 % H, 2,65 % N, 12,11 % S;

mol. hmotnost 529,62

Nalezeno: 52,23 % C, 5,92 % H, 2,72 % N, 11,99 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektr., M ) 529.

Způsobem podle příkladu 1, částí B-1 a C-1, se z výše uvedené sloučeniny připraví methyl-7-desoxy-7(S)-(2-hydroxyfenylthio)-alfa-thiolinkosaminid a hydrochlorid 7-desoxy—7(S)—(2-hydroxyfenylthio)linkomycinu.

Přiklad 30

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl~7-desoxy-7C S)-(2-hydroxy-2-methylethylthio)-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití 2-hydroxy-2-methylethyl-methylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na olejové lázni na 100 °C po dobu 24 hodin, se získámethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methylethylthio)-alfa-thiolinkosaminid (K = 1,0 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1:1:1: 0,75). Po překrystalizování z ethylacetátu tvoří bezbarvé hranolky s následujícími vlastnostmi:

Teplota tání: 246 až 251 °C

Specifická rotace: [^α]ρ ⁺ '71° (c 0,88, chloroform)

Analýza:

Vypočteno: 48,47 % C, 6,71 % H, 2,83 % N, 12,94 % S;

mol. hmotnost 495,60

Nalezeno: 48,51 % C, 6,71 % H, 2,77 % N, 12,72 % S;

mol. hmotnost (hmotovou spektr., M ) 495.

Výchozí 2-hydroxy-2-methylethyl-methylsulfid se připraví zahříváním 2-hydroxy-2-methylethylbromidu nebo 2-hydroxy-1-methylethylbromidu anebo směsi obou s methylmerkaptidem sodným v ethanolu.

Použije-li se k reakci 2-acetoxy-2-methyetbyl-methylsulfidu místo 2-hydroxy-2-methylethyl-methylsulfidu, získá se methyl-7(S)-(2-acetoxy-2-methylethylthio)-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid o teplotě tání 199 až 200 °C.

Způsobem podle přikladu 1, částí B-1 a C-1, se methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methylethylthio)-alfa-thiolinkosaminid a methyl-7(S)-(2-acetoxy-2-methylethylthio)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid převedou na methyí-7-desoxy-7CS)-(2-hydroxy-2-methylethylthio)-alfa-thiolinkosaminid a na 7-desoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methylethylthio)linkomycin.

Příklad 31 ? Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)linkomycinu ' Část A-31: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(3-acetoxypropylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití 3-acetoxypropyl-methylsulfidu místo dimethylsulfidu, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(3-acetoxypropylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid (K = 1,0 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1 : 2), který krystalizuje ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B v bezbarvých jehličkách majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 172,5 až 174 °C

Specifická rotace: [«] _D + 178° (c 0,94, chloroform)

Analýza pro ^C22^H35^ONS2^:

Vypočteno: 49,15 % C, 6,56 % H, 2,61 % N, 11,93 % Sj

Nalezeno: 49,31 % C, 6,58 % H, 2,68 % N, 11,83 % S.

část B-31 : Methyl-7-desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-alfa-thiolinkosamiaid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, ale za užití methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-ecetyl 7(S)-(3-acetoxypropylthio)-7-desoxy-elfa-thiolinkosaminidu místo methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(methylthio)-alfa-thiolinkosaminidu, se získá methyl-7-desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-elfa-thiolinkosaminid, který po překrystalizování z vody tvoří bezbarvé jehličky mající následující vlastnosti:

Teplota tání: 194 až 196 °C

Optická rotace: |a] _D ⁺ 234° (c 0,79, pyridin)

Analýza pro C, 2^Η25°5^Νδ2^:

Vypočteno

Nalezeno:

44,01 % C, 43,93 % C,

7,70 % H, 4,28 % N, 19,58 % S; 7,81 % H, 4,45 % N, 19,55 % S.

Část C-31

Hydrochlorid

7-desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)linkomyčinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, ale za užití methyl-7-desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-alfa-thiolinkosaminidu místo methyl-7-desoxy-7(S)-(methylthio)-alfa-thiolinkosaminidu, se získá hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)linkomycinu ve formě amorfní pevné látky mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [«] _D + 110° (c 0,82, voda)

Analýza pro ®21^40θ6^2®2 * ^:

Vypočteno: 48,77 % C, 7,99 % H, 5,42 % N, 6,86 % Cl, 12,40 % Sj mol. hmotnost volné báze 480,68

Nalezeno: (přepočteno na obsah 2,86 % vody)

49,11 * C, 8,10 % H, 5,88 % N, 6,82 % Cl, 12,15 % Sj mol. hmotnost (hmotovou spektr., M⁺) 480.

Příklad 32

Hydrochlorid 7(S)-(4-hydroxybutylthio)-7-desoxy-linkomyčinu část A-32: Nethyl-7(S)-(4-acetoxybutylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užití 4-acetoxybutyl-methylsulfidu místo dimethylsulfidu. a za zahřívání reakční směsi na 110 °C po dobu 20 hodin, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(4-acetoxybutylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid (K = 1,32 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 1 : 2). Po překrystalizováni ze směsi ethylacetétu se Skellysolvem B se získá ve formě růžicovitě uspořádaných jemných jehliček majících následující vlastnosti:

Teplote tání: 149 až 150 °C

Specifická rotace: [^a]_D ⁺ '7'° (o 0,88, chloroform)

Analýza pro ^23^37θ1Ο^θ2^:

Vypočteno: 50,07 % C, 6,76 % H, 2,54 % N, 11,62 % Sj

Nalezeno: 49,97 % C, 6,86 f H, 2,50 % N, 11,35 » S.

Část B-32: Methyl-7-desoxy-7(S)-(4-hydroxybutyl)-alfa-thiolinkoseminid

Způsobem podle příkladu 1, části B-1, se z výše uvedené sloučeniny získá methyl-7-desoxy-7(S)-(4-hydroxybutylthio)-alfa-thiolinkoseminid, který krystalizuje z methanolu ve formč mikrokrystalických jehliček majících následující vlastnosti:

Teplota tání: 164 až 165 °C

Specifická rotace: [“J _D + 218° (c 0,41, voda)

Analýza pro Ci3^H27°5^NS2^:

Vypočteno: 45,72 % C, 7,97 16 H, 4,10 16 N, 18,78 16 S;

Nalezeno: 45,73 16 C, 8,13 16 H, 4,22 56 N, 18,33 % S.

Část C-32: Hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(4-hydroxybutylthio)linkomycinu

Způsobem podle příkladu 1, části C-1, se z výše uvedené sloučeniny získá hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(4-hydroxybutylthio)linkomycinu ve formě amorfní pevné látky mající následující vlastnosti:

Specifická rotace: [«]_D + '05° (c 0,96, voda)

231,54

Analýza pro ^C22^H42⁰6^M2^S2 ^,HC1Í

Vypočteno: 49,74 % C, 8,16 % H, 5,28 % N, 12,07 # S, 6,68 » Cl;

mol. hmotnost volné báze 494,70

Nalezeno: (přepočteno na obsah 3,70 % HgO)

49,58 % C, 8,19 % H, 5,23 % N, 12,10 % S, 6,48 » Cl; mol. hmotnost (hmotovou spektr., M volné báze) 494.

P ř í k 1 a d 33

Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(5-acetoxypentylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminld

Způsobem podle přikladu 1, části A-1, ale za užití 5-acetoxypentyl-methylsulfIdu místo dimethylsulfidu e za zahřívání reakční smčsl na ,00 °C po dobu 16 hodin, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(5-acetoxy-pentylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid, mající hodnotu K = 1,94 v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan ,:1:1:2 Po překrystalizování ze směsi ethylacetátu se Skellysolvem B má následující vlastnosti:

Teplote tání: 158 až ,59 °C (jehličky)

Specifická rotace: f“] p + '69° (c 0,60, chloroform)

Analýza pro C24^39°1qNS₂:

Vypočteno: 50,95 % C, 6,95 % H, 2,48 % N, 11,34 % S;

Nalezeno: 50,88 % C, 6,98 % H, 2,41 % N, 11,22 % S.

Způsobem podle příkladu 1, části B-, a příkladu 2, části C-2, se z výěe uvedené sloučeniny získá methyl-7-desoxy-7(S)-(5-hydroxypentylthio)-alfa-thiolinkosaminid a hydrochlorid 7-desoxy-7(S)-(5-hydroxypentylthio)linkomycinu.

Příklad 34

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(2-acetoxycyklohexylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid

Způsobem podle příkladu 1, části A-1, ale za užiti 2-acetoxycyklohexyl-methylsulfidu místo dimethylsulfidu a za zahřívání reakční směsi na ,00 °C po dobu 16 hodin, se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(2-acetoxycyklohexylthio)-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid. Protiproudným roztřepáním surové látky v rozpouštědlovém systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan 1 : 1 : 0,5 : 3 se získá čistá sloučenina při hodnotě K = 0,80.

Po překrystalizování z ethylacetátu tvoří bezbarvé jehličky mající následující vlastnostij Teplota tání: 205 až 206 °C

Specifická rotace: [«] _D + 153° (c 0,64, chloroform)

Analýza pro ^C25^H3<)°10^NS2^:

Vypočteno: 51,97 % C, 6,80 % H, 2,43 % N, 11,10 % S;

mol. hmotnost 577,70

Nalezeno: 51,82 % C, 6,87 % H, 2,29 % N, 11,12 « Sj mol. hmotnost (hmotovou spektr., M⁺) 577.

Způsobem podle příkladu 1, částí B-1 a C-1, se z výěe uvedené sloučeniny získá methyl-7-desoxy-7(S)-[(2-hydroxycyklohexyl)thio]-alfa-thiolinkosaminid a hydrochlorid 7-desoxy-7(S)- [(2-hydroxycyklohexyl)thio]-linkomycinu.

Claims (14)

1. Způsob výroby acylderivátů alkyl-7-desoxy-7-RS_n-alfa-thiolinkosaminidů obecného vzorce III vyznačující se tím, že se alkyl-N-aoyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-alfa-thiolinkosaminid obecného vzorce II zahřívá se sulfidem obecného vzorce přičemž ve výSe uvedených vzorcích Ac a Ac, znamená acylový zbytek karboxylové kyseliny mající nejvýše 18 atomů uhlíku, Alk znamená alkyl mající nejvýše 4 atomy uhlíku anebo skupinu Ac,COH₂CH₂-j n je 1, 2, 3 nebo 4; R, a R₂, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí zbytky nasycených alifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 18 atomů uhlíku, zbytky nenasycených alifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 10 atomů uhlíku, zbytky cykloalifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 10 atomů uhlíku, zbytky aromatických uhlovodíků obsahující nejvýše 11 atomů uhlíku, anebo zbytky oxakarbocyklických aromatických či thiakarbocyklických aromatických uhlovodíků obsahující nejvýše 8 atomů uhlíku, R^X a YR^ představují vodík anebo dohromady nejvýše tři substituenty, přičemž X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí kyslík nebo síru a Rj a značí vodík, acylový zbytek karboxylové kyseliny mající nejvýše 18 atomů uhlíku, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxyalkyl, a alkylthioalkyl všechny mající nejvýše 6 atomů uhlíku, fenyl, benzyl, furyl, furfuryl, thlenyl nebo thenyl a přičemž R^ a R, v případě, že X je kyslík a Rj je alkyl, mohou být navzájem vázány a tvořit oxacykloalkyl mající nejvýše 5 atomů uhlíku a mající 3 až 6 členů v cyklu, při molárním pomšru obou látek při teplotě 70 až 140 °C, s výhodou při teplotě refluxu, je-li teplota varu sulfidu taková, že směs vře pod 110 °C, v ledové kyselině octové nebo v jiných bezvodých nižších alkanových kyselinách nebo v bezvodé kyselině benzoové a v jiných arénových kyselinách obsahujících nejvýše 12 atomů uhlíku za atmosférického tlaku a v případě, použije-li se sulfid o nízké teplotě varu, že poskytne reakčni směs, která refluxuje při teplotě pod 70 °C, je nutné reakci provést při vyšším tlaku než atmosférickém.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného vzorce R^X-Rj ^-Sn^-K2^-XH4’ ^{ve n se} rovná 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného vzorce R^X-Rj-S^Rg-YR^, ve kterém n se rovná 2.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného . vzorce R^X-Rj-S^Rg-XR^, ve kterém skupina -Rg-XR^ je terč. butyl nebo allyl.

5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného vzorce R^X-Rj-S^Rj-XR^, ve kterém skupina -Rg-XR^ je terč. butyl nebo allyl.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného vzorce R^X-R,-S^-Rg-XR^, ve kterém skupina -R,-XR^ je 2-hydroxyethyl.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije epimerní formy 6(R), 7(R) obecného vzorce II

8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného vzorce R_gX-R,-S_n-R.,-YR^, ve kterém n se rovné 1.

9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného vzorce R^X-R^-S^R^-YR^, ve kterém n se rovná 2.

10. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného vzorce R_gX-Rj-S_n-R₂-YR^, ve kterém skupina -R₂-YR^ je terč. butyl nebo allyl.

11. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se reakce provede se sulfidem obecného vzorce R^X-R^S^-Rg-YR^, ve kterém skupina -Rg-YR^ je terč. butyl nebo allyl.

12. Způsob výroby obou forem 7(R) a 7(S) sloučenin podle bodu 1 obecného vzorce III i

vyznačující se tím, že se zahřívá sloučenina obecného vzorce II kde Ac a Ac₁ značí acylový zbytek karboxylové kyseliny mající nejvýše 18 atomů uhlíku a Alk znamená alkyl mající nejvýše 4 atomy uhlíku nebo skupinu Αο,ΟΟΗ,,ΟΗ,,, se sulfidem obecného vzorce kde n je I, H| a R₂, které mohou být stejné hebo rozdílné, značí zbytky nasycených alifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 18 atomů uhlíku, zbytky nenasycených alifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 10 atomů uhlíku, zbytky cykloalifatických uhlovodíků obsahující nejvýše 10 atomů uhlíku, zbytky aromatických uhlovodíků obsahující nejvýše 11 atomů uhlíku anebo zbytky oxakarbocykliokých aromatických nebo thiokarbocyklických aromatických uhlovodíků obsahující nejvýše 8 atomů uhlíku, R^X a YR^ představují vodík anebo dohromady nejvýše tři substituenty, přičemž X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí kyslík nebo síru a R^ a R^ značí vodík, acylový zbytek karboxylové kyseliny mající nejvýše ,8 atomů uhlíku, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxyalkyl, a alkylthioalkyl všechny mající nejvýše 6 atomů uhlíku, fenyl, benzyl, furyl, furfuryl, thienyl nebo thenyl a přičemž Rj a R, v případě, že X je kyslík a R^ je alkyl, mohou být navzájem vázány a tvořit oxeeykloalkyl mající nejvýše 5 atomů uhlíku a mající 3 až 6 členů v cyklu s výhradou, že obsahuje-li R,XRj více než 4 atomy uhlíku, RgYR^ ^zna6í terč. butyl, benzyl, allyl nebo má stejný význam jako R^XR^.

13. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že ^R2^IR4 <J^{e tero}· butyl nebo allyl.

14. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že R,XR₃ je 2-hydroxyethyl a R₂YR₄ je zvolen ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 ež 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 6 atomy uhlíku a CHjO alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku.