Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych acylowanych alkilo-7-dezoksy-7-Rs n - a -tiolinkozaminidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych acylowanych alkilo-7-dezoksy-7-RS ^«-tio¬ linkozaminidów o wzorze 1, w którym Ac i Acx oznaczaja rodniki acylowe kwasów karboksylo- wych, a Alk oznacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 4 atottnajch wegla lub rodnik o wzorze Ac1OCH2C2H2—, n oznacza liczbe calkowita 1, 2, 3 lub 4, Rj oznacza rodnik alkilemowy o nie wie¬ cej xiii 18 atomach wegla, rodnik cykloalifatyezny o nie wiecej niz 10 atomach wegla, rodnik aroma- " tyjtoi^ o nie wiecej niz 1,1 atomach wegla, rodnik óksa- lub tiakarbocykliczny weglowodoru aroma¬ tycznego o nie wiecej niz 8 atomach wegla, X oznacza aitom tlenu lub siarki, R3 oznacza atom wodoru, rodnik acylowy kwasu karboksylowego, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylo- wy, nizszy rodnlik cykloalkilowy, nizszy rodnik cy- kloalkenylowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, niz¬ szy rodnik alkilotioalkilowy, rodnik fenylowy, ben¬ zylowy, furylowy, bienylowy lub tienylometylowy, albo tez R3X- moze oznaczac atom wodoru, pTzy ozym jezeli X oznacza atom tlenu, Rt i R3 moga tworzyc lacznie rodnik oksacykloalkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla i pierscieniu 3—6 czlo¬ nowym.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3179 565 podano sposób wytwarzania alkilo-7^ezotey*7^RSn-a-tioliirikoziaminidów o wzo¬ rze 2 na drodze hydrazynolizy.W zwiazkach o wzorze 2, 'podobnie jak w zwiaz- 10 15 20 25 30 2 kach o wzorze 1, n oznacza liozbe calkowita 1, 2, 3 lub 4, Alk onacza rodnik alkilowy o nlie wiecej niz 4 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, Ill-rzed.-bu- tylowy, izobutylowy, Il-rzed.-butylowy lub rodnik 2-hydroksyetylowy, R oznacza rodnik o wzorze -R1-XR3, w którym Rx oznacza rodnik alkilenowy o nie Wiecej niz 18 atomach wegla, rodnik aro¬ matyczny o nie wiecej niz 11 atomach wegla, aro¬ matyczny rodnik oksa- lub tiakarbocykliczny o nie wiecej niz 8 atomach wegla, grupa -XR3 oznacza atom wodoru lub w grupie tej X oznacza atom tlenu lub siarki, a R3 atom wodoru, riizsizy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik cykloatlkenylowy, niz¬ szy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilo¬ tioalkilowy, rodnik fenylowy, benzylowy, furylo¬ wy, fuirfuirylowy, tienylowy lub tienylometylowy, Ri i -XR3 moga lacznie stanowic rodnik oksacyklo¬ alkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, o pier¬ scieniu 3—6 czlonowym. Ac i Aci oznaczaja rod¬ niki acylowe kwasów karboksylowych.Jak wiadomo, analogi 7-SH mozna wytwanzac przez ogrzewanie zwiazków azyrydynowych o wzo¬ rze 3, w których Ac i ACX oznaczaja atomy wodo¬ ru, z siarkowodorem wedlug sposobu podanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery- • ki nr 3 544 551. Dotychczas nie bylo mozliwe bez- Itosrednie lub posrednie podstawienie wodoru tio- lowego. 7951479514 3 Wiadomo równiez, ze analogi 7-OR mozna wy¬ twarzac dzialajac na zwiazek o wzorze 3 alkoho¬ lem w obecnosci kwasu. Próby otrzymywania ana¬ logów siarkowych przez zastapienie alkoholu mer- kaptanem nie powiodly sie.Zwiazki o wzorze 2 wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc niz odpowiednie zwiazki 7-SH. Przy¬ kladowo chlorowodorek 7-dezoksy-7-/S/-/metylo- tio/llinkomycyny jest in vitro kilkakrotnie aktyw¬ niejszy w stosunku do Gram-doda niz limkomycyna, natomiast chlorowodorek 7-dezo- ksy-7-/S/-merkaptolinkomycyny jest mniej aktyw¬ ny niz linkomycyna.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie przez otwarcie pierscienia azyrydynowego w alkilo-N-acylo-6,7- -azyrydyno-6- dach o wzorze 3, na drodze ogrzewania tych zwiazków z siarczkiem o wozrze R3X-Ri-Sn-R2- -YR4, w któryim n oznacza liczbe calkowita 1, 2, 3 lub 4, Rx i R2 oznaczaja takie same lub rózne rodniki alkilenowe o nie wiecej niz 18 atomach wegla, aromatyczne rodniki weglowodorowe o nie wiecej niz 11 atomach wegla, rodniki oksa- lub tiakiarbocyklicznych weglowodorów aromatycznych o nie wiecej niz 8 atomach wegla, ugrupowania R3X- i -YR4 oznaczaja atomy wodoru lub w gru¬ pach tych X i Y jednakowe lub rózne oznaczaja atomy tlenu lub siarki, R3 i R4 takie same lub rózne i oznaczaja -atomy wodoru, rodniki acylowe kwasów karbaksylowych /Acj/, nizize rodniki al¬ kilowe, nizsze rodniki alkenylowe, nizsze rodniki cykloalkilowe, nizsze rodniki cykloalkenylowe, niz¬ sze rodniki alkoksyalkilowe, nizsze rodniki alkilo- tioalkilowe, rodniki fenylowe, benzylowe, fury Io¬ we, furfurylowe, tienylowe lub ticnylometylowe, Ri i-X-R3 moga lacznie stanowic rodnik oksacy- kloalkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, o pierscieniu 5—6 czlonowym.Ogrzewanie prowadzi sie w obecnosci lodowatego kwasu octowego lub innego bezwodnego nizszego kwasu alkanokarboksylowcgo lub bezwodnego kwasu benzoesowego lub innego aromatycznego kwasu karboksylowego o nie wiecej niz 12 ato¬ mach wegla. W przypadku, gdy pozadane jest, by w koncowym produkcie /wzór 2/ n bylo wieksze od jednosci, -R2-YR4 winien stanowic rodnik lat¬ wo tworzacy jon karboniowy, na przyklad trzecio¬ rzedowy rodnik butylowy lub rodnik allilowy.Zwiazki o wzorze 2 stosuje sie do tych samych celów co metylo-«-tiolinkozaminid/metylo-6-amino- -6,8-dwudezoksy-l-tio-D-erytro-a-D - galakto - okto- piranozyd, a MTL, przedstawiony w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 380 992 i metylo-6-amino-7-chloro-6,7,8-trójdezoksy-l-tio-l- -treo- i D-erytro-a-D-galakto-ktopiranozydy we¬ dlug opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 496163 i 3 502 648, a ponadto mozna je acylowac kwasami trans-l-metylo-4-pro- py'lo-L-pirolidynokarboksylowymi-2, jak podano w powyzszych opisach patentowych lub kwasami N-/2-hydroksyetylo/-L-,pirolidynokaTboksylowymi-2, otrzymujac zwiazki o wzorze 4, w którym R, n i Alk maja znaczenie jak we wzorach poprzed¬ nich, a Ac oznacza rodnik' acylowy kwasu N-H, N-metylo, N-etylo lub N-/2-hydroksyetylo/-L-piro- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 lidyinokairboksylowego-2, ewentualnie podstawiony w pozycji 4 nizszym rodnikiem alkilowym lub al- kilidenowym.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 3 ogrzewane z jedno-, dwu-, trój- lub czterosiarczkiem w lodo¬ watym kwasie octowym lub innym bezwodnym kwasie alkanokarboksylowym lub bezwodnym kwasie benzoesowym, lub innym aromatycznym kwasie karboksylawym o nie wiecej niz 12 ato¬ mach wegla, ulegaja reakcji przebiegajacej praw¬ dopodobnie wedlug schematu 1. Prawdopodobny przebieg reakcji z mieszanym siarczkiem przedsta¬ wia schemat 2, a przbieg reakcji z wielosiarcz¬ kiem — schemat 3; W przypadku uzycia wielosiarczku, jako produkt uboczny moze powstac dwusiarczek, w reakcji we¬ dlug schematu 4. Powstawanie wielosiarczku ma miejsce wówczas, gdy R i/lub R' jest rodnikiem latwo tworzacym jon karboniowy, na przyklad rodnikiem Ill-rzed-butylowym lub allilowym. Jon karboniowy III-rzed. butylu moze utracic proton, przechodzac w izobutylen.Reakcja kazdego z wyzej wymienionych siarcz¬ ków z alkilo-Njacetylo-6,7^azyrydyno-6-dezamino- -7-dezoksy-a-tiolinkozaminidem przebiega w wyni¬ ku ogrzewania obu reagentów w lodowatym kwa¬ sie octowym lub innym bezwodnym kwasie alka¬ nokarboksylowym, albo bezwodnym kwasie benzo¬ esowym lub innym aromatycznym kwasie kajrbo- ksylowym o nie wiecej niz 12 atomach wegla na przyklad w kwasie propionowym lub maslowym.Korzystne jest stosowanie rozpuszczalnika o tem¬ peraturze wrzenia 70—110°C, takiego jak dioksan, czterochlorek wegla, benzen lub toluen i siarczku o temperaturze wrzenia powyzej 110°C, Siarczek stosuje sie zwykle w nadmiarze.Proporcje reagentów nie wplywaja na kierunek reakcji, lecz maja wplyw na wydajnosc produktu.Optymalna wydajnosc otrzymuje sie stosujac 3—7 równowazników kwasu i znaczny, co najmniej dwukrotny, nadmiar siarczku. Stosowanie siarczku jako rozpuszczalnika stwarza dalsze korzysci.W przypadku uzycia siarczku o niskiej temperatu¬ rze wrzenia, takiego jak siarczek metylowy, mie¬ szanina reakcyjna moze nie osiagac temperatury 70°C pod cisnieniem atmosferycznym i wówczas konieczne jest zastosowanie nadcisnienia. Przy sto¬ sowaniu siarczku o wysokiej temperaturze wrzenia, wrzenie mieszaniny reakcyjnej moze nastepowac powyzej 110°C i wówczas koniczne jest regulowa¬ nie temperatury. Natomiast stosowanie siarczku o takiej temperaturze wrzenia, ze mieszanina re¬ akcyjna wrze w temperaturze 70—100°C, umozliwia prowadzenie reakcji i przy ogrzewaniu pod chlod¬ nica zwrotna.Wyodrebnienie produktu z mieszaniny reakcyjnej mozna przeprowadzac znanymi sposobami, takimi jak rozdzial przeciwpradowy, chromatografia, eks¬ trajeja i krystalizacja.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3 moga wystepowac w dwóch postaciach empirycznych, wyrazonych wzorami 5 /konfiguracja absolutna 6 /R/, 7 /R/ i ft /konfiguracja absolutna 6 /R/, 7 /SA W trakcie reakcji zachodzi inwersja. Przykladowo,5 79514 6 dzialajac siarczkiem metylowym na metylo-N-ace- tylo-2,3,4-trój-0-acetylo-6/R/, 7/R/-azyrydyno-6-de- zamino-7-dezoksy-«-tiolinkozarninid otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/- -/metylo,tio/-a-«tiólinkozaim,in'id.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 wytwarza sie acy- lujac zwiazek o wzorze 7 takim czynnikiem acylu- jacym, jak bezwodnik octowy lub inny bezwodnik nizszego kwasu alkanokarboksylowego, chlorek benzoilu lub inny halogenek kwasu karboksylowe- go, ogólnie znanymi sposobami. Poniewaz grupy aminowe i wodorotlenowe acyluja sie z rózna szybkoscia, N-acyl /ac/ i O-acyG. /Acx/ moga byc identyczne lub rózne. Poniewaz Ac i Acx sa usu¬ wane w trakcie reakcji i nie wchodza w sklad zwiazku koncowego, istotnym jes"t tylko to, aby byly one rodnikami acylowymi kwasów karboksylo- wych, taikimi jak rodniki acylowe karboksylowych kwasów weglowodorowych o nie wiecej niz 18 atomach wegla, ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupa nitrowa, wodorotlenowa, amino¬ wa, eyjanowa, tiocyjanowa lub podstawiona alko- ksylowa o nie wiecej niz 18 atomach wegla. Ko¬ rzystne jest acylowanie rodnikami obojetnymi w warunkach reakcji. Najczesciej, aczkolwiek nie wylacznie, stosowanym rodnikiem acylowym jest rodnik acetylowy, nizszy rodnik alkanoilowy, ber- zoilowy, lub inny aroilowy o nie wiecej niz 12 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 7 wytwarza sie przez odlacze¬ nie chlorowcowodoru od zwiazków o wzorze 8, które sa podane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 502 648. Proces odla¬ czania chlorowcowodoru przeprowadza sie wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3 544 551, ogrzewajac zwiazek o wzorze 8 w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego kwas. Odpowiednim sposobem przepro¬ wadzania reakcji jest krótkotrwale ogrzewanie pod chlodnica zwrotna mieszaniny zwiazku o wzo¬ rze 8, bezwodnego weglanu sodu i dwumetylofor- mamidu, odpedzenie rozpuszczalnika i wykrystalizo¬ wanie produktu z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przyklad metanolu wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 732 352.Siarczki o wzorze R3-X-Ri-Sn-YR4 sa zwiazkami znanymi. Symbol RjjKR! jest równoznaczny z sym¬ bolem R we wzorze 2. W sposobie wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac przykladowo nastepujace jed¬ no- i wielosiarczki: nasycone alkilosiarczki, sy¬ metryczne i niesymetryczne, z rodnikami metylo¬ wymi, etylowymi, propylowymi, butylowymi, penty- lowymi, heksylowymi, heptylowymi, oktylowymi, nonylowymi, decylowymi, undecylowymi, dodecy- lowymi, tridecylowymi, tetradecylowymi, pantede- cylowymi, heksadecylowymi, heptadecylowymi, ok- tadecylowymi i ich izomerami, takiej jak na przy¬ klad siarczek 'metylowy, siarczek metylowoetylowy, siarczek etylowy, siarczek butylowy, siarczek bu- tyl-2-owy, siarczek III-rzed.-butylowy, siarczek metylowopropylowy, siarczek metylowoizopropylo- wy, siarczek etylowopropylowy, siarczek etylowo- izopropylowy, siarczek metylowobutyIowy, siarczek metylowobutyl-2-owy, siarczek metylowoizobutylo- wy, siarczek metylo-III-rzed. butylowy, siarczek metylowopentylowy, siarczek izopropylowopropylo- wy, siarczek metylowo-1-etylopropylowy, siarczek etylowoizobutylowy, siarczek etylowo-IH-rzed. bu- 5 tylowy, siarczek etylowo-II-rzed.-butylowy, siarczek etylowo-butylowy, siarczek propylowy, siarczek izo¬ propylowy, siarczek metylowoheksylowy, siarczek etylowopentylowy, siarczek propylowoizobutylowy, siarczek propylowo-III-rzed.butylowy, siarczek pro- 10 pylowobutylowy, siarczek izopropylowoizobutylowy, siarczek izopropylewo-II-rze^.btfitylowy, siarczek izopropylowo-III^rzed.-butylowy siarczek izopropy- lowobutylowy, siarczek propylowopentylowy, siar¬ czek metylowoheptylowy, siarczek etyIowo-1-mety- 15 lopentylowy, siarczek etylowoheksylowy, siarczek etylowo-fl-etyilobutylowy, siarczek e,tylowo-l,3-dwu- metylobutylowy, siarczek butylowoizobutyIowy, siarczek butylowo-II-rzed.butylowy, siarczek izobu- tylowy., siarczek metylowooktylowy, siarczek pro- 20 pylowoheksylowy, siarczek butylowopenitylowy, ¦* siarczek butylowoizopentylowy, siarczek izopen- tylowy, siarczek pentylowy, siarczek izopropylowo- oktylowy, siarczek izopropylowo-1-metyloheptylo¬ wy, siarczek metylowodecylowy, siarczek propylo- 23 wononylowy, siarczek butylowo^l-npropylopentylo- wy, siarczek butylowooktylowy, siarczek butylpwo- -1-metylopentylowy, siarczek dwu/l,3-dwumetylobu- tylo/owy, siarczek izoheksylowy, siarczek heksylo- wy, siarczek metylawododecylowy, siarczek propy- 30 lowoundecylowy, siarczek pentylowononylowy, siar¬ czek heksylowooktylowy, siarczek heksylowo-l- tyloheptylowy, siarczek etylowodcdecylowy, siar¬ czek butylowodedecylowy, siarczek dwu/5nmetylo- heksylowy/, siarczek dwu/l,4-dwumetylopentyl/owy, 35 siarczek heptylowy, siarczek metylowo-tetiradecylo- wy, siarczek 2-etyloheksylowo-l-metyloheptylowy, siarczek dwu/izopropylopentyl/owy, siarczek dwu/2- -etyloheksyl/owy, siarczek oktylowy, siarczek me- tylowoheksa decylowy, siarczek nonylowy, siarczek 40 Ill-rzed.butylowo-l-etylo-l-metylobu tylowy, siar¬ czek butylowoheptylowy, siarczek metylowodecylo¬ wy, siarczek etylowononylowy, siarczek propylowo- oktylowy, siarczek pentylowoheksyIowy, siarczek decylowy, dwusiarczek decylowy, siarczek butylp- 45 woheksadecylowy, siarczek oktylowododecylowy, siarczek ctylowooktadecylowy, siarczek propylowo- heptadecylowy, siarczek dodecylowy, siarczek III- -rzed.-dodecylowy, dwusiarczek IIlHrzed.dodecylo- wy, trójsiarczek III-rzed.-dodecylowy, dwusiarczek 50 tetradecylowy, czterosiarczek tetradecylowy, siar¬ czek dodecylowooktadecylowy, siarczek heksadecy¬ lowy, dwusiarczek heksadecylowy, trójsiarczek heksadecylowy, czterosiarczek heksadecylowy, czte¬ rosiarczek III-rzed.heksadecylowy, dwusiarczek 55 dwu/1,1-dwupentyloheksyl/owy, dwusiarczek okta¬ decylowy, trójsiarczek oktadecylowy, i czterosiar¬ czek oktadecylowy, nienasycone alkilosiarczki, na przyklad siarczek winylowy, dwusiarczek winylo¬ wy, siarczek metylowinylowy, siarczek etylowiny- 60 Iowy, siarczek propylowinylowy, siarczek izopro- pylowinylowy, siarczek butylowinylowy, siarczek allilowy, dwusiarczek allilowy, siarczek metylowo- allilowy, dwusiarczek metylowoallilowy, siarczek etylowoallilowy, siarczek propylowoallilowy, dwu- 65 siairczek propylowoallilowy, siarczek propylenowy,7 79514 8 siarczek allilowo-2-metyloallilowy, siarczek mety- lowopropylenowy, siarczek dwu/2Hmetyloallil/owy, siarczek etylowopropylenowy, siarczek etylowoizo- propylenowyr siarczek propylowapropenylowy, siar¬ czek etylowoizopropenylowy, dwusiarczek propy- lowopropenylowy, siarczek metylowo-l- lowy, siarczek etylowometallilowy, siarczek mety- lowo-2-butenylowy, siarczek- etylowe^L^biutenylowy, siarczek etyIowo-2-butenyIowy, siarczek metylowo- -limetylo-2-butenylowy, siarczek •metylowo-2-me- tylo-2-butenylowy, siarczek metylowo-3-metylo-3- -butenylowy, siarczek metylowo-3-pentenylo-l-bu- tenylowy, siarczek metylowo-2-pentenylo-l-buteny- Iowy, siarczek xmetylowo-lHmetylenoiaililowy, siar¬ czek etylowo-1-rnetylenoallilowy, siarczek metylo- wo-l^-butadienylowy, siarczek etylowo-l,2-buta- dienylowy, siarczek etylowo-2,3-buta siarczek metylawoetynylowy, siarczek etylowoety- l nylowy, siarczek izopropylowoetynylowy, siarczek butylowoetynylowy, siarczek Ill-rzed.butylowoety- nylowy, siarczek etylowo-1-propynylowy, siarczek etylowo-2-propynylowy, siarczek winylowo-1-propy- nylowy, siarczek etylowo-2-piropynylowy, siarczek winylowo-1-propynylowy, siarczek izopropylowopro- pymylowy, siarczek metylowoHl-propynylowy, siar¬ czek metylowo-1-butynylowy, siarczek metylowo-3- butynylowy, siarczek etylowo-l-butyinylowy, siar¬ czek etylowo-3-butynylowy, siarczek metylowo-1- -butenyl-3-owy, siarczek butylowo-l-butenyl-3-owy, siarczek l^propynylowy, siarczek 1-butynylowy, siarczek winylowo-1-heksylowy i siarczek etylo- wo-il-heptynylowy, cykloalkilo^siarczki, na przy¬ klad siarczek metylowocyklapentylowy, siarczek, etylowocyklopentylowy, siarczek propylowocyklo- pentylowy, siarczek izoprcpylowocyklopentylowy, siarczek butylowocyklopentylowy, siarczek izobu- tylowocyklopentylowy, siarczek Ilnrzed.-butylowo- cyklapentylowy, siarczek Ill-rzed.-butylowo cyklo- pentylowy, siarczek pentylowocyklopentylowy, siar¬ czek cyklopentylowy, dwusiarczek cyklopentylowy, siarczek metylowocykloheksylowy, siarczek etylowo- cykloheksylowy, siarczek cykloheksylowowinylowy, siarczek butylowocykloheksylowy, siarczek II-rzed,- -buitylowocykloheksylowy, siarczek pentylowocyklo- heksylowy, siarczek cyklopentylowocykloheksylowy, siarczek cykloheksylowy, dwusiarczek cykloheksy¬ lowy, siarczek dwu/cykloheksylometyl/owy, 5-7ety- lotio/norbornen-2, 5-/butylotio/norbor.nen-2, siar¬ czek dwu/4-metylocykloheksyl/owy, 3-metylo-l-/4- metylocykloheksylotio/butan, siarczek oktylowo-1- - -owo-3-winylocykloheksylowy, siarczek 3-cyklo- heksyl-l-owo-3-winylocykloheksylowy, siarozek~wi- nylowo-1-cykloheksenylo-l-owy i siarczek 2,4,6- Jcykloheptarienyl-1-owy, aromatyczne siarczki, na przyklad siarczek metylowofenyIowy, siarczek ety- lpwofenylowy, siarczek propylowofenylowy, siar¬ czek butylowofemylowy, siarczek H-rzed.jbutylowo- fenylowy, siarczek izobutylowofenylowy, siarczek Ill-rzed.-butylowofenylowy, siarczek pentylowofe- nyiowy, siarczek • izopentylowofenylowy, siarczek heksylowofenylowy, siarczek izoheksylowofenylowy, siarczek izo II-rzed.-heksylowofenylowy, siarczek 1-etylo-1-metylopropylowofenylowy, siarczek 1,1- , -dwumetylobutylowofenylowy, siarczek 1,5-heksa- dienylowofenylowy, siarczek 1-etykHl-butenylowo- fenylowy, siarczek 1-cykloheksanylowofenylowy, siarczek 2-cyloheksenylowofenylowy, siarczek 3-cy- klcheksenylowofenylowy, siarczek l^metylowocy- 5 klcJheksylowofenylowy, siarczek oktylowofenylowy, siarczek l^tylo-1-metylapentylowofenylowy, siar¬ czek v 1-metyloheptylowofenyIowy, siarczek 1,1,4- trójmetylo-3-pentenyIowy, siarczek 3,4ndiwuimetylo- -3-cykloheksenyl-3-owofenylowy, siarczek 3-/cy- io klootkteny1-1-fenylowy, siarczek 2-/cyklooktenyl- -1/fenylowy, siarczek 4-/cyklooktenyl-l/fenylowy, siarczek 2-/3-cykloheksenyl-d/etylowctfenylowy, siarczek pentylowo-p-tolilowy, siarczek heksylowo- * -o-tolilowy, siarczek 1-etylo-l-buiemylowo^p-tolilo- 15 wy, siarczek m^tolilowy, karczek e- czek p-toMowy, dwusiarczek m-tolilowy, dwusiar¬ czek o-todilowy, dwusiarczek p-tolilowy, siarczek o-tolilowo-p-tolilowy, siarczek butylowo-3,4-k6yli- lowy, siarczek fenylowo-3,4-ksylilówy, siarczek pro- 20 pylowo-o-propylofenylowy, siarczek izojpropylowo- -o-cyimenyl-3-owy, siarczek izopropyiowo-p-III- -rzed.-butylofenylowy, siarczek izopropylowoitymy- Iowy, siarczek IH-rzed.butylowoJp-IHHrzed.butylo- fenylowy, siarczek Il-rzed. butylowo-o-IIsrzed. bu- 25 tylofenylowy, siarczek IIlHrzed.bu'tylowo-^o/2-imety- loallilo/fenylowy, siarczek metylowo-4-III-rzed.bu- tylo-o-tolillowy, siarczek 2-cyklopentenyl-l-owo-p- tolilowy, siarczek 2,4,6-cykloheptarienyl-1-owo-p- tolilowy, siarczek 2-cyklopropyloEfanylowy, siarczek so metylowo - p - /2,4,6 - cykloheptaferienyl - il/fenylowy, siarczek butylowo-2^naftylowy, lnmetylo-2-/metylo- tio/acenaften, 2-/metylotio/flaioren, siarczek penty- lowobenzylowy, siarczek heksylowobenzylowy, siar¬ czek l-etylo-2-metyloprapylowabenzylowy, siarczek 35 1,1-dwuimetylobutylowobenzylowy, siarczek 1,3- -dwumetylo-2-butenylowobenzylowy, siarczek ben- zylowo-2,4,6-cykloheptarienyl-l-owy, siarczek cy- kloheksylowobenzylowy, siarczek metylowo-^5-feny- lopentylowy, siarczek l,l-dwumetylo-2-rropynylo- 40 be-nzylowy, siarczek fenylowo^p-imetylofenylowy, , siarczek fenylowo-o-metylobenzylowy, siarczek fe- nylowofenylowy, caterosiarczek benzylowo^p-toli- lowy, dwusiarczek benzylowo-p^tolilowy, siarczek benzylowo-m-tolilowy, siarczek benzylowo-p-toli- 45 Iowy, dwusiarczek benzylowy, siarczek Illnrzed. butylowostyrylowy, siarczek butylowostyrylowy,. siarczek butylowo-l.-fenylowinylowy, siarczek feny- lowosityrylowy, siarozek fenylowo-ll-f^inylowinylo- wy, siarczek etylowo-l-izopropylo-3-feriylopropa- 50 dienylowy, siarczek etylowo-l-metylo-3-fenylopró- :padienylowy, siarczek III-rzed. butylowofenylosty- rylowy, siarczek izobutylowofenyloetylenowy, 2-/metylotio/furan, 3-ymetylotio/furan, 2-/etylo- tio/furan, 2-t/jnetylotio/metylolfuran, 2-[/etylotio/me- 55 tylo]furain, 2-etylotio-5- lotio/-furan, 2-etylo-5-/etylotio/furan, 2-/butylotio/-5- -metylofuran, 2-[/izopropyloitio/metylo]fuiran, ' 1- [/propylotio/metylo]furan, 2-[ybutylotio/imetylo]fu- ran, 2r[y!IIlHrzedjbutylotio/.metyloJfuran, 2-[izobuty- 60 lotio/metylo]furan, 2-/butylotio/-5-imetylofuran, 2- -/izóbutylotio/-5-metylofuran, 2-.[/izoflpentylotdo/me- tylojfuran, 2-[/p^ntylotio/mtylo]furain, ^-[heksylo- tio/metylo]furan, 2-[/oktylotio/imetylo]fuiran, 2-/me- tylotio/itioifen, 3-metylotio/tiofen, 2-etylotiofen. 3- «b -etylotiolen, 2-/propylotio/tiofen, 2-/izopropylotio/tio-9 79514 10 fen, 2-/butylotio/-tiofen, 2-/III-rzed.-butylotio-tio- fen, 2-/II-rzed,butylotio/tiofen, 3-/butylotio/-tiofen, 3-/butylodwutro/-tiofen, 2-/penytlotio/tiofen, 2-/izo- pentylotio/tiofen, 2-Monylotio/tiofen, 2-/decylotio/tio- fen, 3-/decylotio/tiofen, 2-/uindecylotio/tiofen, 2-/do- decylotio/-tiofen, 2-/tetradecylotio/tiofen, 2-/winylo- tiometylo/tiofen, 2-/cyklapentylotio/tiofen, 2-/fenylo- dwutioMiofen, 2-metylo-5-/metylotio/tiofen, 3-me- tylo-2-/metylotio/tiofen, 2-/etylotio/-5Hmetylotiofen, 3-/etylotio/-2,5-dwumetylotiofen, 2-/butylotiio/-5-me- tylotiofen, 2-/III-rzed.