WO2000061550A1 - Derives de prostaglandine e1 - Google Patents

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WO2000061550A1
WO2000061550A1 PCT/JP2000/002286 JP0002286W WO0061550A1 WO 2000061550 A1 WO2000061550 A1 WO 2000061550A1 JP 0002286 W JP0002286 W JP 0002286W WO 0061550 A1 WO0061550 A1 WO 0061550A1
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didehydro
methyl ester
dimethyl
hydroxyethylthio
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PCT/JP2000/002286
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Inventor
Fumie Sato
Tohru Tanami
Hideo Tanaka
Naoya Ono
Makoto Yagi
Hitomi Hirano
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Priority to US09/937,782 priority patent/US6455584B1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur

Definitions

  • the present invention relates to a novel prostaglandin derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • PG prostaglandin
  • Physiological actions of PG and its derivatives include vasodilatory action, inflammatory action, platelet aggregation inhibitory action, uterine muscle contraction action, intestinal contraction action, intraocular pressure lowering action, etc. It is useful for treatment or prevention of arteriosclerosis, hypertension, induction of labor, etc.
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • An object of the present invention is to provide a novel PG derivative which has an excellent vascular smooth muscle growth inhibitory activity and is useful as a drug for preventing restenosis after PTCA. Disclosure of the invention
  • ⁇ represents an ethylene group, a vinylene group, an ethynylene group, 0 (CH 2 ), or S (O (CH 2 ) q
  • R 1 represents a cycloalkyl group, d- 4 alkyl C 3- ,. Cycloalkyl group, C 3, cycloalkyl d- 4 alkyl group, di. C!
  • Substituted with alkyl group, hydroxyl group or 4- alkoxy group, alkyl group, C 2-i, alkenyl group, hydroxyl group or C i - substituted at the 4-alkoxy group is a C 2 -. i alkenyl, C 2 - !.
  • a preferred compound of the present invention is a compound of the formula (I) wherein R 1 is Cs-i. Cs-i substituted with an alkyl group, a hydroxyl group or a 4- alkoxy group. Alkyl group, Cs-i. Alkenyl group, a hydroxyl group or a C, - 4 substituted with an alkoxy group: Cs-!. Alkenyl group, Cs-i
  • the present invention is a medicament characterized by comprising a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a vinylene group is a cis or trans vinylene group.
  • the cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • a cycloalkyl group is a straight or branched chain having 1 carbon atom.
  • a cycloalkyl group having from 3 to 10 carbon atoms, which is substituted with from 4 to 4 alkyl groups includes, for example, a methylcyclopropyl group, a methylcyclohexyl group, and an ethylcyclohexyl group.
  • the cycloalkyl d-4 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, Examples thereof include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclopentylethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclohexylethyl group, and a cycloheptylmethyl group.
  • C no Means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and a pentyl group.
  • C substituted with a hydroxyl group or a C alkoxy group! Means a hydroxyl group or a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, which is substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a hydroxyl group or a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which is substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • 5-hydroxy-2-methylpentyl, 4,5-dihydroxypentyl, 5-methoxy-2-methylpentyl, 4-ethoxybutyl, 4-aryloxybutyl, etc. Can be mentioned.
  • the alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, for example, a vinyl group, an aryl group, a 2-propenyl group, a 3-pentenyl group, a 4-hexenyl group. , 5-heptenyl group, 4-methyl-3-pentenyl group, 2,4-dimethyl-3-pentenyl group, 6-methyl-5-heptenyl group, 2,6-dimethyl-5-heptenyl group and the like. .
  • the alkenyl group is a hydroxyl group or a straight-chain or branched-chain alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms and substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. This means, for example, 6-hydroxy-1-methyl-3-hexenyl group, 6-methoxy-3-hexenyl group and the like.
  • the alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as an ethynyl group, a 2-propynyl group, a 3-pentynyl group, a 3-hexynyl group and a 4-hexyl group.
  • Xinyl group, 1-methylpent-3-ynyl group, 2-methylpent-3-ynyl group, 1-methylhex-3-ynyl group, 2-methylhex-3-ynyl group and the like can be mentioned. .
  • Alkynyl group means a hydroxyl group or a linear or branched alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Examples thereof include a 5-hydroxy-1-methylpent-3-ynyl group and a 6-methoxy-3-hexynyl group.
  • the bridged cyclic hydrocarbon group includes, for example, a porunyl group, a norpolnyl group, an adamantyl group, a pinanyl group, a thiol group, a caryl group, a camphanyl group and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonia, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, It is a salt with piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tetraalkylammonium, and tris (hydroxymethyl) aminomethane.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonia methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine
  • It is a salt with piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tetraalkylammonium, and tris (hydroxymethyl) aminomethane.
  • Compounds of formula (I) can be prepared, for example, by
  • a 1 represents ethylene group, vinylene group, ethynylene group, ⁇ (CH 2 ) q or S (CH 2 ) q
  • a 2 represents ethylene group, vinylene group, ethynylene group, O (CH 2 ) q or S (0) rl (CH 2 ) q
  • R 3 represents R 2 excluding a hydrogen atom
  • 1) 1 represents 1 or 2
  • rl represents 1 or 2
  • R 1 m, n and Q are as defined above.
  • Patent No. 2641622 (W092Z18472), JP-A-4-818473, JP-A-5-117230, JP-A-5-294924, JP-A-6-192219
  • the compound (II) obtained according to these can be used in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, etc.), water or a mixed solvent thereof, and an organic acid (eg, formic acid, acetic acid, etc.) or inorganic compound
  • the compound of formula (III) is obtained by a dehydration reaction at 0 to 60 using an acid (eg, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.).
  • the compound of the formula (III) is mixed with the compound of the formula (IV) in an inert solvent (for example, benzene, toluene, xylene, n-hexane, n-pentane, acetone, etc.).
  • an inert solvent for example, benzene, toluene, xylene, n-hexane, n-pentane, acetone, etc.
  • an amine eg, triethylamine, diisobutylamine, etc.
  • a radical generator eg, azobisisobutyronitrile, azobiscyclohexanecarbonitrile, benzoyl peroxide, triethylborane, etc.
  • These compounds of the formulas (la) and (la ′) can be purified by a commonly used separation method such as column chromatography.
  • Enzymes include enzymes produced by microorganisms (for example, enzymes produced by microorganisms belonging to the genus Candida and Pseudomonas), enzymes prepared from animal organs (for example, prepared from pig liver and pig lentils) Enzymes).
  • lipase VII manufactured by Sigma and derived from Candida microorganism
  • lipase AY manufactured by Amano Pharmaceutical and derived from Candida microorganism
  • lipase PS Amano Pharmaceutical, from Pseudomonas sp.
  • Lipase MF Amano Pharmaceutical, from Pseudomonas sp.
  • PLE Sigma, prepared from pig liver
  • Lipase II Sigma, prepared from pig knee
  • Lipoprotein lipase Manufactured from bush kidney).
  • the amount of the enzyme to be used may be appropriately selected depending on the titer of the enzyme and the amount of the substrate [compound of the formula (la)], but is usually 0.1 to 20 parts by weight of the substrate.
  • the reaction temperature is from 25 to 50, preferably from 30 to 40.
  • the compound of formula (la) or (la ') is treated with an oxidizing agent such as sodium metaperiodate, aqueous hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, or tert-butylhydroxyperoxide.
  • an oxidizing agent such as sodium metaperiodate, aqueous hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, or tert-butylhydroxyperoxide.
  • the compound of formula (Ic) or (Ic ′) is obtained by reacting with acetyl ether, methanol, ethanol, methylene chloride, water or a mixed solvent thereof at a reaction temperature of -20 to 50 to oxidize. An inventive compound is obtained.
  • the compound of the formula (Id) or (Id ') is obtained by oxidizing the compound of the formula (lb) or (lb') in the same manner as in the above (4).
  • the medicament of the present invention can be systemically or locally administered orally or parenterally, such as intrarectally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, and the like. Of these, oral administration and intravenous administration are preferred.
  • the medicament of the present invention can be produced by blending a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, for oral administration, excipients, binders, disintegrants, bulking agents, coating agents, sugar coatings, aqueous or non-aqueous solvents, etc. are added, and tablets, powders, granules are prepared according to the usual methods. , Powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions and the like.
  • aqueous or non-aqueous solutions for intravenous administration, it can be produced in the form of aqueous or non-aqueous solutions, emulsions, suspensions, or solid preparations to be used by dissolving in an injection solvent immediately before use, according to a conventional method.
  • the compound of the present invention can also be formulated by forming an inclusion compound with, for example, / 3, arcyclodextrin, or methylated cyclodextrin.
  • the aqueous or non-aqueous solution, emulsifier, suspension and the like can be administered by injection or the like.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the disease, symptom, body weight, age, sex, administration route, etc., but it is preferably 0.1 ng to 1 O mg Z day for an adult, and is preferably once or several times a day. It is divided and administered. When used as a vascular smooth muscle growth inhibitor, the dose is preferably 1 ng to 1 mg Z days for an adult, which is administered once or several times a day.
  • Representative compounds of the formula (I) according to the present invention include the following.
  • CH CH (Z): cis-vinylene Best mode for carrying out the invention
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 (1) instead of (17 R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, 17,17,18,19,20-tetranor Using 1 16-cyclohexyl-13,14-didehydro-P-methyl ester, in substantially the same manner as in Example 1 (1), 17,18,19,20-tetranor-16-cyclo Hexylol 13,14-didehydro-PGA methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 (In (1), instead of (17 R) —17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, (2 £, 173) —17,20-dimethyl 2,3,13,14-tetradehydro- Using PGEi, (2E, 17S) -17,20-dimethyl-1,2,3,13,14-tetradehydro-PGAi was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (1).
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 In (1), (17R) —17,20—dimethyl-13,14-dide Using (17R) -17,20-dimethyl-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGEi methyl ester instead of hydro-PGE! Methyl ester, In substantially the same manner, (17R) -17,20-dimethyl-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGA! Methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 In (1), (17S) _3-oxoxa-1 instead of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester Example 1 using 7,20-dimethyl-1, 3,1 4-didehydro-PGE, methyl ester
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 In (1), (17R) —17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGE! Using (13,14-didehydro-PGE, methyl ester), (17R)-3-thia-1,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGAi methyl ester was prepared in substantially the same manner as in Example 1 (1). Obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 (1) (15R, 17R) -3-oxa-17, instead of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGE! Methyl ester Using 20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, (15R, 17R) -3-oxa-1,20-dimethyl-13, substantially in the same manner as in Example 1 (1). 14-Didehydro-PGA methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 18 (11R, 15R, 17R) -3-oxa-11-dexoxy11- (2-hydroxyethylthio) -1 17,20-dimethyl-13,14-didehydro obtained in Example 18 Using PGEi methyl ester, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 2.
  • Example 1 (1) instead of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, (15R, 17S) -3-oxa-17,20-dimethyl — 13,14-Didehydro- (15R, 17S) -3-Oxa-17,20-dimethyl-1,13,14-didehydrol using PGEi methyl ester in substantially the same manner as in Example 1 (1) PGA! Methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in (1) above, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 20 (11 R, 15 R, 17 S) obtained in Example 20—3-year-old 11-deoxy 11- (2-hydroxyethylthio) —17,20-dimethyl-13,14-didehydro — Using PGE! Methyl ester, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example '2.
  • Example 1 In (1), (17R) —17,20-dimethyl-13,14-didehydro—PGE, instead of methyl ester, (17S) —3_oxa-1 20-isopropylidene-17— Methyl-13,14-didehydro-PGEi Methyl ester was used in substantially the same manner as in Example 1 (1) to give (17S) -3-oxor-20-isopropylidene-1 17-methyl-13,14-didehydro. One PGAi methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 22 (11R, 17S) -3-oxo11-dexoxy-11- (2-hydroxyethylthio) -20-isopropylidene-17-methyl-13,14-didehydro-PGEi methyl obtained in Example 22
  • the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 2 using the ester.
  • Example 1 In (1), (17R) -3,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGE! Propilidene 17-Methyl-13,14_didehydro-PGE! Methyl ester was used in substantially the same manner as in Example 1 (1) to give (17R) -3-oxa-20-isopropylidene. —17-Methyl—1,3,14-didehydro-PGA! Methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 24 (11R, 17R) -3-oxo-11-dexoxy-11- (2-hydroxyethylthio) -20-isopropylidene-17-methyl-13,14 obtained in Example 24
  • the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 2 using 1-didehydro-PGEi methyl ester.
  • Example 1 (1) in place of (17 R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGE! Methyl ester, 3-oxa-13,14-dideide Using 3-hydroxy-13,14,14-didehydro-PGAi methyl ester was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (1) using raw PGE methyl ester.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 (1) in place of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, (2E, 17R) —17,20-dimethyl-2,3 (2E, 17R) -17,20-dimethyl-2,3,13,14-tetradehyde, using methyl 13,13-tetradehydro-PGEi methyl ester in substantially the same manner as in Example 1 (1) Raw PGAi methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 In (1), (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi Instead of methyl ester, (16S) -3-oxa-16,20-dimethyl-13 Example 1 using 14-didehydro-PGE methyl ester
  • (16S) -3-oxa-16,20-dimethyl-13,14-didehydro-1-PGAL methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 instead of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, (16R) -3-oxa-16,20 monodimethyl 13,14 —Didehydro— Example 1 using PGE methyl ester
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 instead of (17R) -17,20_dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, (15RS) -3-oxa-1 Example 1 using 6,16-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 35 Using (11 R, 15 RS) -3-oxal 11-dexoxy 11- (2-hydroxyethylthio) -16,16-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester obtained in Example 35 The title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 2.
  • Example 1 in place of (17 R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, (17 R) -4-oxoxa Example 1 Using 1,7,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 (1) (2E, 17R) -17-methyl-2,3,13 instead of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester (2E, 17R) -17-Methyl-2,3,13,14-Tetradehydro-PGAt methyl ester was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (1) using 1,14-telleradehydro-PGEi methyl ester.
  • (2E, 17R) -17-methyl-2,3,13 instead of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester (2E, 17R) -17-Methyl-2,3,13,14-Tetradehydro-PGAt methyl ester was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (1) using 1,14-telleradehydro-PGEi methyl ester.
  • Example 1 (1) (2E, 17R) -17-methyl-2,3,13 instead of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydr
  • Example 1 (1) instead of (2E, 17R) —17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEL methyl ester, 19,20-dinol-17- Methyl-2,3,13,14-tellerodehydro- (2E)-19,20-dinol- 17-methyl- using PGE methyl ester in substantially the same manner as in Example 1 (1). 2,3,13,14-tetradehydro-1-PGAi methyl ester was obtained.
  • Example 41 (2E, 11R) —11-doxy obtained from 11 (2-hydroxydene) Tylthio) —19,20-dinor-17-methyl-1,2,3,13,14-tetradehyde mouth—Using PGEi methyl ester, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 2. Was.
  • Example 1 (1) (2E, 17R) -2 was used in place of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester.
  • (2E, 17R) -20 was prepared in substantially the same manner as in Example 1 (1) using 0-hydroxy-17-methyl-2,3,13,14-teloradehydro-PGEi methyl ester. —Hydroxy-17-methyl-1,2,3,1,3,14-tetradehydro-1-PGA methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • Example 1 (1) instead of (17R) -17,20-dimethyl-13,14-didehydro-PGEi methyl ester, (2E, 17R) -20-methoxy-17-methyl-2, Using 3,13,14-teloradehydro-PGE! Methyl ester, (2E, 17R) -20-methoxy-17-methyl-2,3,13 in substantially the same manner as in Example 1 (1). 14-tetradehydro-PGA! Methyl ester was obtained.
  • Example 2 Using the compound obtained in the above (1), the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • 3 H-thymidine (manufactured by Daiichi Pure Chemicals) was added at 0.0 lmci / well, and after culturing for 24 hours, the culture supernatant was removed by suction and washed with a phosphate buffer (PBS).
  • PBS phosphate buffer
  • Aqueous potassium hydroxide solution prepared by dissolving cells incorporating the 3 H- thymidine in the nucleus 2 OI-up was measured uptake of 3 .eta. thymidine using a liquid scintillation counter (Hewlett Packard).
  • Test compound was ethanol solution (concentration 1 X 10- 5 Micromax of the added compound), controls were compared as solvent treated group.
  • the present invention makes it possible to provide a PG derivative exhibiting an excellent vascular smooth muscle cell growth inhibitory action, and to suppress blood vessel thickening (for example, the cause of restenosis after percutaneous coronary angioplasty), an inhibitor of obstruction or a blood vessel. It is useful as a preventive and therapeutic agent for thickening and obstruction.

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Description

明 細 書 プロスタグランジン E 1誘導体 技術分野
本発明は新規なプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩又は その水和物に関する。 背景技術
プロスタグランジン （以下 PGと称する） は微量で種々の重要な生理作用を発 揮することから、 医薬への応用を意図して天然 PG及び夥しい数のその誘導体の 合成と生物活性の検討が行われてきており、 多数の文献をはじめ、 例えば特開昭 52 - 100446号公報、 米国特許第 4， 131, 738号などで報告されてい る。
PG及びその誘導体の生理作用としては、 血管拡張作用、 起炎作用、 血小板凝 集抑制作用、 子宮筋収縮作用、 腸管収縮作用、 眼圧下降作用などが挙げられ、 心 筋梗塞、 狭心症、 動脈硬化、 高血圧症、 分娩誘発などの治療又は予防に有用であ る。
一方、 経皮的冠動脈形成術 （PTCA) は、 虚血性心疾患の治療法として患者 への侵襲度が低く優秀な初期治療効果があることから、 近年急速に進展してきた 術法である。 しかしながら、 PTCA後数力月のうちに冠動脈の再狭窄が 30〜 40 %の頻度で出現する欠点が未解決のままである。
再狭窄発生に強く関与している血管平滑筋細胞の内膜から中膜への遊走、 中膜 での増殖を抑制する化合物が PTCA後の再狭窄防止の薬剤として強く期待され ているが、 未だ臨床上有用な薬剤は見い出されていない。
本発明の目的は、 優れた血管平滑筋増殖抑制作用を有し、 PTCA後の再狭窄 防止の薬剤として有用な新規 PG誘導体を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、 13— 14位間に三重結合を有し、 かつ 1 1位にヒドロキシアルキルチオ基を有するプロスタグランジン誘導体が、 上記 目的を達成できることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 下記式 （I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 Αはエチレン基、 ビニレン基、 ェチニレン基、 0(CH2)。又は S (O (CH2)qを示し、 R1は 。シクロアルキル基、 d- 4アルキル C3-,。シクロア ルキル基、 C 3 。シクロアルキル d- 4アルキル基、 d- i。アルキル基、 水酸基若 しくは 4アルコキシ基で置換された C ！。アルキル基、 C 2- i。アルケニル基、 水酸基若しくは C i - 4アルコキシ基で置換された C 2 - i。アルケニル基、 C 2 -！。アル キニル基、 水酸基若しくは d- 4アルコキシ基で置換された C 2- 。アルキニル基又 は架橋環式炭化水素基を示し、 R2は水素原子、 d- i。アルキル基又は 。シク 口アルキル基を示し、 mは 1〜5の整数を示し、 nは 1〜4の整数を示し、 pは 0、 1又は 2を示し、 Qは 1〜5の整数を示し、 rは 0、 1又は 2を示す。 ） で 表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩又はその水和 物である。
本発明の好ましい化合物は、 式 （I) において、 R1が Cs- i。アルキル基、 水酸 基若しくは 4アルコキシ基で置換された Cs- i。アルキル基、 Cs- i。アルケニル 基、 水酸基若しくは C,-4アルコキシ基で置換された Cs-!。アルケニル基、 Cs- i
。アルキニル基、 又は水酸基若しくは d- 4アルコキシ基で置換された 。アル キニル基であり、 Qが 1又は 2である化合物であり、 更に好ましくは、 式 （I) において、 mが 2〜4の整数であり、 nが 2又は 3である化合物である。 また、 本発明は式 （ I ) に示される化合物、 その製薬学的に許容される塩又は その水和物を有効成分とすることを特徴とする医薬である。
本発明において使用される用語は以下のとおり定義される。
ビニレン基とはシス又はトランスビニレン基である。
。シクロアルキル基とは炭素原子数 3 〜 1 0個のシクロアルキル基を意味 し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基などを挙げることができる。
C アルキル C 3 。シクロアルキル基とは直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1
〜 4個のアルキル基で置換された炭素原子数 3 〜 1 0個のシクロアルキル基を意 味し、 例えばメチルシクロプロピル基、 メチルシクロへキシル基、 ェチルシクロ へキシル基などを挙げることができる。
C 3-！。シクロアルキル d- 4アルキル基とは炭素原子数 3 〜 1 0個のシクロアル キル基で置換された直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数 1 〜 4個のアルキル基を意 味し、 例えばシクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチル メチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへキシル ェチル基、 シクロへプチルメチル基などを挙げることができる。
C い]。のアルキル基とは直鎖又は分枝鎖状の炭素原子数 1 〜 1 0のアルキル基 を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 tert—プチル基、 ペンチル基、 イソプロピル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォク チル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1—メチルへキシル基、 2 —メチルへキシル基、 2 , 4—ジメチルペンチル基、 2—ェチルペンチル基、 2 —メチルヘプチル基、 2—ェチルへキシル基、 2—プロピルペンチル基、 2—プ 口ピルへキシル基、 2 , 6—ジメチルヘプチル基、 ノニル基、 デシル基などを挙げ ることができる。
水酸基又は C のアルコキシ基で置換された C い！。のアルキル基とは、 水酸基 又は直鎖若しくは分枝鎖状の炭素原子数 1 〜 4のアルコキシ基で置換された直鎖 又は分枝鎖状の炭素原子数 1 〜 1 0のアルキル基を意味し、 例えば 5 —ヒドロキ シ一 2 —メチルペンチル基、 4 , 5—ジヒドロキシペンチル基、 5—メトキシ— 2 —メチルペンチル基、 4一エトキシブチル基、 4—ァリルォキシブチル基などを 挙げることができる。
。アルケニル基とは直鎖又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜 1 0のアルケニル 基を意味し、 例えばビニル基、 ァリル基、 2—プロぺニル基、 3—ペンテニル基、 4—へキセニル基、 5—ヘプテニル基、 4—メチル— 3—ペンテニル基、 2 , 4— ジメチルー 3—ペンテニル基、 6—メチル— 5—ヘプテニル基、 2 , 6—ジメチル - 5—ヘプテニル基などを挙げることができる。
水酸基又は C ! - 4アルコキシ基で置換された C 2 - i。のアルケニル基とは水酸基又 は直鎖若しくは分枝鎖状の炭素原子数 1〜 4のアルコキシ基で置換された直鎖又 は分枝鎖状の炭素原子数.2〜 1 0のアルケニル基を意味し、 例えば 6—ヒドロキ シ一 2—メチルー 3—へキセニル基、 6—メトキシ— 3—へキセニル基などを挙 げることができる。
。アルキニル基とは直鎖又は分枝鎖状の炭素原子数 2 ~ 1 0のアルキニル 基を意味し、 例えばェチニル基、 2 -プロピニル基、 3—ペンチニル基、 3—へキ シニル基、 4—へキシニル基、 1—メチルペン夕— 3—ィニル基、 2—メチルぺ ンター 3—ィニル基、 1—メチルへキサ— 3—ィニル基、 2—メチルへキサ— 3 一ィニル基などを挙げることができる。
水酸基又は Cい 4のアルコキシ基で置換された C 2 -！。のアルキニル基とは水酸基 又は直鎖若しくは分枝鎖状の炭素原子数 1〜 4のアルコキシ基で置換された直鎖 又は分枝鎖状の炭素原子数 2〜 1 0のアルキニル基を意味し、 例えば 5—ヒドロ キシー 1—メチルペンタ— 3—ィニル基、 6—メトキシ— 3—へキシニル基など を挙げることができる。
架橋環式炭化水素基とは、 例えばポルニル基、 ノルポルニル基、 ァダマンチル 基、 ピナニル基、 ッョィル基、 カルイル基、 カンファニル基などである。
製薬学的に許容される塩とは、 例えば、 ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ 金属との塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、 アンモ ニァ、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 モノメチルモノエタ ノールァミン、 トロメタミン、 リジン、 テトラアルキルアンモニゥム、 トリス (ヒドロキシメチル） ァミノメタンなどとの塩である。 式（I )の化合物は、 例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。 (反応式中、 A1はエチレン基、 ビニレン基、 ェチニレン基、 〇（CH2)q又は S (CH2)qを示し、 A2はエチレン基、 ビニレン基、 ェチニレン基、 O(CH2)q又は S (0)rl(CH2)qを示し、 R3は水素原子を除く R2を示し、 1) 1は1又は2を示 し、 r lは 1又は 2を示し、 R1 m、 n、 Qは前記と同意義である。 ）
Figure imgf000008_0001
以下、 反応式に従って本発明化合物の製造方法を説明する。
( 1 ) まず、 特許番号第 2641622号 （W092Z18472号） 、 特開平 4- 818473号公報、 特開平 5— 1 17230号公報、 特開平 5— 2949 24号公報、 特開平 6— 192219号公報に記載又はこれらに準じて得られる 化合物（II)を有機溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジォキ サンなど） 、 水又はこれらの混合溶媒中、 有機酸 （例えば、 蟻酸、 酢酸など） 又 は無機酸 （例えば、 硫酸、 塩酸など） を用いて 0〜60でで脱水反応させ式（III) の化合物を得る。
(2) 次いで、 式（III)の化合物を式（IV)の化合物と不活性溶媒 （例えば、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 n—へキサン、 n—ペンタン、 アセトンなど） 中、 ― 78〜100でで反応させ、 1 1位の立体がそれぞれ異なる式（la)及び（la')の本 発明化合物を得る。 この反応においては、 必要に応じてァミン （例えば、 トリェ チルァミン、 ジイソプチルァミンなど） 又はラジカル発生剤 （例えば、 ァゾビス イソプチロニトリル、 ァゾビスシクロへキサンカルボ二トリル、 過酸化べンゾィ ル、 トリェチルボランなど） を加えてもよい。 これらの式（la)及び（la')の化合物 はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられる分離法にて精製することができ る。
(3) 式（la) (又は（la')) の化合物をリン酸緩衝液、 トリスー塩酸緩衝液などの 緩衝液中、 必要に応じて有機溶媒 （アセトン、 メタノール、 エタノールなどの水 と混和するもの） を加え、 酵素により加水分解して式（lb) (又は（lb')) の本発明 化合物を得る。
酵素としては、 微生物が生産する酵素 （例えば、 キャンディダ属、 シユードモ ナス属に属する微生物が生産する酵素） 、 動物の臓器から調製される酵素 （例え ば、 ブタ肝臓やブタ滕臓より調製される酵素） などであり、 市販の酵素で具体例 を挙げると、 リパーゼ VII (シグマ社製、 キャンディダ属の微生物由来） 、 リパー ゼ AY (天野製薬製、 キャンディダ属の微生物由来） 、 リパーゼ PS (天野製薬 製、 シユードモナス属の微生物由来） 、 リパーゼ MF (天野製薬製、 シユードモ ナス属の微生物由来） 、 PLE (シグマ社製、 ブタ肝臓より調製） 、 リパーゼ II (シグマ社製、 ブタ膝臓より調製） 、 リポプロテインリパーゼ （東京化成工業社 製、 ブ夕塍臓より調製） などである。
酵素の使用量は、 酵素の力価及び基質 [式（l a)の化合物] の量に応じて適宜選 択すればよいが、 .通常は基質の 0 . 1〜2 0倍重量部である。 反応温度は、 2 5〜 5 0で、 好ましくは 3 0〜4 0でである。
( 4 ) 式（la)又は（la' )の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、 過酸化水素水、 過 酢酸、 m—クロ口過安息香酸、 ter t—ブチルヒドロキシペルォキシドなどの酸化 剤を用い、 ジェチルエーテル、 メタノール、 エタノール、 塩化メチレン、 水ある いはこれらの混合溶媒中、 _ 2 0〜5 0でで反応させて酸化することにより、 式 (Ic)又は（Ic' )の本発明化合物が得られる。
( 5 ) 式（lb)又は（lb' )の化合物を上記 （4 ) と同様に酸化し、 式（Id)又は（Id' ) の本発明化合物が得られる。
本発明の医薬は、 全身的又は局所的に経口又は直腸内、 皮下、 筋肉内、 静脈内、 経皮等の非経口投与することができる。 このうち、 経口投与又は静脈内投与が好 ましい。 本発明の医薬は、 薬学的に許容される担体を配合して製造することがで きる。 具体的には、 経口投与用には賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 増量剤、 被覆剤、 糖衣剤、 又は水性若しくは非水性溶媒等を加え、 常法に従って、 錠剤、 粉剤、 顆 粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤等の形態に製造することができる。 また、 静脈内投与用には、 常法に従って、 水性又は非水性溶液剤、 乳剤、 懸濁剤、 又は使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等の形態に製造することが できる。 また、 本発明の化合物は、 ひ、 /3もしくはアーシクロデキストリン又は メチル化シクロデキス卜リン等と包接化合物を形成させて製剤化することもでき る。 更に、 その水性又は非水性溶液剤、 乳化剤、 懸濁剤等を注射等により投与す ることもできる。
本発明化合物の投与量は、 疾患、 症状、 体重、 年齢、 性別、 投与経路等により 異なるが、 成人に対し 0 . 1 n g〜 1 O m g Z日が好ましく、 これを 1日 1回又は 数回に分けて投与する。 また、 血管平滑筋増殖抑制剤として用いる場合、 成人に 対し 1 n g ~ l m g Z日が好ましく、 これを 1日 1回又は数回に分けて投与する。 本発明に係る代表的な式 （ I ) の化合物としては下記を挙げることができる。
A m n 1 2
P IN. 1ト位 15 - 0Η
1 し 2し 112 L z u ^ —Z ナルヘ Tンル ノレ a a し 112し 112 L z u —スナルへ†ンル 水李 a a ό し 112し tt 2 0 L u (10 ェ1
— Z—メナルへ ίンル ll teri—フ テル a a
4 し ίΐ 2し H 2 i ί 0 2—メナルへヤンル ter 1- チル β a r ρττ ττ o
5 し 112し ίΐ 2 3 ί 0 O— メチルへキンル メ： リレ a a o -r_
6 し Π 2 112 3 0 (R)— 2—メテルへキンル メアリレ β a
7
Figure imgf000011_0001
3 z 0 — メ于ルへキンル 水 a a o ττ u
8 し ίΐ2し! 12 0 u — Z メナルへ干ンル 水系 β a ττ ηττ
9 til 2 til 2 ύ z u UD— 2—メナルへ干ンル メ丁リレ a β o
1U し tt2し ll2 0 z u CR "^一メナルへ干ンル メナ レ β β
11 し 112し ϋ2 0 L u Ul)— Z— ナルへチンル 水 a β o
l し Π 2し 2 ό 2 0 U0— 2—メテルへヤンル 水系 β β
1 八
し 112し 112 3 3 0 (R)— 2— テルへ†ソル メナリレ a a
14 し ίΐ2し 112 0 3 0 (R) Z メ于ルへ十ンル メナ レ β a lb 0 3 0 (R)— 2 メ于ルへヤンル 水索 a a
10 し ίΐ2し ίΐ2 0 ό u (1 — 一メナルへ†ンル 水 β a
し ίΐ 2し 112 4 Z u UK — —スナルへヤンル スナノレ a a Q マレ
1 o し tl2し H2 L u U — Z ナルへヤンル 水系 a a Q 9
し ϋ2し Il2 L L u \ )一 Z ナルへ Tンル ナノレ a a し Π2し Π2 L L u ) — ナルへ ンル ナノレ β a
21 2 2 0 (S)- 2-メチルへキシル 水素 a a
22 Ch 2 Ch 2 2 2 0 (S) - 2 チルへキシル 水素 β a
23 CH2CH2 2 2 0 (S) - 2-メチルへキシル 水素 a β
24 CH 2 CH 2 3 2 0 (R)-卜メチルへキシル 水素 a a
25 CH 2 CH 2 3 2 0 (S)-卜メチルへキシル 水素 a a
26 CH2CH2 3 2 0 (S)-2 6-dMe- 5 - Hp シクロへキシル a a 0 n 7 1し
11 til 2 tn 2 0 L U \b) ~Z,り GMe ί) up ソレ 0! n o
O し 2し 112 0 L U ー Z 0 QMe D n 窖 0L OL o
Lll2し ϋ2 ύ Z U Alia マレ害 Ot
o n
30 CH2 LH2 0 L U K — 1一 ナルー へモンール ナル 0L
31 1ίΐ2し ίΐ2 3 L 0 — 1一メ Jiナルltー 3—へ†ンール メアリレ OL
32 し ϋ2し U 2 3 2 0 CRS 一 1ーメ于ルー 3—へヤン一ル 水素 a a 八
33 し 112し ϋ 2 3 2 0 (S)— I 、，—
ーメ于ルー 一へヤンール メテリレ a a
34 CH2 CH2 3 2 0 (S)— 1ーメチルー ύ一へヤンール メチリレ a
_»レ主
35 CH2 CH2 3 2 0 (S)— 1一ヌチル一3—へキンール 水素 a a —
36 CH2 CH2 3 2 0 (R)— l—メチル _ 3 _へキンール メチリレ a a
37 し il2し H2 3 2 0 (R 一 1ーメチルー 3—へキンール 水素 a a
38 し 112し U 2 3 2 0 ンクロへキンル メチリレ a a
39 lil2し ΙΙ2 3 0 ンクロへヤンル メチ Jレ a 八
40 し ίΐ2し 112 3 2 0 ンクロへキンル 7 ，レ素 a
41 し 112し ll2 3 2 0 ンク πへキンルメテル メチリレ a a 八 、 it η +、
42 CH2 CH2 3 2 0 ンク Dへキンル rtメチ "tルil
メチ Jレ β a
、 ^ tl J
ンクロへキンルメナ -tルrt 主
43 CH2 CH2 3 2 0 水素 a a
44 CH=CH (Ε) 3 2 0 (R)一 2—メチルへチンル メチリレ a a
45 CH=CH (Ε) 3 2 0 (R)一 2—ヌチルへキンル 水素 a a 八
46 CH=CH (Ε 3 2 0 (R)— 2—メテルへキンル メ リレ P a
47 CH=CH (Ε) 3 2 0 U0— Z レま
—メテルへ十ンル a
4 J 8 o 一 ヽ η
CH=CH Z 0 L u (S — Z—メナルへ ίンル メ： Γノレ ot ot
49 CH=CH (Ε) 0 u レ ^
0— 一メナルペキンル (X ot
5U CH=CH E) u レま
一 Z—ステルへ ίンル (X η n
51 し ri=CH (Z) U ( ) -L , O-dMe-O-Hp レ ^
水 a (X
52 CH=CH (E) 3 2 0 (R) -2 チルへ。ンチル メチル a a
53 CH=CH (E) 3 2 0 (R) - 2 -メチルへ。ンチル メチル β a
54 CH=CH (E) 3 2 0 (R)— 2 チルへ。ンチル 水素 a a
55 CH=CH (E) 3 2 0 2-メチル ロピル メチル a a ，、
CH=CH (E) 3 2 0 2 メチル 7 Dヒ ル メチル β a
CH=CH (E) 3 2 0 2—ヌチルフ Dヒ ル 水系 a a
C≡C 3 2 0 (R)— 2 メチルへキシル メチリレ a a
C≡C 3 2 0 (R) - 2-メチルへキシル メチル β a
C≡C 3 2 0 (R) - 2 -ヌチルへキシル 水素 a a
C≡C 3 2 0 (R) - 2-ヌチルへキシル 水素 β a
Cョ C 3 2 0 (S) - 2-メチルへキシル メチル a a
C≡C 3 2 0 (S) - 2-メチルへキシル 水素 a a
C≡C 3 2 0 (S)— 2 チルへキシル メチル a β
Cョ C 3 2 0 (S) - 2-メチルへキシル 水素 a β
C≡C 3 2 0 (R) -卜メチルへキシル 水素 a a
Cョ C 3 2 0 (S) - 1-メチルへキシル 水素 a a
Cョ C 3 2 0 2, 2 -シ''メチルへキシル 水素 a a
C≡C 3 2 0 2, 2 -シ'メチルへキシル 水素 β a
0CH2 3 2 0 (R) -2-ヌチルへキシル メチル a a
OCH2 3 2 0 (R) -2-メチルへキシル メチル β a
OCH2 3 2 0 (R) -2 チル Λキシル メチル a β
OCH2 3 2 0 (R) -2 チルへキシル メチル β β
OCH2 3 2 0 (R) - 2-メチルへキシル 水素 a a
OCH2 3 2 1 (R) - 2-メチルへキシル メチル a a
OCH2 3 2 0 (R) - 2-メチルへキシル 水素 a β
OCH2 3 2 2 (R) -2 チルへキシル メチル a a
OCH2 3 2 0 (S) - 2-メチルへキシル メチル a a
OCH2 3 2 0 (S) - 2 チルへキシル メチル & a
OCH2 3 2 0 (S) - 2 チル Λキシル メチル a β
OCH2 3 2 0 (S) - 2-メチルへキシル メチル j8 β
OCH2 3 2 0 (S) -2- lチルへキシル 水素 a
0CH2 3 2 0 (S) - 2づチルへキシル 水素 β a
OCH2 3 2 0 (S) - 2-メチルへキシル 水素 a β 85 0
Figure imgf000014_0001
2 ί L 0 U ——メナルへ ίンル メナノレ a a
86 ϋ ( Η2) 2 L ϋ uo— —メナルへ千ンル アリレ Oi r
87 0 CH2) 2 ι 1 0 レ
— — ナルへ†ンル 7 a a
88 0CH2 3 2 0 (R)— 1—メ于ルー 3—へキン一ル 水 a a 八 ヽ f
89 OCH2 3 2 0 (S) - 2, 6 - dMe - 5 - Hp メチリレ a a
90 0CH2 3 2 0 (S)-2, 6 - dMe - a - Hp メチル β a
91 0CH2 3 2 0 (S)-2, 6 - dMe - 5 - Hp 水素 a a 、
92 OCH2 3 2 0 (R)-2, 6_dMe- 5 - Hp メチル a a
93 OCH2 3 2 0 (R) - 2, 6 - dMe- 5- Hp メチル β a
94 OCH2 3 2 0 (R)-2, 6-dMe-5-Hp 水素 a a 、
95 OCH2 3 2 0 Π—へ ノチル メチル a a 、
96 OCH2 3 2 0 n—へ ノチル メチル β a
97 OCH2 3 2 0 η-Λノチル 水素 a a 、
98 SCH2 3 2 0 (R)— 2—メチルへキンル メチル a a ，
99 SCH2 3 2 0 (R)一 2—メチルへキンル メチル β a
100 SCH2 3 2 0 (R)— 2—メチルへキンル 水茶 a a
101 OCH2 3 2 0 (S)— 1一メチルへキンル メチリレ a a
102 OCH2 3 2 0 (S)— 1一メチルへキンル メチル β a
103 OCH2 3 2 0 (S)— I一メチルへキンル 水素 a a
104 OCH2 3 2 0 (R)— 1_ヌチルへキンル メチル a a
105 0CH2 3 2 0 (R)— 1一メチルへキンル メナル β a
106 OCH2 3 2 0 (R)— 1一メチルへキンル 水素 a a
107 ，
0CH2 3 2 0 1, 1ーン チルへ ノチル メナリレ a a
108 OCH2 3 2 0 1, Iーン ヌチルへ. ノアル メナリレ P a 八
109 0CH2 3 2 0 1， 1ーン ヌチルへ ノ: rル 水素 a a
HO SCH2 3 2 0 (R)-2,6-dMe-5-Hp a β
111 SCH2 3 2 0 (S)-卜メチル -3-へキシニル 水素 a a ll2 SCH2 3 2 0 (S)-卜メチル -3 -へキシニル 水素 a β ll3 SCH2 3 2 0 (R)-卜) [チル -3-へキシ：：ル 水素 a a 114 SCH2 3 2 0 (R)-卜 (チル -3-へキシニル 水素 α β 115 S(0) CH2 3 2 1 (S) -卜； <チル- 3 -へキシ:：ル 水素 α
116 S(0)2CH2 3 2 2 (R)-卜ヌチル -3-へキシニル 水素 a
117 S(CH2) 2 2 2 0 (R)- 2 チルへキシル 水素 a a 118 S(0) (CH2) 2 2 2 1 (R) -2-メチルへキシル 水素 a a 119 CH=CH(E) 3 2 0 O -5-0H-2 チルへ。ンチル メチル a
120 CH=CH(E) 3 2 1 (R)- 5- OH- 2-メチルへ°ンチル メチル a
121 CH=CH(E) 3 2 0 (R)- 5- OH- 2_メチルへ。ンチル メチル β a 122 CH=CH(E) 3 2 0 (R) - 5- OH - 2 -; Iチルへ。ンチル 水素 a a 123 CH=CH(E) 3 2 1 (R) - 5-0H-2 チル Vンチル 水素 a
124 CH=CH(E) 3 2 0 00- 5- 0Me_2-メチルへ°ンチル メチル a a 125 CH=CH(E) 3 2 2 (R)- 5- OMe- 2 チルへ。ンチル メチル a a 126 CH二 CH(E) 3 2 0 (R) - 5- OMe - 2 チルへ。ンチル メチル β a 127 CH=CH(E) 3 2 1 (R)- 5-OMe-2 チルへ。ンチル メチル β a 128 CH=CH(E) 3 2 0 (R)- 5- OMe- 2 チルへ。ンチル 水素 α α 129 CH二 CH(E) 3 2 1 (R)_5- OMe- 2 チルへ。ンチル 水素 a
130 CH=CH(E) 3 2 2 (R)-5- OMe-2 チルへ。ンチル 水素 a
2, 6-dMe-5-Hp： 2, 6-シ'ヌチル- 5 -へフ。 ΐニル， 5- 0Η-2 -メチルへ。ンチル： 5-ヒドロキシ -2 -メチルへ。ンチル， 5- OMe- 2 チルへ。ンチル： 5 -； tトキシ- 2 チルへ'ンチル
11 -位 ： S(0)P(CH2)n0H基とシクロペンタン環の炭素原子との結合
15-位 ： R1に隣接した炭素原子と 0H基間の結合
CH=CH(E) ： トランスビニレン
CH=CH(Z) ： シスビニレン 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこ れらの記載によってなんら制限されるものではない。 なお、 化合物の命名中、 例 えば 「17， 18， 19, 20—テトラノル」 のように 「ノル」 とは、 その位置の炭 素鎖がないことを意味し （例の場合だと 1 7〜2 0位の炭素鎖がないことを意味 する。 ） 。
実施例 1
(1 1 R, 1 7 R) - 1 1ーデォキシ— 1 1 _ (2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7， 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGEi メチルエステル （化合物 5 ) 及び（1 1 S， 1 7 R)— 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3， 1 4—ジデヒドロ— PGEi メチルエステル （化合 物 6)
(1) (1 7 R)- 1 7 , 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGEi メチル エステル（3 7 Omg, 0. 94mmo 1 )の酢酸ェチル（3 7 m 1 )溶液に塩酸の酢 酸ェチル溶液（4 M, 2. 8m l , 1 1. 3 mm o 1 )を室温で加え、 1. 5時間撹拌し た。 反応液を飽和重曹水で中和後、 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) により精製し、 （1 7 R)— 1 7, 2 0—ジメチル一 1 3, 14—ジデヒドロ— PG Ai メチルエステル（2 3 Omg)を得た。
'H-NMR (CDCla, 200MHz) <5ppm；
0.82-1.01 Cm, 6H)， 1.04-2.00 (m, 2 OH)， 2.21-2.48 (m, 1H) , 2.32 (t， J=7.4Hz, 2H)， 3.40-3.47 (in, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 4.39-4.50 (m, 1H)， 6.18(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H) , 7.47(dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)
I R (neat) cm—1 ；
3438, 2930， 2858, 2209， 1739, 1715, 1592, 1463, 1438, 1379, 1199, 1174, 1065, 885， 599
(2 )上記（1)で得た化合物（2 2 Omg， 0. 5 8 mm o 1 )のクロ口ホルム（2.9 m 1 )溶液に 2—メルカプトエタノール（8 2 1 , 1. 1 9mmo 1 )及びジィソプ 口ピルアミン（1 6 1， 0. 1 2mmo 1 )を加え、 室温で一夜撹拌した。 反応液 を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） に付し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) により精製し、 （1 1 R, 1 7 R)— 1 1—デォキシ— 1 1 — (2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7， 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ -P GEi メチルエステル（1 0 61118)及び（1 1 S, 1 7 R)— 1 1—デォキシ ― 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデ ヒドロ一 PGEi メチルエステル（1 3 6mg)を得た。
(1 1 R, 1 7 R)- 1 1ーデォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7， 2 0—ジメチルー 1 3, 14—ジデヒドロ— PGEi メチルエステル
1H— NMR (CDC13， 200MHz) <5 ppm；
0.84-1.04 (m, 6H)， 1.08-2.01 (m, 21H)，2.11 (dd, J = 18.7, 11.9Hz, 1H) ,
2.17— 2.41 (m， 1H) , 2.31 (t， J=7.4Hz, 2H)， 2.57-3.02 (m， 3H) , 3.07-3.37 (m, 2H)， 3.67 (s, 3H)， 3.79-3.92 (m, 2H)， 4.37-4.53 (m, 1H)
I R (neat) era"1 ；
3431,2929, 2859, 2231, 1742, 1438, 1380, 1201, 1159, 1049, 772
(1 1 S， 1 7 R)— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3， 14—ジデヒドロ一 PGEi メチルエステル
'H-NMRCCDC , 200MHz) δ ρπι;
0.82-1.02 (m, 6H) , 1.06-1.90 (m, 21H) , 2.31 (t, J=7.4Hz， 2H) , 2.43-2.69 (m, 3H) , 2.85-3.15(m, 3H) , 3.56-3.88 (m, 3H)， 3.67 (s, 3H)， 4.42-4.55 (m, 1H)
I R (neat) cm"1 ；
3432， 2930, 2858， 2234, 1741, 1462, 1438， 1383, 1282, 1201, 1166, 1048， 728 実施例 2
(1 1 R, 1 7 R)— 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGE! (化合物 7)
実施例 1で得た、 （1 1 R, 1 7 R)— 1 1—デォキシ— 1 1—(2—ヒドロキシ ェチルチオ）一 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGE メチル エステルに 0 Omg, 0. 2 2mmo 1 )のアセトン（0. 5 5m l )溶液に水（5. 5 m l )、 リン酸緩衝液（pH= 8. 0, 0. 2M, 5. 5m 1 )を加え、 更に PLE (シグ マ社製， 2. 5 3ュニット / z 1 ,硫酸アンモニゥム水溶液， 8 7 ^ 1 )を加え、 室温 で 2日間撹拌した。 1 M塩酸にて pH=4とした後、 硫酸アンモニゥムにて塩析 し酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 )により精製し、 標 記化合物（7 6mg)を得た。
'H-NMR (CDC", 300MHz) δ ppm；
0.81-0.99 (m, 6H) , 1.02— 1.81 (m， 19H)， 2· 11 (dd, J = 18.9， 11.8Hz， 1H),
2.20-2.39 (m, 1H) , 2.35 (t, J=7.3Hz, 2H)， 2.61-3.36 On, 8H) , 3.79-3.95 (m, 2H) , 4.38-4.52 (m, 1H)
I R (neat) cm-1 ；
3392.2929, 2858， 2235, 1741， 1713, 1463, 1403, 1283, 1158， 1048, 728
実施例 3
( 1 1 S , 1 7 R) - 1 1—デォキシ— 1 1 _ (2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7 , 2 0—ジメチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ— P G E L (化合物 8)
実施例 1で得た、 （1 1 S， 1 7 R)— 1.1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシ ェチルチオ）一 1 7 , 2 0—ジメチルー 1 3， 1 4一ジデヒドロ一 P GE L メチル エステルを用い、 実質的に実施例 2と同様にして、 標記化合物を得た。
XH-NMR (CDCls, 300MHz) <5 pm；
0.81-1.00 (m, 6H)， 1.06-1.82 (m, 22H)， 2.35 (t, J=7.0Hz， 2H)， 2.44-2.68 (m, 3H) , 2.86-3.13 On, 3H)， 3.57-3.95 (m, 3H) , 4.39-4.53 (m, 1H)
I R (neat) cm—1 ；
3392.2930, 2858， 2233， 1739, 1714, 1637, 1464, 1403, 1380, 1285, 1163, 1049, 728, 605
実施例 4
(1 1 R, 1 6 RS)- 1 1ーデォキシ— 1 1—( 2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 6 , 2 0—ジメチルー 1 3 , 1 4 , 1 8 , 1 8 , 1 9 , 1 9—へキサデヒドロー P G Ei メチルエステル（化合物 3 0)及び（1 1 S, 1 6 RS)- 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 6, 2 0—ジメチル— 1 3, 14, 1 8， 1 8, 1 9, 1 9—へキサデヒドロー P GE メチルエステル（化合物 3 1) (1)実施例1 (1)において、 （1 7 R)— 1 7， 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデ ヒドロ— P G E ! メチルエステルの代わりに（1 6 R S)— 1 6， 2 0—ジメチル— 1 3， 1 4， 18， 1 8， 1 9， 1 9一へキサデヒドロー PGE i メチルエステルを 用い、 実施例 1 (1)と実質的に同様にして（16 RS)- 16, 20—ジメチル—
1 3， 1 4， 1 8, 1 8， 1 9, 1 9—へキサデヒドロー PGA メチルエステルを 得た。
1H— NMR (CDCls, 300MHz) δ ppm；
1.02-1.16(m, 3H)， 1.12 (t， J=7.4Hz, 3H) , 1.20-2.46 (m, 17H)，
2.31(t, J-7.5Hz， 2H)， 3.42-3.48 (m, IH) , 3.67 (s， 3H) , 4.37-4.47 (m， IH) ,
6.19(dd, J=5.6， 2.3Hz， IH)， 7.48 (dd, J=5.6， 2.4Hz, IH)
I R (neat) cm"1 ；
3453,2934,2858,2213, 1734, 1713, 1591, 1456, 1437, 1346, 1320， 1200, 1174,
1098， 1027,984,885, 606
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R， 1 6 RS)— 1 1—デォキシー 1 1—(2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 6: 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4， 1 8， 1 8， 1 9, 1 9—へキサデヒドロ— PGE! メチルエステル
1H— NMR (CDC Is, 300MHz) δρρπι；
1.08(d, J=6.9Hz， 3/2H) , 1.09 (d, J=6.7Hz, 3/2H), 1.12 (t, J=7.3Hz， 3H) ,
1.24-2.34 (ra， 17H)， 2.30 (t， J=7.4Hz, 2H)， 2.50-3.00 (m, 5H) ,
3.13 (dt, J=13.8, 6.9Hz, IH)， 3.23-3.35 (m， IH)， 3.67 (s, 3H)， 3.80—3.90 (m, 2H) , 4.37-4.48 (m, IH)
I R (neat) cm—1 ；
3400, 2932, 2858, 2242, 1740, 1436, 1376, 1320， 1278, 1205， 1169， 1097, 1022 (1 1 S， 1 6 RS)— 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 6 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4， 1 8, 1 8， 1 9, 1 9一へキサデヒドロ— PGE! メチルエステル
'H-NMRCCDCls, 300MHz) δ ppm；
1.08 (d, J=7.1Hz, 3/2H) , 1.10(d, J=6.7Hz， 3/2H) , 1.12 (t, J=7.5Hz, 3H)，
1.18—3.16(m,23H),2.30(t, J=7.他, 2H)， 3.58-3.68 (m, IH)， 3.67 (s, 3H) , 3.75-3.84 (m， 2H) , 4.40-4.49 (m, 1H)
I R (neat) cm-1 ；
3437, 2933, 2858, 2233, 1739, 1456, 1437, 1375, 1320， 1281, 1202, 1167, 1024 実施例 5
(1 1 R, 1 6 RS)- 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシエヂルチオ）一 1 6, 2 0—ジメチル— 1 3， 1 4, 1 8， 1 8， 1 9， 1 9一へキサデヒドロー PG (化合物 3 2)
実施例 4で得た（1 1 R， 1 6 RS)— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシ ェチルチオ）一 1 6, 2 0—ジメチル— 1 3, 14， 1 8， 1 8， 1 9, 1 9一へキサデ ヒドロー PGEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記 化合物を得た。
'H-NMR (CDC13， 300MHz) δρρπι；
1 · 08 (d, J=6.9Hz, 3/2H) , 1.10(d, J=6.7Hz， 3/2H)， 1.12 (t, J=7.5Hz, 3H) ,
1.22-2.46 (m， 2 OH) ,2.35(t, J=7.3Hz, 2H), 2.63-2.93 (m, 3H) , 3.07-3.18(m, 1H) , 3.23-3.36 (m, 1H)， 3.85 (t, J=6.5Hz， 2H)， 4.40—4.48 (m, 1H)
I R (neat) cm-1；
3392, 2933， 2858, 2235, 1741, 1458, 1403, 1320， 1282, 1157, 1096, 1019, 935, 725, 624
実施例 6
(1 1 R)— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 2 0—ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGEi メチルエステル（化合物 3 8)及び（1 1 S)- 1 1—デォキシ— 1 1 - (2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 2 0—ペンタノルー 1 5— シクロへキシルー 1 3, 14—ジデヒドロ— PGE! メチルエステル（化合物 39) (1)実施例1 (1)において、 （1 7 R)— 1 7， 2 0—ジメチルー 1 3， 14ージデ ヒドロ一 PGE メチルエステルの代わりに 1 6， 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—ペン夕 ノル一 1 5—シクロへキシル— 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGEi メチルエステ ルを用い、 実施例 1 (1)と実質的に同様にして 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—ペン 夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGA! メチルエス テルを得た。
1H— NMR (CDC13， 200MHz) <5 ppm；
0.97-2.00 (m， 22H) , 2.20-2.46 (m, IH)， 2.31 (t， J=7.4Hz, 2H) , 3.40-3.49 (m， IH) , 3.67(s,3H),4.11-4.21(m, 1H)，6.19(dd, J=5.7,2.4Hz, IH),
7.48(dd, J=5.7,2.4Hz, IH)
I R (neat) cm—1：
3437, 2929,2855,2213, 1738, 1713, 1450, 1346， 1198, 1174， 1097, 1017,893 (2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R)— 1 1—デォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—ペンタノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 P GEi メチルエステル
'H-NMRCCDCh, 200MHz) δρρπι；
0.94-1.98(m,21H),2.12(dd, J = 18.8, 11.8Hz， 1H)，2.18-2.40 (m， IH),
2.31 (t， J=7.4Hz, 2H)， 2. 8-2.98 (m， 5H)， 3.06-3.38 (m, 2H)， 3.68 (s, 3H) ,
3.86 (t, J=6.2Hz， 2H) , 4.12-4.26 (m, IH)
I R (neat) cm-1：
3426, 2928,2854, 1740， 1450, 1260, 1206， 1171， 1044, 1013, 893, 725, 594
(1 1 S)- 1 1ーデォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 6, 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシルー 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGEi メチルエステル
'H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ ppm；
0.90-1.94 (m, 21H) , 2.31 (t， J =7.4Hz, 2H) , 2.36-3.17(m, 5H) ,
3.11 (ddd， J=9.8, 5.4, 1.8Hz, IH) , 3.56-4.01 (m, 5H)， 3.67 (s， 3H) ,
4.09-4.26 (in, IH)
I R (neat) cm—1：
3410, 2928， 2854, 1739， 1638， 1450, 1401, 1278, 1207, 1169, 1046, 1014, 893, 726, 580 実施例 7
(1 1 R)- 1 1—デォキシ— 1 1—(2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGEi (化合物 40)
実施例 6で得た（1 1 R)— 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシエヂルチオ） 一 1 6, 1 7， 1 8， 1 9, 2 0—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル一 1 3, 1 4— ジデヒドロー PGEi メチルエステルを用いて、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。
1H_NMR(CDC13， 300MHz) <5 ppm；
0.96-1.91 (m， 23H) , 2.12 (dd， J = 18.7, 11.7Hz, 1H) , 2.22-2.39 (m, 1H) ,
2.35 (t, 1=7.3Hz, 2H) , 2.62-2.98 (m， 4H)， 3.14(dt, J=13.8, 6.6Hz, 1H),
3.29 (ddd, J=11.7, 10.4, 8. lHz， 1H)， 3.85 (t, J=6.6Hz， 2H)，
4.18(dd,J=6.0, 1.8Hz, 1H)
I R (neat) cm—1 ：
3399, 2928, 2854, 1740, 1450, 1402, 1278, 1157, 1044, 1011, 956, 893， 757, 596 実施例 8
(1 1 R)- 1 1ーデォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7， 1 8， 1 9, 2 0—テトラノル一 1 6—シクロへキシルー 1 3, 14—ジデヒドロー PG Ε ι メチルエステル（化合物 4 1)及び（1 1 S)- 1 1—デォキシー 1 1一（2— ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—テトラノル一 1 6—シクロへキ シル— 1 3， 1 4一ジデヒドロ— PGEi メチルエステル（化合物 42)
(1)実施例1 (1)において、 （1 7 R)— 1 7, 20—ジメチルー 1 3， 1 4ージデ ヒドロ一 PGEi メチルエステルの代わりに 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—テトラノル一 1 6—シクロへキシル— 1 3, 14—ジデヒドロー P メチルエステルを用 レ 実施例 1 (1)と実質的に同様にして 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—テトラノル— 1 6 ーシクロへキシルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ— PGA メチルエステルを得た。
'H-NMRCCDCh, 200MHz) «5 ppm；
0.82-1.98 (m, 24H) , 2.23-2.46 (m， 1Η) , 2.32 (t, J=7.4Hz, 2H) , 3.38 - 3.49 (m， 1H)， 3.68 (s， 3H) , 4.35-4.55 (m， 1H)， 6.19 (dd， J=5.7， 2.4Hz， 1H) , 7.48(dd,J=5.7,2.4Hz,lH)
I R (neat) cm-1 ；
3448， 2925， 2853, 1739, 1713, 1448, 1347, 1200, 1174, 1099, 887
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R)- 1 1—デォキシー 1 1—(2—ヒドロキシエヂルチオ）— 1 7， 18， 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シクロへキシル一 1 3, 14—ジデヒドロ一 PG Ei メチルエステル
'H-NMR (CDCls, 300MHz) δ ppm；
0.85-1.82 (m, 24H), 2.11 (dd, J = 18.9, 11.8Hz, IH) , 2.22-2.35 (m, IH) ,
2.31 (t, J=7.4Hz， 2H) , 2.60-2.93 (m， 2H)， 2.79 (ddd, J=18.9， 8.0, 1.4Hz， IH) ,
2.87 (dt， J=14.0， 6.2Hz， IH) , 3.14(dt, J=14.0， 6.6Hz, IH)，
3.27 (ddd, J=l 1.8, 10.4， 8.0Hz， IH) , 3: 67 (s， 3H) , 3.86 (dd, J=6.6, 6.2Hz， 2H)， 4.39- 4.53 (m，lH)
I R (neat) cm-1 ；
3400, 2924， 2852, 1740, 1447, 1348, 1261, 1201, 1170, 1045, 895， 725
(1 1 S)- 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 18, 1 9, 20—テトラノル一 1 6—シクロへキシル一 1 3, 14—ジデヒドロ一 PG Ei メチルエステル
'H-NMR (CDC 13, 300MHz) <5 pm；
0.82-1 · 88 (m, 23H)，2.13-3.04 (m， 7H)， 2· 31 (t， J=7.4Hz, 2H) ,
3.10 (ddd, J=9.8,5.3, 1.8Hz， IH) , 3.62 (ddd, J=7. l,5.3，3,9Hz, 1H)，3, 67(s,3H),
3.74-3.96 (m, 2H) , 4.40-4.55 (m, IH)
I R (neat) cm-1 ；
3410, 2924, 2852, 1740, 1638, 1447, 1347, 1282, 1201， 1168， 1045, 726, 581, 430
実施例 9
(1 1 R)— 1 1—デォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 18, 1 9， 20—テトラノル一 1 6—シクロへキシルー 1 3, 14—ジデヒドロ一 PG (化合物 43)
実施例 8で得た（1 1 R)— 1 1—デォキシ— 1 1—(2—ヒドロキシェチルチオ） — 17, 18, 19, 20—テトラノル一 16—シクロへキシル一 13， 14—ジデ ヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記 化合物を得た。
'H-NMR (CDCh, 300MHz) δ ppm；
0.85-1.82 (m, 25H)， 2.11 (dd, J=18.8， 11.7Hz, IH)， 2.22—2.39 (m, IH)，
2: 35 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.62-2.94 (m， 3H)， 2.87 (dt， J=13.8, 6.4Hz, IH)，
3.14(dt, J = 13.8, 6.6Hz, IH)， 3.28 (ddd， J = ll.7, 10.5， 8.0Hz, IH) ,
3.86 (dd, J=6.6， 6.4Hz, 2H) , 4.47 (dt， J = 1.8, 7. OHz, IH)
I R (neat) cm-1 ；
3378, 2924, 2853, 1740, 1448, 1402, 1347, 1281， 1158, 1044, 896， 757, 605
実施例 10
(2 E， 1 1 R, 17 S)— 11—デォキシー（ 2—ヒドロキシェチルチオ）— 17, 20—ジメチル— 2, 3, 13, 14—テトラデヒドロ— PGEi (化合物 49)及び (2E， 1 1 S, 17 S)— 1 1—デォキシ一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 17 , 20—ジメチル— 2, 3, 13, 14ーテトラデヒドロ一 PGE! (化合物 50) (1)実施例 1 (1)において、 （17 R)— 17, 20—ジメチルー 13, 14—ジデ ヒドロー PGEi メチルエステルの代わりに（2 £， 173)— 17, 20—ジメチ ルー 2， 3， 13, 14—テトラデヒドロー PGEiを用い、 実施例 1 (1)と実質的 に同様にして、 （2 E, 17 S)— 17， 20—ジメチル一 2， 3， 13, 14—テトラ デヒドロー P GAiを得た。
'H-NMR (CDCh, 300MHz) <5ppm；
0.78-0.97 (m, 6H)， 1 · 04-1.97 (m, 17H) ,2.14-2.33 (m, 2H) , 2.34-2.45 (m, IH)，
3.40-3.46 (m, IH) , 4.45 (dt， J=2.0, 7.1Hz, IH) , 5.85 (dd, J=15.6， 1.6Hz， IH) ,
6.19 (dd, J=5.7, 2.3Hz, IH)， 7.08(dt, J = 15.6, 6.9Hz， IH)，
7.47(dd, J=5.7,2.5Hz, IH)
I R (neat) cm一1；
3400, 2929, 2859， 2230, 1698, 1653, 1592， 1542, 1460, 1418, 1379, 1345, 1285, 1224, 1043， 983,875, 757, 667
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(2 E, 1 1 R, 1 7 S)- 1 1—デォキシ—（2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチル— 2， 3, 1 3, 1 4ーテトラデヒドロ一 PGE!
'H-NMR (CDC 13， 300MHz) <5 pm；
0.84-0.95 (m, 6H)， 1.06-1.86 (m, 15H)， 2.03-2.34 (m, 3H) ,
2.11 (dd, J = 18.9, 11.7Hz, 1Η)·， 2.59—3.67 (m, 8H)， 3.86 (t, J=6.5Hz, 2H)，
4.46(dt, J = 1.8, 7.2Hz， 1H) , 5.84(dt, J = 15.6， 1.5Hz， 1H)，
7.04(dt, J = 15.6,7.1Hz, lH)
I R (neat) era"1 ；
3388, 2929， 2858, 2230， 1743, 1697, 1653, 1460， 1402, 1379, 1283, 1158, 1045,
1017， 984， 729， 670， 539, 447
(2 E, 1 1 S, 1 7 S)— 1 1—デォキシー（2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチル一 2, 3, 1 3, 14—テトラデヒドロ— PGEi
1H— NMR (CDC13， 300MHz) (5 ppm；
0.82-0.97 (m, 6H)， 1.05-1.78 (m， 15H)， 2.08-2.82 (m, 8H)， 2.86-3.13 On, 3H)，
3.59-3.88 (m, 3H)， 4.38—4.53 (m， 1H)， 5.80—5.90 (m， 1H) ,
7.05(dt, J = 15.8, 7.0Hz, lH)
I R (neat) cm-1；
3389， 2929, 2858, 2230， 1739, 1696, 1653, 1461, 1402, 1378, 1285， 1164， 1046， 984, 729, 670
実施例 1 1
(1 1 R, 1 7 R)— 1 1—デォキシ一 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチルー 2， 2, 3, 3, 1 3, 1 4—へキサデヒドロ一 PGE メチルエス テル（化合物 5 8)及び（1 1 S, 1 7 R)- 1 1—デォキシ— 1 1—(2—ヒドロキ シェチルチオ）一 1 7, 2 0—ジメチルー 2， 2, 3, 3, 1 3, 1 4一へキサデヒドロ -P GEi メチルエステル（化合物 5 9)
(1)実施例1 (1)において、 （1 7 R)— 1 7， 2 0—ジメチルー 1 3 , 1 4—ジデ ヒドロ— PGE! メチルエステルの代わりに（1 7 R)— 1 7， 20—ジメチル— 2， 2, 3, 3, 13, 14一へキサデヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実施例 1 (1)と実質的に同様にして、 （1 7 R)— 17， 20—ジメチルー 2， 2, 3, 3, 1 3, 14—へキサデヒドロ— PGA! メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDC 13, 300MHz) δ ppm；
0.82-0, 99 Cm, 6H)， 1.08-2.00 (m, 16H)， 2.27 - 2.46 (m, 3H) , 3.41-3.48 (m, 1H)，
3.77 (s， 3H)， 4.33-4.49 (m, 1H) , 6.19 (dd, J=5.7, 2.3Hz, 1H)，
7.48(dd, J=5.7,2.5Hz,lH)
I R (neat) cm"1 ；
3416, 2953, 2929， 2860， 2237, 1715, 1591, 1459, 1435, 1379, 1258, 1179, 1077, 819, 753, 561
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 17 R)— 1 1ーデォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 17， 20—ジメチル一 2, 2, 3, 3, 13, 14—へキサデヒドロ— PGE メチルエス テル
Figure imgf000026_0001
300MHz) <5 pm；
0.83-1.01 (m， 3H) , 0.94 (d， J=6.7Hz， 3H)， 1.08-1.84 (m, 15H)，
2.12 (dd, J=18.9, 11.8Hz, 1H) , 2.22-2.41 (m， 3H), 2.47-2.94 (m, 3H) ,
2.79 (ddd, J=18.9， 8.0， 1.2Hz, 1H)， 2.88(dt, J=13.8, 6.2Hz， 1H) ,
3.14(dt， 13.8, 6.6Hz, 1H)， 3.28 (ddd, J=ll.8, 10.4， 8.0Hz, 1H)， 3.76 (s， 3H),
3.80-3.91 (m, 2H) , 4.39-4.50 (m, 1H)
I R (neat) cm一1；
3409, 2953, 2929， 2869， 2236, 1745, 1714， 1460, 1435， 1402, 1379, 1258， 1155, 1076,819,753,561
(1 1 S, 17 R)— 1 1—デォキシー 11一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7 , 20—ジメチルー 2, 2, 3, 3, 13, 14—へキサデヒドロ— P G E メチルエス テル
'H-NMR(CDC13, 300MHz) <5 pm； 0.79-1.02 (m,6H), 1.04-1.93 (m, 16H)，2.24— 3.15(m, 7H),
3.10(ddd, J=10.1,5.3, 1.7Hz, 1H)， 3.60-3.69 (m, 3H)，
3.65 (ddd, J=6.9,5.3, 3.6Hz, 1H) , 3.76 (s， 3H)， 4.37-4.54 (m， 1H)
I R (neat) cm-1 ；
3410, 2953, 2927, 2858， 2236， 1743,1712, 1638, 1459, 1435, 1402, 1377, 1261, 1158， 1076,820， 753, 561
実施例 12
(1 1 R, 17 R)— 3—才キサ— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）一 17, 20—ジメチル— 13, 14—ジデヒドロ一 PGEi メチルエス テル (化合物 70)及び （1 1 S， 17 R)_ 3—ォキサ— 1 1ーデォキシー 1 1一 (2—ヒドロキシェチルチオ）一 17, 20—ジメチルー 13， 14一ジデヒドロ— PGEi メチルエステル（化合物 71)
(1)実施例1 (1)において、 （17 R)— 17, 20—ジメチルー 13， 14ージデ ヒドロー PGEL メチルエステルの代わりに（17 R)— 3—ォキサ— 17， 20— ジメチルー 13， 14—ジデヒドロ— PGE メチルエステルを用い、 実施例 1
(1)と実質的に同様にして（17 R)— 3—ォキサ— 17， 20—ジメチル— 1 3， 14—ジデヒドロ一 PGAi メチルエステルを得た。
1H— NMR(CDC13， 200MHz) <5 ppm；
0.80-2.18 (m， 22H)， 2· 35-2.50 (m, 1H), 3.42-3.65 (m, 3H) , 3.76 (s， 3H)，
4.09 (s， 2H) , 4.37-4.50 (m, 1H)， 6.19 (dd, J=5.7, 2.4Hz， 1H) ,
7.48(dd, J=5.7，2.4Hz，lH)。
I R (neat) cm—1 ；
3435, 2953， 2929, 2870, 1755, 1711, 1591, 1458, 1438, 1379, 1346, 1286,1212, 1139, 1061,812,707, 582
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 17 R)— 3—ォキサー 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 17, 20—ジメチルー 13， 14—ジデヒドロ— PGE メチルエス テル iH— NMRiCDCls, 300MHz) <5 ppm；
0.84-1.86 (m， 18H) , 0.91 (t , J=7. OHz, 3H), 2.12 (dd, J=18.8, 11.9Hz， IH)，
2.22-2.36 (111, IH) , 2.40-2.97 (m, 5H)，3.13(dt,〗=13.8, 6.6Hz, 1H)，
3.27(ddd, J = 11.9, 10.3, 8. OHz, IH) , 3.47-3.63 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) ,
3.78-3.90 (m， 2H)， 4.08 (s， 2H)， 4.37-4.49 (m， IH)
I R (neat) cm—1 ；
3435, 2953, 2929, 2870, 1745, 1458, 1439, 1401, 1379, 1284， 1214, 1140, 1048, 706, 593
(1 1 S, 1 7 R)— 3—ォキサ一 1 1—デォキシー 1 1 _ (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3， 1 4一ジデヒドロ— PGEi メチルエス テル
1H— NMR (CDC13, 300MHz) (5 ppm；
0.84-1.82 (m, 18H)， 0.92 (t, J=7.1Ηζ， 3H)， 2.35-2.70 (m, 5H)， 2.86-3.05 (m, 2H)， 3.11 (ddd, J=9.9， 5.3, 1.7Hz, IH) , 3.54 (t， J=5.8Hz, 2H)， 3.59-3.67 (m, IH) , 3.71-3.86 (m， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 4.07 (s， 2H) , 4.41-4.52 (m, IH)
I R (neat) cm"1 ；
3435, 2953, 2929, 2870, 1745, 1638, 1459， 1439， 1401， 1379, 1286， 1214, 1139, 1049,706,579
実施例 1 3
(1 1 R, 1 7 R)— 3—ォキサ一 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGEi (化合物 74) 実施例 1 2で得た（1 1 R, 1 7 R)— 3—ォキサ一 1 1ーデォキシー 1 1— (2 —ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ— PG Ei メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た <
'H-NMRCCDC , 300MHz) <5 ppm；
0.80-1.90 (m, 18H) , 0.92 (t, J=7. OHz, 3H) , 2.07-2.93 (m, 8H) , 3.05-3.17 (m, IH)，
3.22-3.34 (m, IH)， 3.55-3.65 (m, 2H)， 3.85 (t, J=6.2Hz， 2H) , 4.08 (s, 2H)，
4.38-4.5 Km, IH)
I R (neat) cm—1 ； 3400， 2928, 2870, 2236， 1740, 1621， 1460, 1429， 1348, 1228， 1131， 1049, 726, 677, 542
実施例 14
(1 1 R, 1 7 S)— 3—ォキサ一 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGEi メチルエス テル（化合物 7 8)及び（1 1 S, 1 7 S)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1― (2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3， 14—ジデヒドロー PGEi メチルエステル（化合物 7 9)
(1)実施例1 (1)において、 （1 7 R)— 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデ ヒドロ— PGEi メチルエステルの代わりに（1 7 S)_ 3—ォキサ— 1 7, 2 0— ジメチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGE, メチルエステルを用い、 実施例 1
(1)と実質的に同様にして（1 7 S)— 3—ォキサ一 1 7， 2 0—ジメチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ— P メチルエステルを得た。
1H— NMR(CDC13, 200MHz) δ ppm；
0.84-0.96 (m, 6H) , 1.08-2.10 (m， 15H), 2.13 (d, J=5.9Hz， 1H)， 2.38-2.50 (m, 1H) , 3.42-3.62 (m, 3H) , 3.76 (s， 3H) , 4.09 (s， 2H)， 4.35-4.52 (m, 1H) ,
6.19 (dd, J=5.7, 2.2Hz， 1H)， 7.47 (dd， J=5.7, 2.4Hz， 1H)
I R (neat) cm—1；
3442, 2953, 2929, 2870, 2242, 1752, 1712, 1591, 1459, 1439, 1378, 1346， 1285， 1212,1139, 1043, 811,706,581
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 1 7 S)- 3一ォキサ一 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGEi メチルエス テル
'H-NMRCCDCh, 300MHz) <5 ppm；
0.84-0.96 (m， 6H)， 1.09-1.90(m, 15H), 2.12 (dd, J = 18.8, 11.6Hz, 1H)，
2.20-2.36 (m, 1H) , 2.48-2.98 On, 5H) , 3.13(dt, J=14.0， 6.7Hz， 1H),
3.27 (ddd, J =l 1.6, 10.5， 8.0Hz， 1H) , 3.48-3.64 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.78-3.89 (m, 2H)， 4.08 (s, 2H)， 4.37-4.50 (m， 1H)
I R (neat) cm—1 ；
3400, 2929, 2870， 2242， 1745, 1458, 1439, 1401, 1379, 1352, 1284, 1214, 1138, 1045,705,669
(1 1 S, 17 S) - 3—ォキサー 1 1—デォキシ一 11— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 17, 20—ジメチル— 13， 14—ジデヒドロ— PGEi メチルエス テル
'H-NMRCCDCls.SOOMHz) δ ρρπι；
0.83-0.97 (m, 6H)， 1.08-1.81 (m, 15H)， 2.46-3.05 (m, 5H) ,
2.91 (dt, J = 13.3, 5.8Hz, 1H) , 2.99 (dt, J=13.3， 5.8Hz, 1H)，
3.12 (ddd， J=9.9， 5.4, 1.8Hz， 1H)， 3.54 (t, J=6.8Hz， 2H) , 3.59-3.68 (m, 1H)，
3.71-3.88 (m, 2H)， 3.75 (s， 3H)， 4.07 (s, 2H) , 4.47 (t, J=6.8Hz, 1H)
I R (neat) cm—1 ；
3435, 2953, 2929, 2870, 2242， 1745, 1459， 1439, 1401, 1378, 1286, 1217, 1138, 1045, 1018,706,580
実施例 15
(1 1 R， 17 S)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 17, 20—ジメチル— 13, 14_ジデヒドロー PGEi (化合物 82) 実施例 14で得た（1 1 R， 17 S)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1一（2 —ヒドロキシェチルチオ）— 17, 20—ジメチル一 13， 14—ジデヒドロー PG EL メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た c
Figure imgf000030_0001
<5 pm；
0.82-0.96 (m, 6H)， 1.06-1.86 (m, 15H)， 2.13 (dd, J=18.9, 11.7Hz, 1H) ,
2.22-2.36 (m, 1H) , 2.62-3.21 (m, 6H) ,3.11 (dt, J=13.8， 6.7Hz， 1H)，
3.28 (ddd， J=11.3, 10.5, 8.0Hz, 1H)， 3.52-3.64 (m, 2H) , 3.80—3.98 (m, 2H) , 4.08(s,2H),4.39-4.52 (m, 1H)
I R (neat) cm-1 ；
3400, 2928， 2870, 2242, 1740, 1459, 1401, 1380, 1352, 1224, 1131, 1045， 1018, 729, 676 実施例 16
(1 1 R， 1 7 R)— 3—チア一 1 1—デォキシ— 1 1 _ (2—ヒドロキシェチル チォ）一 17, 20—ジメチル— 13， 14一ジデヒドロ— PGE メチルエステ ル（化合物 98)及び（1 1 S, 17 R)- 3—チア— 1 1—デォキシー 1 1—(2— ヒドロキシェチルチオ）— 17, 20—ジメチル— 13, 14—ジデヒドロ— PGE 1 メチルエステル（化合物 99)
(1)実施例 1 (1)において、 （17 R)— 17， 20—ジメチルー 13， 14—ジデ ヒドロ一 PGE! メチルエステルの代わりに（17 R)— 3—チア一 17, 20—ジ メチル— 13, 14—ジデヒドロ— PGE, メチルエステルを用い、 実施例 1 (1) と実質的に同様にして（17 R)— 3—チア一 17, 20—ジメチルー 13, 14— ジデヒドロー PGAi メチルエステルを得た。
1H— NMR (CDC13, 200MHz) (5ppm；
0.83-0.98 (m, 6H), 1.12-1.98 (m, 16H), 1.87 (d， J=5.7Hz, 1H),2.34-2.47 (m, IH)，
2, 67 (t, J=6.9Hz， 2H) , 3.24 (s, 2H) , 3.41-3.49 (m, IH)， 3.75 (s， 3H)，
6.19 (dd, J=5.7, 2.3Hz, IH)， 7.48 (dd， J=5.7, 2.4Hz, IH)
I R (neat) cm-1 ；
3435, 2952， 2928, 2858, 2229， 1734, 1708， 1590， 1541， 1458, 1436, 1383， 1345, 1282, 1155, 1132, 1054, 1010, 590
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1尺， 1710—3—チァー 1 1—デォキシ一 1 1— (2—ヒドロキシェチル チォ）一 17, 20—ジメチル— 13， 14—ジデヒドロ— PGEi メチルエステ ル
1H— NMR (CDC la, 200MHz) δ ppm；
0.82-1.02 (m, 6H)， 1.08-1.86 (m, 17H)， 2.12 (dd， J = 18.9, Π.6Hz， IH)，
2.17-2.37 (m, IH) , 2.54-2.97 (m, 5H) , 3.05-3.37 (m, 2H)， 3.23 (s， 2H)， 3.75 (s, 3H)，
3.85 (t , J=6.3Hz, 2H) , 4.37-4.50 (m, IH)
I R (neat) cm一1；
3400, 2952， 2928， 2858, 2360， 2235, 1740, 1459, 1436, 1402, 1379, 1348, 1282, 1196, 1153, 1046, 1011, 729, 593
(1 1 S， 1 7R)— 3—チア— 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチル チォ）一 17， 20—ジメチルー 13， 14—ジデヒドロー PGEi メチルエステ ル
1H— NMR (CDCls, 200MHz) (5ppm；
0.83-0.99 (m, 6H) , 1.10-1.85 (m, 17H) , 2.49-2.70 (m, 5H) , 2.91-3.03 (m， 2H) , 3.04-3.15 (m, IH) , 3.23 (s， 2H) , 3.57-3.68 (m, IH) , 3.75 (s， 3H) , 3.71-3.85 (m, 2H)， 4.40- 4.54 On, IH)
I R (neat) cm一1；
3400, 2952, 2928， 2858, 2229， 1740， 1638， 1459, 1436, 1405, 1379, 1283, 1222, 1197,1154,1049,1010,848,730
実施例 17
(1 1 R, 17 R)- 3—チア— 1 1ーデォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチル チォ）— 17, 20—ジメチル— 13， 14—ジデヒドロ— PGEi (化合物 100) 実施例 16で得た（1 1 R， 17 R)— 3—チア— 1 1—デォキシー 1 1—(2— ヒドロキシェチルチオ）一 17, 20—ジメチル— 13， 14-ジデヒドロ- PGE! メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。
^-NMR (CDCls, 300MHz) δ ρπι；
0.86-0.97 (m， 6H)， 1.10-1.90 On, 16H)，2.14(dd, J = 18.7， 11.6Hz， IH),
2.23-2.37 (m, IH)， 2.65-2.95 (m, 7H) , 3.04-3.16 (m， IH)， 3.20-3.34 (m, IH) ,
3.23 (s, 2H) , 3.86 (t , J=6.3Hz, 2H)， 4.44—4.55 (ra， IH)
I R (neat) cm—1；
3399, 2928, 2858， 2360, 2229, 1740, 1459, 1401, 1380, 1348, 1284, 1154, 1048, 1009, 729, 669
実施例 18
(1 1 R， 15 R， 17 R)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1—(2—ヒドロキ シェチルチオ）— 17, 20—ジメチル— 13， 14一ジデヒドロー PGEi メチ ルエステル（化合物 72)及び（1 1 S, 15 R, 17 R)— 3—ォキサ— 1 1—デォ キシ— 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7, 20—ジメチル— 13, 14— ジデヒドロ— PGEi メチルエステル（化合物 73)
(1)実施例1 (1)において、 （1 7 R)— 17， 20—ジメチル— 13， 14—ジデ ヒドロ— PGE! メチルエステルの代わりに（15R， 17 R)— 3—ォキサ— 17, 20—ジメチル— 13， 14—ジデヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実 施例 1 (1)と実質的に同様にして（1 5R， 17 R)— 3—ォキサ一 17, 20—ジ メチルー 13， 14—ジデヒドロー PGA メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDCls, 200MHz) <5 ppm；
0.77-1.00 (m， 6H)， 1.06-2.16 (m， 15H) , 2.08 (d， J=5.7Hz, 1H)， 2.36-2.52 (m， 1H)， 3.37-3.66 (m， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 4.09 (s, 2H)， 4.30-4.54 (m， 1H) ,
6.19 (dd, J=5.7, 2.4Hz, 1H)， 7.47 (dd, J=5.7, 2.4Hz， 1H)
I R (neat) cm-1 ；
3435, 2953, 2929, 2870, 2229， 1953, 1755, 1708, 1591, 1542, 1458, 1438, 1378, 1346, 1286, 1210,1139, 1042, 846， 809, 757, 706, 596
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 15 R, 17 R)- 3—ォキサ— 1 1ーデォキシー 1 1一（2—ヒドロキ シェチルチオ）一 17, 20—ジメチル一 13， 14—ジデヒドロー PGEi メチ ルエステル
'Η - NMR (CDCI 3, 300MHz) δ ppm；
0.83-0.96 (m, 6H), 1.08-1.88 (m， H) , 2.03-2.97 (m, 7H)，
2.12(dd, J = 18.8, 11.8Hz, lH)，3.12(dt， J=13.8, 6.5Hz, 1H),
3.26 (ddd, J=11.8, 10.5,7.8Hz, 1H)， 3. 6-3.63 (m， 2H)， 3.75 (s, 3H) ,
3.77-3.90 (m, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 4.36-4.52 ( , 1H)
I R (neat) cm一1；
3400， 2929， 2870, 1745, 1459, 1439, 1401, 1380, 1352， 1284, 1213， 1138， 1045, 706, 596
(1 1 S， 15R， 17R)— 3—才キサ— 1 1—デォキシー 1 1—(2—ヒドロキ シェチルチオ）— 17, 20—ジメチルー 13, 14—ジデヒドロー PGEi メチ ルエステル lH-NMR(CDCl 3, 300MHz) <5 ppm；
0.81-0.97 (m, 6H)， 1.06-1 · 81 (m， 15H) , 2.26-2.78 (m, 5H) , 2.85-3.05 (m, 2H) , 3.12(ddd, J=9.8, 5.5, 1.9Hz， IH) , 3.54(t, J=5.8Hz, 2H) ,
3.63 (ddd, J=6.9, 5.5, 4.4Hz, IH) , 3.71-3.85 (m, 2H)， 3.75 (s, 3H)， 4.07 (s， 2H)，
4.39-4.51(m, IH)
I R (neat) cm一1 ；
3400， 2952, 2929， 2870, 1742， 1697, 1638， 1438， 1401, 1378, 1285， 1214,1138, 1045,846,769
実施例 19
(1 1 R, 15 R, 17 R)- 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキ シェチルチオ）— 1 7, 20—ジメチル— 13, 14—ジデヒドロー PGE! (化合物 76)
実施例 18で得た（1 1 R, 15 R, 17 R)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）一 17, 20—ジメチルー 13, 14—ジデヒ ドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCl 3, 300MHz) <5ppm；
0.78-1.00 (m, 6H), 1.04-1.88 (m, 15H)， 2.13(dd, J=18.9,11.7Hz, IH),
2.22-2.37 (m, IH) , 2.52-3.01 (m, 3H)， 3.11 (dt, J=14.0, 6.4Hz, IH) ,
3.28 (ddd, J = 11.7, 10.5,7.7Hz, IH)， 3.22-3.96 (m, 5H)， 3.85 (t, J=6.4Hz, 2H) , 4.09(s,2H),4.40-4.53(m， IH)
I R (neat) cm一1；
3399, 2929, 2870, 2235, 1740, 1460， 1429， 1402， 1379， 1351, 1283, 1223, 1135, 1045, 1018,756,676,578
実施例 20
(1 1R, 15R, 17 S)— 3—ォキサー 11—デォキシ一 1 1— (2—ヒドロキ シェチルチオ）一 17, 20—ジメチルー 13, 14—ジデヒドロー PGEi メチ ルエステル（化合物 80)及び（1 1 S, 1 5 R, 17 S)— 3—ォキサ一 1 1ーデォ キシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）一 17， 20—ジメチル— 13， 14一 ジデヒドロ— PGEi メチルエステル（化合物 8 1)
(1)実施例1 (1)において、 （17 R)— 17, 20—ジメチルー 13， 14—ジデ ヒドロー PGEi メチルエステルの代わりに（1 5R， 17 S)— 3—ォキサ一 17， 20—ジメチル— 13， 14—ジデヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実 施例 1 (1)と実質的に同様にして（15R, 17 S)— 3—ォキサ— 17, 20—ジ メチル一 13, 14—ジデヒドロー PGA! メチルエステルを得た。
1H— NMR (CDC 13, 200MHz) δρρηι；
0.82-2.10 (m， 21H)， 2· 04 (d， J=5.7Hz, IH)， 2.36—2, 51 (m， IH)， 3.42-3.64 (m， 3H) , 3.76 (s, 3H) , 4.09 (s, 2H) , 4.35-4.52 (m, 1H)，6.18 (dd, J=5.7, 2.4Hz, IH),
7.47(dd, J=5.7,2.4Hz, IH)
I R (neat) cm—1 ；
3435, 2953, 2929, 2870, 2224, 1952, 1755, 1708, 1590, 1458, 1438， 1379, 1346, 1286, 1210, 1139， 1061， 846, 809， 742, 590, 503
(2 )上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 15 R, 17 S)- 3—ォキサ— 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキ シェチルチオ）— 17, 20—ジメチル一 13， 14一ジデヒドロ一 PGEi メチ ルエステル
'H-NMRCCDCh, 300MHz) (5 ppm；
0.84 - 1.88 (m, 21H) , 2.12 (dd, J=18.8， 11.8Hz, IH)， 2.14-2.36 (m, IH) ,
2.51 (t， J=6.2Hz, IH)， 2.63-2.97 (m， 2H) , 2.68 (ddd, J=11.5, 10.5, 1.9Hz, IH) ,
2.88(dt, J=13.9， 6.1Hz, IH)， 3.12 (dt, J=13.9， 6.5Hz, IH) ,
3.26 (ddd, J=11.8, 10.5,7.9Hz, IH) , 3.48— 3.63 (m， 2H) , 3.75 (s, 3H) ,
3.79-3.90 (m， 2H) , 4.07 (s， 2H)， 4.37-4.51 (m, IH)
I R (neat) cm-1 ；
3400， 2953, 2929, 2870, 2235, 1745, 1458, 1439, 1401, 1379, 1284, 1214, 1140, 1047, 706, 579
(1 1 S, 15 R, 17 S)- 3ーォキサ一 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキ シェチルチオ）一 17, 20—ジメチル一 13， 14—ジデヒドロー PGEi メチ ルエステル
'H-NMR (CDC 13， 300MHz) δ ppm；
0.84-1.81 (m, 21H)， 2, 37 (t， J=6.2Hz， IH) , 2.52-2.61 (m， 4H)， 2.86-3.05 (m, 2H) , 3.12 (ddd, J=9.7, 5.4, 1.9Hz, IH), 3.5 (t, J=5.9Hz, 2H)
3.63 (ddd, J=6.8， 5.4， 4. OHz, IH)， 3.73-3.84 (m， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 4.07 (s， 2H)， 4.41-4.50 (m,lH)
I R (neat) cm-1；
3431, 2952, 2929, 2870, 2229, 1745, 1697, 1638, 1456, 1439， 1401， 1379， 1287, 1217, 1138, 1049, 846， 706， 580
実施例 21
(1 1 R, 15 R, 17 S)- 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキ シェチルチオ）— 17, 20—ジメチル— 13, 14—ジデヒドロ— PGE (化合物 84)
実施例 20で得た（11 R， 15 R， 17 S)— 3—才キサ— 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）— 17， 20—ジメチル— 13， 14—ジデヒ ドロ— PGE! メチルエステルを用い、 実施例' 2と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
1H— NMR(CDC13， 300MHz) (5 ppm；
0.84-0.96 (m， 6H)， 1.09-1 · 86 (m, 15H) , 2.13 (dd, J=18.9, 11.7Hz， IH) ,
2.23-2.36 (m, IH)， 2.64-3.36 (m， 7H)， 2.88 (dt, J=13.9， 6.4Hz, IH) ,、
3.54-3.64 (m, 2H)， 3.85 (t, J=6.4Hz, 2H) , 4.09 (s, 2H)， 4.42-4.52 (m, IH)
I R (neat) cm-1；
3400, 2929, 2870, 2235， 1740, 1460， 1402， 1379, 1351, 1223, 1135, 1050, 955, 729， 676
実施例 22
(1 1 R, 17 S)_ 3—ォキサ一 11ーデォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）一 20—イソプロピリデンー 17—メチル— 13， 14—ジデヒドロ— P GEi メチルエステル (化合物 89)及び（11 S, 17 S)- 3—ォキサ— 1 1一 デォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）一 20—イソプロピリデンー 17 —メチル— 13， 14一ジデヒドロー PGEi メチルエステル（化合物 90)
(1)実施例1 (1)において、 （17 R)— 17， 20—ジメチルー 13, 14—ジデ ヒドロ— PGE, メチルエステルの代わりに（17 S)— 3 _ォキサ一 20—イソ プロピリデンー 17—メチル一 13, 14—ジデヒドロ— PGEi メチルエステ ルを用い、 実施例 1 (1)と実質的に同様にして（17 S)— 3—ォキサー20—ィ ソプロピリデン一 17—メチル— 13, 14—ジデヒドロ一 P GAi メチルエス テルを得た。
JH-NMR (CDC 13, 200MHz) δ ppm；
0.82-2.10 (m， 16H)， 1.60 (s, 3H)， 1 , 68 (d， J=0.9Hz， 3H)， 2.15 (d, J=5.7Hz, IH) , 2.35-2.50 (m, IH)， 3.42-3.64 (m, 3H)， 3.76 (s， 3H) , 4.08 (s， 2H)， 4.37-4.51 (m, IH)， 5.03-5.17 (m， IH) ,6.19 (dd， J=5.7， 2.4Hz， IH)， 7.47 (dd， J=5.7， 2· 4Hz， IH)
I R (neat) cm-1 ；
3436, 2929, 2866, 2229, 1952, 1755， 1711, 1591, 1545, 1438, 1377, 1346, 1287, 1211, 1140, 1033， 886, 811,706, 580
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 17 S)— 3—才キサ— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）一 20—イソプロピリデン一 17—メチルー 13， 14一ジデヒドロ— P GE 1 メチルエステル
1H— NMR (CDC13, 300MHz) δρρπι；
0.84—2.06 (m, 16Η)， 1.61 (s， 3Η) , 1.68 (d, J=0.9Hz, 3H)，
2.13 (dd， J=18.8, 11.7Hz, IH)， 2.20-2.36 (m， IH)， 2.46 (t， J=6.4Hz， IH),
2.62— 2.98(m, 3H) , 2.87 (dt, J=13.8,6. lHz,lH),3.12(dt, J=13.8, 6.5Hz, IH),
3.26 (ddd, J=11.7, 10.5, 7.9Hz， IH)， 3.46-3.64 (m, 2H),3.75 (s， 3H) ,
3.78-3.90 (m, 2H)， 4.07 (s， 2H)， 4.37-4.52 (m， IH)， 5.05-5.14 (m, IH)
I R (neat) cm一1；
3400， 2928， 2869， 2229, 1745, 1438, 1401, 1378, 1284, 1213, 1138, 1045, 705, 580 (1 1 S， 17 S)— 3—才キサ— 1 1ーデォキシ— 1 1—(2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 20一イソプロピリデン一 17—メチル— 13, 14—ジデヒドロ— P GE i メチルエステル
'H-NMR (CDC13， 300MHz) δ ppm；
0.85-2.08 (m, 16H)， 1.61 (s, 3H)， 1.68 (d, J=l.1Hz, 3H) , 2.40-2.68 (m, 4H)，
2.78 (d, J=4.8Hz, IH)， 2.86—3.05 (m， 2H)，3.11 (ddd, J=9.9, 5.3， 1.7Hz, IH)，
3.53 (t, J=5.9Hz， 2H) , 3.63 (ddd, J=6.8, 5.3， 3.8Hz， IH)， 3.70-3.86 (πι' 2H)， 3.75 (s, 3H) , 4.07 (s， 2H)， 4.38-4.53 (m, IH) , 5.04-5.15 (i, IH)
I R (neat) cm—1 ；
3431,2924, 2869， 2235, 1745, 1697,1641, 1439, 1401， 1376, 1287, 1214, 1138, 1045,706, 580
実施例 23
(1 1 R, 17 S)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 20 Γソプロピリデン— 17—メチル— 13, 14—ジデヒドロー P G E 1 (化合物 91)
実施例 22で得た（1 1 R， 17 S)— 3—ォキサー 11—デォキシ— 1 1ー（2 —ヒドロキシェチルチオ）— 20—イソプロピリデン— 17—メチルー 13, 14 一ジデヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。
'H-NMR^DCb, 300MHz) <5 ppm；
0.84-2.09 (m, 16H) , 1.61 (s， 3H)， 1 · 68 (s， 3H) , 2.13 (dd, J=18.9, 11.7Hz, IH),
2.22—2.37 (m, IH) , 2.52-3.20 (m， 6H)， 3.11 (dt， J=13.8, 6.5Hz, IH) ,
3.28 (ddd, J=11.7, 10.5, 7.9Hz, IH) , 3.52-3.67 (m, 2H) , 3.74-3.93 (m, 2H) , 4.08(s,2H),4.40-4.53(m, 1Η),5.04-5.15(m， IH)
I R (neat) cm-1；
3400, 2928, 2235, 1740, 1434, 1401,1378, 1351, 1227， 1132， 1045, 676
実施例 24
(1 1 R, 17 R)— 3—ォキサー 1 1ーデォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 20一^ Γソプロピリデン— 17—メチルー 13, 14—ジデヒドロー P GEi メチルエステル（化合物 92)及び（1 1 S, 17 R)— 3—ォキサ一 1 1一 デォキシー 1 1—(2—ヒドロキシェチルチオ）— 20一^ Γソプロピリデン— 17 —メチルー 1 3， 14_ジデヒドロ— PGE, メチルエステル（化合物 93)
(1)実施例 1 (1)において、 （1 7R)— 1 7, 20—ジメチル— 1 3， 14—ジデ ヒドロ— PGE! メチルエステルの代わりに（1 7 R)— 3—ォキサー 20—イソ プロピリデン一 1 7—メチル— 1 3， 14 _ジデヒドロ— P GE! メチルエステ ルを用い、 実施例 1 (1)と実質的に同様にして（1 7 R)— 3—ォキサ—20—ィ ソプロピリデン— 1 7—メチル— 1 3, 14—ジデヒドロ一 P GA! メチルエス テルを得た。
'H-NMR (CDC13, 300MHz) <5 ppm；
0.90-0.97 (m， 3H)， 1.10-2.05 (m, 13H)， 1 , 60 (s， 3H) , 1.68 (s， 3Η) ,
2.08 (d， J=5.8Hz, IH)， 2.38—2.50 (m, IH)， 3.43-3.63 (m， 3H)， 3.76 (s, 3H) , 4.09 (s， 2H)， 4.39-4.50 (m, IH)， 5.04-5.14(m, IH) ,6.16-6.21 On, IH) ,
7.43-7.50 (m, IH)
I R (neat) cm一1；
3435， 2929， 2866, 2229, 1755, 1711, 1591， 1545, 1438， 1377, 1346， 1287, 1210， 1139， 1059, 887,812,706,579,429
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 1 7 R)- 3—ォキサ— 1 1ーデォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）一 20一イソプロピリデン一 1 7—メチル一 1 3, 14—ジデヒドロー P GEi メチルエステル
XH-NMR (CDC 13, 300MHz) (5 ppm；
0.90-0.97 (m, 3H) , 1.10-2.03 (m, 15H) , 1.60 (s, 3H)， 1.68 (s, 3H) ,
2.12 (dd， J=18.8, 11.7Hz, IH)， 2· 27-2· 36 (m, IH) , 2.62-2.93 (m， 2H) ,
2.87(dt, J=13.8, 6.1Hz, 1H),3.12 (dt， J=13.8， 6.4Hz， IH)，
3.27 (ddd, J=11.7, 10.5, 7.8Hz, IH)， 3.48-3.58 (m， 2H)， 3.75 (s， 3H)，
3.80-3.87 (m， 2H) , 4.07 (s， 2H)， 4.39—4.49 (m, 1H),5.05-5.13 (m， IH)
I R (neat) cm一1；
3435, 2928, 2869， 2235, 1745, 1439, 1401, 1378， 1284, 1213, 1139， 1046, 705, 580 (1 1 S， 1 7 R)— 3—ォキサ一 1 1—デォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 20—イソプロピリデン一 1 7—メチルー 1 3, 14—ジデヒドロ— P GE！ メチルエステル
'H-NMR (CDCh, 300MHz) δ ppm；
0.9 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.12-2.06 (m， 15H) , 1.60 (s, 3H) , 1.68 (s， 3H) ,
2.47-2.66 n, 3H), 2.85—3.05 (m， 2H) , 3， 07-3.16 (m, IH)， 3.48-3.57 On, 2H) ,
3.59-3.67 (m， IH)， 3.69—3.83 (m, 2H)， 3.75 (s， 3H) , 4.07 (s, 2H)， 4.41-4.48 (m, IH) , 5.05-5.13(m, IH)
I R (neat) cm"1 ；
3400， 2928， 2869, 1742, 1438, 1401, 1377， 1284， 1213， 1138， 1046, 846, 741, 579 実施例 25
(1 1 R, 1 7R)-3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 20一イソプロピリデン一 17—メチル— 13， 14—ジデヒドロ— P 0£1(化合物94)
実施例 24で得た（1 1 R, 1 7 R)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1一（2 —ヒドロキシェチルチオ）— 20—イソプロピリデンー 1 7—メチルー 1 3, 14 一ジデヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCU, 300MHz) δ ρπι；
0.95 (d, J=6.7Hz， 3H) , 1.12-2.06 On, 16H), 1.61 (s, 3H)， 1, 68 (d, J = l.1Hz, 3H) , 2.13 (dd, J=19.0, 11.7Hz, IH)， 2.22 - 2.36 (m, IH), 2.62-2.86 (m, 2H)，
2.88(dt, J=13.8, 6.2Hz， 1H),3.11 (dt, J=13.8, 6.6Hz, IH),
3.27 (ddd, J=11.7, 10.3, 8.0Hz, IH) , 3.54—3.64 (m, 2H) , 3.81-3.88 (m, 2H)，
4.09(s,2H),4.39— 4.51(m， IH), 5.04-5.1 (m, IH)
I R (neat) cm"1 ；
3400， 2929, 2235, 1740, 1434, 1402， 1378, 1351， 1223, 1135， 1049, 676
実施例 26
(1 1 R)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ） - 1 3, 14—ジデヒドロー PGE メチルエステル（化合物 95)及び（1 1 S) 一 3—ォキサ— 1 1ーデォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 3， 14 —ジデヒドロー PGEi メチルエステル（化合物 9 6)
(1)実施例 1 (1)において、 （1 7 R)— 1 7， 2 0—ジメチル— 1 3， 14—ジデ ヒドロ— PGE! メチルエステルの代わりに 3—ォキサ一 1 3, 14—ジデヒド ロー PGE メチルエステルを用い、 実施例 1 (1)と実質的に同様にして 3— ォキサ— 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGAi メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDCh, 300MHz) 5ppm；
0.86—0.93 (m, 3H), 1.22-1.80(m, 14H), 2.12 (d， J=5.8Hz, IH)， 2.40-2.47 (m， IH) , 3, 44-3.59 (m, 3H) , 3.76 (s， 3H)， 4.08 (s， 2H) , 4.30-4.40 (m, IH)，
6.18(dd, J=5.7, 2.4Hz, IH) , 7.47 (dd， J=5.7， 2.5Hz， IH)
I R (neat) cm-1 ；
3436, 2934, 2860， 2235, 1954， 1755, 1708, 1591， 1545, 1438, 1399, 1378, 1345, 1287, 1211, 1139, 1028, 888, 847， 811, 773， 706， 580
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R)— 3—ォキサ一 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ） — 1 3, 14—ジデヒドロー PGEi メチルエステル
-匪 R (CDC 300MHz) δ ppm；
0.86-0.9 (m, 3H), 1.22—1.88 (m， 16H) , 2.12 (dd， J = 18.7, 11.7Hz, IH) ,
2.22-2.37 (m, IH) , 2.63-2.93 (m， 3H),3.12 (dt, J=14.0, 6.4Hz, IH) ,
3.27(ddd, J = 11.7, 10.8, 8. lHz， IH), 3.48-3.60 (m， 2H),3.76 (s， 3H),
3.84 (t, J=6.4Hz, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 4.30-4.42 (m, IH)
I R (neat) cm—1 ；
3435， 2933, 2860, 2229， 1745, 1439, 1401, 1348， 1283， 1214, 1138, 1045, 707, 580 (1 1 S)- 3—ォキサー 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ） 一 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGE! メチルエステル
^-NMR (CDC 13, 300MHz) <5 ppm；
0.86-0.94 (m, 3H), 1.20-1 · 80 On, 16H)， 2.52-2.66 On, 3H)， 2· 86—3.05 (m， 2Η) ,
3, 08-3.16 (m， IH)， 3.48-3.58 (m， 2H) , 3.60—3.67 (m, IH)， 3.72-3.83 (m， 2H)，
3.76 (s， 3H)， 4.08 (s, 2H)， 4.34-4.42 (m, IH) I R (neat) cm—1；
3400, 2930, 2862, 2229, 1740, 1439, 1401, 1284, 1218, 1138, 1046, 1014, 847, 706, 580
実施例 27
(1 1 R)— 3—ォキサ一 1 1ーデォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ） — 13, 14—ジデヒドロ— PGEi (化合物 97 )
実施例 26で得た（1 1 R)— 3—ォキサー 1 1ーデォキシ— 1 1—(2—ヒドロ キシェチルチオ）一 13， 14—ジデヒドロ— PGE! メチルエステルを用い、 実 施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。
^-NMR (CDCls, 300MHz) δ ppm；
0.85-0.95 (m, 3H)， 1.22- 1.84(m, 18H)，2.13(dd, J = 18.8, 11.7Hz, IH),
2.23-2.36 (m, IH)， 2.69 (ddd, J = 13.5， 10.6, 1.9Hz， IH),
2.80 (ddd, J=18.8， 7.9, 1.4Hz, IH)， 2.88 (dt, J=13.9, 6.3Hz， IH) ,
3.11 (dt, J=13.9, 6.3Hz， IH)， 3.28 (ddd, J=11.7, 10.6， 7.9Hz, IH)，
3.54-3.64 (m, 2H)， 3.85 (t, J=6.3Hz, IH)， 4.09 (s， 2H) , 4.41 (dt, J=l.9, 6.6Hz, IH) I R (neat) cm一1；
3400, 2933， 2860, 2235， 1740, 1402, 1347， 1223, 1132, 1046, 729, 676
実施例 28
(2 E, 11 R, 17 R) - 1 1—デォキシー 17, 20—ジメチルー 1 1—(2— ヒドロキシェチルチオ）一 2， 3, 13, 14—テトラデヒドロ一 PGE メチルェ ステル（化合物 44)及び（2 E, 1 1 S， 17 R)— 1 1—デォキシー 17， 20—ジ メチルー 11— (2—ヒドロキシェチルチオ）— 2， 3, 13, 14—テトラデヒドロ -PGE! メチルエステル（化合物 46)
(1)実施例 1 (1)において、 （17 R)— 17， 20—ジメチルー 13， 14—ジデ ヒドロ一 PGEi メチルエステルの代わりに （2E, 17R)— 17, 20—ジメ チル— 2， 3, 13， 14ーテトラデヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実施 例 1 (1)と実質的に同様にして、 （2 E, 17 R)— 17， 20—ジメチル— 2， 3， 13, 14—テトラデヒドロー PGAi メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDCh, 300MHz) <5ppm； 0.81-0.99 (m， 6H)， 1.06-2.08 (m, 16H)， 2.13-2.48 (m, 3H) , 3.38-3.48 On, IH) , 3.74(s,3H),4.37-4.56(m, lH),5.84(dt, 1=15.6， 1.4Hz, IH),
6.19(dd, J=5.6, 2.2Hz, IH) ,6.98(dt, J = 15.6, 7.0Hz， IH) ,
7.48(dd, J=5.6,2.4Hz,lH)
I R (neat) cm"1 ：
3441, 2952, 2929, 2858， 2224, 1718, 1697, 1654, 1591, 1457, 1436, 1379, 1342，
1273, 1201, 1177, 1155, 1110, 1038,981,855
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(2 E, 1 1 R, 17 R)- 1 1ーデォキシ— 17， 20—ジメチルー 1 1一（2— ヒドロキシェチルチオ）— 2， 3, 13, 14—テトラデヒドロー PGEi メチルェ ステル
'H-NMR (CDCl3, 300MHz) <5 ppm；
0.83-0.97 (m, 6H)， 1 · 06-1.85 (m, 15H), 2.04-2.97 (m, 7H) ,
2.11(dd， J = 18.8，11.7Hz,lH),2.87(dt， J=13.9，6.2Hz，lH)，
3.14 (dt, J=13.9， 6.8Hz, IH)， 3.28 (ddd, J = 11.7, 10.4, 7.9Hz, 1H),3.73 (s, 3H)， 3.79-3.91 (m, 2H)， 4.45 (ddd, J=8.0, 5.9,1.8Hz, IH)， 5.83 (dt，】=15.6, 1 · 5Hz， IH)， 6.96(dd, J=15.6,7.0Hz,lH)
I R (neat) cm-1 ：
3416, 2952, 2929， 2859， 2229， 1740, 1723， 1653, 1457, 1436, 1401, 1376, 1311， 1278, 1202,1174,1158, 1045, 984, 844
(2 E, 1 1 S, 17R)— 1 1—デォキシ— 17， 20—ジメチルー 1 1—(2— ヒドロキシェチルチオ）— 2, 3, 13， 14—テトラデヒドロー PGE メチルェ ステル
1H— NMR (CDC13, 300MHz) <5 ppm；
0.84-0.99 (m, 6H)， 1.08-1 · 83 (m, 15H)， 2.15-3.13 (m， 9H) ,
3.08 (ddd, J=10.2, 5.4， 1.6Hz, IH)， 3.62 (ddd, J=6.9， 5.4, 3.7Hz， IH) ,
3.66—3.90 (m， 2H)， 3.73 (s， 3H) , 4.40-4.53 (m, IH) , 5.83 (dt, J=15.7, 1.5Hz, IH) , 6.96(dt, J=15.7,7.0Hz, IH) I R (neat) cm—1 ：
3432, 2952, 2929, 2862, 2229, 1734, 1709, 1654, 1460, 1436， 1401， 1376, 1314， 1278, 1201, 1163, 1045, 981,847
実施例 2 9
(2 E, 1 1 R, 1 7 R)- 1 1—デォキシ— 1 7, 2 0—ジメチル— 1 1—(2— ヒドロキシェチルチオ）一 2， 3, 1 3, 1 4—テトラデヒドロ— PGEi (化合物 4 5)
実施例 2 8で得た（2 E, 1 1 R, 1 7 R)_ 1 1—デォキシ— 1 7， 2 0—ジメチ ル一 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 2, 3, 1 3, 14—テトラデヒドロ一 P GEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得 た。
^-NMR (CDC13, 300MHz) δ ppm；
0.83-0.96 (m, 6H), 1.06-1.84 (m, 18H), 2.11 (dd, J=19.0, 11.7Hz， IH)，
2.18—2.33 (m, 3H)， 2.60-2.96 (m, 2H)， 2.87 (dt， J=14.0, 6.4Hz, IH)，
3.15 (dt， J=14.0, 6.2Hz， IH)， 3.28 (ddd, J=11.7, 10.4， 7.8Hz, IH),
3.79-3.89 (m, 2H)， 4.38-4.49 (m, IH)， 5.84 (dt, J=15.7, 1.6Hz， IH)，
7.06(dt, J=15.7, 7.0Hz,lH)
I R (neat) cm-1 ：
3368, 2929， 2857, 1743, 1697, 1653, 1460, 1384, 1284， 1155， 1048
実施例 3 0
(2 E， 1 1 S， 1 7 R)— 1 1—デォキシ— 1 7， 2 0—ジメチル— 1 1— (2— ヒドロキシェチルチオ）一 2, 3, 1 3, 1 4—テトラデヒドロ— PGE! (化合物 4 7)
実施例 2 8で得た（2 E, 1 1 S, 1 7 R)- 1 1—デォキシー 1 7， 2 0—ジメチ ル一 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 2, 3, 1 3, 14ーテトラデヒドロ一 P GEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得 た。
1H— NMR(CDC13, 300MHz) <5 pm；
0.83-0.96 (m, 6H), 1.08-1.82 (m, 18H),2.17-2.3 (m， 2H) , 2.46-2.67 On, 2H)， 2.86-3.12 (m， 3H)， 3.58—3.66 (m, IH)， 3.73-3.88 (m, 3H) , 4.45-4.55 (m, IH)，
5.79-5.89 (m, IH)， 7.05 (dt, J=l 5.7, 7. lHz， IH)
I R (neat) cm-1 ：
3390,2929,2862, 1739, 1697, 1653,1462, 1404, 1284, 1163, 1048,984
実施例 3 1
(11 R， 16 S)— 3—ォキサ— 11—デォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 16, 20—ジメチルー 13， 14一ジデヒドロー PGEi メチルエス テル（化合物 1 0 1)及び（1 1 S， 1 6 S)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1― (2—ヒドロキシェチルチオ）一 16, 20—ジメチルー 13， 14—ジデヒドロ一 PGEi メチルエステル（化合物 1 02)
(1)実施例 1 (1)において、 （17R)— 17， 20—ジメチル— 13, 14—ジデ ヒドロ— PGEi メチルエステルの代わりに （16 S)- 3-ォキサ— 16， 20— ジメチルー 13, 14—ジデヒドロー PGE メチルエステルを用い、 実施例 1
(1)と実質的に同様にして、 （16 S)— 3—ォキサ一 16， 20—ジメチル— 13, 1 4一ジデヒドロ一 PGAL メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDCh, 200MHz) <5 pm；
0.89 (t， J=6.6Hz， 3H)， 0.97 (d， J=6.6Hz， 3H)， 1.04-2.06 (m， 15H)，
2.10 (d, J=5.9Hz， IH)， 2.30-2.48 (m, IH) , 3.43-3.64 (m, 3H)， 3.76 (s, 3H)，
4.08 (s, 2H)， 4.22-4.34 (m, IH) ,6.19 (dd, J=5.7,2.2Hz， IH)，
7.48(dd, J=5.7,2.4Hz,lH)
I R (neat) cm-1 ：
3467, 2929, 2859, 2212, 1752, 1708, 1591, 1459, 1438, 1383， 1346， 1285, 1211， 1139, 1026， 895, 810， 768, 605
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 16 S)- 3—ォキサー 11—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）一 16, 20—ジメチルー 13, 14—ジデヒドロー PGEi メチルエス テル 'Η— NMR (CDC13， 300MHz) δ ppm；
0.89 (t, J=6.8Hz, 3H) , 1.00 (d, J=6.7Hz, 3H) , 1.16-1.76(m, 15H),
2.13(dd, J=18.8, 11.7Hz, IH) , 2.24—2.36 (m， IH)， 2.39—2.52 (m, IH) ,
2.61-2.94 (m， H),3. ll(dt, J=14.0, 6.6Hz， IH) , 3.18-3.36 (m， IH) ,
3.46-3.58 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H)， 3.77-3.89 (m, 2H)， 4.07 (s, 2H)，
4.24- 4.32 (m，lH)
I R (neat) cm—1：
3435, 2928, 2859， 1745， 1459, 1439, 1401, 1380， 1352, 1283， 1214， 1140, 1044， 1016, 726， 580
(1 1 S, 16 S)— 3—才キサ— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 16, 20—ジメチルー 13， 14—ジデヒドロ— PGEi メチルエス テル
1 H— N M R (CDC 13 , 300MHz) <5 ppm；
0.89(t, J=6.8Hz， 3H), 1.00(d， J=6.7Hz， 3H), 1.12-1.80 (m, 15H),2.36(br s, IH),
2.47-2.67 (m, 4H) , 2.84-3.03 (m, 2H)，3.13 (ddd, J=9.6, 5.6, 1.9Hz， IH) ,
3.47-3.58 (m, 2H)， 3.60-3.68 (m, 1H), 3.70—3.84 (m, 2H) , 3.75 (s， 3H) , 4.07 (s, 2H)，
4.28 - 4.34 On, IH)
I R (neat) cm-1 ：
3435, 2928, 2859， 1742, 1638, 1459, 1438, 1401， 1378, 1284, 1215, 1139, 1045, 1016,706, 579
実施例 32
(1 1 R, 16 S)— 3—ォキサ一 1 1ーデォキシ一 1 1—(2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 16, 20—ジメチルー 13, 14—ジデヒドロー PGE! (化合物 103) 実施例 31で得た（1 1 R, 16 S)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1— (2 —ヒドロキシェチルチオ）一 16, 20—ジメチルー 13, 14—ジデヒドロー PG Ei メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCla, 300MHz) <5 ppm；
0.89(t, J=6.7Hz, 3H), 1.00(d, J=6.7Hz, 3H)， 1.10-1.88 (m, 15H),
2.13 (dd， J = 18.9, 11.6Hz， IH)， 2.22-2.39 (m, IH)， 2.52-2.61 (m, IH) , 2.65-3.01 (m, 4H)， 3.10 (dt， J = 13.8， 6.5Hz, IH)， 3.22-4.22 (m, IH) ,
3.29 (ddd， J=ll.6， 10.7, 8.1Hz, 1H),3.51-3.63 (m, 2H)， 3.84 (t, J=6.4Hz, 2H)， 4.09(s，2H)， 4.26— 4.36 (m， IH)
I R (neat) cm一1：
3400, 2929, 2859, 2235, 1740， 1460, 1402, 1351, 1224, 1134, 1044, 1014， 728, 676 実施例 33
(1 1 R, 16 R)— 3—ォキサ一 1 1—デォキシ— 1 1—(2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 16, 20—ジメチル— 13, 14—ジデヒドロ— PGE! メチルエス テル（化合物 104)及び（1 1 S, 16 R)- 3一才キサ— 1 1—デォキシ— 1 1一 (2—ヒドロキシェチルチオ）一 16, 20—ジメチルー 13, 14—ジデヒドロー PGEi メチルエステル（化合物 105)
(1)実施例 1 (1)において、 （17 R)— 17, 20—ジメチルー 13， 14—ジデ ヒドロー PGEi メチルエステルの代わりに （16 R)— 3—ォキサ— 16， 20 一ジメチルー 13， 14—ジデヒドロ— PGE メチルエステルを用い、 実施例 1
(1)と実質的に同様にして、 （16 R)-3-ォキサ— 16, 20—ジメチルー 13， 14一ジデヒドロ— P メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDCI3 + D2O, 300MHz) δρρπι；
0.89 (t， J=6.8Hz， 3H)， 0.96 (d， J=6.8Hz, 3H) , 1.05-2.02 (m, 15H) ,
2.38-2.49 (m, IH)， 3.45-3.59 (m, 3H)， 3.76 (s， 3H) , 4.08 (s， 2H) ,
4.24 (dd, J=4.9,1.9Hz, IH), 6.19(dd, J=5.7, 2.4Hz, IH),
7.48(dd, J=5.7，2.4Hz， IH)
I R (neat) cm-1：
3468, 2930, 2859, 2211, 1752, 1708, 1592, 1545, 1459， 1439, 1380, 1346， 1283, 1212, 1139, 1027, 887, 811,772, 706, 580
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 16 R)— 3—ォキサー 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 16, 20—ジメチルー 13， 14一ジデヒドロー PGE! メチルエス テル 1 H - N M R (CDC13 + D 20 , 300MHz) δ ppm；
0.83-1.03 (m, 3H) ,0.99 (d， J=6.7Hz, 3H), 1.08-1.90 (m, 15H) ,
2.13 (dd, J = 18.8, 11.8Hz， IH)， 2.23-2.38 (m, IH)， 2.63-2.97 (m, 3H)，
3.12(dt, J = 13.8, 6.5Hz, IH)， 3.28 (ddd, J=11.8, 10.5， 7.8， IH)， 3.46-3.65 (m, 2H)， 3.76 (s, 3H)， 3.83 (t, J=6.5Hz， 2H)， 4.07 (s， 2H) , 4.20-4.30 (m, IH)
I R (neat) cm一1：
3435, 2929， 2859， 2235, 1745, 1459, 1439, 1401, 1378, 1283， 1214， 1139， 1045, 726, 580,428
(1 1 S, 1 6 R)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ一 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 6, 2 0—ジメチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ— PGE メチルエス テル
'H-NMRCCDCls, 300MHz) δ ppm；
0.83-1.03 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.7Hz, 3H) , 1 · 12-1.82 (m, 15H) , 2.00-2.44 (m, 2H) ,
2.47-2.78 (m, 3H)， 2.84-3.04 (m, 2H)， 3.13 (ddd, J=9.8, 5.4， 1.9Hz， IH) ,
3.53 (t， J=5.8Hz， 2H) , 3.59-3.68 (m, 1H),3.71-3.87 (m， 2H) , 3.75 (s, 3H)，
4.07(s,2H),4.20-4.34(m,lH)
I R (neat) cm一1：
3432, 2929， 2859， 2235, 1745, 1697, 1637, 1456， 1439, 1401, 1376, 1284， 1217, 1138, 1046, 1015， 888， 706， 580
実施例 34
(1 1 R, 1 6 R)— 3—ォキサ— 1 1ーデォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 6, 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGEi (化合物 1 06) 実施例 3 3で得た（1 1 R, 1 6 R)- 3—ォキサー 1 1—デォキシー 1 1一（2 —ヒドロキシェチルチオ）— 1 6, 20—ジメチル一 1 3, 14—ジデヒドロ— PG Ei メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。
!H— NMR (CDC 13 +D2O, 300MHz) <5 ppm；
0.83-1.05 (m, 6H), 1.10-1.90(m, 17H) , 2.13 (dd, J = 18.8, 11.8Hz, IH) ,
2.23-2.37 (m, IH) , 2.52-3.03 (m， 2H) , 2.87 (dt, J=14.0, 6.1Hz, IH) ,
3.11 (dt, J = 14.0,6.5Hz, IH) , 3.28 (ddd, J=11.8, 10.3,7.9Hz, 1H)， 3.40-4.00 (m, 3H)， 3.57 (t， J=5.8Hz, 2H) , 4.09 (s, 2H)， 4.23-4.33 (m， IH)
I R (neat) cm-1 ：
3426, 2929, 2859, 1740, 1459, 1401, 1379, 1348, 1224, 1135, 1045, 1013, 940, 727, 676
実施例 3 5
(1 1 R， 1 5 RS)- 3—ォキサ— 1 1—デォキシ一 1 1— (2—ヒドロキシェ チルチオ）一 1 6, 1 6—ジメチル— 1 3， 1 4—ジデヒドロー PGEi メチルェ ステル（化合物 1 0 7)及び（1 1 S, 1 5 RS)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ—
1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 6, 1 6—ジメチル— 1 3, 14—ジデヒ ドロー PGE メチルエステル（化合物 1 08)
(1)実施例 1(1)において、 （1 7 R)— 1 7, 2 0 _ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒ ドロ— PGEi メチルエステルの代わりに （1 5 RS)-3-ォキサ— 1 6， 1 6— ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実施例 1
(1)と実質的に同様にして、 （1 5 RS)_3-ォキサ— 1 6， 1 6—ジメチル— 1 3， 1 4—ジデヒドロ— PGAt メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 300MHz) <5 pm；
0.86-0.99 (m, 9H)， 1.18—2.02 (m, 13H) , 2.38—2.47 (m, IH)， 3.46-3.60 (m, 3H) , 3, 76 (s, 3H)， 4.04-4.15(m, IH) , 4.08 (s, 2H)， 6, 19 (dd， J=5.7， 2.4Hz, IH) ,
7.48(dd, J=5.7,2.3Hz, IH)
I R (neat) cm-1 ：
3468， 2955, 2933, 2870, 2207, 1752, 1708, 1591， 1542, 1458, 1438, 1384, 1345, 1283,1212, 1139, 1033,811,706,579
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 1 5 RS)- 3一ォキサ一 1 1ーデォキシ— 1 1—(2—ヒドロキシェ チルチオ）— 1 6, 1 6—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PGEi メチルェ ステル
'H-NMR (CDC 1 a, 300MHz) δ ppm；
0.86-0.99 (m, 9H), 1.16-3.36 (m, 20H) , 2.14(dd， J = 18.7, 11.7Hz, IH), 3.48-3.58 (m, 2H) , 3.76 (s， 3H)， 3.78-3.91 (m, 2H)， 4.04-4.15 (m, 1H)， 4.07 (s， 2H) I R (neat) cm-1 ：
3435， 2955, 2932， 2870, 1745,1439, 1384， 1283, 1214, 1139, 1039, 767, 729, 579 (1 1 S, 15 RS)- 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシェ チルチオ）— 16, 16—ジメチル一 13, 14—ジデヒドロ— PGEi メチルェ ステル
1H— NMR (CDC13, 300MHz) <5 pm；
0.86-0.98 (m， 9H) , 1.16-1.78 (m, 13H) , 2.31-2.41 On, 1Η) , 2.43—2.60 (m, 4H) , 2.82-3.02 (m， 2H) ,3.11-3.18 (m, 1H)， 3.48-3.84 (m， 4H)， 3.76 (s， 3H)，
4.03-4.15 (in, 1H), 4.07 (s,2H)
I R (neat) era"1 ：
3435， 2955， 2932， 2870, 2229， 1742, 1638, 1439, 1384, 1284， 1215, 1139, 1039, 706, 579
実施例 36
(1 1 R, 15 RS)- 3—ォキサ— 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェ チルチオ）— 16, 16—ジメチル— 13， 14—ジデヒドロー PGE, (化合物 10 9)
実施例 35で得た（11 R, 15 RS)— 3—ォキサー 11—デォキシー 1 1一 (2—ヒドロキシェチルチオ）— 16, 16—ジメチル— 13， 14一ジデヒドロー PGEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を 得た。
'H-NMR CDCh, 300MHz) δρρπι；
0.85-1.02 (m, 9H) , 1.14-1.86 (m, 12H) , 2.14(dd, J = 18.9, 11.4Hz, 1H),
2.24—3.36 (m, 9H)， 3.54-3.66 (m， 2H)， 3.79-3.88 (m， 2H)， 4.06-4.17 (m, 1H) , 4.09(s,2H)
I R (neat) cm—1 ：
3431, 2933, 2870, 2229, 1740, 1468, 1432, 1385， 1364, 1281, 1223, 1135， 1024, 761, 676 実施例 3 7
(1 1 R， 1 7 R)— 4—才キサ— 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PGE メチルエス テル (化合物 8 5)及び（1 1 S, 1 7 R)— 4—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1― (2—ヒドロキシェチルチオ）一 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデヒドロー P GE i メチルエステル（化合物 8 6 )
(1)実施例 1 (1)において、 （1 7 R)— 1 7， 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデ ヒドロ— PGEi メチルエステルの代わりに （1 7 R)— 4—ォキサ一 1 7， 20 —ジメチル— 1 3， 14—ジデヒドロ一 P GEi メチルエステルを用い、 実施例 1
(1)と実質的に同様にして、 （1 7 R)— 4—ォキサ一 1 7， 2 0—ジメチルー 1 3 1 4一ジデヒドロ— P GA, メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDC 13, 200MHz) <5 ppm；
0.81-1.05 (m, 3H)， 0.92 (d， J=6.6Hz， 3H) , 1.07-2.04 (m, 14H)，
2.42 (ddd, J=9.2, 4.6， 3.3Hz， IH) , 2.58 (t， J=6.3Hz， 2H)， 3.39—3.60 (m, 3H) ,
3.61-3.83 (m, 2H)， 3.70 (s， 3H)， 4.28—4.54 (m, IH) ,6.18 (dd, J=5.7， 2.2Hz， IH)， 7.47(dd, J=5.7,2.4Hz, IH)
I R (neat) cm一1：
3436， 2955， 2930, 2871, 2214, 1740, 1708, 1457， 1438, 1376, 1326, 1262, 1198, 1179, 1116, 1068, 1028,848
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(1 1 R, 1 7 R)— 4—ォキサ— 1 1ーデォキシー 1 1—(2—ヒドロキシェチ ルチオ）一 1 7, 20—ジメチルー 1 3， 14一ジデヒドロー PGE メチルエス テル
1H— NMR(CDC13， 200MHz) (5 ppm；
0.75-1.02 (in, 3H),0.93(d, J=6.6Hz， 3H) , 1.04-3.00(m, 19H),
2.12 (dd, J=18.9, 11.6Hz, lH),2.57(t, J=6.4Hz， 2H) , 3.15 (dt> J=20.4, 6.3Hz, IH) , 3.28 (ddd， J=ll.6, 10.4， 7.8Hz， IH)， 3.36-3.55 (m, 2H)， 3.68 (t, J=6.4Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H)， 3.85 (t, J=6.3Hz, 2H) , 4.34-4.53 (m, IH) I R (neat) cm-1：
3432, 2955, 2929， 2871,2236, 1746, 1740, 1456, 1440, 1402, 1380， 1326, 1282，
1197, 1179, 1154, 1116, 1062,849, 590
(1 1 S, 1 7 R)— 4—ォキサ一 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3， 1 4一ジデヒドロー PGEi メチルエス テル
'H-NMR CDC , 200MHz) δ ppm；
0.81-1.04 (m, 3H),0.93(d, J=6.6Hz, 3H) , 1.08-3.18(m，20H),
2.58 (t， J=6.4Hz, 2H)， 3.11 (ddd， J=9.8， 5.3, 1.8Hz， 1H)， 3.31-3.85 (m, 5H) ,
3.69 (t， J=6.4Hz, 2H)， 3.70 (s， 3H) , 4.36—4.56 (m, 1H)
I R (neat) cm-1：
3432, 2953， 2929, 2871, 2236, 1740, 1456, 1439， 1402， 1376, 1338， 1284， 1198, 1177, 1116, 1062, 849, 593
実施例 3 8
(1 1 R， 1 7 R)— 4—ォキサ— 1 1—デォキシー 1 1—(2—ヒドロキシェチ ルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロー PGEi (化合物 8 7) 実施例 3 7で得た（1 1 R, 1 7 R)— 4—ォキサ— 1 1ーデォキシー 1 1一（2 —ヒドロキシェチルチオ）— 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PG Ei メチルエステルを用い、、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た, 'H-NMR (CDC , 200MHz) (5 pm；
0.78-1.00 (m, 3H) , 0.93 (d， J=6.6Hz, 3H) , 1.06-2.00 (m, 14H) ,
2.12 (dd, J=18.9, 11.5Hz, 1H), 2.23-4.63 (m, 9H)， 2.58(t， J=5.8Hz， 2H)，
2.79 (ddd、 J=18.9， 7.8, 1.6Hz, 1H), 2.87 (dt， J=14.0， 6.2Hz, 1H) ,
3.12(dt, J=14.0, 6. Hz, 1H) , 3.30 (ddd, J=ll.5, 10. , 7.8Hz, 1H),
3.70(t, J=5.8Hz,2H)
I R (neat) cm—1：
3400, 2956， 2930， 2870, 2236, 1746， 1740, 1456, 1402, 1380， 1326， 1283, 1196, 1158, 1116, 1056, 935,844, 594 実施例 3 9
(1 1 R, 1 7 R)- 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチ ルスルフィニル）一 1 7, 2 0—ジメチル— 1 3, 14—ジデヒドロー PGEi メ チルエステル（化合物 7 5)
実施例 1 2で得た（1 1 R, 1 7 R)— 3—才キサ— 1 1ーデォキシー 1 1一（2 ーヒドロキシェチルチオ）一 1 7, 2 0—ジメチル一 1 3, 1 4—ジデヒドロ— PG Ei メチルエステル（4 Omg)のメタノール（2.2m 1 )溶液に、 過ヨウ素酸ナ トリウム（7 lmg)の水（0. 9m 1 )溶液を室温で加え、 同温度で 1. 5時間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルー飽和食塩水の混合液に加え、 有機層を分離後、 水層 を酢酸ェチル抽出し、 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾過、 濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー（展開溶媒；酢酸ェチル）で精製し、 標記化合物（3 9mg)を得た。
'H-NMRCCDCl 3, 300MHz) δ ρπι ;
0.82-0.97 (m， 6H), 1.08-2.16 On, 15H)， 2.30-2.63 (m, 3H)， 2.71-3.02 (m, 2H)， 2.90 (d, J=5.4Hz, 1H) , 3.17-3.64 (m, 5H)， 3.76 (s, 3H) , 4.08 (s， 2H)，
4.10-4.26 (m, 2H) , 4.37-4.49 (m, 1H)
I R (neat) cm一1：
3368, 2930, 2871,2236, 1746， 1456, 1440, 1402, 1380, 1288， 1214, 1138， 1034, 996, 705
実施例 40
(1 1 R, 1 7 R)— 3—ォキサ— 1 1ーデォキシ一 1 1— (2—ヒドロキシェチ ルスルホニル）一 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3， 1 4—ジデヒドロ一 PGEi メチ ルエステル (化合物 7 7)
実施例 1 2で得た（1 1 R, 1 7 R)— 3—ォキサ— 1 1—デォキシ— 1 1— (2 ーヒドロキシェチルチオ）一 1 7, 2 0—ジメチルー 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 PG Ei メチルエステル（4 Omg)のクロ口ホルム（3 m 1 )溶液にメタクロ口過安息 香酸（4 5mg)を室温で加え、 同温度で 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル 一飽和重曹水の混合液に加え、 有機層を分離後、 水層を酢酸ェチル抽出し、 有機 層をあわせて飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過、 濃縮 後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物（33mg)を得た。
'H-NMRCCDCh, 300MHz) <5 ppm；
0.85-0.99 (m, 6H), 1.10-1.96 (m, 15H)， 2.39-2.51 (m, IH)， 2.66-2.9 (m, 4H)， 3.06-3.17 (m， IH) , 3.35 (ddd,】 = 14.9,5.5,4.3Hz， IH)， 3.45-3.65 (m, 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.81 (ddd, J=14， 9， 7.8, 4.7Hz, IH)， 3.92—4.05 (m, IH)， 4.08 (s， 2H)， 4.10-4.28 (m, 2H) , 4. 0-4.53 (m, IH)
I R (neat) cm—1 ：
3470, 2956， 2930， 2870, 2236, 1752， 1746, 1456, 1440, 1402, 1380, 1321, 1284, 1224, 1127, 1062, 708, 526
実施例 41
(2 E, 1 1 R， 17 R)— 1 1—デォキシ一 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ） ― 17—メチル— 2, 3, 13, 14—テトラデヒドロー PGEi メチルエステル (化合物 52)及び（2£, 1 1 S， 17 R)— 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロキ シェチルチオ）一 17—メチル _ 2， 3, 13, 14—テトラデヒドロ— PGE! メチルエステル（化合物 53)
(1)実施例1 (1)において、 （17R)— 17, 20—ジメチル— 13， 14—ジデ ヒドロ— PGEi メチルエステルの代わりに （2 E, 17 R)- 17—メチルー 2, 3, 13, 14—テロラデヒドロー PGEi メチルエステルを用い、 実施例 1 (1) と実質的に同様にして、 （2E， 17R)— 17—メチル—2， 3, 13， 14—テト ラデヒドロ一 PGAt メチルエステルを得た。
1 H—丽 R (CDC 1 a， 200MHz) <5 ppm；
0.76-2.50 (m, 2 OH)， 0.92 (d, J=6.6Hz, 3H) , 3.34-3.52 (in, IH) , 3.74 (s, 3H)， 4 .29-4.57 (m, IH)， 5.85 (dt, J=15.7, 1.5Hz， IH)，6.19 (dd, J=5.7, 2.4Hz, IH) , 6.99 (dt, J=15.7, 7.0Hz, IH)， 7.48 (dd, J=5.7, 2.4Hz, IH)
I R (neat) cm-1 ：
3436, 2954， 2930, 2871， 2214， 1718, 1654, 1594, 1546, 1460, 1437, 1381, 1274, 1201， 1178, 1044,983,871 (2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(2 E， 1 1 R, 1 7 R)— 1 1—デォキシー 1 1— ( 2—ヒドロキシェチルチオ） ― 1 7—メチル—2， 3， 1 3， 14ーテトラデヒドロー PGEi メチルエステル
'H-NMRCCDCl 3, 200MHz) δ ppm；
0.81-1.00 (m， 3H)， 0.93 (d, J=6.6Hz， 3H) , 1.07-1.90 (m, 13H) , 2.00-3.00 (m, 7H)， 2.11 (dd， J=18.8, 11.7Hz, lH),2.88(dt, J = 14.1,6.4Hz, 1H),
3.14(dt, J=14.1, 6.4Hz, 1H) , 3.27 (ddd, J=l 1.7, 10.4, 7.9Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.86 (t， J=6.4Hz, 2H) , 4.45 (ddd, J=8.1,5.8, 1.9Hz, 1H) ,
5.83 (dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H)， 6.97 (dt, J=15.6， 7.0Hz, 1H)
I R (neat) cm一1：
3400， 2930， 2871, 2230， 1746, 1724， 1654, 1460， 1438， 1384, 1314, 1278, 1202, 1175,1045,984,720
(2 E， 1 1 S, 1 7R)— 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ） - 1 7—メチル—2， 3, 1 3, 14—テトラデヒドロ— PGEt メチルエステル
'H-NMRCCDCl a, 200MHz) <5 ppm；
0.78-1.00 (m, 3H) ,0.93 (d, J=6.6Hz, 3H)， 1.04-1.88 (m, 13H) , 2.12-3.16 (m， 10H)， 3.57-3.68 (m, 1H) , 3.73 (s， 3H)， 3.87 (dt, J=1.8, 5.9Hz, 2H) , 4.41-4.55 (m， 1H)， 5.83 (dt, J=15.7, 1.5Hz, 1H)， 6.97 (dt, J=15.7, 7.0Hz， 1H)
I R (neat) cm一1：
3400, 2930, 2871, 2230, 1740, 1734, 1654, 1460, 1437, 1402, 1384, 1278, 1202， 1163, 1046,984,740 '
実施例 42
(2 E, 1 1 R, 1 7 R)— 1 1—デォキシー 1 1一（ 2—ヒドロキシェチルチオ） 一 1 7—メチルー 2, 3, 1 3, 14—テトラデヒドロ— PGEi (化合物 54)
実施例 41で得た（2 E, 1 1 R, 1 7 R)- 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロ キシェチルチオ）一 17—メチルー 2， 3, 13, 14—テトラデヒドロ— PGEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。 Ή-NMR (CDCls, 200MHz) δ ppm；
0.81-1.02 (m, 3H) , 0.93 (d, J=6.6Hz, 3H) , 1.06-3.42 (m, 24H)，
2.11 (dd, J=18.8, 11.8Hz, lH),3.87(t, J=6.4Hz,2H),
4.46 (ddd, J=10.9, 5.9， 1.8Hz, IH) , 5.85 (dt, J=15.7, 1.5Hz, IH) ,
7.06(dt, J=15.7,7.0Hz,lH)
I R (neat) cm"1 ：
3368, 2930, 2871， 2236， 1740, 1697, 1654, 1460， 1402, 1383, 1347, 1283, 1228, 1158, 1048， 1016, 985， 876， 740， 670
実施例 43
(2 E， 1 1 R)— 1 1—デォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 9, 2 0—ジノル一 1 7—メチル一 2， 3， 1 3, 1 4—テトラデヒドロー PGE! メ チルエステル（化合物 5 5)及び（2 E, 1 1 S)— 1 1ーデォキシ— 1 1—(2—ヒ ドロキシェチルチオ）— 1 9, 2 0—ジノル— 1 7—メチル一 2， 3, 1 3, 1 4—テ トラデヒドロ— PGEi メチルエステル (化合物 5 6)
(1)実施例 1 (1)において、 （2 E， 1 7 R)— 1 7, 20—ジメチルー 1 3， 14一 ジデヒドロ— PGEL メチルエステルの代わりに 1 9， 2 0—ジノル— 1 7—メ チルー 2， 3, 1 3， 14一テロラデヒドロ— PGE メチルエステルを用い、 実施 例 1 (1)と実質的に同様にして、 （2 E)— 1 9, 2 0—ジノルー 1 7—メチル— 2, 3, 13, 14ーテトラデヒドロ一 PGAi メチルエステルを得た。
'H-NMR (CDCla, 200MHz) <5 ppm；
0.93 (d， J=6.6Hz, 3H)， 0.94 (d， J=6.4Hz, 3H)， 1.20-2.50 (m, 13H)，
3.35-3.49 (m, IH) , 3.74 (s, 3H) , 4.26-4.55 (m, IH) , 5.85 (dt, J=15.7, 1.5Hz, IH) ,
6.19 (dd, J=5.7， 2.4Hz, IH)， 6.98(dt, J=15.7, 6.9Hz， IH) ,
7.48(dd, J=5.7,2.4Hz,lH)
I R (neat) cm一1 ：
3436, 2953, 2868, 2214, 1718, 1654, 1594, 1541， 1466， 1437, 1386, 1368， 1274, 1202, 1176, 1114, 1039， 983, 860， 720
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。 (2 E, 1 1 R)- 1 1—デォキシ— 1 1— (2—ヒドロキシエヂルチオ）— 19， 20—ジノルー 1 7—メチル一 2, 3, 1 3， 14—テトラデヒドロ一 PGE! メ チルエステル
1 H - N M R (CDC 13， 200MHz) δ ppm；
0.94 (d, J=6.6Hz, 3H)， 0.96 (d, J=6.6Hz， 3H), 1.18-1.96 (m, 10H)，
2.02-2.36 (m, 4H), 2.12(dd, J=18.8, 11.7Hz, IH) , 2.58-2.97 (m, IH),
2.66 (ddd, J = 11.7, 10.5, 1.9Hz, IH)， 2.88 (dt, J=13.9, 6.4Hz, IH) ,
3.14(dt, J=13.9， 6.4Hz， IH)， 3.27 (ddd, J=11.7, 10.5, 7.9Hz, IH)， 3.74 (s， 3H)，
3.86 (t， J=6.4Hz， 2H) , 4.44 (dt, J = l, 9， 7.3Hz, IH) , 5.84(dt, J=15.7, 1.5Hz, IH)， 6.97(dt， J=15.7，6.9Hz,lH)
I R (neat) cm一1：
3427, 2930， 2869， 2236, 1734, 1654, 1462, 1456， 1436, 1402, 1368, 1278, 1202,
1174, 1045, 986, 924, 844, 720,536
(2 E, 1 1 S)— 1 1ーデォキシ— 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 19， 20—ジノルー 17—メチルー 2， 3, 1 3, 14ーテトラデヒドロ一 PGE メ チルエステル
XH-NMR (CDC13， 200MHz) <5 ppm；
0.94 (d， J=6.6Hz, 3H)， 0.96 (d, J=6.6Hz， 3H)， 1.19-2.01 (m, 10H) ,
2.11-3.15 (m, 9H),3.57-3.68 (m, IH)， 3.73 (s, 3H) , 3.81 (dt， J=l.7, 6.0Hz, 2H)，
4.47(dt, J=1.8,7.3Hz， IH) , 5.83 (dt, J=15.6, 1.5Hz, 1H)，
6.97(dt, J=15.6, 7.0Hz, IH)
I R (neat) cm—1 ：
3400， 2930， 2867, 2230, 1734, 1654, 1466, 1437, 1402, 1385, 1368, 1278, 1202, 1164, 1045,844,720
実施例 44
(2 E， 1 1 R)— 1 1ーデォキシー 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）— 1 9， 20—ジノルー 1 7—メチル— 2, 3, 1 3, 14—テトラデヒドロ— P G E！ (化合 物 57)
実施例 4 1で得た（2 E， 1 1 R)— 1 1ーデォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェ チルチオ）— 1 9, 2 0—ジノル一 1 7—メチル一 2， 3, 1 3, 1 4ーテトラデヒド 口— PGEi メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合 物を得た。
'H-NMR (CDC , 200MHz) <5 ppm；
0.9 (d， J=6.6Hz， 3H) , 0.96(d, J=6.4Hz, 3H), 1.34-1.96 (m, 9H)， 2.01-3.38 On, 8H)， 2.11 (dd, J = 18.9, 11.7Hz, lH),2.87(dt, J = H.0,6.4Hz, 1H)，
3.15 (dt, J = 14.0， 6.4Hz， IH) , 3.28 (ddd, J = 11.7, 10.5， 7.9Hz, IH)，
3.86 (t， J=6.4Hz, 2H)， 4.44 (dt, J=l.8， 7.3Hz， IH)， 5.84 (dt, J=15.6， 1.4Hz， 1H)， 7.06(dt, J=15.6,7.0Hz,lH)
I R (neat) cm-1 ：
3368， 2930， 2869， 2236, 1740, 1697， 1654， 1466， 1402， 1368, 1284， 1218, 1163, 1046, 985， 670， 539
実施例 45
(2 E， 1 1 R, 1 7 R)— 1 1—デォキシ— 1 1— ( 2—ヒドロキシェチルチオ） — 2 0—ヒドロキシー 1 7—メチルー 2, 3, 1 3, 1 4—テトラデヒドロ一 P G E 1 メチルエステル（化合物 1 1 9)及び（2 E， 1 1 S, 1 7 R)- 1 1—デォキシ — 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ）一 2 0—ヒドロキシ一 1 7—メチル一 2, 3， 1 3, 1 4—テトラデヒドロ— PGEi メチルエステル（化合物 1 2 1)
(1)実施例 1 (1)において、 （1 7 R)— 1 7， 2 0—ジメチル— 1 3, 1 4—ジデ ヒドロ— PGEi メチルエステルの代わりに （2 E, 1 7 R)- 2 0—ヒドロキシ 一 1 7—メチルー 2， 3, 1 3, 14—テロラデヒドロ— PGEi メチルエステルを 用い、 実施例 1 (1)と実質的に同様にして、 （2 E， 1 7 R)- 2 0—ヒドロキシー 1 7—メチル一 2, 3, 1 3, 1 4—テトラデヒドロ一 PGA メチルエステルを 得た。
1 H— N M R (CDC 13， 300MHz) <5 ppm；
0.92-0.98 (m, 3H), 1.15-1.98 (m, 15H),2.14-2.45 (m, 3H) , 3.39-3.45 (m, IH)，
3.64 (t， J=6.6Hz， 2H)， 3.74 (s， 3H) , 4.40-4.52 (m, IH)， 5.85 (d, J=15.7Hz, IH) , 6.19 (dd, J=5.8, 2.3Hz, IH)， 6.98(dt， J=15.7， 7. OHz, IH) ,
7.47(dd, J=5.8,2.5Hz, IH) I R (neat) cm一1：
3400， 2934, 2860， 2214, 1708， 1702, 1654, 1437, 1384, 1277, 1202, 1179, 1055, 876, 719
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(2 E, 1 1 R, 17 R)- 1 1—デォキシ一 1 1— (2—ヒドロキシェチルチオ） — 20—ヒドロキシ一 17—メチル一 2， 3, 13, 14-テトラデヒドロ- PGEi メチルェズテル
'H-NMRCCDCl 3, 300MHz) (5 pm；
0.88-1.00 (m, 3H)， 1.16- 2.34(m， 19H), 2.12(dd， J = 18.9， 11.7Hz， 1H)，
2.60-2.97 (m, 3H),3.13(dt, J=13.6,6.8Hz, 1H), 3.21-3.34(m, 1H),
3.59—3.70 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H)， 3.77-3.89 (m, 2H)， 4.40-4.52 (m, 1H) ,
5.79-5.89 (m， 1H)， 6.90-7.04 (m, 1H)
I R (neat) cm-1：
3400, 2930, 2860, 2236, 1740， 1724, 1654, 1438， 1402， 1384, 1283， 1203, 1176, 1046,720
(2 E, 1 1 S， 17 R)_ 11—デォキシー 1 1—( 2—ヒドロキシェチルチオ） 一 20—ヒドロキシ一 17—メチル一 2, 3, 13, 14-テトラデヒドロ— PGEi メチルエステル
'H-NMRiCDCl 3, 300MHz) <5 ppm；
0.89-1.01 (m, 3H)， 1 · 35-1.86 (m， 13H)， 2.15-2.29 (m, 4H)， 2.47-2.66 (m, 4H) , 2.87-3.13 (m, 3H) , 3.58-3.88 (m, 5H)， 3.73 (s, 3H)， 4.44-4.5 (m， 1H) ,
5.83(dt， J=15.6, 1.5Hz, 1H)， 6.96 (dt， J=15.6, 7.1Hz, 1H)
I R (neat) cm—1 ：
3400, 2934, 2864， 2230， 1740, 1724, 1654, 1437, 1402， 1380, 1284, 1202, 1177, 1050,720
実施例 46
(2 E, 11 R, 17 R)— 1 1—デォキシ一 1 1— ( 2—ヒドロキシェチルチオ） 一 20—メトキシー 17—メチルー 2, 3， 13， 14—テトラデヒドロー PGE! メチルエステル（化合物 124)及び（2 E, 1 1 S， 17 R)— 1 1—デォキシー 1 1一（2—ヒドロキシェチルチオ）一 20—メトキシ— 17—メチルー 2, 3， 13, 14ーテトラデヒドロ— PGEi メチルエステル（化合物 126)
(1)実施例1 (1)において、 （17 R)— 17, 20—ジメチル— 13, 14—ジデ ヒドロー PGEi メチルエステルの代わりに （2 E， 17 R)-20—メトキシー 17—メチルー 2， 3, 13, 14—テロラデヒドロー PGE! メチルエステルを用 レ 、 実施例 1 (1)と実質的に同様にして、 （2 E， 17 R)— 20—メトキシー 17 —メチル— 2, 3, 13, 14—テトラデヒドロ一PGA! メチルエステルを得た。
1H— NMR (CDCh, 300MHz) <5 ppm；
0.90-0.98 (m, 3H) , 1.14-2.46 (m, 18H)， 3.30-3.45 (m， 2H)， 3.33 (s， 3H)，
3.73 (s， 3H)， 4.39-4.52 (m, 1H) ,5.84(dt, J=15.7, 1.6Hz， 1H) ,
6.19(dd, J=5.6,2.3Hz, lH),6.98(dt, J = 15.7,7. lHz， 1H),
7.47(dd, J=5.6,2.3Hz,lH)
I R (neat) cm-1：
3436, 2930, 2860, 2214, 1718,1702, 1654, 1437, 1384, 1273, 1201， 1116, 1039, 984, 670
(2)上記（1)で得た化合物を用い、 実施例 1 (2)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
(2 E, 1 1 R, 17 R)— 1 1ーデォキシ— 1 1— ( 2—ヒドロキシェチルチオ） 一 20—メトキシ— 17—メチルー 2, 3, 13, 14—テトラデヒドロ— P G E！ メチルエステル
'H-NMRiCDCl 3, 300MHz) δρρπι；
0.89-0.99(m， 3H) , 1.15-1.85(m， 15H) , 2.11 (dd, J=19.0, 11.7Hz， 1H),
2.14-2.33 (m, 3H) , 2.60-2.93 (m， 3H),3.13 (dt, J=13.7, 6.8Hz, 1H)，
3.20-3.41 (m， 3H) , 3.33 (s， 3H) , 3.73 (s， 3H) , 3.78-3.89 (m, 2H)， 4.39-4.50 (m, 1H)， 5.83 (d, J=15.5Hz， 1H) , 6.96 (dt, J = 15.5, 7.0Hz, 1H)
I R (neat) cm—1：
3420, 29¾0, 2860, 2236, 1745,1724, 1654, 1456, 1436, 1402, 1278, 1202, 1116, 1045,848,720, 595 (2 E， 1 1 S， 17 R)— 1 1—デォキシー 1 1一（ 2—ヒドロキシェチルチオ） 一 20—メトキシ一 1 7—メチル一2, 3， 13, 14—テトラデヒドロ— PGEi メチルエステル
— NMR(CDC13， 300MHz) d ppm；
0.95 (d, J =6.4Hz， 3H) , 1 · 13— 1.84 (m， 13H)， 2.16 - 2.28 (m, 3H)， 2.46-2.67 (m, 4H)， 2.86-3.13 (m， 3H)， 3.30-3.41 (m， 2H)， 3.33 (s， 3H)， 3.58-3.66 (m, IH)，
3.71-3.86 (m， 2H) , 3.73 (s, 3H)， 4.44-4.53 (m, IH)， 5.83 (dt， J=l 5.6， 1.6Hz, IH) , 6.96(dt, J = 15.6, 7.0Hz,lH)
I R (neat) cm—1 ：
3427， 2930， 2860， 2236, 1740, 1724, 1654, 1437, 1401， 1278， 1202， 1178， 1116， 1045,720
実施例 47
(2 E, 11 R, 17 R)— 1 1—デォキシー 1 1一（ 2—ヒドロキシェチルチオ） 一 20—メトキシ一 17—メチル一 2, 3, 13, 14ーテトラデヒドロ一 PGE (化合物 128)
実施例 47で得た（2 E, 1 1 R, 17 R)- 1 1—デォキシ— 1 1一（2—ヒドロ キシェチルチオ）一 20—メトキシー 17—メチルー 2, 3, 13， 14—テトラデ ヒドロー PGE メチルエステルを用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCla, 300MHz) <5 ppm；
0.91-0.98 (m, 3H) , 1.16-1.86 On, 16Η) , 2· 11 (dd, J=18.9, 11.9Hz, IH) ,
2.24-2.34 (m, 3H)， 2.59-2.93 (m, 3H) , 3.07-3.51 (m, 4H)， 3.37 (s， 3H)，
3.85 (t, J=6.5Hz, 2H) , 4.40-4.50 (m, IH)， 5.84 (d, J=l 5.6Hz， IH)，
7.01(dt, J=15.6, 7.2Hz,lH)
I R (neat) cm"1 ：
3394， 2930, 2860, 2236, 1745, 1697, 1654, 1461, 1402, 1283·， 1206, 1157, 1114, 1046， 986, 876, 666 試験例
[PGE i誘導体のヒト血管平滑筋細胞に対する D N A合成阻害活性の測定] 24ゥエルプレート （コ一ニング社製） に、 正常ヒト大動脈由来血管細胞 （ク ラポゥ製）の 5次培養細胞を 1 X 104セルノウエルで播種し、 2日間培養した。 培地を増殖用培地 （SG2 ； クラボウ製） から基礎培地 （SB 2 ； クラボウ製）に 交換し、 24時間培養した。 これに被験化合物を含むエタノール溶液を添加した 増殖用培地 （SG2) を加えた。 この時3 H—チミジン（第 1化学薬品製）を 0.0 lmc i/ゥエルで加え 24時間培養後、 培養上清を吸引除去し、 リン酸緩衝液 (PBS) で洗浄した。
5 % トリクロ口酢酸 （TCA) を加えて、 4でで 20分間放置した後、 TCA で 1回洗浄した。 PBSで洗浄した後、 0.5 M水酸化カリウム水溶液にて溶解し た。 核内に3 H—チミジンを取り込んだ細胞を溶解した水酸化カリウム水溶液を 2 O I取り、 液体シンチレーシヨンカウンター （ヒューレットパッカード社製）を 用いて3 Η—チミジンの取り込み量を測定した。
この結果を表 1に示す。
Figure imgf000062_0001
注） 表中の化合物 7、 70及び 92は、 実施例で製造した化合物である。
被験化合物はエタノール溶液 （加えた化合物の濃度 1 X 10— 5Μ) とし、 コントロールは溶媒処理群として比較を行った。
以上の結果、 化合物 7、 70及び 92は、 ヒト血管平滑筋細胞に対する高い 増殖阻害活性を有することが判った。 産業上の利用可能性
本発明により、 優れた血管平滑筋細胞の増殖抑制作用を示す P G誘導体の提供 が可能となり、 血管の肥厚 （例えば経皮的冠動脈形成術後の再狭窄の原因） 、 閉 塞の抑制剤あるいは血管肥厚、 閉塞の予防、 治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 式
Figure imgf000064_0001
(式中、 Aはエチレン基、 ビニレン基、 ェチニレン基、 〇（CH2)。又は S (0)r (CH2) を示し、 R1は C3-！。シクロアルキル基、 d-4アルキル C3- 。シクロア ルキル基、 C 3 。シクロアルキル d- 4アルキル基、 d-i。アルキル基、 水酸基若 しくは d- 4アルコキシ基で置換された Ci-i。アルキル基、 C2- i。アルケニル棊、 水酸基若しくは C, -4アルコキシ基で置換された 。アルケニル基、 C2- ,。アル キニル基、 水酸基若しくは d- 4アルコキシ基で置換さ.れた C 2- i。アルキニル基又 は架橋環式炭化水素基を示し、 R2は水素原子、 d- 。アルキル基又は C3- i。シク 口アルキル基を示し、 mは 1〜5の整数を示し、 nは 1〜4の整数を示し、 pは 0、 1又は 2を示し、 Qは 1〜5の整数を示し、 rは 0、 1又は 2を示す。 ） で 表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩又はその水和 物。
2. 式 （I) において、 ！^がじ ^ァルキル基、 水酸基若しくは d- 4アルコ キシ基で置換された Cs 。アルキル基、 Gs-,。アルケニル基、 水酸基若しくは d-4アルコキシ基で置換された 。アルケニル基、 CS-!。アルキニル基、 又は 水酸基若しくは C i - 4アルコキシ基で置換された C S -！。ァルキニル基であり、 Qが
1又は 2である請求の範囲 1に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的 に許容される塩又はその水和物。
3. 式 （I ) において、 mが 2〜4の整数であり、 nが 2又は 3である請求の 範囲 1又は 2に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩 又はその水和物。
4. 式 （I) において、 pが 0である請求の範囲 1〜3のいずれかに記載のプ ロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩又はその水和物。
5. 請求の範囲 1〜4のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、 その製 薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分とすることを特徴とする医薬。
6. 血管平滑筋増殖抑制作用剤である請求の範囲 5に記載の医薬。
7. PTC A後の再狭窄の予防又は治療剤である請求の範囲 5に記載の医薬。
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