KR20020004993A - 프로스타글란딘 ｅ1 유도체 - Google Patents

프로스타글란딘 ｅ1 유도체 Download PDF

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KR20020004993A
KR20020004993A KR1020017012789A KR20017012789A KR20020004993A KR 20020004993 A KR20020004993 A KR 20020004993A KR 1020017012789 A KR1020017012789 A KR 1020017012789A KR 20017012789 A KR20017012789 A KR 20017012789A KR 20020004993 A KR20020004993 A KR 20020004993A
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후미에 사토
도루 다나미
히데오 다나까
나오야 오노
마꼬또 야기
히또미 히라노
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후미에 사토
우에하라 아끼라
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 우수한 혈관 평활근 증식 억제 작용을 가지며, PTCA 후의 재협착 방지 약제로서 유용한 신규 PG 유도체를 제공한다.
<화학식 I>
식 중, A는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, O(CH2)q또는 S(O)r(CH2)q를 나타내고, R1은 C3-10시클로알킬기, C1-4알킬 C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬 C1-4알킬기, C1-10알킬기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C2-10알키닐기 또는 가교환식 탄화수소기를 나타내며, R2는 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-10시클로알킬기를 나타내고, m, q는 1 내지 5의 정수, n은 1 내지 4의 정수, p, r은 0, 1 또는 2를 나타낸다.

Description

프로스타글란딘 Ｅ1 유도체 {Prostaglandin E1 Derivatives}
프로스타글란딘 (이하 PG라고 약칭함)은 미량으로 여러가지 중요한 생리 작용을 발휘하기 때문에 의약으로의 응용을 의도하여 천연 PG 및 여러가지 그의 유도체 합성과 생물 활성의 검토가 행해져 왔으며, 다수의 문헌을 비롯하여 예를 들면 일본 특개소 52-100446호 공보, 미국 특허 제4,131,738호 등에서 보고되고 있다.
PG 및 그의 유도체의 생리 작용으로서는 혈관 확장 작용, 기염(起炎) 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 자궁 근육 수축 작용, 장관 수축 작용, 안압 강하 작용 등을 들 수 있으며, 심근경색, 협심증, 동맥 경화, 고혈압증, 분만 유발 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
한편, 경피적 관동맥 형성술 (PTCA)은 허혈성 심질환의 치료법으로서 환자에 대한 침습도가 낮고 우수한 초기 치료 효과가 있기 때문에 최근 급속하게 진전되어 온 기술이다. 그러나, PTCA 후 몇개월 안에 관동맥의 재협착이 30 내지 40 ％의 빈도로 출현되는 결점이 미해결된 상태였다.
재협착 발생에 강하게 관여하고 있는 혈관 평활근 세포의 내막에서 중막으로의 유주, 중막에서의 증식을 억제하는 화합물이 PTCA 후의 재협착 방지 약제로서 매우 기대되고 있지만, 아직 임상적으로 유용한 약제는 발견되지 않았다.
본 발명은 신규한 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 우수한 혈관 평활근 증식 억제 작용을 가지며, PTCA 후의 재협착 방지 약제로서 유용한 신규 PG 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 연구를 진행시킨 결과, 13-14 위치 사이에 3중 결합을 가지며, 동시에 11 위치에 히드록시알킬티오기를 갖는 프로스타글란딘 유도체가 상기 목적을 달성할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다.
식 중, A는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, O(CH2)q또는 S(O)r(CH2)q를 나타내고, R1은 C3-10시클로알킬기, C1-4알킬 C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬 C1-4알킬기, C1-10알킬기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C2-10알키닐기 또는 가교환식 탄화수소기를 나타내며, R2는 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-10시클로알킬기를 나타내고, m, q는 1 내지 5의 정수, n은 1 내지 4의 정수, p, r은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I에서 R1이 C5-10알킬기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C5-10알킬기, C5-10알케닐기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C5-10알케닐기, C5-10알키닐기, 또는 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C5-10알키닐기이고, q가 1 또는 2인 화합물이며, 더욱 바람직하게는 화학식 I에서 m이 2 내지 4의 정수이고, n이 2 또는 3인 화합물이다.
또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약이다.
본 발명에서 사용되는 용어는 이하와 같이 정의된다.
비닐렌기란, 시스 또는 트랜스 비닐렌기이다.
C3-10시클로알킬기란, 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
C1-4알킬 C3-10시클로알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지4의 알킬기로 치환된 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸시클로프로필기, 메틸시클로헥실기, 에틸시클로헥실기 등을 들 수 있다.
C3-10시클로알킬 C1-4알킬기란, 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬기로 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헵틸메틸기 등을 들 수 있다.
C1-10의 알킬기란, 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소프로필기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 2,4-디메틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 2-메틸헵틸기, 2-에틸헥실기, 2-프로필펜틸기, 2-프로필헥실기, 2,6-디메틸헵틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있다.
히드록실기 또는 C1-4의 알콕시기로 치환된 C1-10의 알킬기란, 히드록실기 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 5-히드록시-2-메틸펜틸기, 4,5-디히드록시펜틸기, 5-메톡시-2-메틸펜틸기, 4-에톡시부틸기, 4-알릴옥시부틸기 등을 들 수 있다.
C2-10알케닐기란, 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 10의 알케닐기를 의미하며, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 2-프로페닐기, 3-펜테닐기, 4-헥세닐기,5-헵테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 2,4-디메틸-3-펜테닐기, 6-메틸-5-헵테닐기, 2,6-디메틸-5-헵테닐기 등을 들 수 있다.
히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C2-10의 알케닐기란, 히드록실기 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 10의 알케닐기를 의미하며, 예를 들면 6-히드록시-2-메틸-3-헥세닐기, 6-메톡시-3-헥세닐기 등을 들 수 있다.
C2-10알키닐기란, 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 10의 알키닐기를 의미하며, 예를 들면 에티닐기, 2-프로피닐기, 3-펜테닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 1-메틸펜타-3-이닐기, 2-메틸펜타-3-이닐기, 1-메틸헥사-3-이닐기, 2-메틸헥사-3-이닐기 등을 들 수 있다.
히드록실기 또는 C1-4의 알콕시기로 치환된 C2-10의 알키닐기란, 히드록실기 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 10의 알키닐기를 의미하며, 예를 들면 5-히드록시-1-메틸펜타-3-이닐기, 6-메톡시-3-헥시닐기 등을 들 수 있다.
가교환식 탄화수소기란, 예를 들면 보르닐기, 노르보르닐기, 아다만틸기, 피나닐기, 쯔요일기, 카르일기, 캄파닐기 등이다.
제약학적으로 허용되는 염이란, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트로메타민, 리신, 테트라알킬암모늄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등과의 염이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 이하의 반응식에 요약한 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 중, A1은 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, O(CH2)q또는 S(CH2)q를 나타내고, A2는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, O(CH2)q또는 S(O)r1(CH2)q를 나타내며, R3은 수소 원자를 제외한 R2를 나타내고, p1, r1은 1 또는 2를 나타내며, R1, m, n, q는 상기와 동일하다.
이하, 반응식에 따라 본 발명 화합물의 제조 방법을 설명한다.
(1) 우선, 일본 특허 번호 제2641622호 (WO92/18472호), 일본 특개평 4-818473호 공보, 특개평 5-117230호 공보, 특개평 5-294924호 공보, 특개평 6-192219호 공보에 기재 또는 이에 준하여 얻어지는 화합물 II를 유기 용매 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 디옥산 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서 유기산 (예를 들면, 포름산, 아세트산 등) 또는 무기산 (예를 들면, 황산, 염산 등)을 사용하여 0 내지 60 ℃에서 탈수 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는다.
(2) 이어서, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 불활성 용매 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, n-펜탄, 아세톤 등) 중에 -78 내지 100 ℃에서 반응시켜 11 위치의 입체가 각각 다른 화학식 Ia 및 Ia'의 본 발명 화합물을 얻는다. 이 반응에 있어서는, 필요에 따라 아민 (예를 들면, 트리에틸아민, 디이소부틸아민 등) 또는 라디칼 발생제 (예를 들면, 아조비스이소부티로니트릴, 아조비스시클로헥산카르보니트릴, 과산화벤조일, 트리에틸보란 등)를 첨가할 수도 있다. 이들 화학식 Ia 및 Ia'의 화합물은 칼럼 크로마토그래피 등의 통상 사용되는 분리법으로 정제할 수 있다.
(3) 화학식 Ia (또는 Ia')의 화합물을 인산 완충액, 트리스-염산 완충액 등의 완충액 중에 필요에 따라 유기 용매 (아세톤, 메탄올, 에탄올 등의 물과 혼화하는 것)를 첨가하고, 효소에 의해 가수 분해하여 화학식 1b (또는 1b')의 본 발명의 화합물을 얻는다.
효소로서는 미생물이 생산하는 효소 (예를 들면, 칸디다 (candida)속, 슈도모나스 (Pseudomonas)속에 속하는 미생물이 생산하는 효소), 동물의 장기로부터 제조되는 효소 (예를 들면, 돼지 간장이나 돼지 췌장으로부터 제조되는 효소) 등을 들 수 있으며, 시판되고 있는 효소로 구체적인 예를 들면 리파제 VII (시그마사 제조, 칸디다속의 미생물 유래), 리파제 AY (아마노 세야꾸 제조, 칸디다속의 미생물 유래), 리파제 PS (아마노 세야꾸 제조, 슈도모나스속의 미생물 유래), 리파제 MF (아마노 세야꾸 제조, 슈도모나스속의 미생물 유래), PLE (시그마사 제조, 돼지 간장으로부터 제조), 리파제 II (시그마사 제조, 돼지 췌장으로부터 제조), 리포프로테인 리파제 (도꾜 가세이 고교사 제조, 돼지 췌장으로부터 제조) 등을 들 수 있다.
효소의 사용량은 효소의 역가 및 기질 [화학식 Ia의 화합물] 양에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 통상은 기질의 0.1 내지 20배 중량부이다. 반응 온도는 25 내지 50 ℃, 바람직하게는 30 내지 40 ℃이다.
(4) 화학식 Ia 또는 Ia'의 화합물을 메타과요오드산나트륨, 과산화수소수, 과아세트산, m-클로로과벤조산, tert-부틸히드록시퍼옥시드 등의 산화제를 사용하여 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서 -20 내지 50 ℃로 반응시켜 산화함으로써 화학식 Ic 또는 Ic'의 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
(5) 화학식 Ib 또는 Ib'의 화합물을 상기 (4)와 동일하게 산화하여 화학식 Id 또는 Id'의 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 의약은 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 직장 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 경피 등의 비경구 투여가 가능하다. 그 중에서 경구 투여 또는 정맥 내 투여가 바람직하다. 본 발명의 의약은 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는 경구 투여용에는 부형제, 결합제, 붕괴제, 증량제, 피복제, 당의제, 또는 수성 또는 비수성 용매 등을 첨가하여, 상법에 따라 정제, 분제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 유제, 현탁제 등의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 정맥 내 투여용에는 상법에 따라 수성 또는 비수성 용액제, 유제, 현탁제, 또는 사용 직전에 주사 용매에 용해하여 사용하는 고형 제제 등의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화 시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수도 있다. 또한, 그 수성 또는 비수성 용액제, 유화제, 현탁제 등을 주사 등에 의해 투여할 수도 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 성인에 대하여 0.1 ng 내지 10 mg/일이 바람직하며, 이것을 1일 1회 또는 몇회로 나누어 투여한다. 또한, 혈관 평활근 증식 억제제로서 사용하는 경우, 성인에 대하여 1 ng 내지 1 mg/일이 바람직하며, 이것을 1일 1회 또는 몇회로 나누어 투여한다.
본 발명에 관한 대표적인 화학식 I의 화합물로서는 하기의 것들을 들 수 있다.
2,6-dMe-5-HP: 2,6-디메틸-5-헵테닐, 5-OH-2-메틸펜틸: 5-히드록시-2-메틸펜틸, 5-OMe-2-메틸펜틸: 5-메톡시-2-메틸펜틸
11-위치: S(O)p(CH2)nOH기와 시클로펜탄환의 탄소 원자와의 결합
15-위치: R1에 인접한 탄소 원자와 0H기 사이의 결합
CH=CH(E): 트랜스 비닐렌
CH=CH(Z): 시스 비닐렌
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 기재에 의해 전혀 제한되는 것이 아니다. 또한, 화합물의 명명 중, 예를 들어 "17,18,19,20-테트라놀"과 같이 "놀"이란, 그 위치의 탄소쇄가 없는 것을 의미한다 (예의 경우라면 17 내지 20 위치의 탄소쇄가 없는 것을 의미함).
<실시예 1>
(11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 5) 및 (11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오) -17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 6)
(1) (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (370 mg, 0.94 mmol)의 아세트산에틸 (37 ㎖) 용액에 염산의 아세트산에틸 용액 (4 M, 2.8 ㎖, 11.3 mmol)을 실온에서 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수로 중화한 후, 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르 (230 mg)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.82-1.01(m, 6H), 1.04-2.00(m, 20H), 2.21-2.48(m, 1H), 2.32(t, J=7.4Hz, 2H), 3.40-3.47(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.39-4.50(m, 1H), 6.18(dd, J=5.7, 2.4Hz,1H), 7.47(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3438, 2930, 2858, 2209, 1739, 1715, 1592, 1463, 1438, 1379, 1199, 1174, 1065, 885, 599
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 (220 mg, 0.58 mmol)의 클로로포름 (2.9 ㎖) 용액에 2-머캅토에탄올 (82 ㎕, 1.19 mmol) 및 디이소프로필아민 (16 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 단 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 아세트산에틸)에 걸고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 (11R, 17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (106 mg) 및 (11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (136 mg)를 얻었다.
(11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.84-1.04(m, 6H), 1.08-2.01(m, 21H), 2.11(dd, J=18.7, 11.9Hz, 1H), 2.17 -2.41(m, 1H), 2.31(t, J=7.4Hz, 2H), 2.57-3.02(m, 3H), 3.07-3.37(m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.79-3.92(m, 2H), 4.37-4.53(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3431, 2929, 2859, 2231, 1742, 1438, 1380, 1201, 1159, 1049, 772
(11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.82-1.02(m, 6H), 1.06-1.90(m, 21H), 2.31(t, J=7.4Hz, 2H), 2.43-2.69(m, 3H), 2.85-3.15(m, 3H), 3.56-3.88(m, 3H), 3.67(s, 3H), 4.42-4.55(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3432, 2930, 2858, 2234, 1741, 1462, 1438, 1383, 1282, 1201, 1166, 1048, 728
<실시예 2>
(11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 7)
실시예 1에서 얻은 (11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (100 mg, 0.22 mmol)의 아세톤 (0.55 ㎖) 용액에 물 (5.5 ㎖), 인산 완충액 (pH=8.0, 0.2 M, 5.5 ㎖)을 첨가하고, 추가로 PLE (시그마사 제조, 2.53 유닛/㎕, 황산암모늄 수용액, 87 ㎕)를 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 1 M 염산으로 pH=4로 한 후, 황산암모늄으로 염석하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하여 표제 화합물 (76 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.81-0.99(m, 6H), 1.02-1.81(m, 19H), 2.11(dd, J=18.9, 11.8Hz, 1H), 2.20 -2.39(m, 1H), 2.35(t, J=7.3Hz, 2H), 2.61-3.36(m, 8H), 3.79-3.95(m, 2H), 4.38-4.52(m,1H)
IR(순물질) cm-1;
3392, 2929, 2858, 2235, 1741, 1713, 1463, 1403, 1283, 1158, 1048, 728
<실시예 3>
(11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 8)
실시예 1에서 얻은 (11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실질적으로 실시예 2와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.81-1.00(m, 6H), 1.06-1.82(m, 22H), 2.35(t, J=7.0Hz, 2H), 2.44-2.68(m,3H), 2.86-3.13(m, 3H), 3.57-3.95(m, 3H), 4.39-4.53(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3392, 2930, 2858, 2233, 1739, 1714, 1637, 1464, 1403, 1380, 1285, 1163, 1049, 728, 605
<실시예 4>
(11R,16RS)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14,18,18, 19,19-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 30) 및 (11S,16RS)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14,18,18,19,19-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 31)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (16RS)-16,20-디메틸-13,14,18,18,19,19-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (16RS)-16,20-디메틸 -13,14,18,18,19,19-헥사데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
1.02-1.16(m, 3H), 1.12(t, J=7.4Hz, 3H), 1.20-2.46(m, 17H), 2.31(t, J=7.5Hz, 2H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.37-4.47(m, 1H), 6.19(dd, J=5.6, 2.3Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.6, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3453, 2934, 2858, 2213, 1734, 1713, 1591, 1456, 1437, 1346, 1320, 1200, 1174, 1098, 1027, 984, 885, 606
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,16RS)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14,18,18, 19,19-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
1.08(d, J=6.9Hz, 3/2H), 1.09(d, J=6.7Hz, 3/2H), 1.12(t, J=7.3Hz, 3H), 1.24-2,34(m, 17H), 2.30(t, J=7.4Hz, 2H), 2.50-3.00(m, 5H), 3.13(dt, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 3.23-3.35(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.80-3.90(m, 2H), 4.37-4.48(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2932, 2858, 2242, 1740, 1436, 1376, 1320, 1278, 1205, 1169, 1097, 1022
(11S,16RS)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14,18,18, 19,19-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
1.08(d, J=7.1Hz, 3/2H), 1.10(d, J=6.7Hz, 3/2H), 1.12(t, J=7.5Hz, 3H), 1.18-3.16(m, 23H), 2.30(t, J=7.4Hz, 2H), 3.58-3.68(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.75-3.84(m, 2H), 4.40-4.49(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3437, 2933, 2858, 2233, 1739, 1456, 1437, 1375, 1320, 1281, 1202, 1167, 1024
<실시예 5>
(11R,16RS)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14,18,18, 19,19-헥사데히드로-PGE1(화합물 32)
실시예 4에서 얻은 (11R,16RS)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14,18,18,19,19-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
1.08(d, J=6.9Hz, 3/2H), 1.10(d, J=6.7Hz, 3/2H), 1.12(t, J=7.5Hz, 3H), 1.22-2.46(m, 20H), 2.35(t, J=7.3Hz, 2H), 2.63-2.93(m, 3H), 3.07-3.18(m, 1H), 3.23-3.36(m, 1H), 3.85(t, J=6.5Hz, 2H), 4.40-4.48(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3392, 2933, 2858, 2235, 1741, 1458, 1403, 1320, 1282, 1157, 1096, 1019,935, 725, 624
<실시예 6>
(11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 38) 및 (11S)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 39)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.97-2.00(m, 22H), 2.20-2.46(m, 1H), 2.31(t, J=7.4Hz, 2H), 3.40-3.49(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.11-4.21(m, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3437, 2929, 2855, 2213, 1738, 1713, 1450, 1346, 1198, 1174, 1097, 1017, 893
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.94-1.98(m, 21H), 2.12(dd, J=18.8, 11.8Hz, 1H), 2.18-2.40(m, 1H), 2.31 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.48-2.98(m, 5H), 3.06-3.38(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.86(t, J= 6.2Hz, 2H), 4.12-4.26(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3426, 2928, 2854, 1740, 1450, 1260, 1206, 1171, 1044, 1013, 893, 725, 594
(11S)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.90-1.94(m, 21H), 2.31(t, J=7.4Hz, 2H), 2.36-3.17(m, 5H), 3.11(ddd, J= 9.8, 5.4, 1.8Hz, 1H), 3.56-4.01(m, 5H), 3.67(s, 3H), 4.09-4.26(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3410, 2928, 2854, 1739, 1638, 1450, 1401, 1278, 1207, 1169, 1046, 1014, 893, 726, 580
<실시예 7>
(11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로 PGE1(화합물 40)
실시예 6에서 얻은 (11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,17,18,19, 20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.96-1.91(m, 23H), 2.12(dd, J=18.7, 11.7Hz, 1H), 2.22-2.39(m, 1H), 2.35 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.62-2.98(m, 4H), 3.14(dt, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 3.29(ddd, J= 11.7, 10.4, 8.1Hz, 1H), 3.85(t, J=6.6Hz, 2H), 4.18(dd, J=6.0, 1.8Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3399, 2928, 2854, 1740, 1450, 1402, 1278, 1157, 1044, 1011, 956, 893, 757, 596
<실시예 8>
(11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 41) 및 (11S)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 42)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.82-1.98(m, 24H), 2.23-2.46(m, 1H), 2.32(t, J=7.4Hz, 2H), 3.38-3.49(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.35-4.55(m, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3448, 2925, 2853, 1739, 1713, 1448, 1347, 1200, 1174, 1099, 887
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.85-1.82(m, 24H), 2.11(dd, J=18.9, 11.8Hz, 1H), 2.22-2.35(m, 1H), 2.31 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.60-2.93(m, 2H), 2.79(ddd, J=18.9, 8.0, 1.4Hz, 1H), 2.87 (dt, J=14.0, 6.2Hz, 1H), 3.14(dt, J=14.0, 6.6Hz, 1H), 3.27(ddd, J=11.8, 10.4, 8.0Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.86(dd, J=6.6, 6.2Hz, 2H), 4.39-4.53(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2924, 2852, 1740, 1447, 1348, 1261, 1201, 1170, 1045, 895, 725
(11S)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.82-1.88(m, 23H), 2.13-3.04(m, 7H), 2.31(t, J=7.4Hz, 2H), 3.10(ddd, J= 9.8, 5.3, 1.8Hz, 1H), 3.62(ddd, J=7.1, 5.3, 3.9Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.74-3.96(m, 2H), 4.40-4.55(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3410, 2924, 2852, 1740, 1638, 1447, 1347, 1282, 1201, 1168, 1045, 726, 581, 430
<실시예 9>
(11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 43)
실시예 8에서 얻은 (11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.85-1.82(m, 25H), 2.11(dd, J=18.8, 11.7Hz, 1H), 2.22-2.39(m, 1H), 2.35 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.62-2.94(m, 3H), 2.87(dt, J=13.8, 6.4Hz, 1H), 3.14(dt, J= 13.8, 6.6Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.7, 10.5, 8.0Hz, 1H), 3.86(dd, J=6.6, 6.4H, 2H), 4.47(dt, J=1.8, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3378, 2924, 2853, 1740, 1448, 1402, 1347, 1281, 1158, 1044, 896, 757, 605
<실시예 10>
(2E,11R,17S)-11-데옥시-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1(화합물 49) 및 (2E,11S,17S)-11-데옥시-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1(화합물 50)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (2E,17S)-17,20-디메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1을 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (2E,17S)-17,20-디메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGA1을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.78-0.97(m, 6H), 1.04-1.97(m, 17H), 2.14-2.33(m, 2H), 2.34-2.45(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 4.45(dt, J=2.0, 7.1Hz, 1H), 5.85(dd, J=15.6, 1.6Hz, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.3Hz, 1H), 7.08(dt, J=15.6, 6.9Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.7, 2.5Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2929, 2859, 2230, 1698, 1653, 1592, 1542, 1460, 1418, 1379, 1345, 1285, 1224, 1043, 983, 875, 757, 667
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(2E,11R,17S)-11-데옥시-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-0.95(m, 6H), 1.06-1.86(m, 15H), 2.03-2.34(m, 3H), 2.11(dd, J= 18.9, 11.7Hz, 1H), 2.59-3.67(m, 8H), 3.86(t, J=6.5Hz, 2H), 4.46(dt, J=1.8, 7.2Hz, 1H), 5.84(dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H), 7.04(dt, J=15.6, 7.1Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3388, 2929, 2858, 2230, 1743, 1697, 1653, 1460, 1402, 1379, 1283, 1158, 1045, 1017, 984, 729, 670, 539, 447
(2E,11S,17S)-11-데옥시-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.82-0.97(m, 6H), 1.05-1.78(m, 15H), 2.08-2.82(m, 8H), 2.86-3.13(m, 3H), 3.59-3.88(m, 3H), 4.38-4.53(m, 1H), 5.80-5.90(m, 1H), 7.05(dt, J=15.8, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3389, 2929, 2858, 2230, 1739, 1696, 1653, 1461, 1402, 1378, 1285, 1164, 1046, 984, 729, 670
<실시예 11>
(11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 58) 및 (11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 59)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (17R)-17,20-디메틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (17R)-17,20-디메틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.82-0.99(m, 6H), 1.08-2.00(m, 16H), 2.27-2.46(m, 3H), 3.41-3.48(m, 1H), 3.77(s, 3H), 4.33-4.49(m, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.3Hz, 1H), 7.48(dd, J= 5.7, 2.5Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3416, 2953, 2929, 2860, 2237, 1715, 1591, 1459, 1435, 1379, 1258, 1179, 1077, 819, 753, 561
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.83-1.01(m, 3H), 0.94(d, J=6.7Hz, 3H), 1.08-1.84(m, 15H), 2.12(dd, J=18.9, 11.8Hz, 1H), 2.22-2.41(m, 3H), 2.47-2.94(m, 3H), 2.79(ddd, J=18.9, 8.0, 1.2Hz, 1H), 2.88(dt, J=13.8, 6.2Hz, 1H), 3.14(dt, 13.8, 6.6Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.8, 10.4, 8.0Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.80-3.91(m, 2H), 4.39-4.50(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3409, 2953, 2929, 2869, 2236, 1745, 1714, 1460, 1435, 1402, 1379, 1258, 1155, 1076, 819, 753, 561
(11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.79-1.02(m, 6H), 1.04-1.93(m, 16H), 2.24-3.15(m, 7H), 3.10(ddd, J= 10.1, 5.3, 1.7Hz, 1H), 3.60-3.69(m, 3H), 3.65(ddd, J=6.9, 5.3, 3.6Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 4.37-4.54(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3410, 2953, 2927, 2858, 2236, 1743, 1712, 1638, 1459, 1435, 1402, 1377, 1261, 1158, 1076, 820, 753, 561
<실시예 12>
(11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 70) 및 (11S,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 71)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (17R)-3-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (17R)-3-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.80-2.18(m, 22H), 2.35-2.50(m, 1H), 3.42-3.65(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.09(s, 2H), 4.37-4.50(m, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H).
IR(순물질) cm-1;
3435, 2953, 2929, 2870, 1755, 1711, 1591, 1458, 1438, 1379, 1346, 1286, 1212, 1139, 1061, 812, 707, 582
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-1.86(m, 18H), 0.91(t, J=7.0Hz, 3H), 2.12(dd, J=18.8, 11.9Hz, 1H), 2.22-2.36(m, 1H), 2.40-2.97(m, 5H), 3.13(dt, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 3.27(ddd, J=11.9, 10.3, 8.0Hz, 1H), 3.47-3.63(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.78-3.90(m, 2H), 4.08(s, 2H), 4.37-4.49(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2953, 2929, 2870, 1745, 1458, 1439, 1401, 1379, 1284, 1214, 1140, 1048, 706, 593
(11S,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-1.82(m, 18H), 0.92(t, J=7.1Hz, 3H), 2.35-2.70(m, 5H), 2.86-3.05(m, 2H), 3.11(ddd, J=9.9, 5.3, 1.7Hz, 1H), 3.54(t, J=5.8Hz, 2H), 3.59-3.67(m, 1H), 3.71-3.86(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.41-4.52(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2953, 2929, 2870, 1745, 1638, 1459, 1439, 1401, 1379, 1286, 1214, 1139, 1049, 706, 579
<실시예 13>
(11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 74)
실시예 12에서 얻은 (11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.80-1.90(m, 18H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H), 2.07-2.93(m, 8H), 3.05-3.17(m, 1H), 3.22-3.34(m, 1H), 3.55-3.65(m, 2H), 3.85(t, J=6.2Hz, 2H), 4.08(s, 2H), 4.38-4.51(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2928, 2870, 2236, 1740, 1621, 1460, 1429, 1348, 1228, 1131, 1049, 726, 677, 542
<실시예 14>
(11R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 78) 및 (11S,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 79)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (17S)-3-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (17S)-3-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.84-0.96(m, 6H), 1.08-2.10(m, 15H), 2.13(d, J=5.9Hz, 1H), 2.38-2.50(m, 1H), 3.42-3.62(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.09(s, 2H), 4.35-4.52(m, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.2Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3442, 2953, 2929, 2870, 2242, 1752, 1712, 1591, 1459, 1439, 1378, 1346, 1285, 1212, 1139, 1043, 811, 706, 581
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-0.96(m, 6H), 1.09-1.90(m, 15H), 2.12(dd, J=18.8, 11.6Hz, 1H), 2.20 -2.36(m, 1H), 2.48-2.98(m, 5H), 3.13(dt, J=14.0, 6.7Hz, 1H), 3.27(ddd, J= 11.6, 10.5, 8.0Hz, 1H), 3.48-3.64(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.78-3.89(m, 2H), 4.08(s, 2H), 4.37-4.50(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2929, 2870, 2242, 1745, 1458, 1439, 1401, 1379, 1352, 1284, 1214, 1138, 1045, 705, 669
(11S,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.83-0.97(m, 6H), 1.08-1.81(m, 15H), 2.46-3.05(m, 5H), 2.91(dt, J= 13.3, 5.8Hz, 1H), 2.99(dt, J=13.3, 5.8Hz, 1H), 3.12(ddd, J=9.9, 5.4, 1.8Hz, 1H), 3.54(t, J=6.8Hz, 2H), 3.59-3.68(m, 1H), 3.71-3.88(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.47(t, J=6.8Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2953, 2929, 2870, 2242, 1745, 1459, 1439, 1401, 1378, 1286, 1217, 1138, 1045, 1018, 706, 580
<실시예 15>
(11R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 82)
실시예 14에서 얻은 (11R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.82-0.96(m, 6H), 1.06-1.86(m, 15H), 2.13(dd, J=18.9, 11.7Hz, 1H), 2.22 -2.36(m, 1H), 2.62-3.21(m, 6H), 3.11(dt, J=13.8, 6.7Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.3, 10.5, 8.0Hz, 1H), 3.52-3.64(m, 2H), 3.80-3.98(m, 2H), 4.08(s, 2H), 4.39-4.52(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
34OO, 2928, 2870, 2242, 1740, 1459, 1401, 1380, 1352, 1224, 1131, 1045, 1018, 729, 676
<실시예 16>
(11R,17R)-3-티아-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 98) 및 (11S,17R)-3-티아-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 99)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (17R)-3-티아-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (17R)-3-티아-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.83-0.98(m, 6H), 1.12-1.98(m, 16H), 1.87(d, J=5.7Hz, 1H), 2.34-2.47(m, 1H), 2.67(t, J=6.9Hz, 2H), 3.24(s, 2H), 3.41-3.49(m, 1H), 3.75(s, 3H), 6.19 (dd, J=5.7, 2.3Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2952, 2928, 2858, 2229, 1734, 1708, 1590, 1541, 1458, 1436, 1383, 1345, 1282, 1155, 1132, 1054, 1010, 590
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,17R)-3-티아-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.82-1.02(m, 6H), 1.08-1.86(m, 17H), 2.12(dd, J=18.9, 11.6Hz, 1H), 2.17-2.37(m, 1H), 2.54-2.97(m, 5H), 3.05-3.37(m, 2H), 3.23(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.85(t, J=6.3Hz, 2H), 4.37-4.50(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2952, 2928, 2858, 2360, 2235, 1740, 1459, 1436, 1402, 1379, 1348,1282, 1196, 1153, 1046, 1011, 729, 593
(11S,17R)-3-티아-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.83-0.99(m, 6H), 1.10-1.85(m, 17H), 2.49-2.70(m, 5H), 2.91-3.03(m, 2H), 3.04-3.15(m, 1H), 3.23(s, 2H), 3.57-3.68(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.71-3.85(m, 2H), 4.40-4.54(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2952, 2928, 2858, 2229, 1740, 1638, 1459, 1436, 1405, 1379, 1283, 1222, 1197, 1154, 1049, 1010, 848, 730
<실시예 17>
(11R,17R)-3-티아-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 100)
실시예 16에서 얻은 (11R,17R)-3-티아-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.86-0.97(m, 6H), 1.10-1.90(m, 16H), 2.14(dd, J=18.7, 11.6Hz, 1H), 2.23 -2.37(m, 1H), 2.65-2.95(m, 7H), 3.04-3.16(m, 1H), 3.20-3.34(m, 1H), 3.23(s, 2H), 3.86(t, J=6.3Hz, 2H), 4.44-4.55(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3399, 2928, 2858, 2360, 2229, 1740, 1459, 1401, 1380, 1348, 1284, 1154, 1048, 1009, 729, 669
<실시예 18>
(11R,15R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13, 14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 72) 및 (11S,15R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 73)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (15R,17R)-3-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (15R,17R)-3-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.77-1.00(m, 6H), 1.06-2.16(m, 15H), 2.08(d, J=5.7Hz, 1H), 2.36-2.52(m,1H), 3.37-3.66(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.09(s, 2H), 4.30-4.54(m, 1H), 6.19(dd, J=5,7, 2.4Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2953, 2929, 2870, 2229, 1953, 1755, 1708, 1591, 1542, 1458, 1438, 1378, 1346, 1286, 1210, 1139, 1042, 846, 809, 757, 706, 596
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,15R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13, 14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.83-0.96(m, 6H), 1.08-1.88(m, 14H), 2.03-2.97(m, 7H), 2.12(dd, J= 18.8, 11.8Hz, 1H), 3.12(dt, J=13.8, 6.5Hz, 1H), 3.26(ddd, J=11.8, 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.46-3.63(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.77-3.90(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.36-4.52(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2929, 2870, 1745, 1459, 1439, 1401, 1380, 1352, 1284, 1213, 1138, 1045, 706, 596
(11S,15R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.81-0.97(m, 6H), 1.06-1.81(m, 15H), 2.26-2.78(m, 5H), 2.85-3.05(m, 2H), 3.12(ddd, J=9.8, 5.5, 1.9Hz, 1H), 3.54(t, J=5.8Hz, 2H), 3.63(ddd, J=6.9, 5.5, 4.4Hz, 1H), 3.71-3.85(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.39-4.51(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2952, 2929, 2870, 1742, 1697, 1638, 1438, 1401, 1378, 1285, 1214, 1138, 1045, 846, 769
<실시예 19>
(11R,15R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13, 14-디데히드로-PGE1(화합물 76)
실시예 18에서 얻은 (11R,15R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.78-1.00(m, 6H), 1.04-1.88(m, 15H), 2.13(dd, J=18.9, 11.7Hz, 1H), 2.22 -2.37(m, 1H), 2.52-3.01(m, 3H), 3.11(dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.7, 10.5, 7.7Hz, 1H), 3.22-3.96(m, 5H), 3.85(t, J=6.4Hz, 2H), 4.09(s, 2H), 4.40-4.53(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3399, 2929, 2870, 2235, 1740, 1460, 1429, 1402, 1379, 1351, 1283, 1223, 1135, 1045, 1018, 756, 676, 578
<실시예 20>
(11R,15R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13, 14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 80) 및 (11S,15R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 81)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (15R,17S)-3-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (15R,17S)-3-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.82-2.10(m, 21H), 2.04(d, J=5.7Hz, 1H), 2.36-2.51(m, 1H), 3.42-3.64(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.09(s, 2H), 4.35-4.52(m, 1H), 6.18(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H),7.47(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2953, 2929, 2870, 2224, 1952, 1755, 1708, 1590, 1458, 1438, 1379, 1346, 1286, 1210, 1139, 1061, 846, 809, 742, 590, 503
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,15R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13, 14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-1.88(m, 21H), 2.12(dd, J=18.8, 11.8Hz, 1H), 2.14-2.36(m, 1H), 2.51 (t, J=6.2Hz, 1H), 2.63-2.97(m, 2H), 2.68(ddd, J=11.5, 10.5, 1.9Hz, 1H), 2.88 (dt, J=13.9, 6.1Hz, 1H), 3.12(dt, J=13.9, 6.5Hz, 1H), 3.26(ddd, J=11.8, 10.5, 7.9Hz, 1H), 3.48-3.63(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.79-3.90(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.37-4.51(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2953, 2929, 2870, 2235, 1745, 1458, 1439, 1401, 1379, 1284, 1214, 1140, 1047, 706, 579
(11S,15R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-1.81(m, 21H), 2.37(t, J=6.2Hz, 1H), 2.52-2.61(m, 4H), 2.86-3.05(m, 2H), 3.12(ddd, J=9.7, 5.4, 1.9Hz, 1H), 3.54(t, J=5.9Hz, 2H), 3.63(ddd, J=6.8, 5.4, 4.0Hz, 1H), 3.73-3.84(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.41-4.50(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3431, 2952, 2929, 2870, 2229, 1745, 1697, 1638, 1456, 1439, 14O1, 1379, 1287, 1217, 1138, 1049, 846, 706, 580
<실시예 21>
(11R,15R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13, 14-디데히드로-PGE1(화합물 84)
실시예 20에서 얻은 (11R,15R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-0.96(m, 6H), 1.09-1.86(m, 15H), 2.13(dd, J=18.9, 11.7Hz, 1H), 2.23 -2.36(m, 1H), 2.64-3.36(m, 7H), 2.88(dt, J=13.9, 6.4Hz, 1H), 3.54-3.64(m,2H), 3.85(t, J=6.4Hz, 2H), 4.09(s, 2H), 4.42-4.52(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2929, 2870, 2235, 1740, 1460, 1402, 1379, 1351, 1223, 1135, 1050, 955, 729, 676
<실시예 22>
(11R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17 -메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 89) 및 (11S,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 90)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (17S)-3-옥사-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (17S)-3-옥사-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.82-2.10(m, 16H), 1.60(s, 3H), 1.68(d, J=0.9Hz, 3H), 2.15(d, J=5.7Hz, 1H), 2.35-2.50(m, 1H), 3.42-3.64(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.37-4.51 (m, 1H), 5.03-5.17(m, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.7, 2.4Hz,1H)
IR(순물질) cm-1;
3436, 2929, 2866, 2229, 1952, 1755, 1711, 1591, 1545, 1438, 1377, 1346, 1287, 1211, 1140, 1033, 886, 811, 706, 580
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17 -메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-2.06(m, 16H), 1.61(s, 3H), 1.68(d, J=0.9Hz, 3H), 2.13(dd, J=18.8, 11.7Hz, 1H), 2.20-2.36(m, 1H), 2.46(t, J=6.4Hz, 1H), 2.62-2.98(m, 3H), 2.87 (dt, J=13.8, 6.1Hz, 1H), 3.12(dt, J=13.8, 6.5Hz, 1H), 3.26(ddd, J=11.7, 10.5, 7.9Hz, 1H), 3.46-3.64(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.78-3.90(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.37-4.52(m, 1H), 5.05-5.14(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2928, 2869, 2229, 1745, 1438, 1401, 1378, 1284, 1213, 1138, 1045, 705, 580
(11S,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.85-2.08(m, 16H), 1.61(s, 3H), 1.68(d, J=1.1Hz, 3H), 2.40-2.68(m, 4H), 2.78(d, J=4.8Hz, 1H), 2.86-3.05(m, 2H), 3.11(ddd, J=9.9, 5.3, 1.7Hz, 1H), 3.53(t, J=5.9Hz, 2H), 3.63(ddd, J=6.8, 5.3, 3.8Hz, 1H), 3.70-3.86(m, 2H), 3,75(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.38-4.53(m, 1H), 5.04-5.15(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3431, 2924, 2869, 2235, 1745, 1697, 1641, 1439, 1401, 1376, 1287, 1214, 1138, 1045, 706, 580
<실시예 23>
(11R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17 -메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 91)
실시예 22에서 얻은 (11R,17S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-2.09(m, 16H), 1.61(s, 3H), 1.68(s, 3H), 2.13(dd, J=18.9, 11.7Hz,1H), 2.22-2.37(m, 1H), 2.52-3.20(m, 6H), 3.11(dt, J=13.8, 6.5Hz, 1H), 3.28 (ddd, J=11.7, 10.5, 7.9Hz, 1H), 3.52-3.67(m, 2H), 3.74-3.93(m, 2H), 4.08(s, 2H), 4.40-4.53(m, 1H), 5.04-5.15(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2928, 2235, 1740, 1434, 1401, 1378, 1351, 1227, 1132, 1045, 676
<실시예 24>
(11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17 -메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 92) 및 (11S,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 93)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (17R)-3-옥사-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (17R)-3-옥사-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.90-0.97(m, 3H), 1.10-2.05(m, 13H), 1.60(s, 3H), 1.68(s, 3H), 2.08(d, J=5.8Hz, 1H), 2.38-2.50(m, 1H), 3.43-3.63(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.09(s, 2H),4.39-4.50(m, 1H), 5.04-5.14(m, 1H), 6.16-6.21(m, 1H), 7.43-7.50(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2929, 2866, 2229, 1755, 1711, 1591, 1545, 1438, 1377, 1346, 1287, 1210, 1139, 1059, 887, 812, 706, 579, 429
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17 -메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.90-0.97(m, 3H), 1.10-2.03(m, 15H), 1.60(s, 3H), 1.68(s, 3H), 2.12(dd, J=18.8, 11.7Hz, 1H), 2.27-2.36(m, 1H), 2.62-2.93(m, 2H), 2.87(dt, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 3.12(dt, J=13.8, 6.4Hz, 1H), 3.27(ddd, J=11.7, 10.5, 7.8Hz, 1H), 3.48-3.58(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.80-3.87(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.39-4.49(m, 1H), 5.05-5.13(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2928, 2869, 2235, 1745, 1439, 1401, 1378, 1284, 1213, 1139, 1046, 705, 580
(11S,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.94(d, J=6.5Hz, 3H), 1.12-2.06(m, 15H), 1.60(s, 3H), 1.68(s, 3H), 2.47 -2.66(m, 3H), 2.85-3.05(m, 2H), 3.07-3.16(m, 1H), 3.48-3.57(m, 2H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.69-3.83(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 5.05-5.13(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2928, 2869, 1742, 1438, 1401, 1377, 1284, 1213, 1138, 1046, 846, 741, 579
<실시예 25>
(11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17 -메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 94)
실시예 24에서 얻은 (11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-이소프로필리덴-17-메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.95(d, J=6.7Hz, 3H), 1.12-2.06(m, 16H), 1.61(s, 3H), 1.68(d, J=1.1Hz,3H), 2.13(dd, J=19.0, 11.7Hz, 1H), 2.22-2.36(m, 1H), 2.62-2.86(m, 2H), 2.88 (dt, J=13.8, 6.2Hz, 1H), 3.11(dt, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 3.27(ddd, J=11.7, 10.3, 8.0Hz, 1H), 3.54-3.64(m, 2H), 3.81-3.88(m, 2H), 4.09(s, 2H), 4.39-4.51(m, 1H), 5.04-5.14(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2929, 2235, 1740, 1434, 1402, 1378, 1351, 1223, 1135, 1049, 676
<실시예 26>
(11R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 95) 및 (11S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 96)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 3-옥사-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 3-옥사-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.86-0.93(m, 3H), 1.22-1.80(m, 14H), 2.12(d, J=5.8Hz, 1H), 2.40-2.47(m, 1H), 3.44-3.59(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.30-4.40(m, 1H), 6.18(dd,J=5.7, 2.4Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.7, 2.5Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3436, 2934, 2860, 2235, 1954, 1755, 1708, 1591, 1545, 1438, 1399, 1378, 1345, 1287, 1211, 1139, 1028, 888, 847, 811, 773, 706, 580
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.86-0.94(m, 3H), 1.22-1.88(m, 16H), 2.12(dd, J=18.7, 11.7Hz, 1H), 2.22 -2.37(m, 1H), 2.63-2.93(m, 3H), 3.12(dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 3.27(ddd, J= 11.7, 10.8, 8.1Hz, 1H), 3.48-3.60(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.84(t, J=6.4Hz, 2H), 4.08(s, 2H), 4.30-4.42(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3435, 2933, 2860, 2229, 1745, 1439, 1401, 1348, 1283, 1214, 1138, 1045, 707, 580
(11S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.86-0.94(m, 3H), 1.20-1.80(m, 16H), 2.52-2.66(m, 3H), 2.86-3.05(m, 2H), 3.08-3.16(m, 1H), 3.48-3.58(m, 2H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.72-3.83(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.34-4.42(m, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2930, 2862, 2229, 1740, 1439, 1401, 1284, 1218, 1138, 1046, 1014, 847, 706, 580
<실시예 27>
(11R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 97)
실시예 26에서 얻은 (11R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-13, 14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.85-0.95(m, 3H), 1.22-1.84(m, 18H), 2.13(dd, J=18.8, 11.7Hz, 1H), 2.23 -2.36(m, 1H), 2.69(ddd, J=13.5, 10.6, 1.9Hz, 1H), 2.80(ddd, J=18.8, 7.9, 1.4 Hz, 1H), 2.88(dt, J=13.9, 6.3Hz, 1H), 3.11(dt, J=13.9, 6.3Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.7, 10.6, 7.9Hz, 1H), 3.54-3.64(m, 2H), 3.85(t, J=6.3Hz, 1H), 4.09(s,2H), 4.41(dt, J=1.9, 6.6Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1;
3400, 2933, 2860, 2235, 1740, 1402, 1347, 1223, 1132, 1046, 729, 676
<실시예 28>
(2E,11R,17R)-11-데옥시-17,20-디메틸-11-(2-히드록시에틸티오)-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 44) 및 (2E,11S,17R)-11-데옥시-17,20-디메틸-11-(2-히드록시에틸티오)-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 46)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (2E,17R)-17,20-디메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (2E,17R)-17,20-디메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.81-0.99(m, 6H), 1.06-2.08(m, 16H), 2.13-2.48(m, 3H), 3.38-3.48(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.37-4.56(m, 1H), 5.84(dt, J=15.6, 1.4Hz, 1H), 6.19(dd, J=5.6, 2.2Hz, 1H), 6.98(dt, J=15.6, 7.0Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.6, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3441, 2952, 2929, 2858, 2224, 1718, 1697, 1654, 1591, 1457, 1436, 1379, 1342, 1273, 1201, 1177, 1155, 1110, 1038, 981, 855
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(2E,11R,17R)-11-데옥시-17,20-디메틸-11-(2-히드록시에틸티오)-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.83-0.97(m, 6H), 1.06-1.85(m, 15H), 2.04-2.97(m, 7H), 2.11(dd, J=18.8, 11.7Hz, 1H), 2.87(dt, J=13.9, 6.2Hz, 1H), 3.14(dt, J=13.9, 6.8Hz, 1H), 3.28 (ddd, J=11.7, 10.4, 7.9Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.79-3.91(m, 2H), 4.45(ddd, J=8.0, 5.9, 1.8Hz, 1H), 5.83(dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H), 6.96(dd, J=15.6, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3416, 2952, 2929, 2859, 2229, 1740, 1723, 1653, 1457, 1436, 1401, 1376, 1311, 1278, 1202, 1174, 1158, 1045, 984, 844
(2E,11S,17R)-11-데옥시-17,20-디메틸-11-(2-히드록시에틸티오)-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.84-0.99(m, 6H), 1.08-1.83(m, 15H), 2.15-3.13(m, 9H), 3.08(ddd, J= 10.2, 5.4, 1.6Hz, 1H), 3.62(ddd, J=6.9, 5.4, 3.7Hz, 1H), 3.66-3.90(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.40-4.53(m, 1H), 5.83(dt, J=15.7, 1.5Hz, 1H), 6.96(dt, J=15.7, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3432, 2952, 2929, 2862, 2229, 1734, 1709, 1654, 1460, 1436, 1401, 1376, 1314, 1278, 1201, 1163, 1045, 981, 847
<실시예 29>
(2E,11R,17R)-11-데옥시-17,20-디메틸-11-(2-히드록시에틸티오)-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1(화합물 45)
실시예 28에서 얻은 (2E,11R,17R)-11-데옥시-17,20-디메틸-11-(2-히드록시에틸티오)-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.83-0.96(m, 6H), 1.06-1.84(m, 18H), 2.11(dd, J=19.0, 11.7Hz, 1H), 2.18 -2.33(m, 3H), 2.60-2.96(m, 2H), 2.87(dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 3.15(dt, J=14.0, 6.2Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.7, 10.4, 7.8Hz, 1H), 3.79-3.89(m, 2H), 4.38-4.49 (m, 1H), 5.84(dt, J=15.7, 1.6Hz, 1H), 7.06(dt, J=15.7, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3368, 2929, 2857, 1743, 1697, 1653, 1460, 1384, 1284, 1155, 1048
<실시예 30>
(2E,11S,17R)-11-데옥시-17,20-디메틸-11-(2-히드록시에틸티오)-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1(화합물 47)
실시예 28에서 얻은 (2E,11S,17R)-11-데옥시-17,20-디메틸-11-(2-히드록시에틸티오)-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.83-0.96(m, 6H), 1.08-1.82(m, 18H), 2.17-2.34(m, 2H), 2.46-2.67(m, 2H), 2.86-3.12(m, 3H), 3.58-3.66(m, 1H), 3.73-3.88(m, 3H), 4.45-4.55(m, 1H), 5.79-5.89(m, 1H), 7.05(dt, J=15.7, 7.1Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3390, 2929, 2862, 1739, 1697, 1653, 1462, 1404, 1284, 1163, 1048, 984
<실시예 31>
(11R,16S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 101) 및 (11S,16S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 102)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (16S)-3-옥사-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (16S)-3-옥사-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.89(t, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 1.04-2.06(m, 15H), 2.10(d, J=5.9Hz, 1H), 2.30-2.48(m, 1H), 3.43-3.64(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.22-4.34(m, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.2Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3467, 2929, 2859, 2212, 1752, 1708, 1591, 1459, 1438, 1383, 1346, 1285, 1211, 1139, 1026, 895, 810, 768, 605
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,16S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.89(t, J=6.8Hz, 3H), 1.00(d, J=6.7Hz, 3H), 1.16-1.76(m, 15H), 2.13(dd, J=18.8, 11.7Hz, 1H), 2.24-2.36(m, 1H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.61-2.94(m, 4H), 3.11(dt, J=14.0, 6.6Hz, 1H), 3.18-3.36(m, 1H), 3.46-3.58(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.77-3.89(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.24-4.32(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3435, 2928, 2859, 1745, 1459, 1439, 1401, 1380, 1352, 1283, 1214, 1140, 1044, 1016, 726, 580
(11S,16S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.89(t, J=6.8Hz, 3H), 1.00(d, J=6.7Hz, 3H), 1.12-1.80(m, 15H), 2.36(br s, 1H), 2.47-2.67(m, 4H), 2.84-3.03(m, 2H), 3.13(ddd, J=9.6, 5.6, 1.9Hz, 1H), 3.47-3.58(m, 2H), 3.60-3.68(m, 1H), 3.70-3.84(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.28-4.34(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3435, 2928, 2859, 1742, 1638, 1459, 1438, 1401, 1378, 1284, 1215, 1139, 1045, 1016, 706, 579
<실시예 32>
(11R,16S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 103)
실시예 31에서 얻은 (11R,16S)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.89(t, J=6.7Hz, 3H), 1.00(d, J=6.7Hz, 3H), 1.10-1.88(m, 15H), 2.13(dd, J=18.9, 11.6Hz, 1H), 2.22-2.39(m, 1H), 2.52-2.61(m, 1H), 2.65-3.01(m, 4H), 3.10(dt, J=13.8, 6.5Hz, 1H), 3.22-4.22(m, 1H), 3.29(ddd, J=11.6, 10.7, 8.1Hz, 1H), 3.51-3.63(m, 2H), 3.84(t, J=6.4Hz, 2H), 4.09(s, 2H), 4.26-4.36(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3400, 2929, 2859, 2235, 1740, 1460, 1402, 1351, 1224, 1134, 1044, 1014, 728, 676
<실시예 33>
(11R,16R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 104) 및 (11S,16R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 105)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (16R)-3-옥사-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (16R)-3-옥사-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+D2O, 300MHz)δppm;
0.89(t, J=6.8Hz, 3H), 0.96(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-2.02(m, 15H), 2.38-2.49(m, 1H), 3.45-3.59(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.24(dd, J=4.9, 1.9Hz, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3468, 2930, 2859, 2211, 1752, 1708, 1592, 1545, 1459, 1439, 1380, 1346, 1283, 1212, 1139, 1027, 887, 811, 772, 706, 580
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,16R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3+D2O, 300MHz)δppm;
0.83-1.03(m, 3H), 0.99(d, J=6.7Hz, 3H), 1.08-1.90(m, 15H), 2.13(dd, J=18.8, 11.8Hz, 1H), 2.23-2.38(m, 1H), 2.63-2.97(m, 3H), 3.12(dt, J=13.8, 6.5Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.8, 10.5, 7.8, 1H), 3.46-3.65(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.83(t, J=6.5Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 4.20-4.30(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3435, 2929, 2859, 2235, 1745, 1459, 1439, 1401, 1378, 1283, 1214, 1139, 1045, 726, 580, 428
(11S,16R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.83-1.03(m, 3H), 1.00(d, J=6.7Hz, 3H), 1.12-1.82(m, 15H), 2.00-2.44(m, 2H), 2.47-2.78(m, 3H), 2.84-3.04(m, 2H), 3.13(ddd, J=9.8, 5.4, 1.9Hz, 1H), 3.53(t, J=5.8Hz, 2H), 3.59-3.68(m, 1H), 3.71-3.87(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.20-4.34(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3432, 2929, 2859, 2235, 1745, 1697, 1637, 1456, 1439, 1401, 1376, 1284, 1217, 1138, 1046, 1015, 888, 706, 580
<실시예 34>
(11R,16R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 106)
실시예 33에서 얻은 (11R,16R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+D2O, 300MHz)δppm;
0.83-1.05(m, 6H), 1.10-1.90(m, 17H), 2.13(dd, J=18.8, 11.8Hz, 1H), 2.23 -2.37(m, 1H), 2.52-3.03(m, 2H), 2.87(dt, J=14.0, 6.1Hz, 1H), 3.11(dt, J=14.0, 6.5Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.8, 10.3, 7.9Hz, 1H), 3.40-4.00(m, 3H), 3.57(t, J= 5.8Hz, 2H), 4.09(s, 2H), 4.23-4.33(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3426, 2929, 2859, 1740, 1459, 14O1, 1379, 1348, 1224, 1135, 1045, 1013, 940, 727, 676
<실시예 35>
(11R,15RS)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,16-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 107) 및 (11S,15RS)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,16-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 108)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (15RS)-3-옥사-16,16-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (15RS)-3-옥사-16,16-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.86-0.99(m, 9H), 1.18-2.02(m, 13H), 2.38-2.47(m, 1H), 3.46-3.60(m, 3H), 3.76(s, 3H), 4.04-4.15(m, 1H), 4.08(s, 2H), 6.19(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.3Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3468, 2955, 2933, 2870, 2207, 1752, 1708, 1591, 1542, 1458, 1438, 1384, 1345, 1283, 1212, 1139, 1033, 811, 706, 579
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,15RS)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,16-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.86-0.99(m, 9H), 1.16-3.36(m, 20H), 2.14(dd, J=18.7, 11.7Hz, 1H), 3.48-3.58(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.78-3.91(m, 2H), 4.04-4.15(m, 1H), 4.07(s, 2H)
IR(순물질) cm-1:
3435, 2955, 2932, 2870, 1745, 1439, 1384, 1283, 1214, 1139, 1039, 767, 729, 579
(11S,15RS)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,16-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.86-0.98(m, 9H), 1.16-1.78(m, 13H), 2.31-2.41(m, 1H), 2.43-2.60(m, 4H), 2.82-3.02(m, 2H), 3.11-3.18(m, 1H), 3.48-3.84(m, 4H), 3.76(s, 3H), 4.03-4.15(m, 1H), 4.07(s, 2H)
IR(순물질) cm-1:
3435, 2955, 2932, 2870, 2229, 1742, 1638, 1439, 1384, 1284, 1215, 1139, 1039, 706, 579
<실시예 36>
(11R,15RS)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,16-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 109)
실시예 35에서 얻은 (11R,15RS)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-16,16-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.85-1.02(m, 9H), 1.14-1.86(m, 12H), 2.14(dd, J=18.9, 11.4Hz, 1H), 2.24 -3.36(m, 9H), 3.54-3.66(m, 2H), 3.79-3.88(m, 2H), 4.06-4.17(m, 1H), 4.09(s, 2H)
IR(순물질) cm-1:
3431, 2933, 2870, 2229, 1740, 1468, 1432, 1385, 1364, 1281, 1223, 1135, 1024, 761, 676
<실시예 37>
(11R,17R)-4-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 85) 및 (11S,17R)-4-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 86)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (17R)-4-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (17R)-4-옥사-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.81-1.05(m, 3H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H), 1.07-2.04(m, 14H), 2.42(ddd, J= 9.2, 4.6, 3.3Hz, 1H), 2.58(t, J=6.3Hz, 2H), 3.39-3.60(m, 3H), 3.61-3.83(m, 2H), 3.70(s, 3H), 4.28-4.54(m, 1H), 6.18(dd, J=5.7, 2.2Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3436, 2955, 2930, 2871, 2214, 1740, 1708, 1457, 1438, 1376, 1326, 1262, 1198, 1179, 1116, 1068, 1028, 848
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(11R,17R)-4-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.75-1.02(m, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 1.04-3.00(m, 19H), 2.12(dd, J=18.9, 11.6Hz, 1H), 2.57(t, J=6.4Hz, 2H), 3.15(dt, J=20.4, 6.3Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.6, 10.4, 7.8Hz, 1H), 3.36-3.55(m, 2H), 3.68(t, J=6.4Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.85(t, J=6.3Hz, 2H), 4.34-4.53(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3432, 2955, 2929, 2871, 2236, 1746, 1740, 1456, 1440, 1402, 1380, 1326,1282, 1197, 1179, 1154, 1116, 1062, 849, 590
(11S,17R)-4-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.81-1.04(m, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 1.08-3.18(m, 20H), 2.58(t, J= 6.4Hz, 2H), 3.11(ddd, J=9.8, 5.3, 1.8Hz, 1H), 3.31-3.85(m, 5H), 3.69(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.36-4.56(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3432, 2953, 2929, 2871, 2236, 1740, 1456, 1439, 1402, 1376, 1338, 1284, 1198, 1177, 1116, 1062, 849, 593
<실시예 38>
(11R,17R)-4-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1(화합물 87)
실시예 37에서 얻은 (11R,17R)-4-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.78-1.00(m, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 1.06-2.00(m, 14H), 2.12(dd, J=18.9, 11.5Hz, 1H), 2.23-4.63(m, 9H), 2.58(t, J=5.8Hz, 2H), 2.79(ddd, J=18.9, 7.8, 1.6Hz, 1H), 2.87(dt, J=14.0, 6.2Hz, 1H), 3.12(dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 3.30(ddd, J=11.5, 10.4, 7.8Hz, 1H), 3.70(t, J=5.8Hz, 2H)
IR(순물질) cm-1:
3400, 2956, 2930, 2870, 2236, 1746, 1740, 1456, 1402, 1380, 1326, 1283, 1196, 1158, 1116, 1056, 935, 844, 594
<실시예 39>
(11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸술피닐)-17,20-디메틸-13,14 -디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 75)
실시예 12에서 얻은 (11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (40 mg)의 메탄올 (2.2 ㎖) 용액에 과요오드산나트륨 (71 mg)의 수 (0.9 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하여 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-포화 식염수의 혼합액에 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하여 유기층과 함께 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 여과, 농축 후 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물 (39 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.82-0.97(m, 6H), 1.08-2.16(m, 15H), 2.30-2.63(m, 3H), 2.71-3.02(m, 2H), 2.90(d, J=5.4Hz, 1H), 3.17-3.64(m, 5H), 3.76(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.10-4.26(m, 2H), 4.37-4.49(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3368, 2930, 2871, 2236, 1746, 1456, 1440, 1402, 1380, 1288, 1214, 1138, 1034, 996, 7O5
<실시예 40>
(11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸술포닐)-17,20-디메틸-13,14 -디데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 77)
실시예 12에서 얻은 (11R,17R)-3-옥사-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 (40 mg)의 클로로포름 (3 ㎖) 용액에 메타클로로과벤조산 (45 mg)을 실온에서 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-포화 중조수의 혼합액에 첨가하여 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하여 유기층과 함께 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 여과, 농축 후 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하여 표제 화합물 (33 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.85-0.99(m, 6H), 1.10-1.96(m, 15H), 2.39-2.51(m, 1H), 2.66-2.94(m, 4H), 3.06-3.17(m, 1H), 3.35(ddd, J=14.9, 5.5, 4.3Hz, 1H), 3.45-3.65(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.81(ddd, J=14.9, 7.8, 4.7Hz, 1H), 3.92-4.05(m, 1H), 4.08(s, 2H), 4.10-4.28(m, 2H), 4.40-4.53(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3470, 2956, 2930, 2870, 2236, 1752, 1746, 1456, 1440, 1402, 1380, 1321, 1284, 1224, 1127, 1062, 708, 526
<실시예 41>
(2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 52) 및 (2E,11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 53)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (2E,17R)-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (2E,17R)-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.76-2.50(m, 20H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H), 3.34-3.52(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.29-4.57(m, 1H), 5.85(dt, J=15.7, 1.5Hz, 1H), 6.19(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 6.99(dt, J=15.7, 7.0Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3436, 2954, 2930, 2871, 2214, 1718, 1654, 1594, 1546, 1460, 1437, 1381, 1274, 1201, 1178, 1044, 983, 871
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.81-1.00(m, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 1.07-1.90(m, 13H), 2.00-3.00(m, 7H), 2.11(dd, J=18.8, 11.7Hz, 1H), 2.88(dt, J=14.1, 6.4Hz, 1H), 3.14(dt, J=14.1, 6.4Hz, 1H), 3.27(ddd, J=11.7, 10.4, 7.9Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.86(t, J=6.4Hz, 2H), 4.45(ddd, J=8.1, 5.8, 1.9Hz, 1H), 5.83(dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H), 6.97(dt, J=15.6, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3400, 2930, 2871, 2230, 1746, 1724, 1654, 1460, 1438, 1384, 1314, 1278,1202, 1175, 1045, 984, 720
(2E,11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.78-1.00(m, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 1.04-1.88(m, 13H), 2.12-3.16(m, 10H), 3.57-3.68(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.87(dt, J=1.8, 5.9Hz, 2H), 4.41-4.55(m, 1H), 5.83(dt, J=15.7, 1.5Hz, 1H), 6.97(dt, J=15.7, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3400, 2930, 2871, 2230, 1740, 1734, 1654, 1460, 1437, 1402, 1384, 1278, 1202, 1163, 1046, 984, 740
<실시예 42>
(2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1(화합물 54)
실시예 41에서 얻은 (2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.81-1.02(m, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 1.06-3.42(m, 24H), 2.11(dd, J=18.8, 11.8Hz, 1H), 3.87(t, J=6.4Hz, 2H), 4.46(ddd, J=10.9, 5.9, 1.8Hz, 1H), 5.85(dt, J=15.7, 1.5Hz, 1H), 7.06(dt, J=15.7, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3368, 2930, 2871, 2236, 1740, 1697, 1654, 1460, 1402, 1383, 1347, 1283, 1228, 1158, 1048, 1016, 985, 876, 740, 670
<실시예 43>
(2E,11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-19,20-디놀-17-메틸-2,3,13,14 -테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 55) 및 (2E,11S)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-19,20-디놀-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 56)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (2E,17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 19,20-디놀-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (2E)-19,20-디놀-17-메틸 -2,3,13,14-테트라데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-2.50(m, 13H), 3.35-3.49(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.26-4.55(m, 1H), 5.85(dt, J=15.7, 1.5Hz, 1H), 6.19 (dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H), 6.98(dt, J=15.7, 6.9Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3436, 2953, 2868, 2214, 1718, 1654, 1594, 1541, 1466, 1437, 1386, 1368, 1274, 1202, 1176, 1114, 1039, 983, 860, 720
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(2E,11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-19,20-디놀-17-메틸-2,3,13,14 -테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18-1.96(m, 10H), 2.02-2.36(m, 4H), 2.12(dd, J=18.8, 11.7Hz, 1H), 2.58-2.97(m, 1H), 2.66(ddd, J=11.7, 10.5, 1,9Hz, 1H), 2.88(dt, J=13.9, 6.4Hz, 1H), 3.14(dt, J=13.9, 6.4Hz, 1H), 3.27(ddd, J=11.7, 10.5, 7.9Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.86(t, J=6.4Hz, 2H), 4.44(dt, J=1.9, 7.3Hz, 1H), 5.84(dt, J=15.7, 1.5Hz, 1H), 6.97(dt, J= 15.7, 6.9Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3427, 2930, 2869, 2236, 1734, 1654, 1462, 1456, 1436, 1402, 1368, 1278, 1202, 1174, 1045, 986, 924, 844, 720, 536
(2E,11S)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-19,20-디놀-17-메틸-2,3,13,14 -테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 1.19-2.01(m, 10H), 2.11-3.15(m, 9H), 3.57-3.68(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.81(dt, J=1.7, 6.0Hz, 2H), 4.47 (dt, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 5.83(dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H), 6.97(dt, J=15.6, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3400, 2930, 2867, 2230, 1734, 1654, 1466, 1437, 1402, 1385, 1368, 1278, 1202, 1164, 1045, 844, 720
<실시예 44>
(2E,11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-19,20-디놀-17-메틸-2,3,13,14 -테트라데히드로-PGE1(화합물 57)
실시예 41에서 얻은 (2E,11R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-19,20-디놀-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δppm;
0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H), 1.34-1.96(m, 9H), 2.01-3.38(m, 8H), 2.11(dd, J=18.9, 11.7Hz, 1H), 2.87(dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 3.15 (dt, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 3.28(ddd, J=11.7, 10.5, 7.9Hz, 1H), 3.86(t, J=6.4Hz, 2H), 4.44(dt, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 5.84(dt, J=15.6, 1.4Hz, 1H), 7.06(dt, J=15.6, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3368, 2930, 2869, 2236, 1740, 1697, 1654, 1466, 1402, 1368, 1284, 1218, 1163, 1046, 985, 670, 539
<실시예 45>
(2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-히드록시-17-메틸-2,3, 13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 119) 및 (2E,11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-히드록시-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 121)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (2E,17R)-20-히드록시-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (2E,17R)-20-히드록시-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.92-0.98(m, 3H), 1.15-1.98(m, 15H), 2.14-2.45(m, 3H), 3.39-3.45(m, 1H), 3.64(t, J=6.6Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 4.40-4.52(m, 1H), 5.85(d, J=15.7Hz, 1H), 6.19(dd, J=5.8, 2.3Hz, 1H), 6.98(dt, J=15.7, 7.0Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.8, 2.5Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3400, 2934, 2860, 2214, 1708, 1702, 1654, 1437, 1384, 1277, 1202, 1179, 1055, 876, 719
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-히드록시-17-메틸-2,3, 13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.88-1.00(m, 3H), 1.16-2.34(m, 19H), 2.12(dd, J=18.9, 11.7Hz, 1H), 2.60 -2.97(m, 3H), 3.13(dt, J=13.6, 6.8Hz, 1H), 3.21-3.34(m, 1H), 3.59-3.70(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.77-3.89(m, 2H), 4.40-4.52(m, 1H), 5.79-5.89(m, 1H), 6.90-7.04(m, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3400, 2930, 2860, 2236, 1740, 1724, 1654, 1438, 1402, 1384, 1283, 1203, 1176, 1046, 720
(2E,11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-히드록시-17-메틸-2,3, 13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.89-1.01(m, 3H), 1.35-1.86(m, 13H), 2.15-2.29(m, 4H), 2.47-2.66(m, 4H), 2.87-3.13(m, 3H), 3.58-3.88(m, 5H), 3.73(s, 3H), 4.44-4.54(m, 1H), 5.83 (dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H), 6.96(dt, J=15.6, 7.1Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3400, 2934, 2864, 2230, 1740, 1724, 1654, 1437, 1402, 1380, 1284, 1202, 1177, 1050, 720
<실시예 46>
(2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-메톡시-17-메틸-2,3, 13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 124) 및 (2E,11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-메톡시-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르 (화합물 126)
(1) 실시예 1(1)에 있어서, (17R)-17,20-디메틸-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르 대신에 (2E,17R)-20-메톡시-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 1(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (2E,17R)-20-메톡시-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGA1메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.90-0.98(m, 3H), 1.14-2.46(m, 18H), 3.30-3.45(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.39-4.52(m, 1H), 5.84(dt, J=15.7, 1.6Hz, 1H), 6.19(dd, J=5.6, 2.3Hz, 1H), 6.98(dt, J=15.7, 7.1Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.6, 2.3Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3436, 2930, 2860, 2214, 1718, 1702, 1654, 1437, 1384, 1273, 1201, 1116, 1039, 984, 670
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
(2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-메톡시-17-메틸-2,3, 13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.89-0.99(m, 3H), 1.15-1.85(m, 15H), 2.11(dd, J=19.0, 11.7Hz, 1H), 2.14-2.33(m, 3H), 2.60-2.93(m, 3H), 3.13(dt, J=13.7, 6.8Hz, 1H), 3.20-3.41(m, 3H), 3.33(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.78-3.89(m, 2H), 4.39-4.50(m, 1H), 5.83(d, J= 15.5Hz, 1H), 6.96(dt, J=15.5, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3420, 2930, 2860, 2236, 1745, 1724, 1654, 1456, 1436, 1402, 1278, 1202, 1116, 1045, 848, 720, 595
(2E,11S,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-메톡시-17-메틸-2,3, 13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.95(d, J=6.4Hz, 3H), 1.13-1.84(m, 13H), 2.16-2.28(m, 3H), 2.46-2.67 (m, 4H), 2.86-3.13(m, 3H), 3.30-3.41(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.58-3.66(m, 1H), 3.71-3.86(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.44-4.53(m, 1H), 5.83(dt, J=15.6, 1.6Hz, 1H), 6.96(dt, J=15.6, 7.0Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3427, 2930, 2860, 2236, 1740, 1724, 1654, 1437, 1401, 1278, 1202, 1178, 1116, 1045, 720
<실시예 47>
(2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-메톡시-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1(화합물 128)
실시예 47에서 얻은 (2E,11R,17R)-11-데옥시-11-(2-히드록시에틸티오)-20-메톡시-17-메틸-2,3,13,14-테트라데히드로-PGE1메틸에스테르를 사용하고, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm;
0.91-0.98(m, 3H), 1.16-1.86(m, 16H), 2.11(dd, J=18.9, 11.9Hz, 1H), 2.24 -2.34(m, 3H), 2.59-2.93(m, 3H), 3.07-3.51(m, 4H), 3.37(s, 3H), 3.85(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.40-4.50(m, 1H), 5.84(d, J=15.6Hz, 1H), 7.01(dt, J=15.6, 7.2Hz, 1H)
IR(순물질) cm-1:
3394, 2930, 2860, 2236, 1745, 1697, 1654, 1461, 1402, 1283, 1206, 1157, 1114, 1046, 986, 876, 666
<시험예>
[PGE1유도체의 인간 혈관 평활근 세포에 대한 DNA 합성 저해 활성의 측정]
24웰 플레이트 (코닝사 제조)에 정상 인간 대동맥 유래 혈관 세포 (쿠라보우 제조)의 5차 배양 세포를 1×104셀/웰로 파종하고 2일간 배양하였다. 배지를 증식용 배지 (SG2; 쿠라보우 제조)에서 기초 배지 (SB2; 쿠라보우 제조)로 교환하여 24시간 배양하였다. 여기에 피험 화합물을 포함하는 에탄올 용액을 첨가한 증식용배지 (SG2)를 첨가하였다. 이 때,3H-티미딘 (다이이찌 가가꾸 야꾸힝 제조)을 0.01 mci/웰로 첨가하여 24시간 배양한 후, 배양 상청을 흡인 제거하여 인산 완충액 (PBS)으로 세정하였다.
5 ％ 트리클로로아세트산 (TCA)을 첨가하여 4 ℃에서 20분간 방치한 후, TCA로 1회 세정하였다. PBS로 세정한 후, 0.5 M 수산화칼륨 수용액으로 용해하였다. 핵 내에3H-티미딘을 삽입한 세포를 용해한 수산화칼륨 수용액을 20 ㎕ 취하고, 액체 신틸레이션 카운터 (휴렛 팩커드사 제조)를 사용하여3H-티미딘의 삽입량을 측정하였다.
그 결과를 표 1에 나타내었다.
피검화합물 증식저해율(대조구에 대한 %)
화합물 7 98.4
화합물 70 95.6
화합물 92 99.3
표 중의 화합물 7, 70 및 92는 실시예에서 제조한 화합물이다.
피검 화합물은 에탄올 용액 (첨가한 화합물의 농도 1×10-5M)으로 하고, 대조구는 용매 처리군으로서 비교하였다.
이상의 결과, 화합물 7, 70 및 92는 인간 혈관 평활근 세포에 대한 높은 증식 저해 활성을 갖는 것을 알았다.
본 발명에 의해, 우수한 혈관 평활근 세포의 증식 억제 작용을 나타내는 PG 유도체의 제공이 가능해지고, 혈관의 비후 (예를 들면 경피적 관동맥 형성술 후의 재협착의 원인), 폐색의 억제제 또는 혈관 비후, 폐색의 예방, 치료제로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
    <화학식 I>
    식 중, A는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, O(CH2)q또는 S(O)r(CH2)q를 나타내고, R1은 C3-10시클로알킬기, C1-4알킬 C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬 C1-4알킬기, C1-10알킬기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C2-10알키닐기 또는 가교환식 탄화수소기를 나타내며, R2는 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-10시클로알킬기를 나타내고, m, q는 1 내지 5의 정수, n은 1 내지 4의 정수, p, r은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 R1이 C5-10알킬기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C5-10알킬기, C5-10알케닐기, 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C5-10알케닐기, C5-10알키닐기, 또는 히드록실기 또는 C1-4알콕시기로 치환된 C5-10알키닐기이고, q가 1 또는 2인 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 m이 2 내지 4의 정수이고, n이 2 또는 3인 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 p가 0인 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제5항에 있어서, 혈관 평활근 증식 억제 작용제인 의약.
  7. 제5항에 있어서, PTCA 후의 재협착 예방 또는 치료제인 의약.
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