-butylotio/-5-metylotiafen, 2- /benzylotio/-5Hrnetylotiofen, 2-ybenzylotfoy^5-etylo- tiofen, 2-[/etylotio/metylo]tiofen, 2-[/butylotio/mety- lojfciofen, 2-[/izobutylotio/nietylo]toifen, 2-[/butylo- ti©/rnetylo]-5-metylotiofen, 2-[/izobU'tylótio/metylo]- -5-metylotiofen, 2-[/3-neksylo/tio]propylotiofen, 2- -[onmetylo- -/p-tolilotio/benzylojfurain, 2-[[2-/buty- lotio/etoksy] -metylojfuran, 2,5-dwu/fenylotio/-3,4- -dwu-Zp-tolilotio/tiofen i podobne zwiazki, w któ¬ rych jeden lub oba rodniki R1 i R* sa podstawio¬ ne, jak wyzej, na przyklad 3-/metylotio/propanol-l- -!l-/metylotio/piropanol'2, 2-/etylotio/etanol, 3-/etylo- tio/propanol-1, Wetylotio/propanol-2, 2-/izopropylo- tio/etanol, 4-ymetylotio/butanol-l, 4-/me nol-2, 3-/izopropyletio/etanol, 2-/biltylotio/etaciol, 2-/III-rzed.butylotio/etanol, 3-/metylotio/heksanol-l, 3-/TiI-rzed.-butylotio/propanol, 2-/heksylotio/etanol, 8-/metylotio/-oktanol-l, 9-/metylotio/nonanol-l, 2- -/oktylotio/etanol, 2-/etyloheksylotio/-etanol, l-/ok- tylotio/butanol-2, 2-metylo-l/oktylobio/-propainol-2, 3-metylotio-l-yoktylotio/butanól-2, 3-/metylotio/pro- panodiol-1,2, 2,2'-dwutiodwuetanol, l-.[/2-hydroksy- etylo/tioJpropanol-2, 2-[/2Hmetoksyetylo/tio]etanol, 2-{2-/etyloheksyloksy/etylo]etanol, 2-[/l-metylohep- tylo/tioJpropamol-2, l-/oktylotio/propanol-2, 2-/decy- lotio/etanol, 5-/heptylotio/pentanol-l, 2-/metylotio/ /etanotiiol, 2-/etylotio/etanotiol, 2-/2^merkaptoetylo- tioyetanol, l-y2-merkaptoetylotio/propanotiol-2, 1- -/etylotio/-propanotiol-2, 2-/izopropylotio/etanotiol, 3-/oktylotio/propanotiol-l, /metylotio/acetaldehyd, dwumetylomerkaiptal, ester metylowo-2-/metylotio/ /etylowy, eter etylowo-2-/metylotio/etylowy, 1-me- roksy-2-yimetylotio/etan, siarczek dwu/2-metoksy- etyl/owy, siarczek dwu/2-metoksypropyl/owy, siar¬ czek dwiu/izopropoksymetyl/owy, siarczek butylowo- -2-efcoksylowy, siarczek etylowo-2-butoksyetylowy, siarczek butylowo-2-etoksybutylowy, siarczek dwu- [2-/docenyloksy/ety 1]owy, 1,2-dwu-/metylotio/etan, 1,2-dwu/metylotio/propafn, l-/etylotio/-2-/metylotio/ /etan, 1,2-dwumetylotio/propan, 1,3-dwu/metylotio/ /propan, 1,2-dwu/etylofcio/propan, 1,2-dwu/butylotio/ /propan, 1,3-dwu/butylotio/ipropan, 1,3-dwu/III-rzed. butylotio/lpropan, l,H)-dwu/metylotio/-dekan, 1,4- -^dwu/butylotio/butan, 1,6-dwu/butylotio/heksan, 1,2- - lotio/etan, l,3-dwu-butylotioy-2,2-dwu[yfbutylotio/me- tylo]propan, 1,5-dwu/decylotio/pentan, 1,4-dwu/de- cylotio/butan, l,2^dwu/decylotioyetan, l,5-.dwuydode- cylotdo/pentan, l,4^dwuydodecylotioybuitan, 1,3-dwu/ /tetradecylotio/pentan, 1,4-dwoi/tettradecylotio/bu- tan, l,3^dwu/tetradecylotio/propen, 1,2-dwu/tetrade- cylotio/etan, dwu/heksadecylotio/metan, 1,2-dwuThe- ksadecylotio/etan, l,3^dwuyheksadecylotio/ipiropan, 1,4-dwu/heksadecylotioybutan, 1,5-dwu/heksadecylo- tioypentan, 1,2-dwu-oktadecylotio/etan, l-/heksade- cylotio/-5-/oktadecylotio/butan, l-/heksadecylotiio/-4- /oktadecylotio/pentan, l-/oktadecylotio/-6-/pentade- cyloito/heksan, eter metylowo-2,3-dwuymetylotio/ propylowy, 2,3-dwiu/etylotio/propanol-l, 3,4-dwu/ety- lotioy-2-imetylobutanol-2, 2T/2-etoksyetylodwutio/eta- notiol, l-/allilotio/propanotiol-2, 3-/allilotio/propano- tiol-1, 2-/l-propynylotio/etanoi, 2-/2-prqpynylotdo/ etanol, 4-/metylotio/-2-butenyM, 4-/etylotioM-bu- tenyl-1, l-yetylotio/-3jbutenoM, 2-metylo^l-/mety- lotio/-3^butenol-l, l-/winylotio/propanol-2, 1,2- -dwai/metylotJio/etylen, 1,2-dwu/etylotio/etylejn, dwu- /etylotio/acetylen, 2-/cykloheksylotio/etanol, 3-/cy- kloheksylotdo/proipanol-1, 2-/etylotioy-2-/2-cy«klapen- tenyloZ-etanol, 2-/etylotioy-2-/2-cykloheksenylo/eta- nol, 2-/etylotio/-2-«yikloheksyloetanol, 2-/etylotio/-3- -cykloheksylopropanol-1, 3-/HI-rzedJbutylocykiolie- ksylo/tio propanol-1, 2^ymetylotio/-cyklopentanol, 2-yetylotio/cyklQpentanol, ,il-[2-/etyiofcio/wfinyloJcy- kloheksanol, 2-/butylotio/cykloheksanol, 2-/etylotio/ etynylocykloheksanol, eter etylowo-2-[y4-III-irzed. butylocykloheksylo/tio]etylowy, eter cykloneksylo- wo-4-/etylotio/-l,3- pentylotioyheksan, 1,2-dwu/etylotioycykloheksan, 1- -/etylotio/-3-metylononynol-3, siarczek winyldwo-2- -/heksylotio/etynylowy, siarczek libutentylo^2*/bu- tylotioyetylowy, siarczek butylowo-4-/etylotio/-l,3- -dwutadienylowy, eter dwu[4-/imetylotio/butyl]owy, eter dwu[2-/butylotio/etyl]owy, eter winylowo-2- -/butylotioyetylowy, eter etylowo-2-/butylotio/winy- Iowy, eter etylowo-2-/III-rzed.butyiotio/winylowy, eter butylowo-2-/winylotioyetylowy, eter H-arzed. butylowo-2-ywinylotio/etylowy, eter winylowo-2- -/allilotio/etylowy, 2-ymetylotdo/czterowodoropiran, 3-/metylotio/-3-oksetanometanol, octan 2-/etylotio/ etylu, benzoesan 4-/metylotio/l-bujtyki, ester 3- -/.metylotio/-2-propenyl-l-owy, kwasu octowego, oc¬ tan 2-/winylotlio/-2jpropylu, 1,3,5-trój/etylotio/ben- zen, 2-/butylatio/Hl-yp-tolilotio/proipan, 1,2-dwu/bu¬ tylotioybenzen, l/metylotio/-2-/fenylotioypropanl 2- -/metylotio/l-/fenylotio/propan, 1,2-dwu/fenylotio/ etylen, 1,2-dwu/fenylotio/eian, l-/benzylotio/-2-/me- tylotio/benzen, p-/metylotóo/- -/fenylotio/tokien, 2- -[[p-/l^nietylqpentylo/fenylo]tioletanol, 2-[/p-II-rzad. butylofenylo/-tio]etanol, 2-t/p-III-rzed^butylofenylo/' tiojetanol, 3-I/p-IIIrzed.buityloienylo/tiolpropanol-l, 2'[III-^zed.butylo-^-5^metylosalicylo/-tioJeta(nol, 5- -benzylotio/pentanol-1, alkohol o-/benzylotio/benzy- lowy, alkohol p/-benzylotio/benzylowy, 5-/p-tolilo- tio/pentanol-l, l-/fenylotio/heksanol-2, 2,3-dwume- tylo-l-/fenylotio/-3-butenol-2, 2-metylo-5-yfenylo- tio/pentanol-2, 2-metylo-7-/fenylotio/-3,5-heptadiy- nol-2, 2-[/l,2,3,4-czterowodoro-2-n alkohol 2-/fenylotio/-2-fenyloetylowy, m-/heksylo- tio/fenol, o-/heksylotio/fenol, o-/heptylotio/fenol, m- -/oktylotiofenol, o-/oktylotio-fenol, p-okitylotio/fe- nol, 6-/etylotio/tymol, 2,6-dwuizoprqpylo-4-/metylo- itio/fenol, 2,3,5,6-czterometylo-4-<[ymetyloiio/metylo] fenol, 3-metoksy-4-/fenylotio/-o^krezol, 3-/etylotio/- -4-/heksylotio/fenol, l-/butylotio/naftol-l, p[/fenylo- tioymetylo]anizol, p-/o-tolilotioyanizol, p-/p-tolilotio/ anizol, p-/lp-tolilodwaittio/anizol, p-[/2,2-dwuimetylo- propylo/tio]-anizol, 3-/butylotio/fenetol, ,1,2-dwume- toksy-4-/fenylotio/benzen, 2,4-dwunietoksy-1-/feny- lotio/benzen, benzyloksyyfenylotio/metan, 2^1/2-me- toksyetylo/tio] -1,2,3,4-czterowodoronaftalen, eter 10 15 20 29 30 39 40 45 50 55 6079514 11 12 bonzylowo-p-/metylotio/fenylowy, -/etylotio/-2-izo- propylo-4-.metylofenetol, eter propylowo-3^metylo- ~4-/propylotio/-benzylowy, eter fenylowo-2-/fenylo- tio/wirfylowy, 2-/benzylotio/czterowodoropiran, 3- -[/m-tolilotio/metylo]-3^oksetanometanol, 3-[/o-toli- lotio/metylo] -3-oksetanometanol, 3-[/p-tolilotio/ime- tylo]-3-oksetanometanol, l-/epoksyetylo/-4-/fenylo- tio/benzen, 2,5-dwu/etylotio/furan, 2-[l-]2-/butylotio/ etoksy]prapylo]furan, 2-[l-[2-/butylotio/etoksy]buty- lo]furan, 2-[l-[2-/butylotio/etoksy]p6ntylo]fnrain, 2,3- -dwu[/etylotio/metylo]metylo]tiofen, 3,4-dwu[/etylo- tio/metylo]tiofen, 2,5-dwu[/propylotio/metylo]furam, 2-[[2-/butylotio/etoksy]m€tylo],furan, 2,5-dwu/butylo- tio/tiofen, 2,5-dwu/III-rzed.butylotio/tk)fen, 2-/III- rzed.butylotio/-5-/heksylotio/tiofen, 2-/III-czed.ibuty- lotio/-5-/izopentylotio/tiofen, . 3,4-dwu/cykloheksylo- tio/tiiofen, 2,5-dwu/fenylotioytiofen, 2,5-dwu/-l^naf¬ tylotio/tiofen, 2-/.metylotio/-3-tiolotien, 3-/metylqtio/- -2ntiolotien, 5-heptylotio-2-/hydroksymetyloMiofen, 2-/III-rzed.butoksy/-5-metylotio/tiofen, 2-/III-rzed. butylotlio/-5-/heksylotio/tiofen, 2-/dwuetoksyimetylo/- -5-etylo-3-/etylOitio/tiofen, 3-/dwuetoksymetylo/-5- -etylo-2~/etylotio/tiofen, 2-/benzylotio/-3-/dwueto- ksymetylo/-5-etylotiofen, 2,5-dwu-/2-tienylatio/tio- fen, 2,5-dwu/-3-tienylotio/tiofen, 3,4-dwu/-2-tienylo- tlio/tiofen, 3,4-dwu-/3-tienylotio/,tiofenr 3,4-dwu/cy- kloheksylotio/-2,5-dwu/etylotio/tiofen.Wszystkie z wyzej wymienionych siarczków, któ¬ re posiadaja grupe wodorotlenowa lub wodoro- siarczkowa, mozna, estryfikowac. Estrami tych siarczków sa zwykle octany lub benzoesany, lecz z przyczyn podanych przy omawianiu charakteru grup Ac i Aci, dopuszczalne sa estry jakichkol¬ wiek kwasów karboksylowych. Innymi slowy, kaz¬ dy z atomów wodoru wymienionych grup wodoro- . tlenowych lub wodorosiarkowych mozna zastapic grupa Acj, która moze byc taka sama lub inna niz grupy Ac! w pozycjach 0—2 i 0—4.Acylujac zwiazki o wzorze 2 kwasem L^pirolidy- nokarboksylowym-2 otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 4, w których symbol Ac oznacza rodnik acylo- wy kwasu L-pirolidynokarbaksylowego-2; w przy¬ padku, gdy Alk i R sa grupami metylowymi, a kwasem L-pirolidyinokarboksylowym-2 jest kwas trains-l-metylo-4-propylo - L -piroHdynokairboksylo- wy-2, a konfiguracja bezwzgledna w pozycji 7 jest (S), to zwiazek o wzorze 4 jest 7-dezoksy-7(S)-{me- tylotio)linkomycyna, której aktywnosc przeciwbak- teryjna jest kilkakrotnie wyzsza od aktywnosci lin- komycyny.Zwiazki o wzorze 2 oraz ich pochodne acylowa¬ lie w pozycji 6-N-rodnikami acylowymi kwasów L-ipirolidynokarboksylowych-2 moga istniec w po¬ staci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwa¬ sami. Sole addycyjne mozna otrzymywac przez zobojetnienie zasad do pH okolo 7.0, korzystnie do pH 2—6. Odpowiednimi kwasami sa miedzy inny¬ mi kwas solny, siarkowy, fosforowy, rodanowodo- rowy, fluorokrzemowy, szesciofluoroarsenowy, sze- sciofluorofosforowy, octowy, bursztynowy, cytryno¬ wy, mlekowy, maleinowy, chlorowy, palmitynowy, mukowy, kamforowy, glutarowy, glikolowy, ftalo¬ wy, winowy, laurynowy, stearynowy, salicylowy, 3-fenylosalicylowy, 5-fenylosalicylowy, 3-metloglu- tarowy, o-sulfobenzoesowy, cykloheksanoamidosul- fonowy, cyklopentanopropionowy, cykloheksanodwu- karbdksylowy-1,2, cykloheksanokarboksylowy-4, ok- tadecenylobursztynowy, oktenylobursztynowy, me- tanosultfonowy, benzenosulfonowy, oranz metylowy, 5 kwas ozterobiocyjanodwuamonochromowy, dwume- tylodwutiokarbamiinowy, heksadecyloamidosulfono- wy, okladecyloamidosulfonowy, sorbowy, chlorooc- towy, undecylowy, p-hydroksyazobenzeno-p' -sul¬ fonowy, oktylodecylosiarkowy, pikrynowy, benzo- 10 esowy, cynamonowy itp.Sole addycyjne moga byc stosowane do tych sa¬ mych celów co wolne zasady, lub tez moga stano¬ wic przejsciowy w procesie oczyszczania. Przykla¬ dowo, mozna przeprowadzic wolna zasade w nie- 15 rozpuszczalna sól, taka jak pikoryinian, poddac ja oczyszczaniu, na przyklad ekstrakcji i przemywa¬ niu rozpuszczalnikami, chromatografii, frakcjono¬ wanej ekstrakcji ciecz-ciecz i/lub krystalizacji.Oczyszczony pikrynian mozna zalkalizowac, obrzy- 20 mujac wolna zasade lub w reakcji podwójnej wy¬ miany przeprowadzic w inna sól. Wolna zasade mozna przeprowadzic w sól rozpuszczalna w wo¬ dzie, taka jak chlorowodorek lub siarczan, a wod¬ ny roztwór soli ekstrahowac róznymi, nie miiesza- 25 jacymi sie z woda rozpuszczalnikami. Z oczyszczo¬ nego w ten sposób zwiazku mozna nas-tepnie rege¬ nerowac wolna zasade lub w drodze podwójnej wymiany oczyszczona sól przeprowadzic w inna.Wolne zasady moga byc stosowane jako bufory 30 lub srodki zobojetniajace kwas. Reaguja one z izo¬ cyjanianami, przechodzac w uretany i moga byc stosowane do modyfikacji zywic poliuretanowych.Kondensacja soli addycyjnej z kwasem rodanowo- dorowym z formaldehydem daje zywtieowiaite ma- 35 terialy nadajace sie do stosowania jako inhibitory w procesach trawienia, wedlug opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki mr 2 425 320 i 2 606 155. Wolne zasady sa równiez dobrymi no¬ snikami toksycznych kwasów. Przykladowo, sole w addycyjne z kwasem fluorokrzemowym mozna sto¬ sowac jako srodek przeciwmolowy, wedlug opasów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 1915 334 i 2 075 359, a sole addycyjne z kwasem szesciofluoroarsenowym i z kwasem szesciofluoro- 45 fosforowym sa uzyteczne jako srodki pasazytobój- cze, wedlug opisów patentowych Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 122 535 i 3 122 552.Wynalazek jest zilustrowany nizej podanymi przykladarni, w których czesci oznaczaja czesci so wagowe, z wyjatkiem stosunku rozpuszczalników, lub gdy zaznaczono inaczej. Inne jednostki sa jed¬ nostkami ukladu cgs.Przyklad I. Mieszanine 5,0 g (1 równowaznik molowy) metylo-N-acetylo-2, 3,4nt(rój-0-acetylo- 55 -6(R), 7(R)-azyrydyno-6^dezamd;no-7-dezioksy-a-tio- liakozaimidu, 50 ml siarczku metylowego i 5,25 g (7 równowazników molowych) lodowatego kwasu octowego zatopiona w ampulce ze szkla Pyrex ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w temperaturze eo i(0O°C na lazni parowej. Reakcja przebiega wedlug schematu 5. Po otwarciu ampulki z bladorózowo zabarwionej mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie w temperaturze 100°C lotne skladniki, pozosta¬ losc rozpuszcza w chlorku metylenu i miesza z nad- 65 miarem nasyconego roztworu wodnego kwasnego79514 13 14 weglanu sodu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy bezwodnym siarczanem sodu i odpa¬ rowuje w obrotowej wyparce, w temperaturze 40°C, pod cisnieniem 7 mm Hg, otrzymujac 5,92 g pozo¬ stalosci! o bladorózowym zabarwieniu. Cbromatogra- 5 fia cienkowarstwowa powyzszego produktu na zelu krzemionkowym w ukladzie aceton/heksan (1 :1) wykazuje brak zwiazku wyjsciowego i obecnosc zwiazku o nieco nizszej wartosci Rf.Rozdzial przeciwpradowy surowego produktu w 10 ukladzie etanol/woda/octan etylu/cykloheksan (1:1: : 1 : 2) daje, przy wartosci K = 1, 21, metylo-N- -acetylo-2,3,4^trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/-/metylo- tio/-a-tiolinkozaminid, który po przekrystalizowa- niu z mieszaniny octan etylu-heksan ma postac is bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 225—226°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D = +225° (c = 0,3876, CHClj), Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla Ci8H2902NS2: C = = 47,88%, H = 6,47%, N - 3,10%, S - 14,20%, cie- * , zar czasteczkowy 451,55, wartosc znaleziono; C = i = 47,67%, H- 6,49%, N = 3,19%, S = 14,31%, cie¬ zar czasteczkowy (Jon masowy M+) = 451.MHeazanine 8,05 g metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0- -acetylo^7-deizoksy-7/S/ - metylotto-a-tiolinkozamidu ** i 100 ml wódziami hydrazyny ogrzewa sie lagod¬ nie, w ciagu 22 godzin, pod chlodnica zwrotna, mieszajac magnetycznie, na lazni olejowej utrzy¬ mywanej w temperaturze 160PC. Reakcja przebiega wedlug schematu 6. Po oddestylowaniu z bezbarw- 3° nego roztworu rozpuszczalników, przez ogrzewanie V na laini olejowej w temperaturze 110°C pod cisnie¬ niem 7 mm Hg, otrzymuje sie metylo-7-dezoksy-7 /Sy-metyloftio-a-itiolinkozaminid w postaci bezbarw¬ nego ciala stalego, krystalizujacego z metanolu w 35 postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 174—175QC i skrecalnosci Wlasciwej [a]D = +260° (c as 0,6790, HjO). Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla Ck)H2i04NS2 : C = - 42,38%, H - 7,47%, N = 4,94%, S = 22,63%, cie- *0 zar czasteczkowy 283,41 wartosc iznaleziona: C ™ '- 42,39%, H.- 7,52%, N = 4,65%, S = 22,78%, ciezar czasteczkowy (jon masowy M+ = 283.Chlorowodorek 7-dezoksy-7/S/-/rtetylotio/linkomy- cyny [chlorowodorek metylo-6,7,8-trójdezoksy-7- 45 ' toetylotio/-6-trans-/l~metylo - 4-propylo-L-plirolidy- nokarboksyaimido -2/-l-tio-L-treo-«-D-galakto-okto- piranozydu] wytwarza sie prowadzac reakcje we¬ dlug schematu 7. Do zawiesiny 4,15 g (2 równo¬ wazniki molowe) chlorowodorku kwasu trans-pro- 50 pylohigrowego w 150 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 4,44 g (4,4-równowazniki molowe) trój- etyloaminy.Po rozpuszczeniu zawiesiny roztwór ochladza sie w mieszaninie lodu z metanolem do —5°C, co po- 55 woduje wytracenie chlorku trójetyloamoniowgo. Do roztworu dodaje sie 2,73 g (2 równowazniki molo¬ we) chloromrówczanu izobutylu z taka szybkoscia, by temperatura nie przekroczyla —3CC i calosc miesza w ciagu 20 minut, utrzymujac temperature w —3 do ^5°C. Do mieszanego bezwodnika dodaje sie 2,83 g (1 równowaznik molowy) 7-dezokisy-7/S/- «metylotio-a-linkozaminidu w 20ml metanolu i 20 ml wody, co powoduje natychmiastowe rozpuszcze¬ nie chlorku trójetyloamoniowego. Po uplywie 2 go- w dzin nastepuje zanik aminocukru, co wynika z chro¬ matografii cienkowarstwowej na zelu krzemionko¬ wym w ukladzie MeOH/CHCl3/l :10/ i pojawienie sie zwiazku o wyzszej wartosci Rf.Na obrotowej wyparce, w temperaturze 40°C, pod cisnieniem 7 mm Hg, odpedza sie z miesza¬ niny reakcyjnej (rozpuszczalniki, a syropowata po¬ zostalosc rozpuszcza w wodzie, dodajac rozcienczo¬ nego kwasu solnego w takiej ilosci, by doprowa¬ dzic pH roztworu do 2. Kwasny roztwór dwukrot¬ nie ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, a organicz¬ ne ekstrakty odrzuca, Dodatkiem 50% roztworu wodorotlenku sodu doprowadza sie pH roztworu do 11, po czym trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodu, a alkaliczny roztwór wodny odrzuca.Po odparowaniu chlorku metylenu w wyparce obrotowej, w temperaturze 40°C, pod cisnieniem 7 mm Hg, otrzymuje sie syrop o jasnozóltym za¬ barwieniu; który poddaje sie chromatografii na 1200 g zelu krzemionkowego w kolumnie, o wy¬ miarach 5,8X00 om, w ukladzie metanol/chloroform 1 :15/. Pierwsze 1800 ml wycieku odrzuca sie, na¬ stepnie odbiera sie frakcje po 50 ml, badajac po¬ step chromatografii technika chromatografii cien¬ kowarstwowej na zelu krzemionkowym, w tym sa¬ mym ukladzie.Z polaczonych frakcji 21—52 odparowuje sie roz¬ puszczalnik, otrzymujac bezbarwny syrop, który przeprowadza sie w chlorowodorek rozpuszczajac go w wodzie i dodatkiem rozcienczonego kwasu solnego doprowadzajac pH roztworu do 3. Roztwór liofilizuje sie, otrzymujac chlorowodorek 7-dezo- ksy-7/S/-metylotio/lmkomyeyny w postaci bezibair- wnego ciala stalego o skrecalnosci wlasciwej [«]D - +125° (c== 0,8840, HjO). Analiza elementar¬ na wykazala iprzy wartosci obliczonej dla C19H3605N2S2. C1:C« 48,23%, H = 7,88%, N- = 5,92%, S = 13,56%, Cl = 7,50% ciezar czasteczko¬ wy 473,10 (ciezar czasteczkowy wolnej zasady 436,65), a wartosc znaleziona: 0 = 48,84%, H = = 7,71%, N = 5,90%, S = 12,96%, Cl - 7,25%, ciezar czasteczkowy (jon masowy M+ wolnej zasady) = = 436.Aktywnosc biologiczna in vitro bylo okolo 8 .ra¬ zy wyzsza od aktywnosci linkomycyny, zwiekszona aktywnosc w stosunku do bakterii Gram-dodat- nich.Przyklad II. Chlorowodorek 7^dezoksy-7/S/-/ etylotio/linkomycyny wytwarza sie postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylowy zastepuje sie siarczkiem etylowym, a ogrzewanie prowadzi pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, otrzymuje sie metylo-N-acety- lo-2,3,4Htrój-0-acetylo-7-dezoksy - 7/S/ - /etylotio/ - a- -tiolinkozaminid o wartosci K w ukladzie rozpusz¬ czalników jak w przykladzie I = 1,85, temperatu¬ rze topnienia 236—237°C, skrecalnosci wlasciwej [«]D = +215° /c = 0,95, CHClaA Analiza elemen¬ tarna wykazuje przy wartosci obliczonej dla Cl9H3i08NS2 = 49,01%, H = 6,71%, N = 3,01%,. S = = 13,77% a wartosc znaleziona: C = 49,18%, H = = 6,47%, N = 3,41%, S = 13,17%.Powyzszy zwiazek mozna równiez otrzymac15 w drodze rozdzialu iprzeciwpradowego opisanego w przykladzie XII. Wartosc K wynosi 6,15.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, przeprowadza sie wytworzony uprzednio zwiazek , w metylo-7-dezoksy-7/S/-/etylotdo/-«-tiolinkoza!mi- nid, który krystalizuje z metanolu w postaci bez¬ barwnych graniastosluipów o teiwperaturze topnie¬ nia 192,4°C, skrecalnosci wlasciwej [a]D = + + 2537c = 0,73/ H2OA Analiza elementarna wyka¬ zuje przy wartosci obliczanej dla CnH2504LNS2: C = 44,42%, H = 7,79%, N = 4,71°/o, S = 21,56%, a wartosc znaleziona: C = 44,16%, H = 7,76%, N = = 4,72%, S = 21,78%.Postepujac w siposób opisany w przykladzie I, wytworzony zwiazek przeprowadza sie w chloro¬ wodorek 7-dezoksy-7/S/-etylotio/linkomycyny. Lio¬ filizowany produkt jest bezbarwny, wykazuje skre- calnosc wlasciwa [a]D = + 111° /c = 0,63, H20. Ana¬ liza elamentainna wykazala przy wartosci obliczonej . dla C20H38O|jN2s2 • HC1: C- 49,31%, H = 8,07%, N = 5,75%, Cl = 7,28%, S «* 13,17%, ciezar czastecz¬ kowy wolnej zasady 450, B5^ wartosc znaleziona /z uwiwzglednieniem poprawki na 9,23% H2O/: C = 49,52%, H = 7,99%, N - 5,6H%, Cl = 7,55%, S = 13,46%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+ wolnej zasady/ *= 450.Aktywnosc biologiczna byla okolo 8 razy wyz¬ sza od aktywnosci linkomycyny.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze w miejsce siarczku ety¬ lowego stosuje sie dwusiarczek etylowy, a ogrze¬ wanie prowadzi sie na lazni olejowej w tempera¬ turze 110°C w ciagu 20 godzin, otrzymuje sie iden¬ tyczny jak w przykladzie II zwiazek 7/S/-/etylotio/, lecz z wyzsza wydajnoscia.Przyklad IV. Chlorowodorek 7-dezoksy-7/S/- -/propylotio/ linkomycyny wytwarza sie postepu¬ jac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze w miejsce siarczku metylowego stosuje sie siar¬ czek imetylowopropylowy. Otrzymuje sie metylo- -N - acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/-/pro- pylottto-a-tiolinkozaminid, któr^ po przekrystalizo- waniu z mieszaniny octan etylu-heksan ma postac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 259— 61°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D — + 203° /c = = 0,96, CHC13\ Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C2OH33O0NS2: C s 50,08%, H = 6,93%, N = 2,92%, S = 13,37%, wartosc znale¬ ziona: C = 49,89%, H = 6,96%, N = 3,02%, S = = 13,41%, K = 3,10 /uklad rozpuszczalników jak w przykladzie 1./ Jako drugi produkt reakcji otrzymuje sie odpo¬ wiedni zwiazek 7/S/-/metylotio/-/A-I/, o wartosci K = 1,32. Ilosciowy stosunek tego zwiazku do ziwtiaz- ku 7/B/-/propylotio/ wynosi 1:3.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, wytworzony zwiazek przeprowadza sie w metylo- -7-dezoksy-7/S/-/propylotio/-a- tiolinkozaminid, któ¬ ry krystalizuje z metanolu w postaci bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 189—190°C i skre¬ calnosci wlasciwej [a]D = + 257° /c = 0,71, pirydy¬ na/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C12H2504NS2: C =46,27%, H = 8,09%, N = 4,50%, S = 20,59%, wartosc znaleziona: C = = 46,30%, H = 8,21%, N = 4,38%, S = 20,58%. . 1)514 16 Postepujac w sposób opisany w przykladnic I, wytworzony zwiazek przeprowadza sie w chloro¬ wodorek 7-dezoksy - 7/S/ - /propylatioMinkomycyny.Produkt liofilizowany jest bezpostaciowym cialem 5 stalym o skrecalnosci wlasciwej [a]D = 4- 112° /c = 0,83, H20/. Analiza elementarna wykazala przy wartoscfi znalezionej dla C2iH4q05N2S2 • HCI: C = = 50,33%, H = 8,5%, N = 5,59%, Cl = 7,08%, S = = 12,80%, ciezar czasteczkowy wolnej zasady 464,68, 10 wartosc znaleziona: z uwzglednieniem poprawki nr. 5,33% H20/: C = 50,12%, H = 8,03%, N = 5,74% Cl = 6,94%, S = 12,57%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+ wolnej zasady/ = 464.Aktywnosc biologiczna byla okolo 8 razy wyzsza 15 od aktywnosci linkomycyny.Przyklad V. Alternatywa sposobu opisane¬ go w przykladzie IV .polega na postepowaniu w sposób opisany w przykladzie II, z tym, ze siar¬ czek etylowy zastepuje sie sianczkiem propylowym, 20 otrzymuje sie metylo-N-acetylo-^,3,4-trój-0-acetylo- -7-dezoksy-7/S/-/propylotio/ra-tiolinkozaanin'id.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, z ,tym, ze siarczek etylowy zaste¬ puje sie siarczkiem metylowoizopTopylowym otrzy- 25 miije sie metylo-N-acetylo-2,3,4-tr6j-0--acetylo-7-de- zoksy-7/S/-/izopropylotio-a-1aoiinkozaminiid, który krystalizuje z octanu etylu w postaci bezbarwnych igiel o wartosci K w ukladzie etanol/woda/octan etylu/ cykloheksan /l: 1; 1: %l *¦ 2,04, temperatura 30 topnienia 274,5—275,5°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D = + 200° /c — 0,87, CHCI3/. Analiza elementar¬ na wykazala przy wartosci obliczonej dla C20H33O8NS2: C - 50,08%, H ~ 6,93%, N « 2,92%, S = 13,37%, wartosc znaleziona: C— 49,70%, H — 35 = 6,95%, N = 2,78%, S - 13,60%. W .reatocJA powsta¬ je równiez zwiazek 7/S/-metylotio/K¦» 1,32/. Sto¬ sunek ilosciowy zwiazku metylotdo do zwiaz&u izo- propylotio wynosi 1,5.Zastepujac siarczek metylowoizopropylowy dwu- 40 siarczkiem metylowoizopropylowym otrzymuje sie wylacznie N-acetylo-2,3,4-trój-0^acetylo-7-dezoksy- -7/S/-/izopropylotioy-'a-tiioli:nkozaniinid.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, przeprowadza sie wytwarzany zwiazek A-Vlw(me- « tylo-7-dezoksy-7/S/-/izopropylotio/-a-tiolinkozaminid, który .przekTystalizowany z metanolu ma postac bezbarwnych plytek o temperaturze topnienia 220—221°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D =» + 269° /c *= 0,85, pirydyna/. Analiza elementarna wykazala 50 przy wartosci obliczonej dla C12H25O4MS2: C =¦ = 46,27%, H -* 8,09%, N = 4,50%, S = 20,59*/©, war¬ tosc znaleziona: C = 46,02%, H = 8,10%, N - 4,45%, S = 2Q,73%.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 55 otrzymuje sie chlorowodorek 7-dezoksy-7/S/-/izo- tpropylotio/ linkomycyny o skrecalnosci wlasciwej [a]D = +.190° /c= 0,98, H2OA Analiza elementar¬ na wykazala przy wartosci obliczonej dla C2iH4o05N2S2 • HCI: C = 50,33%, H = 8,25%, N = 60 = 5,59%, Cl = 7,08%, S = 12,80%, ciezar czasteczko¬ wy wolnej zasady 464,68, a waittosc znaleziona /po uwzglednieniu poprawki na 5,00% HaO/: C = = 50,74%, H = 8,50%, N = 5,36%, Cl = 6,74%, S = = 12,67%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+ «5 wolnej zasady/ 464.79514 17 18 Przyklad VII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przyladzie I, z tym, ze siarczek metylowy zastepuje sie siarczkiem cykloheksylowym, prowa¬ dzac ogrzewanie na lazini olejowej w temperatu¬ rze 115°C, w ciagu 24 godzin otrzymuje sie mety- lo-N-aeetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/-/cy- \ klohelcsylotio/-a-tlolinkozaniiirud/K = 5,95 w ukla¬ dzie etanol/woda/octan etylu/cykloheksan /1:1:1:5/.Produkt przekrystalizowany * z octanu etylu topnie¬ je w temperaturze 248—250°C i wykazuje skre- calnosc wlasciwa [a]D = + 184° /c = 0,86, CHC13/.Analiza elementarna wykazala przy wartosci obli¬ czonej dla C23H3708NS2 : C- 53,15, H = 7,18, N = = 2,70, S = 12,34, wartosc znaleziona: C = 53,27§/e H- 7,28%, N == 2,79%, S == 11,92%.W reakcji otrzymuje sie równiez odlpowdedni zwiazek 7/S/-/metylotio/-yK ™ 0,57/. scharakteryzo¬ wany w przykladzie I. Stosunek ilosciowy tego zwiaaku do zwiazku 7/S/-cykloheksylotio wynosi okolo 1:5. .Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzytmuje Metylo-7-dezoksy-7/S/-/cyfcloheksylotio/- -a-tioJjflkozamiinid, który po przekrystalizowaniu z metanolu ma postac bezbarwnych igiel o tem¬ peraturze topnienia 222—223°C i skrecalnosci wlas¬ ciwej [«JD ¦* + 2357 c = 0,62, pirydyna/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C15H2^04NS2:C = 51,25%, H =* 8,32%, N = 3,99% S** 18,24%. wartosc znaleziona: C = 50,94%, H == - 8,4«%, N - 3,69%, S = 18,47%.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otatymuje sie chlorowodorek- 7/S/-/cykloheksylo- tioM^dezoksyldnkomycyny o skrecalnosci wlasci¬ wej [«]D =» + 957 c =* 0,54, H20/. Analiza elemen¬ tarna wykazala przy wartosci znalezionej dla C24H440SN2S20HC1: C - 53,26%, H = 8,38%, N = *=5,18%, S = 11,85%, Cl = 6,55%, ciezar czastecz¬ kowy wolnej zasady 504,74 • Wartosci znalezione: /po uwzglednieniu poprawki na 4,42% H20/: C = « 53,50%, H = 8,43%, N = 5,16%, S = 11,96%, Cl - «6,33%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+ wolnej zasady-/ = 504.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylo¬ wy zastepuje sie siarczkiem cyklopentylowyim, pro¬ wadzac ogrzewanie na lazni olejowej w tempe¬ raturze 100°C w ciagu 16 godzin, otrzymuje sie mc tylo - N-acetyio-2, 3,4,'-trój-0-acetylo-7-dezoksy- -7/S/^/cyklc^)entylotiio/-a-tiioliinkozaminid o wartos¬ ci K w ukladzie etanol/woda/octan etylu/cyklohek¬ san /1:1:1:3/ == 4,0. Produkt przekarystaldzowany z octanu etylu topnieje w temperaturze 265— —265,5°C i wykazuje skreealnosc wlasciwa [a]D = = + 187° /c = 0,99, CHC13/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C22H35O8NS2: C = 52,25%, H = 6,98%, N = 2,77%, S = 12,68e/o, cie- zaa: czasteczkowy 505,64, a wartosc znaleziona: C = = 52,07%, H = 6,88%, N = 2,68%, S- 12,62%, cie¬ zar czasteczkowy /jon masowy M+/ = 505.Ten sam zwiazek otrzymuje sie zastepujac siar¬ czek cyklopentylowy dwusiarczkiem cyklopentylo¬ wyim.Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, z tym, ze dwusiarczek etylowy zastepuje sie dwusiarczkiem butylowym, otrzymuje sie 'metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7/S/-/buty- lotio/-7-dezo,ksy-«-tiolinkozamiinid /K = 3,35 w ukla¬ dzie etalon/woda/octan etylu/cykloheksan/1 : 1 : 1 : 3/, który przekrystalizowany z octanu etylu ma po- 5 stac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 234—5° i skrecalnosci wlasciwej [«]n = 197° /c =» = 0,51, CHCI3/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczanej dla C2iH3508NS2: C =51,09%, H- 7,15%, N = 2,84%, S = 12,99%, wartosc znale-- 10 ziona: C = 51,05%, H = 7,21%, N = 2,63%, S = = 12,76%.Postepujac w, sposób opisany w. przykladzie I, otrzymuje sie metylo-7-/S/-butylotio/-7-dezoksy-a* tiolinkozaminid, który po przetaystalizowandiu z me- 15 tanolu ma postac bezbarwnych plytek o temipera- turze topnienia 188—190°C i sterecalnosci wlasciwej [a]D = + 250° /c = 1,00, pirydyna/. Analiza elemen¬ tarna wykazala przy wartosci obliczonej dla Ci3H2704NS2: C = 47,97%, H = 8,36%, N- 4,30%, 20 S.— 19,70% a wartosc znaleziona: C =* 47,88%, H = = 8,33%/ N = 4,37%, S =* 19,69%.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie chlorowodorek 7-dezoksy'7/S/-/buty- lotio/linkomycyny o skrecalnosci w^lasciwej [a]p "* 25 = 1060 /c = 0,65, H2C/. Analiza elementarna wy¬ kazala przy wartosci obliczonej dla C22H44O5N2SJ5 • . HC1: C = 51,29%, H = 8,41%, N - 5,44%, S ** *= 12,45%, Cl ^= 6,88%, ciezar czasteczkowy wokiej zasady 478,70, a wartosci znalezione /po uwzgled- *° nieniu poprawki na 3,82% H2OZ; C = 51,05%, K ** = 8,70%, N = 5,13%, S = 12,28%, Cl = 6,69%, cie¬ zar czasteczkowy /jon imasowy M+ wolnej zasa¬ dy/ = 478.Przyklad X. Postepujac w aposób opisany 35 w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylowy za¬ stepuje sie siarczkiem 2-hydroksyetyiowym, prowa¬ dzac ogrzewanie na lazni wodnej w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin, otrzymuje sie metylo-N- - acetylo - 2,3,4 - trój - 0 - acetylo - 7 - dozoksy - 7/S/- 40 - / 2 - hydroksyetylotio - a - tiolinkozaminid/ K w ukladzie • etanol/woda/octan etylu/cykloheksan/ 1:1:1: 0,5/ = 0,97/. Krystalizacja z ukladu octan etylu-heksan daje produkt W postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 226—228° i skrecal- 45 nosci wlasciwej [tt]D = + 185° /c = 1,00, CHCI3/.Analiza elementarna wykazala wartosci obliczonej dla C19H3109NS2: C = 47,38«/o, H ^ 6,49%, N - 2,91%, S = 13,32, a wartosci znalezione: C = 47,18%, II = 6,79%, N = 2,86%, S = 12,73%. 50 Postepujac w sposób opisany w przykladnie I, zastepujac siarczek metylowy siarczaci&m metylo- wo-2-acetoksyetylowym, prowadzac ogrzewanie na lazni wodnej w temperaturze 100°C w ciagu 5 go¬ dzin, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-jtTÓj-0- 85 -acetylo-7-dezolksy-7/S/-/2-acetoksyeltylotio/-«-tiolin- kozaminid /K w ukladzie etanol/woda/octan etylu /cykloheksan /l: 1 :1:3/ = 0,53/. Produ-kt wykrysta¬ lizowany z mieszaniny octan etylu^heksan ma po¬ stac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 60 206—7°C i skrecalnosci wlasciwej* [«]D — + 180° /c = 0,79, CHOI3/. Analiza elementarna wykazala wartosci obliczone dla C2iH33O10NS2: C = 48,17*/^, H = 6,35%, N = 2,68%, S = 12,25%, a wartosci obli¬ czone: C = 48,12%, H = 6,37%, N = 2,58%, S = 8« = 11,95%.19 79514 20 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie z poprzednio otrzymanych zwiazków metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/- -/2-hydroksyetylotio/-a-tiolinkozamiinid lub metylo- -N-aeetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7 -dezoksy - 7/S/ - 12- ^acetoksyetylotao/-a-tiolinokazaminidu 7-dezoksy- -7/S/-/2-hydroksyetylotio-a-tiolinkozaminid, który przekrystallzowarny z mieszaniny acetonitryl-etanol ma postac bezbarwnych plytek o temperaturze top¬ nienia. 175—6°C i skrecalnosci wlasciwej [«]D = + + 234° /c = 0,52, H20/. Analiza elementarna wyka¬ zala wartosci obliczone dla Cnt^OijNSa: C = = 42,05%, H = 7,40%, N = 4,47%, S = 20,46%, a wartosci znalezione: C =*= 42,05%, H — 7,55%, N = = 4,43%, S = 20,36%.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek 7-dezoksy-7/S/-/2-hy- droksyetylotio/l otrzymany w wyniku liofilizacji roztworu wodnego wykazuje skrecalnosc wlasciwa [a]D = + 114° /c = =*= 0,91, H20/. Analiza elementarna wykazala war¬ tosci obliczone dla C2oH3806N2S2 • HC1: C = 47,74%, H = 7,81%, N = 5,57%, Cl =* 7,05%, S = 12,75%, cie¬ zar czasteczkowy wolnej zasady 466,65, a wartosci znalezione (ipo uwzglednieniu poprawki na 6,75% H20/: C = 48,05%, H = 7,70%, N = 5,10%, Cl - = 6,96%, S = 12,50%, ciezar czasteczkowy /jon ma¬ sowy M+ wolnej zasady/ ¦» 466.Powyzszy zwiazek jest okolo 8 razy aktywniejszy niz llnkomycyna, a w porównaniu z 7-dezoksy- -7/S/-ehIoT0linkomyeyna wykazuje wieksza aktyw¬ nosc in vivo w stosunku do bakterii gram-ujem- nych i mniejsza toksycznosc.Przyklad XI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze w miejsce siarczku me¬ tylowego stosuje sie siarczek IIlHrzed.butylowo-2- -tioloetylowy, prowadzac ogrzewanie na lazni ole¬ jowej w temperaturze 100°C w ciagu 16 godzin, otrzymuje sie surowy metylo-N-aeetylo-2,3,4-trój- -0-acetylo-7/S/-/III-rzed.butylo/-7 - dezoksy-«-tiolin- kozaiminid.Przeciwpradowy rozdzial w ukladzie etanol/wo¬ da/octan etylu/cykloheksan/l : 1 : 1 : 3/ daje N-ace- tylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7/S/ - /in - rzed.butylotio/7- -dezoksy-a-tiolinkozaminid o wartosci K = 2,38.Produkt przekrystalizowany z octanu etylu ma po¬ stac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 272-3° i skrecalnosci wlasciwej [a]D = + 187° /c = ¦= 0,64, CHCI3/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C2iH3g08NS2: C = 51,09%, H = 7,15%, N = 2,84%, S = 12,99%, ciezar czastecz¬ kowy 493,63, wartosc znaleziona: C = 51,19%, H = * 7,28%, N -* 2,95%, S = 13,13%, ciezar czasteczko¬ wy /jon masowy M+/ = 493.Ten sam zwiazek otrzymuje sie stosujac zamiast siarczku metylowego siarczek Illnrzed.butylowy, lecz wydajnosc reakcji jest nizsza. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie metylo-7/S/-/ni-rzed.butylotio/-7 - dezoksy-a-tiolin- kozamini d.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek 7/S/-/III-irized.bu,tylo- tio/-7-dezoksylinkomycyny, który po liofilizacji z roztworu wodnego jest bezpostaciowym cialem stailym.Rozdzial przeciwpradowy opisany w tym przy¬ kladzie daje metylo-N-acetylo-2,3,4,-trój-0-acetylo- -7/S/-[2-/III-rzed.butylotio/ctylotio]-7-dezoksy-a-tio- 1inkozaminid o wartosci K - 7,95. Produkt prze- 5 krystalizowany z mieszaniny octan etylu-heksan ma postac nieregularnych plytek o temperaturze topnienia 164—5°C i skrecalnosci wlasciwej [«]D = = 164° /c = 0,58, CHCI3/. Analiza elementarna wy¬ kazala przy wartosci obliczonej dla C23H;j9OhNS3: 10 C = 49,88%, H = 7,10%, N = 2,53%, S = 17,37%, cie¬ zar czasteczkowy 553,75, wartosc znaleziona: C = = 49,76%, H = 7,03%, N = 2,63%, S = 17,39%, cie¬ zar czasteczkowy /jon masowy M+/ = 553.Siarczek III-rzed.butylowo-2-tioloetylowy otrzy- 15 imuje sie w wyniku reakcji miedzy Ill-rzed.-buty- lotiolanem sodu a siarczkiem etylu w roztworze etanolowym. • Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 20 otrzymuje sie 7/S/-[2-/III-rzed.-butylotio/etylatio]- -7-dezoksy-a-tiolinkozaminid i chlorowodorek 7/S/- -12-/IIIjr,zed.butylotio/etylostio]-7-dezolksylinkoniycy- ny.Przyklad XII. Postepujac w sposób opasany w przykladzie I, z tym, ze w miejsce siarczku me- 25 tylowego stosuje sie dwusiarczek III-rzed.butylo- woetylowy, prowadzac ogrzewanie na lazni olejo¬ wej w temperaturze 100°C w ciagu 16 godzin, otrzymuje sie surowy produkt zawierajacy metylo- -N-acetylo-2,3,4-tTÓj-0-acetylo-7-dezoksy/7/S/-/etylo- 30 dwutio/^^tioMnkozaiminid. Przeciwpradowy rozdzial surowego produktu w ukladzie etanol/woda/octan etylu/ cykloheksan /l : 1: 1: 3/ daje metylo-4-acetylo- 2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/-/etylodwutio/ - a- -tiolinkozaminid zmieszany z metylo-4-acetylo-2,3,4- 35 -trój-0-acetylo-7/S./-/III-rzedJbuty.lOtio/7-dezoksy-«- -tiolinkozaminidam w stosunku 30 :70. Wartosc K mieszaniny wynosi 2,57. Produkty daja sie rozdzie¬ lic technika chromatografii gazowej i .motaa je rozróznic po tym, ze pierwszy z nich wykazuje 40 absorpcje w nadfiolecie przy 245 nim, podczas gdy . drugi nie absorbuje w nadfiolecie. Pierwszy zwia¬ zek daje jon masowy 497 /wartosc obliczona 497,65/, drugi zwiazek jest opisany w przykla¬ dzie XI. 45 Roztwór 600 mg mieszaniny otrzymanej jak po¬ dano wyzej w 60 ml benzenu i. 2,72 g trój/dwu- etyloamino/fosfiny ogrzewa sie w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnie¬ niem odparowuje sie rozpuszczalnik, a Otrzymany 50 syrop poddaje chromatografii na zelu krzemionko¬ wym w ukladzie octan/etylu/heksan /l : 1/. W wy¬ niku chromatografii oddziela sie produkt, wykazu¬ jacy Rf 0,51—'0,54 od nadmiaru odczynnika i po¬ wstajacego w reakcji siarczku trój/dwuetyloamino/ 55 fosfiny. Rozdzial przeciwpradowy w ukladzie eta¬ nol/woda/octan etylu/cykloheksan /l : 1 : 1 : 3/ daje N^acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/-/etylo- tio-a-tiolinkozaminid o wartosci K = 1,43 i analog III-rzed. butylowy /A-XI/ o wartosci K = 2,57. 60 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, Otrzymuje sie z powyzszej mieszaniny 30:70 od¬ powiednia mieszanine metylo-7^dezoksy-7/S/-/ety- lodwutiio/-a-tiolinkozaminMu i me!tylo-7/S/-/III-rzed. butylotioy7-dezoksy-ia-tiolinkozaminidu oraz odpo- 05 wiednia mieszanine chlorowodorków 7-dezoksy-21 -7/S/-/etylodwutio/l'inkomycyny i 7-de.zoksy-7/S/- -/Ill-rzed.butylotio/linkomycyny.Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie III, z tym, ze dwusiarczek ety¬ lowy zastepuje sie dwusiarczkiem Ill-rzed.butylo- wym, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0- -acetylo-7/S/-/III-rzed.butylodwu'tio/ - 7 -dezoksy-a- -tiolirikozaminid, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny octan etylu-heksan topnieje w temperatu¬ rze 241—2°C i wykazuje skrecalnosc wlasciwa (o]D = '+ 220° /c*=0,56, CHC13/ w ukladzie wo¬ da/etanol/octan etylu/cykloheksan /l: 1: 1 : 3/ K = = 7,35. Analiza elementarna wykazala przy war¬ tosci obliczonej dla C21H35O8NS3: C — 47,98%, N = = 2,67%, S = 18,30%, a wartosc znaleziona: C — = 48,03%, H = 6,65%, N = 2,65%, S = 18,65%, Cie¬ zar czasteczkowy obliczony 525,70, znaleziony /jon masowy M+/ 525.Powyzszy zwiazek otrzymuje sie równiez w roz¬ dziale przeciwpradowyim z przykladu XII, z war¬ toscia K=»^l,43.Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie III, z tym, ze dwusiarczek ety¬ lowy zastepuje sie siarczkiem metylowo-III-rzed. butylowym, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4- -trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/-/metylotio/-a-tioli'nko- zamiinid, identyczny ze zwiazkiem opisanym w przykladzie I. Korzyscia alternatywy jest wyz¬ sza wydajnosc produktu.Przyklad XV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, z tym, ze dwusiarczek etylowy zastepuje sie 1,2-dwu/metylotio/etanem, otrzymuje sie metyloHN-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy- -7/S/-toetylotio/-«-tiolinkozaminid, identyczny ze zwiazkiem opisanym w przykladzie I. Korzyscia alternatywy jest, oprócz wyzszej wydajnosci nie¬ oczekiwany brak produktu ubocznego zwiazku -7/S/- [2-/metylotio/-etylotio].Przyklad XVI. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie III, z tym, ze dwusiarczek ety¬ lu zastepuje sie 2-/metylofcio/etanotiiolem, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3.4-trój-0-acetylo:7-dezoksy- -7/S/-/metylotio/linozaminid, identyczny z produk¬ tem opisanym w przykladzie I, obok metylo-N-ace- tylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezoksy-7/S/ - [2 - metylo- tio/etylotio]-«-tiolinkozaminidu, w stosunku 80 : 20.Rozdzial przeciwpradowy w ukladzie etanol/wo¬ da/octan etylu/cykloheksan /l : 1: 1: 3/ daje drugi z powyzszych ' zwiazków przy .wartosci K = 1,84.Zwiazek ten przekrystalizowany z mieszaniny oc¬ tan etylu-heksan ma postac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 236—7°C i skrecalnosci wlascdwej [a]D = + 183°/ c = 0,93, CHC13/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C20H33O8NS2: C = 46,94%, H = 6,50%, N = 2,74%, S — 18,80%, ciezar czasteczkowy 511,67, wartosci znalezione: C = 46,96%, H = 6,92%, N = 2,49%, S = = 18,38%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+/ = = 511.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, ze zwiazku otrzymanego poprzednio wytwarza sie ffnetylo-7-dezoksy-7/S/-[/2 - metylotio/etylotio] -a-tio- linkozamiinid.Postepujac w sposób Qpisany w przykladzie I, wytworzonego zwiazku otrzymuje sie chlorowodo- 79514 22 rek 7-dezoksy-7/S/-[/2-rnelylotio/-etylotio]linkom^- cyny.Przyklad XVII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie III, z tym, ze dwusiarczek ety- 5 Iowy zastepuje sie 4-/metylotio/butanotiolem, otrzy¬ muje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7- dezoksy-7-Sy-metylotio- -tiolinkozaminid, identycz¬ ny ze zwiazkiem opisanym w przykladzie I. 4-/ 10 tylowanie, 1,4-butanodwutiolu, stosujac 1 równo¬ waznik wodorotlenku sodu i jodku metylu w al¬ koholu etylowym.Przyklad XVIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie III, stosujac w miejsce dwu- 15 siarczku etylowego trójsiarczek etylowy, prowadzac ogrzewanie na lazni olejowej w temperaturze 100°C w ciagu 16 godzki, otrzymuje sie z dobra wydaj¬ noscia ten sam zwiazek 7/S/-etylotdo.Przyklad XIX. Postepujac w sposób opisany 20 w przykladzie z tym, ze trójsiarczek etylowy zastepuje sie 1,3-dwu/metylotio/propanem, otrzymu¬ je sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezo~ ksy-7/S/-[/3Hmetylotio/propylo,tio]-ia-tidlinkozaiminid.W rozdziale przeciwpradowym w ukladzie roz- 25 puszczalników jak w przykladzie XVI, otrzymuje sie powyzszy zwiazek przy wartosci K =*= 2,24, Pro¬ dukt przekrystalizowany z octanu etylu ma postac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 211r- —212°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D =» + 181° /c « 30 =1,1, CHCI3A Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C2iH3508NS3:C = 47,98%, H = 6,71%, N = 2,67%, S = 18,30%, ciezar czastecz¬ kowy 525,70, wartosc znaleziona:- C = 47,97%, H == = 6,78%, N - 2,62%, S = 17,73%, ciezar czasteczko- 35 wy /jon masowy M+/ = 525.Postepujac w sposób opisany w przykladMe I, ze zwiazku wytwarzanego jak opisano powyzej otrzymuje sie metylo-7-dezoksy-7/S/-[/3Hmetylotio/ /propylotio]-«-tiolinkozaminid i chlorowodorek 7-de- 40 zoksy -' 7/S/ - [/3 - metylotio/propylotio] linkomyeyriy.W powyzszej reakcji nie powstaje pochodna mety- lotio tak wiec produkt jest wylacznie zwiazkiem 3-/metylotio/propylotio.Przyklad XX. Postepujac w sposób opisany 45 w przykladzie XVI, z tym, ze 2-/metylotio/etanotiol zastepuje sie octanem 2-/metylotio/etanotiolu otrzymuje sie metylo-.N-acetylo-2,3,4-trój-0-ace- tylo - 7/S/-/2-acetylotio-7-dezoksy^a7;tiolinkozaminid.Przeciwpradowy rozdzial w ukladzie XVI daje po- 50 wyzszy zwiazek przy K=l,55. Krysztaly z octanu etylu topnieja w temperaturze 198—9°C i wykazu¬ ja skrecalnosc wlasciwa [a]D = + 168° /c ™ 1,0, CHCI3/. Analiza elementarna wykazala przy war¬ tosci obliczonej dla C2iH3309NS3:C = 46,73%, H — 55 = 6,16%, N = 2,60%, S = 17,63%, ciezar czasteczko¬ wy 539,68. wartosc znaleziona: C = 46,84%, H = = 6,05%, N = 2,56%, S = 17,52%, ciezar czasteczko¬ wy /jon masowy M+-HCHS,/ = 493.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, po- 60 przednio wytworzonego zwiazku otrzymuje sie me- tylo - 7Hdezóksy-7/S/-/2-tioloetylotio/-«-tiolinkozaimi- nid i chlorowodorek 7-dezoksy-7-/S/-/2/-tioIoetylotio/ /linko mycyny.Przyklad XXI. Postepujac w sposób opisany 65 w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylowy za-79511 23 stepuje sie siarczkiem metylowo-2Hmetaksyctylo- wym, prpwadzac ogrzewanie na lazni olejowej w temperaturze 100°C w ciagu 16 godzin, otrzy¬ muje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7- -dezoksy-7-/S/-/2--metoksyetylotio/ - a - tiolinkozaimi- nid. Rozdzial przeciwpradowy w ukladzie eta¬ nol/woda/octan etylu/cykloheksan /l : 1 : 1 : 2/ daje powyzszy zwiazek przy wartosci K = 0,88. Produkt przekrystalizowahy z octanu etylu topnieje w tem¬ peraturze 225—7°C i wykazuje skrecalnosc wlasci¬ wa [«JD= + m° /c = 0,90, CHC13/. Analiza ele¬ mentarna wykazala przy wartosci obliczonej dla.C20H33O9NS2: C = 48,47%, H = 6,71%, N- 2,85%, S = 12,94%, ciezar czasteczkowy 495,60, wartosc znaleziona: C = 48,72%, H = 6,82%, N = 2,79%, S = = 12,77%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+/ •* =-495.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie metylo-7-dezoksy-7/S/-/2-nietoJksyety- lotio/-«-tiolmkoza!minid. Produkt przekrystalizowa- ny z aeetonitrylu ma postac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 169—70°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D = + 223° /c = 0,93, H2OA Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla Cl2Hs505NS2: C = 44,01%, H = 7,70%, N = 4,28%, S «l 19,58%, ciezar czasteczkowy 327,46 a wartosc znaleziona: C = 44,31%, H = 7,53%, N = 4,20%, S = ¦» 19*42%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+/ =° = 327.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek 7-dezoiksy-7/S/.-/2-me- toksyetylotio/liinkornycyny w postaci liofilizowane¬ go, bezpostaciowego ciala stalego o skrecalnosci wlasciwej [«]D = + 106° /c = 0,70, H2(X Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C2iH4aOeN2S2 . HC1: C = 48,77%, H = 7,99%, N = = 5,42%, C *= 6,86%, S = 12,40%, ciezar czasteczko¬ wy wolnej zasady: 480,68, a wartosc znaleziona: /po uwzglednieniu poprawki na 4,94% wody/: C — -¦ 48,90%, H = 7,95%, N = 5,51%, Cl = 6,60%, S = = 12,23%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+ wolnej zasady/ = 480.Przyklad XXII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylowy zastepuje sie siarczkiem winylowym, prowadzac ogrzewanie w temperaturze 100°C w ciagu 16 go¬ dzin, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0- -acetylo-7-dezoksy-7/S/-/winylotio-a-ftiolinkozaminid.Rozdzial przeciwpradowy w ukladzie etanol/wo¬ da/octan etylu/cykloheksan /l : 1 : 1 : 3/ daje powyz¬ szy zwiazek przy wartosci K = 1,57. Produkt prze- krystalizowany z mieszaniny octan etylu-heksan ma postac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 215,5^216°C i skrecalnosci wlasciwej [a\D = + 168° /c = 0,79, CHCI3/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C19H2f)08NS2: C = "49,23%, H = 6,31%, N = 3,02%, S = 13,83%, cie¬ zar czasteczkowy 463,56, a wartosc znaleziona: C — = 49,06%, H = 6,39%, N = 3,13%, S = 13,33%, cie¬ zar czasteczkowy /jon masowy M+/ = 463.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, wytworzony zwiazek przeprowadza sie w metylo- -7-dezoksy-7/S/-/winylatio/-a-linkozaminid, i chloro¬ wodorek 7-dezoksy-7/S/Vwinylotio/linkoimycyny.Przyklad XXIII. Postepujac w sposób opisa- 21 ny w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylowy zastepuje sie siarczkiem allilowym i prowadzac ogrzewanie w temperaturze 100'C w ciagu 16 go¬ dzin, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0- 5 -acetylo-7/S/-/allilotio/-7 - dozoksy-«-tiolinkozaminid oraz metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7-dezo- ksy-7/S/-/propenylotio/-tt-tiolinkozaminid. Rozdzial przeciwpradowy w ukladzie etanolYwoda/octan ety¬ lu/cykloheksan /l: 1:1: 3/ daje zwiazek allilowy 10 przy K = 1,76 a zwiazek prapenylowy przy K = = 3,30. Zwiazek allilowy krystalizuje z octami ety¬ lu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 235—7°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D = = + 1£4° lc = 0,63, CHCI3/. Analiza elementarna w wykazala przy wartosci obliczonej dla C2oH310$NS2: C =* 50,29%, H = 6,54%, N = 2,93%, S — 13,43%, cie¬ zar czasteczkowy 477,59, a wartosc znaleziona: C — = 50,10%, H = 6,67%, N = 2,79%, S = 13,00%, cie¬ zar czasteczkowy /jon masowy M+/ =¦ 477.JO Zwiazek propenylowy krystalizuje z mieszaniny octan etylu-hekisan w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 273—6°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D = 157° /c = 1,05, CHCI3/. Analiza elementarna: wartosci obliczone dla .C20H31O8NS2: V takiego jak wyzej C » 50,43%, H = 6,45%, N = = 2,96%, S «¦*. 13,37%, ciezar czasteczkowy /jon ma¬ sowy M+/ = 477.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z poprzednio wytworzonych zwiazków allilowego 30 i propenylowego, otrzymuje sie odpowiednio mety- lo-7/S/-/allilotio/-7^dezoksy-a-tiolinkozaiminid, me¬ tylo-7-dezoksy-7/S/-/propenylotio/^-Uoli!nkotaminid, chlorowodorek 7/S/-/alliloti0/-7-dezdksylinkomycyny oraz chlorowodorek 7-dezoksy-7/S/-/propenylotio/ 35 linkomyeyny.Przyklad XXIV. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I,-zastepujac siarczek mety¬ lowy dwusiarczkiem allilowym i prowadzac ogrze¬ wanie w temperaturze 100°C w ciagu 16 godzin. 40 Produkt poddaje sie chromatografii na zelu krze¬ mionkowym w ukladzie o niskiej polarnosci octan etylu/heksan /l : 1/, usuwajac nadmiar reagentów a nastepnie bardziej polarnym czystym etylu wy¬ mywa sie pozadane zwiazki. 43 Rozdzial przeciwpradowy w ukladzie etanol/wo¬ da/octan etylu/ cykloheksan /l: 1:1: 3/ daje me- tyla-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetyió - 7/3/ - /alliloctwu- tio/-«-tioninkozaminid przy wartosci K = $fi6, któ¬ ry krystalizuje z octanem etylu w postaci bezbarw- 50 nych graniastoslupów o temperaturze topnienia 211—3°C i skrecalnosci wlasciwej fa]D — + 251° /c = 1,00, CHCI3/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C2oH3108NS3: C =¦ = 47,13%, H = 6,13%, N - 2,75%, S = 18,88%, ciezar 55 czasteczkowy 509,66, a wartosc znaleziona: C = = 47,03%, H -¦ 6,16%, N = 2,56%, S = 18,68%, cie¬ zar czasteczkowy /jon masowy M+/ = 509.Analog allilotio otrzymuje sie przy wartosci K = = 2,03. «o Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie metylo-7/S/-/allilodwutio/-7-dezoksy- -«-tiolinkozaminid i chlorowodorek 7/S/-/allilodwu- tio/-7-dezoksylinkamycyny.Przyklad XXV. Postepujac w sposób opisa- « ny w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylowyzastepuje sie siarczkiem metylowo-2,3-dwuhydro- ksypropylowym, otrzymuje sie metylo-N-acetylo- -2,3,4-trój-0-acctylo-7-dezoksy-7/S/-/2,3 - dwuhydro- ksypropylotio/-^-tiolinkozaminid. Rozdzial przeciw- pradowy w ukladzie etano/woda/octan etylu/cyklo- 5 heksan /l : 1 : 1,5 : 0,5/ daje powyzszy zwiazek przy wartosci K - 0,91.Produkt przekrystalizowany z octanu etylu ma postac bezbarwnych plytek o temperaturze topnie¬ nia 255—TC i skrecalnosci wlasciwej [a\v = + 164° 10 /c = 0,67 CHC13/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C2oH33010NS2: C = = 46,95%, H = 6,50%, N = 2,74%, S = 12,54%, cie¬ zar czasteczkowy 511,60, a wartosc znaleziona: C *= = 46,64%, H = 6,67%, N = 2,73%, S = 12,59%, cie- 15 zar czasteczkowy /jon masowy M+/ = 511.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, przeprowadza sie powyzszy zwiazek w metylo-7- dezoksy-7/S/-/2,3 - dwuhydroksypropylotio/-a-tiolm- kozaminid i * chlorowodorek 7~dezoksy-7/S/-/2,3- 20 -dwuhydroksypropylotio/linkomycyny.Siarczek metylowo-2,3-dwuhydroksypropylowy otrzymuje sie dzialajac na l-chloro-2,3-dwuhydro- ksypropan metanolowym roztworem metylomerkap- tanusodu. 25 Przyklad XXVI. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylo¬ wy zastepuje sie siarczkiem metylowofenyIowym, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo- ^ -7-dezok»y-7/S/^/fenylotio-ct-;tiolinkozaminid. Pro- duk-t przekrystalizowany z octanu etylu ma postac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 275— 276°C i skrecalnosci wlasciwej [«]D = + 164° /c = = 0,53, CHCI3A K w ukladzie etanol/woda/octan etylu/cykloheksan /l : 1 : 1: 3/ = 3,17. Analiza ele¬ mentarna wykazala przy wartosci obliczonej dla CMHaiOsNSj: C = 53,78%, H = 6,08%, N = 2,73%, S — 12,49%, a wartosc znaleziona: C = 53,87%, H = - 6,07%, N» 2,48%, S = 12,51%. 4o Ten mm zwiazek, lecz z wyzsza wydajnoscia, otrzymuje sie postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie XIII, z tym, ze siarczek metylowofenylo- wy zastepuje sie siarczkiem benzylowofenylowym.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 45 otrzymuje sie metylo-7-dezoksy-7/S/-/fenyiotio/-a- -tiotokozaminid. Produkt przekrystalizowany z me¬ tanolu ma postac bezbarwnych igiel o temperatu¬ rze topnienia 193—4°C i skrecalnosci wlasciwej [la]D * + 201° /c ™ 0,88, pirydyna/. Analiza elemen- 50 tanna wykazala przy wartosci obliczonej dla C15H2304NS2: C = 52,15%, H = 6,71%, N = 4,06%, S = 18,50%, a wartosc znaleziona: C *» 52,50%, H = = 6,78%, N - 4,24%, S = 13,33%.Postepujac w sposób opisany w czesci C przy- 55 kladu I, otrzymuje sie chlorowodorek 7-dezoksy- -7/S/-/fenylotio/lirikornycyny w postaci bezbarwne¬ go, bezpostaciowego ciala stalego o skrecalnosci wlasciwej [a]^ = + 81° /c = 0,63,H20/. Analiza ele¬ mentarna wykazala przy wartosci obliczonej dla 60 C24H3805N2S2 . HC1: C = 53,86%, H = 7,35%, N = = 5,24%, S = 11,98%, Cl = 6,63%, ciezar czasteczko¬ wy wolnej zasady 498,69, a wartosc znaleziona: ^po uwzglednieniu poprawki na 4,64% H20/: C = = 54,08%, H = 7,71%, N = 5,55%, S = 11,86%, Cl = 65 1 26 --¦¦•¦ 6,4i)%, ciezar czasteczkowy /jon m asowy M+ wolnej zasady/ 498.Przyklad XXVII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XVIII, z tym, ze 2-/motylo- tio/etanotiol zastepuje sie siarczkiem benzylowym, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acety- lo-7/S/-benzylotio/7-dezóksy-a-tiolLnkozamiri'id.Rozdzial przeciwpradowy w ukladzie etanol/wo¬ da/octan etylu/cykloheksan /l : 1 : 0,5 : 3/ daje po¬ wyzszy zwiazek przy wartosci K = 1,38. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octan etylu-hek- san ma postac splaszczonych gramastoslupów o temperaturze topnienia 216^18°C i skrecalnosci Wlasciwej fe]D = + 161° /c = 1,07, CHC13/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczanej dla C24H3308NS2: C = 54,63%, H - 6,30%, , N - 2,66%, S = 12,15%, ciezar czasteczkowy 527,64, a wartosc znaleziona: C = 55,02%, H = 6,44%, N - 2,94%, S = = 12,19%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+/ = = 527.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, przeprowadza sie powyzszy zwiazek w metylo-7/S/- -/benzylotio/-7-dezoksy-«-tiolinkozamiaiid. Produkt przekrystalizowany z metanolu ma postac bezbarw¬ nych plytek o temperaturze topnienia 215—6?C i skrecalnosci wlasciwej [a]D = H- 219ó /c = 0,97, pi¬ rydyna/. Analiza elementarna wykazala przy war¬ tosci obliczonej dla C16H2504NS2: C — 53,45%, H «¦ = 7,01%, N - 3,90%, S= 17,84%, ciezar czasteczko¬ wy 359,50, a wartosc znaleziona: C=53,3?%, H» - 7,07%, N = 4,12%, S = 18,07%, ciezar czasteczko¬ wy /jon masowy M+/ = 359.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, przeprowadza sie powyzszy zwiazek w chlorowodo¬ rek 7/S/-/be:nzylotio/-7-dezoksylmkomycyny. Bezpo¬ staciowy produkt wykazuje skrecalnosc wlasciwa [a]D = + 96,5° /c = 0,80, H20/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C25H40O5N2S2 . HC1: C = 54,67%, H = 7,53%, N == - 5,10%, Cl = 6,46%, S= 11,68%, ciezar czasteczko¬ wy wolnej zasady 512,72, a wartosc znaleziona /po uwzglednieniu poprawki na 2,74% wody/: C = = 54,89%, H = 7,72%, N = 4,83%, Cl = 6,28%, S - = 11,86%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+/ «= = 512.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku l/-demetylo-l'-/2-hydroksyetylo/-4,-deprckpylo-4/- -cis i trains-pentylo-7-dezokisy-7/Sy-/metylotio/linko- mycyny [chlorowodorku metylo-6,7,8-trójdezoksy-7- -/metylotio/-6-eis i trans-l-/2-hydroksyetylo/-4- -/pentylo-L-pirolidyno-2 - karlbóksyamido/-l-tio - L- -'treo-a-D-galaktooktopiranozydu] przeprowadza sie postepujac w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze kwas trans-propylohigrowy zastepuje.sie mieszanina izomerów cis- i trans kwasu 1-karbo- benzyksy-4^pentylo-L-pirolidynokarboksylowego - 2 i stosujac trójetyloamine w ilosci 2,2-równowaznika molowego, otrzymuje sie chlorowodorek l'-demety- lo-l-karbobenzoksy-4'-depropylo-4'-cis- i trnas-pen- tylo-7-dezoksy-7/S/-/metylotio/linkamycyny. Pro¬ dukt wydzielony z octanu etylu ma postac drob¬ nych igiel o temperaturze topnienia 158—9° i skre¬ calnosci wlasciwej [a]D = + 118° /c = 0,84, CHCI3/.Analiza elementarna wykazala przy wartosci obli-79514 27 czonej dla C2yIT4407N2S2: C = 57,51%, H = 7,58%, N = 4,79%, S = 10,97%, ciezar czasteczkowy 584,78, a wartosc znaleziona/ C = 57,47%, H. = 7,51%, N = = 4,73%, S = 11,19%, ciezar czasteczkowy /jon ma¬ sowy M+/ = 584.Roztwór zwiazku karbobenzoksylowego w etano¬ lu uwodornia sie w obecnosci palladu osadzonego w ilosci 10% tria weglu, pod cisnieniem 3,5 atm.Po odsaczeniu katalizatora odparowuje sie rozpusz¬ czalnik, a pozostalosc rozpuszcza w acetonie i do¬ daje stechiometryczna ilosc 6n kwasu solnego. Do¬ datkiem eteru wytraca sie chlorowodorek l'-dene- tylo-4,-depro(pylo-4/-'cis- i trans-pentylo-7-defcoksy- -7/S/-/metylotio/lin'komy,cyiny. Produkt ma postac drobnych igiel o temperaturze topnienia 183—4°C /z rozkladem/ i skrecalnosci wlasciwej [a]D = + 139° /c = 0,36, pirydyna/. Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C2oH3805N2S2 • HC1: C == 49,31%, H = 8,07%, N- • = 5,75%, Cl = 7,28%, S = 13,17%, ciezar czasteczko¬ wy wolnej zasady 450,65, a wartosc znaleziona: /po uwzglednieniu poprawki na 4,31% wody:: C = = 48,96%, H =£,15%, N = 5,78%, Cl « 7,34%, S = = 12,91%, ciezar czasteczkowy 450.Otrzymany poprzednio chlorowodorek N-demety- lo-, rozpuszcza sie w alkoholu etylowym, roztwór oziebia do temperatury 0°C, dodaje nadmiaru tlen¬ ku etylenu, naczynie zatapia i w ciagu 2 godzin ogrzewa w terriperaturze 100°C. Po otwarciu na¬ czynia i odparowaniu lotnych skladników otrzymu¬ je sie jasnozólta, syropowata pozostalosc, która rozpuszcza sie w mieszaninie chlorofcrmu i wody z dodatkiem 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu doprowadza pH do 10. Warstwe organiczna oddziela sie i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Pozostalosc po odparowaniu chloroformu poddaje sie chromatografii na zelu krzemionko¬ wym w ukladzie metanol/chloroform /l: 10/. Frak¬ cje zawierajace zwiazek o Pf ¦= 0,31 laczy sie i od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie zakwaszonej kwasem solnym do pH = 4.Liofilizacja roztworu daje pozadany produkt jako bezpostaciowe cialo stale o skrecalnosci wlasciwej («]D = + 88° /c = 0,82, H20/.Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C22H42OeN2S2 • HC1: C = 49,74%, N = 8,16%, N -¦= 5,28%, Cl = 6,68%, S = 12,07%, ciezar czasteczkowy wolnej zasady 494,70, a war¬ tosc znaleziona /po uwzglednieniu poprawki na 4,23% wody/: C = 49,76%, H = 7,99%, N = 4,95%, Cl =» 6,75%, S == 12,31%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+ wolnej zasady/:494.Postepujac w sposób opisany w przykladzie XVIII, z tym, ze trójsiarozek etylowy zastepuje sie siarczkiem allilowo-2-hydroksyfenylowyz, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acety- lo - 7-dezoksy - l/S/ -/2 - hydroksyfenylotio-a-tioliko- zaminid, Przeciwipradowy rozdzial w ukladzie eta¬ nol/woda/octan etylu/cykloheksan tlll:l:2J daje po¬ wyzszy zwiazek przy wartosci K = 1,54. Produkt przekrystalizowany z octanu etylu topnieje w temperaturze 240—1°C i wykazuje skrecalnosc wla¬ sciwa [a]D = + 154° /c = 0,83, CHa3/. Analiza ele¬ mentarna wykazala przy wartosci obliczonej dla 28 C2:{ll3iOc)NS2: C = 52,10%, Jl - 5,90%, N = 2,65%, S = 12,11%, ciezar czasteczkowy 529,62, a wartosc znaleziona: C = 52,23%, II - 5,92%, N = 2,72% S = 11,99%, ciezar czasteczkowy /jon masowy M+/ 5 = 529.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie metylo-7-dezoksy-7/S/-/2-hydroksy- fenylotio^-tiolinkozaminid i chlorowodorek 7-de- zoksy-7/S/-/2-hydroksyfenylotio/ linkomycyny. 10 Przyklad XXX. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym ze siarczek metylo¬ wy zastepuje sie siarczkiem rcietylowo-2-hydroksy- -2-tmetyloetylowym, prowadzac ogrzewanie na laz¬ ni olejowej o temperaturze 100°C w ciagu 24 go- 15 dzin, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0- -acetylo - 7 - dezoksy-7/S/-/2-hydroksy-2-metylotio/- ¦^z-tiolinkozaminid. ZK w ukladzie etanol/woda/ octan etylu/ cykloheksan /l: 1:1:0,75/ = 1,0/. Produkt przekrystalizowany z octanu etylu ma postac gra- 20 niastoslupa o temperaturze topnienia 246—^251° i skrecalnosci wlasciwej [«]D = hl71p (c *= 0,88, CHC13). Analiza elementarna wykazala przy war¬ tosci obliczonej dla C20H33OgNS2 : C ~= 48,47%, H « 6,71%, N - 2,83%, S = 12,94%, ciezar czastecz- 25 kowy 495,60, a wartosc znaleziona, C = 48,51'%, H = = 6,71%, N = 2,77%, S » 12,72%, ciezar czasteczko¬ wy (jon masowy M+) = 495.Siarczek metylowo-2-hydroksy-2-metyloetylowy otrzymuje sie ogrzewajac bromek 2-hydroksy-2- 30 -metyloetylowy lub 2-hydroksy-lHmetylóetylowy lub mieszanine obu tych zwiazków z metylotiola- nem sodu w etanolu.Zastepujac siarczek metylowo-2-hydroksy-2-me- tyloetylowy siarczkiem metylówo-2-acetoksy-2-me- 35 tylowym otrzymuje sie metylo-7/S/~/-2~acetoksy-2- -metyloetylotio/-N-acetylo-2,3,4^trój-0-aeetylo-7-de- zoksy-K-tiolinkozaminid o temperaturze topnienia 199—200°C.Postepujac w sposdb opisany w przykladzie I, 40 otrzymuje sie z metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0^ace- ' tylo-7-dezoksy-7/S/-/2-hydroksy-2- metyloetylotdo-a- -tiolinkozaminid i *metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0- -a'cetylo-7/S/-/2-acetoksy-2 - imetylotioy-a-tiolinkoza- minidu odpowiednio metylo-7-dezoksy-7/S/-/2-hydro- *5 ksy-2-metyloetylotio/-a-tiolinkozaminid i 7-dezoksy- -7/S/-/2/hydroksy-2-metyloetylotio/linkomycyne Przyklad XXXI. Wytwarzanie chlorowodorku 7 - dezoksy-7/S/-/3- hydroksypropylotio/linkomycyny realizuje sie postepujac w sposób opisany w przy- 50 kladzie I, z tym, ze siarczek metylowy zastepuje sie siarczkiem metylowo-3-acetoksypropylowym, otrzymuje sie Metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acety- lo-7/S/-/3/acetoksypropylotio/-7-dezbksy-a-tiolinkoza- minid (K w ukladzie etonal/woda/octan etylu/cyklo- B5 heksan (1:1:1:2) = 1,0). Produkt przekrystalizo¬ wany z mieszaniny octan etylu-heksan ma postac bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 172,5— 174°C i skrecalnosci wlasciwej [«]D = +178° (c = = 0,94, CHCI3). Analiza- elementarna wykazala przy w wartosci Obliczonej dla C22H35aNS2 : C = 49,15%, H = 6,56%, N = 2,61%, S = 11,93%, wartosc znale¬ ziona: C = 49,31%, H = 6,58%, N = 2,68%, S = = 11,83%.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, «5 z metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7/S/-/3-ace-795)4 29 30 toksypropyloUo/-7-dczoksy-f<-tiolinkozaminidu otrzy¬ muje sie mctylo-7-dczoksy-7/S/-/3-hydroksypropy- lolio/-f<-tiolinkozami.nid. Produkt przekrystalizowa-. ny z wody ma postac bezbarwnych igiel o tempe¬ raturze topnienia 194—6°C i skrecalnosci wlasciwej 5 [«Jn= f234c (c = 0,79, pirydyna). Analiza elemen¬ tarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C12H25O5NS.2 : C = 44,01%, H = 7,70%, N = 4,28°/o, S = 19,58%, wartosc znaleziona: C = 43,93%, H = = 7,81%, N - 4,45%, S = 19,55%. 10 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie z imetylo-7-dezoksy-7/S/-/3-hydro- ksypropylotio/-a-tiolinkozaminidu chlorowodorek 7- -dezoksy - 7/S/ - /3 - hydroksypropylotio/linkomycyny jako bezpostaciowe cialo stale o skrecalnosci wla- *5 sciwej [a]D =¦ +110° (c= 0,82, H20). Analiza ele¬ mentarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C2iH4q06N2S2 . CHI: C = 48,77%, H »= 7,99%, N = = 5,42%, Cl == 6,86%, S = 12,40%, ciezar czasteczko¬ wy wolnej zasady 480,68, wartosc znaleziona (po 20 uwzglednieniu poprawki na 2,86% H20): C = = 49,11%, H=8,10%, N*5,88%, S = 12,15%, Cl- = 6,82% ciezar czasteczkowy (jon masowy M+) = ** = 480.Przyklad XXXII. Postepujac w sposób opi- *a sany w przykladzie I, z tym, ze w miejsce siarcz¬ ku metylowego stosuje sie siarczek metylowo-4- -acetoksybutylowy, prowadzac ogrzewanie w tem¬ peraturze 110°C w ciagu 20 godzin, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-7/S/-/4-aceto- 30 ksybutylotio/-7-dezoksy-a-tiolinkozaminid /K w ukladzie etanol/woda/octan etylu/cykloheksan /l : 1 ; : 2/. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny oc¬ tan etylu-heksan ma postac igiel o temperaturze topnienia 159—150°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D = 35 = +171° (c = 0,88, CHCI3). Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczonej dla C23H37OioNS2: C *= 50,07%, H = 6,76%, N = 2,54%, S = 11,62%, war¬ tosc znaleziona: C = 49,97%, TI = 6,86%, N = 2,50%, S =11,35%. 40 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie 7-dezoksy-7/S/-/4/hydroksybutylotio/- -a-4iolinkozaminid w postaci mikrokrystalicznych igiel, po przekrystalizowanu z metanolu, o tempe¬ raturze topnienia 164—5°C i skrecalnosci wlasciwej 45 [a]D=+218° (c = 0,41, H20). Analiza elementarna wykazala przy wartosci obliczanej dla C13H27O5NS2'.C- 45,72%, H = 7,97%, N = 4,10%, S = 18,78%, wartosc znaleziona: C = 45,73%, H = 8,15%, N = = 4,22%, S =18,33%. 50 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie chlorowodorek 7^dezoksy-7/S/-/4-hy- droksybutylotio/linkomycyny jako bezpostaciowe cialo stale o skrecalnosci Wlasciwej [a]D .= +105° (c = 0,96, H20). Analiza elementarna wykazala przy 55 wartosci obliczonej dla C22H4206N2S2 . CHI: C = = 49,74%, H = 8,16%, N = 5,28%, Cl = 5,68%, S = = 12,07%, ciezar czasteczkowy wolnej zasady 494,70, wartosc znaleziona: (po uwzglednieniu poprawki na 3,70% wody): C = 49,58%, H = 8,19%, N = 5,23%, 60 Cl = 6,48%, S = 12,10%, ciezar czasteczkowy (jon masowy M+ wolnej zasady) = 494.^Przyklad XXXIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze siarczek metylo¬ wy zastepuje sie siarczkiem metylowo-5-acetoksy- w ipcntylowyrri, prowadzac ogrzewanie w temperatu¬ rze 100°C w ciagu 16 godzin, otrzymuje sie mety- lo-N-acetylo-2,3,4-trój - O - acetylo-7/S/-/5-acetoksy- pentylotio/-7-dczoksy-«-tiolinkozaminid o wartosci K w ukladzie etanol/woda/octan etylu/cykloheksan (1:1:1:2) = 1,94. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octan ^etylu-heksan ma postac igiel o temperaturze topnienia 158—9°C i skrecalnosci wla¬ sciwej tc*]D=+169° (c = 0,60, CHCI3). Analiza ele¬ mentarna wykazala, przy wartosci obliczonej dla C24H39Oi0NS2: C = 50,95%, H = 6,95%, N = 2,48%, S = 11,34%, wartosc znaleziona: C = 50,88%, H = = 6,98%, N = 2,41%, S = 11,22%.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie metylo-7-dezoksy-7/S/-/5-hydroksy- pentylotio/~a-tiolmkozaminid i chlorowodorek 7-de- zoksy-7/S/-/5-hydroksypentylotio/-ilinkamycyny.Przyklad £XXIV. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie I, z tym, ze siarczek .metylo¬ wy zastepuje sie siarczkiem metylowo-2-aeetoksy- cykloheksylowym, prowadzac ogrzewanie w tempe¬ raturze 100°C w ciagu 16 godzin, otrzymuje sie metylo-N-acetylo-2,3,4 -trój-0-acetylo-7/S/-/2-aceto- ksycykloheksylotio/-7 - dezoksy - a - tiolinkozaminid.Przeciwpradowy rozdzial w ukladzie etanol/woda/ octan etylu/cykloheksan (1:1: 0,5 : 3) daje powyz¬ szy produkt przy wartosci K = 0,80. Produkt prze¬ krystalizowany z octanu etylu ma postac bezbarw¬ nych igiel o temperaturze topnienia 205^6°C i skre¬ calnosci wlasciwej [a]D = +153° (c = 0,64, CHCI3).Analiza elementarna wykazala, przy wartosci obli¬ czonej dla C25H39O10NS2: C = 51,97%, H- 6,80%, N = 2,43%, S = 11,10%, ciezar czasteczkowy 577,70, wartosc znaleziona C.= 51,82%, H = 6,87%, N ^= = 2,29%, S = 11,12%, ciezar czasteczkowy (jon ma¬ sowy M+) = 577.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie 7-dezoksy-7/S/-[/2-hydroksycyklohe- ksylo/tio]-ft-tiolinkozaminid i chlorowodorek 7-de- zoksy-7/S/-[/2 - hydroksycykloheksylo/tio/linkomycy- ny]. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL