JPH10175948A - プロスタグランジンe1類縁体 - Google Patents
プロスタグランジンe1類縁体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 副作用が少なく、かつ優れた抗潰瘍作用を示
す新規なプロスタグランジンE1類縁体を提供する。 【構成】 式 【化1】 [式中、Rは水素原子または炭素原子数1〜4個のアル
キル基を示し、R1は式 【化2】 (式中、R2は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素
原子数3〜8個のシクロアルキル基またはベンジル基を
示す。)で表される基、または式 【化3】 (式中、R3,R4のいずれか一方は水酸基を、もう一方
は水素原子またはメチル基を示し、R5,R6のいずれか
一方は水素原子またはメチル基を、もう一方は式OR7
(式中、R7は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素
原子数3〜8個のシクロアルキル基、ベンジル基または
フェニル基を示す。)で表される基を示す。)で表され
るプロスタグランジンE1類縁体。
す新規なプロスタグランジンE1類縁体を提供する。 【構成】 式 【化1】 [式中、Rは水素原子または炭素原子数1〜4個のアル
キル基を示し、R1は式 【化2】 (式中、R2は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素
原子数3〜8個のシクロアルキル基またはベンジル基を
示す。)で表される基、または式 【化3】 (式中、R3,R4のいずれか一方は水酸基を、もう一方
は水素原子またはメチル基を示し、R5,R6のいずれか
一方は水素原子またはメチル基を、もう一方は式OR7
(式中、R7は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素
原子数3〜8個のシクロアルキル基、ベンジル基または
フェニル基を示す。)で表される基を示す。)で表され
るプロスタグランジンE1類縁体。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規なプロスタグランジ
ンE1類縁体に関する。
ンE1類縁体に関する。
【0002】
【従来の技術】プロスタグランジン(以下、PGと略称
する。)は微量で種々の重要な生理作用を発揮すること
から、従来より医薬への応用を意図して天然PG及び夥
しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行なわれ
ている。その中でもPGE1は、細胞保護作用、酸分泌
抑制作用などの特徴ある作用を有していることが知られ
ており、このため多数のPGE1類縁体が消化性潰瘍治
療薬として検討されてきた。このうち、本発明化合物に
最も構造が近いものとしては特開平7−25847号公
報に記載の、(2E)−16−フェノキシ−17,1
8,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テ
トラデヒドロ−PGE1のメチルエステル、t−ブチル
エステルなどの低級アルキルエステルが知られている。
これらの化合物は、EP受容体において、EP3受容体
に選択的に作用するため、下痢をはじめとする副作用を
生じず、かつ優れた抗潰瘍作用を有する化合物として期
待されていた。
する。)は微量で種々の重要な生理作用を発揮すること
から、従来より医薬への応用を意図して天然PG及び夥
しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行なわれ
ている。その中でもPGE1は、細胞保護作用、酸分泌
抑制作用などの特徴ある作用を有していることが知られ
ており、このため多数のPGE1類縁体が消化性潰瘍治
療薬として検討されてきた。このうち、本発明化合物に
最も構造が近いものとしては特開平7−25847号公
報に記載の、(2E)−16−フェノキシ−17,1
8,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テ
トラデヒドロ−PGE1のメチルエステル、t−ブチル
エステルなどの低級アルキルエステルが知られている。
これらの化合物は、EP受容体において、EP3受容体
に選択的に作用するため、下痢をはじめとする副作用を
生じず、かつ優れた抗潰瘍作用を有する化合物として期
待されていた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記化
合物は経口投与した場合に、エステル部分が加水分解を
受けて容易にフリー体に変化してしまう。このフリー体
は、EP3受容体に選択的な作用を持たないため、副作
用を有し、十分な効果を挙げることができないという欠
点があった。本発明の目的は、従来知られているPGE
1類縁体よりも副作用が少なく、かつ強力で持続性に優
れた抗潰瘍作用を有する新規なPGE1類縁体を提供す
ることにある。
合物は経口投与した場合に、エステル部分が加水分解を
受けて容易にフリー体に変化してしまう。このフリー体
は、EP3受容体に選択的な作用を持たないため、副作
用を有し、十分な効果を挙げることができないという欠
点があった。本発明の目的は、従来知られているPGE
1類縁体よりも副作用が少なく、かつ強力で持続性に優
れた抗潰瘍作用を有する新規なPGE1類縁体を提供す
ることにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、13,14位に3重結合を有し、かつω鎖
の末端に酸素官能基を有するある特定のPGE1類縁体
が前記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成
した。すなわち、本発明は、式
進めた結果、13,14位に3重結合を有し、かつω鎖
の末端に酸素官能基を有するある特定のPGE1類縁体
が前記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成
した。すなわち、本発明は、式
【0005】
【化4】
【0006】[式中、Rは、水素原子または炭素原子数
1〜4個のアルキル基を示し、R1は式
1〜4個のアルキル基を示し、R1は式
【0007】
【化5】
【0008】(式中、R2は炭素原子数1〜4個のアル
キル基、炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基または
ベンジル基を示す。)で表される基、または式
キル基、炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基または
ベンジル基を示す。)で表される基、または式
【0009】
【化6】
【0010】(式中、R3およびR4のいずれか一方は水
酸基を、他方水素原子またはメチル基を示し、R5およ
びR6のいずれか一方は水素原子またはメチル基を、他
方は式OR7(式中、R7は炭素原子数1〜4個のアルキ
ル基、炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基、ベンジ
ル基またはフェニル基を示す。)で表される基を示
す。)で表されるプロスタグランジンE1類縁体であ
る。
酸基を、他方水素原子またはメチル基を示し、R5およ
びR6のいずれか一方は水素原子またはメチル基を、他
方は式OR7(式中、R7は炭素原子数1〜4個のアルキ
ル基、炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基、ベンジ
ル基またはフェニル基を示す。)で表される基を示
す。)で表されるプロスタグランジンE1類縁体であ
る。
【0011】本発明において、炭素原子数1〜4個のア
ルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいい、例
えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基な
どである。炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基と
は、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基などである。
ルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいい、例
えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基な
どである。炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基と
は、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基などである。
【0012】式(I)の化合物は、例えば以下の反応式
に要約する方法により製造できる。
に要約する方法により製造できる。
【0013】
【化7】
【0014】(反応式中、TBSはt−ブチルジメチル
シリル基を示し、RおよびR1は前記と同意義である。
またR8は、R1に水酸基がある場合に、その水酸基がT
BSまたはトリメチルシリル基で保護されたものを示
す。) (第1行程)まず、佐藤らの方法[ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(J.Org.Che
m.),第53巻,第5590ページ(1988年)]
により公知の式(II)の化合物に、式(III)で示され
る有機アルミニウム化合物0.8〜2.0当量を−10
〜30℃、好ましくは0〜10℃で不活性溶媒(例えば
ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、塩化メチレン、n−ヘキサンなど)中で反応さ
せることにより立体特異的に式(IV)の化合物が得られ
る。
シリル基を示し、RおよびR1は前記と同意義である。
またR8は、R1に水酸基がある場合に、その水酸基がT
BSまたはトリメチルシリル基で保護されたものを示
す。) (第1行程)まず、佐藤らの方法[ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(J.Org.Che
m.),第53巻,第5590ページ(1988年)]
により公知の式(II)の化合物に、式(III)で示され
る有機アルミニウム化合物0.8〜2.0当量を−10
〜30℃、好ましくは0〜10℃で不活性溶媒(例えば
ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、塩化メチレン、n−ヘキサンなど)中で反応さ
せることにより立体特異的に式(IV)の化合物が得られ
る。
【0015】(第2行程)第1行程で得られる式(IV)
の化合物を、式(V)で表される化合物0.5〜4当量
とラジカル発生剤(例えばアゾビスイソブチロニトリ
ル、アゾビスシクロヘキサン、過酸化ベンゾイル、トリ
エチルボランなど)0.55〜2当量、さらにラジカル
性還元剤(例えば水素化トリブチルスズ、水素化トリフ
ェニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフェニルス
ズなど)約1〜約5当量を不活性溶媒(例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、n−ヘキサン、n−ペンタン
など)中、−78〜100℃で反応させ、式(VI)の化
合物とする。
の化合物を、式(V)で表される化合物0.5〜4当量
とラジカル発生剤(例えばアゾビスイソブチロニトリ
ル、アゾビスシクロヘキサン、過酸化ベンゾイル、トリ
エチルボランなど)0.55〜2当量、さらにラジカル
性還元剤(例えば水素化トリブチルスズ、水素化トリフ
ェニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフェニルス
ズなど)約1〜約5当量を不活性溶媒(例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、n−ヘキサン、n−ペンタン
など)中、−78〜100℃で反応させ、式(VI)の化
合物とする。
【0016】(第3行程)第2行程で得られる式(VI)
の化合物の水酸基の保護基であるt−ブチルジメチルシ
リル基またはトリメチルシリル基をプロスタグランジン
化学の分野における通常の方法を用いて脱保護し、式
(I)の化合物を得る。上記各工程の生成物は、必要に
応じて、それ自体既知の方法により、例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーなどの方法により反応混合
物から分離、精製することができる。
の化合物の水酸基の保護基であるt−ブチルジメチルシ
リル基またはトリメチルシリル基をプロスタグランジン
化学の分野における通常の方法を用いて脱保護し、式
(I)の化合物を得る。上記各工程の生成物は、必要に
応じて、それ自体既知の方法により、例えば、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーなどの方法により反応混合
物から分離、精製することができる。
【0017】本発明の化合物は、経口的にまたは非経口
的に(例えば静脈内、直腸内、膣内)投与することがで
きる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ
−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。この
経口投与製剤として用いる場合には、α,β,もしくは
γ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキスト
リン等と包接化合物を形成させて製剤化することもでき
る。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液
剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して
使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸
内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペ
ッサリ等の剤型を用いることができる。投与量は0.1
〜100μgであり、これを1日1回または2〜3回に
分けて投与する。
的に(例えば静脈内、直腸内、膣内)投与することがで
きる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ
−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。この
経口投与製剤として用いる場合には、α,β,もしくは
γ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキスト
リン等と包接化合物を形成させて製剤化することもでき
る。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液
剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して
使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸
内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペ
ッサリ等の剤型を用いることができる。投与量は0.1
〜100μgであり、これを1日1回または2〜3回に
分けて投与する。
【0018】
【発明の効果】本発明の式(I)の化合物は、強い細胞
保護作用、酸分泌抑制作用を有し、しかもその持続性に
優れている。また、下記試験例より明らかなように、E
P3受容体に対する作用が極めて強く、下痢などの副作
用も発現せず抗潰瘍作用を選択的に発現させるので、消
化性潰瘍を治療する医薬として有用である。以下、本発
明の効果を試験例により具体的に説明する。
保護作用、酸分泌抑制作用を有し、しかもその持続性に
優れている。また、下記試験例より明らかなように、E
P3受容体に対する作用が極めて強く、下痢などの副作
用も発現せず抗潰瘍作用を選択的に発現させるので、消
化性潰瘍を治療する医薬として有用である。以下、本発
明の効果を試験例により具体的に説明する。
【0019】試験例1[EP受容体に対する検討試験] EP3受容体に対する検討試験はR.L.Lawrenceら(B.J.
P.,105,271-278,1992)の方法に従って行った(EP3受
容体は胃酸分泌作用に関係していることが報告されてい
る。)。ハートレー系雄性モルモットより摘出した輸精
管を37℃、95%O2+5%CO2が通気されたKrebs solution中
に懸垂し、1g負荷のもとisomeric transducerを用いて
反応を記録する。電気刺激条件は、supramaximal volta
ge, 1msec duration, 10Hz for 1sec, every 32secとし
30〜60分間安定させた後、検体を累積投与し電気刺激に
よる収縮に対する抑制反応を検討する。薬物投与前の電
気刺激による収縮高を100%とし、IC50値を求める。この
結果を表1に示す。
P.,105,271-278,1992)の方法に従って行った(EP3受
容体は胃酸分泌作用に関係していることが報告されてい
る。)。ハートレー系雄性モルモットより摘出した輸精
管を37℃、95%O2+5%CO2が通気されたKrebs solution中
に懸垂し、1g負荷のもとisomeric transducerを用いて
反応を記録する。電気刺激条件は、supramaximal volta
ge, 1msec duration, 10Hz for 1sec, every 32secとし
30〜60分間安定させた後、検体を累積投与し電気刺激に
よる収縮に対する抑制反応を検討する。薬物投与前の電
気刺激による収縮高を100%とし、IC50値を求める。この
結果を表1に示す。
【0020】試験例2[下痢に対する試験] 薬物投与前に下痢が認められないことを確認した非絶食
ICR系雄性マウスに薬物を皮下投与し2時間後まで1
5分間おきに下痢の発現を観察する。下痢の発現はall
or nonで判定し、発現率(下痢発現動物の例数/全例数
×100(%))を求め、投与2時間後の発現率からE
D50値を算出する。この結果を表1に示す。
ICR系雄性マウスに薬物を皮下投与し2時間後まで1
5分間おきに下痢の発現を観察する。下痢の発現はall
or nonで判定し、発現率(下痢発現動物の例数/全例数
×100(%))を求め、投与2時間後の発現率からE
D50値を算出する。この結果を表1に示す。
【0021】
【表1】
【0022】注)表中の化合物1および2は、後記実施
例で製造した化合物である。また、比較化合物1および
2はそれぞれ(2E)−16−フェノキシ−17,1
8,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テ
トラデヒドロ−PGE1 メチルエステルおよび(2
E)−16−フェノキシ−17,18,19,20−テ
トラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PG
E1を示す。
例で製造した化合物である。また、比較化合物1および
2はそれぞれ(2E)−16−フェノキシ−17,1
8,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テ
トラデヒドロ−PGE1 メチルエステルおよび(2
E)−16−フェノキシ−17,18,19,20−テ
トラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PG
E1を示す。
【0023】以上の結果、本発明化合物はEP3受容体
に対し強い作用を有し、しかも副作用である下痢を起こ
さないことがわかった。従って、本発明化合物は効力が
強く、副作用の少ない抗潰瘍剤となりうる。
に対し強い作用を有し、しかも副作用である下痢を起こ
さないことがわかった。従って、本発明化合物は効力が
強く、副作用の少ない抗潰瘍剤となりうる。
【0024】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。 実施例1(2E)−16−シクロヘキシルオキシ−17,18,
19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラ
デヒドロ−PGE 1 (3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)
−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチン(4.20
g,14.8mmol)をトルエン45mlに溶解し、
アルゴン気流下、0℃でn−ブチルリチウム(2.5
M,ヘキサン溶液,2.1ml,5.16mmol)を
加え、同温度で20分間撹拌した。この溶液に0℃でジ
エチルアルミニウムクロリド(0.94M,ヘキサン溶
液,6.4ml,6.02mmol)を加え、室温まで
昇温後20分間撹拌した。この溶液に室温で(4R)−
2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(ter
t−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン
−1−オン(0.25M,トルエン溶液,17.2m
l,4.30mmol)を加え、20分間撹拌した。反
応液をヘキサン(42ml)−飽和塩化アンモニウム水
溶液(42ml)−塩酸水溶液(3N,12ml)の混
合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を
ヘキサン抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水および飽
和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製して(3
R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(t
ert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシ
ルオキシブタ−1−イニル]−4−(tert−ブチル
ジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オン(800
mg)を得た。
説明する。 実施例1(2E)−16−シクロヘキシルオキシ−17,18,
19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラ
デヒドロ−PGE 1 (3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)
−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチン(4.20
g,14.8mmol)をトルエン45mlに溶解し、
アルゴン気流下、0℃でn−ブチルリチウム(2.5
M,ヘキサン溶液,2.1ml,5.16mmol)を
加え、同温度で20分間撹拌した。この溶液に0℃でジ
エチルアルミニウムクロリド(0.94M,ヘキサン溶
液,6.4ml,6.02mmol)を加え、室温まで
昇温後20分間撹拌した。この溶液に室温で(4R)−
2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(ter
t−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン
−1−オン(0.25M,トルエン溶液,17.2m
l,4.30mmol)を加え、20分間撹拌した。反
応液をヘキサン(42ml)−飽和塩化アンモニウム水
溶液(42ml)−塩酸水溶液(3N,12ml)の混
合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を
ヘキサン抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水および飽
和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製して(3
R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(t
ert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシ
ルオキシブタ−1−イニル]−4−(tert−ブチル
ジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オン(800
mg)を得た。
【0025】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.10(s,3H),0.11(s,3
H),0.12(s,3H),0.13(s,3H),
0.89(s,9H),0.91(s,9H),1.1
2−1.94(m,10H),2.32(dd,J=1
7.9,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=1
7.9,6.6Hz,1H),3.26−3.28
(m,1H),3.48−3.56(m,1H),3.
50(dd,J=9.9,6.9Hz,1H),3.5
5(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.22
−4.32(m,1H),4.51(ddd,J=6.
9,5.1,1.7Hz,1H),5.66(d,J=
2.7Hz,1H),6.14(d,J=2.9Hz,
1H)。 IR(neat):2930,2858,2361,1
737,1642,1472,1385,1362,1
255,1103,1007,973,837,77
9,670cm-1。
δppm;0.10(s,3H),0.11(s,3
H),0.12(s,3H),0.13(s,3H),
0.89(s,9H),0.91(s,9H),1.1
2−1.94(m,10H),2.32(dd,J=1
7.9,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=1
7.9,6.6Hz,1H),3.26−3.28
(m,1H),3.48−3.56(m,1H),3.
50(dd,J=9.9,6.9Hz,1H),3.5
5(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.22
−4.32(m,1H),4.51(ddd,J=6.
9,5.1,1.7Hz,1H),5.66(d,J=
2.7Hz,1H),6.14(d,J=2.9Hz,
1H)。 IR(neat):2930,2858,2361,1
737,1642,1472,1385,1362,1
255,1103,1007,973,837,77
9,670cm-1。
【0026】(2)上記(1)で得た化合物(800m
g)及び メチル(2E)-6−ヨード−2−ヘキセノエ
ート(1.10g)のトルエン溶液(1.6ml)に、
水素化トリブチルスズ(1.28ml)及びトリエチル
ボラン(16mg)をアルゴン気流下、0℃で加え、同
温で4.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、(2E)−16−シクロヘ
キシルオキシ−17,18,19,20−テトラノル−
2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1メチル
エステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチ
ルシリル)エーテル(560mg)を得た。
g)及び メチル(2E)-6−ヨード−2−ヘキセノエ
ート(1.10g)のトルエン溶液(1.6ml)に、
水素化トリブチルスズ(1.28ml)及びトリエチル
ボラン(16mg)をアルゴン気流下、0℃で加え、同
温で4.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、(2E)−16−シクロヘ
キシルオキシ−17,18,19,20−テトラノル−
2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1メチル
エステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチ
ルシリル)エーテル(560mg)を得た。
【0027】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.09(s,3H),0.11(s,3
H),0.12(s,6H),0.89(s,9H),
0.91(s,9H),1.12−1.95(m,16
H),2.09−2.28(m,3H),2.16(d
d,J=18.0,6.8Hz,1H),2.57−
2.76(m,2H),3.23−3.41(m,1
H),3.42(dd,J=10.0,6.9Hz,1
H),3.53(dd,J=10.0,5.1Hz,1
H),3.73(s,3H),4.22−4.36
(m,1H),4.48(ddd,J=6.9,5.
1,1.6Hz,1H),5.81(dt,J=15.
7,1.3Hz,1H),6.95(dt,J=15.
7,6.9Hz,1H)。 IR(neat):2932,2858,2238,1
749,1728,1659,1472,1463,1
437,1362,1257,1126,1099,1
007,975,838,780,670 cm-1。
δppm;0.09(s,3H),0.11(s,3
H),0.12(s,6H),0.89(s,9H),
0.91(s,9H),1.12−1.95(m,16
H),2.09−2.28(m,3H),2.16(d
d,J=18.0,6.8Hz,1H),2.57−
2.76(m,2H),3.23−3.41(m,1
H),3.42(dd,J=10.0,6.9Hz,1
H),3.53(dd,J=10.0,5.1Hz,1
H),3.73(s,3H),4.22−4.36
(m,1H),4.48(ddd,J=6.9,5.
1,1.6Hz,1H),5.81(dt,J=15.
7,1.3Hz,1H),6.95(dt,J=15.
7,6.9Hz,1H)。 IR(neat):2932,2858,2238,1
749,1728,1659,1472,1463,1
437,1362,1257,1126,1099,1
007,975,838,780,670 cm-1。
【0028】(3)上記(2)で得た化合物(560m
g)のアセトニトリル(29ml)溶液にフッ化水素酸
水溶液(46%)(6.6ml)を氷冷下で加え、同温
度で2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(198m
l)にあけ酢酸エチルエステルにて抽出した。有機層を
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥の後濃縮した。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルエ
ステル(2:1〜3:1)で精製して(2E)−16−
シクロヘキシルオキシ−17,18,19,20−テト
ラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE
1 メチルエステル(99.2mg)を得た。
g)のアセトニトリル(29ml)溶液にフッ化水素酸
水溶液(46%)(6.6ml)を氷冷下で加え、同温
度で2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(198m
l)にあけ酢酸エチルエステルにて抽出した。有機層を
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥の後濃縮した。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルエ
ステル(2:1〜3:1)で精製して(2E)−16−
シクロヘキシルオキシ−17,18,19,20−テト
ラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE
1 メチルエステル(99.2mg)を得た。
【0029】1H−NMR(CDCl3,300MHz)
δppm;1.10−2.01(m,16H),2.1
6−2.30(m,3H),2.23(dd,J=1
8.5,9.5Hz,1H),2.64(ddd,J=
11.4,8.3,1.7Hz,1H),2.72(d
d,J=18.5,7.4Hz,1H),2.94−
3.26(br,2H),3.26−3.41(m,1
H),3.52(dd,J=9.7,7.6Hz,1
H),3.63(dd,J=9.7,3.6Hz,1
H),3.72(s,3H),4.28−4.39
(m,1H),4.53(ddd,J=7.6,3.
6,1.7Hz,1H),5.83(dt,J=15.
6,1.5Hz,1H),7.05(dt,J=15.
6,7.0Hz,1H)。 IR(neat):3426,2933,2858,2
239,1744,1726,1658,1438,1
274,1202,1157,1111,1075 c
m-1。
δppm;1.10−2.01(m,16H),2.1
6−2.30(m,3H),2.23(dd,J=1
8.5,9.5Hz,1H),2.64(ddd,J=
11.4,8.3,1.7Hz,1H),2.72(d
d,J=18.5,7.4Hz,1H),2.94−
3.26(br,2H),3.26−3.41(m,1
H),3.52(dd,J=9.7,7.6Hz,1
H),3.63(dd,J=9.7,3.6Hz,1
H),3.72(s,3H),4.28−4.39
(m,1H),4.53(ddd,J=7.6,3.
6,1.7Hz,1H),5.83(dt,J=15.
6,1.5Hz,1H),7.05(dt,J=15.
6,7.0Hz,1H)。 IR(neat):3426,2933,2858,2
239,1744,1726,1658,1438,1
274,1202,1157,1111,1075 c
m-1。
【0030】(4)上記(3)で得た化合物(90m
g)をアセトン(10ml)に溶解し、リパーゼPS
(2.6g)を水(3.0ml)に懸濁させたものに加
え、さらにpH7.0のリン酸緩衝液(5.0ml)と
水(2.0ml)を加え、38℃で12時間撹拌した。
反応液を濾過後、酢酸エチルエステルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥の後濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルエステル−メタノール
(20:1)で精製して標記化合物(63mg)を得
た。
g)をアセトン(10ml)に溶解し、リパーゼPS
(2.6g)を水(3.0ml)に懸濁させたものに加
え、さらにpH7.0のリン酸緩衝液(5.0ml)と
水(2.0ml)を加え、38℃で12時間撹拌した。
反応液を濾過後、酢酸エチルエステルにて抽出した。有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥の後濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルエステル−メタノール
(20:1)で精製して標記化合物(63mg)を得
た。
【0031】1H−NMR(CDCl3,300MHz)
δppm;1.12−2.00(m,16H),2.1
7−2.36(m,3H),2.24(dd,J=1
8.5,9.5Hz,1H),2.62(ddd,J=
11.5,8.4,1.8Hz,1H),2.74(d
dd,J=18.5,7.3,1.3Hz,1H),
3.25−3.40(m,1H),3.53(dd,J
=9.7,7.6Hz,1H),3.64(dd,J=
9.7,3.6Hz,1H),4.27−4.41
(m,1H),4.54(ddd,J=7.6,3.
6,1.8Hz,1H),4.70−6.00(br,
3H),5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,
1H),7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,
1H) 。
δppm;1.12−2.00(m,16H),2.1
7−2.36(m,3H),2.24(dd,J=1
8.5,9.5Hz,1H),2.62(ddd,J=
11.5,8.4,1.8Hz,1H),2.74(d
dd,J=18.5,7.3,1.3Hz,1H),
3.25−3.40(m,1H),3.53(dd,J
=9.7,7.6Hz,1H),3.64(dd,J=
9.7,3.6Hz,1H),4.27−4.41
(m,1H),4.54(ddd,J=7.6,3.
6,1.8Hz,1H),4.70−6.00(br,
3H),5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,
1H),7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,
1H) 。
【0032】IR(neat):3391,3015,
2934,2859,2241,1744,1697,
1653,1452,1417,1363,1236,
1157,1107,1074,985,957,75
7,667 cm-1。
2934,2859,2241,1744,1697,
1653,1452,1417,1363,1236,
1157,1107,1074,985,957,75
7,667 cm-1。
【0033】実施例2(2E)−17−オキサ−19,20−ジノル−18−
フェニル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PG
E 1 (化合物1) (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロ
キシ)−4−ベンジルオキシ−1−ブチンを用いて実施
例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン
−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−ベンジルオキシブタ−1−イニル]−4
−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ
ン−1−オンを得た。
フェニル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PG
E 1 (化合物1) (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロ
キシ)−4−ベンジルオキシ−1−ブチンを用いて実施
例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン
−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−ベンジルオキシブタ−1−イニル]−4
−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ
ン−1−オンを得た。
【0034】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.12(s,6H),0.14(s,6
H),0.91(s,18H),2.32(dd,J=
17.9,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=
17.9,6.5Hz,1H),3.48−3.66
(m,3H),4.20−4.34(m,1H),4.
48−4.70(m,3H),5.55(d,J=2.
8Hz,1H),6.13(d,J=2.9Hz,1
H),7.20−7.45(m,5H)。 IR(neat):2956,2930,2886,2
858,2240,1736,1642,1496,1
472,1390,1362,1252,1222,1
106,1006,940,838,780,736,
698,670 cm-1。
δppm;0.12(s,6H),0.14(s,6
H),0.91(s,18H),2.32(dd,J=
17.9,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=
17.9,6.5Hz,1H),3.48−3.66
(m,3H),4.20−4.34(m,1H),4.
48−4.70(m,3H),5.55(d,J=2.
8Hz,1H),6.13(d,J=2.9Hz,1
H),7.20−7.45(m,5H)。 IR(neat):2956,2930,2886,2
858,2240,1736,1642,1496,1
472,1390,1362,1252,1222,1
106,1006,940,838,780,736,
698,670 cm-1。
【0035】(2)上記(1)で得た化合物を用い、実
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−17−オ
キサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステ
ル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリ
ル)エーテルを得た。
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−17−オ
キサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステ
ル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリ
ル)エーテルを得た。
【0036】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.08(s,3H),0.11(s,6
H),0.12(s,3H),0.88(s,9H),
0.91(s,9H),1.22−1.85(m,6
H),2.09−2.31(m,4H),2.58−
2.76(m,2H),3.46−3.62(m,2
H),3.72(s,3H),4.21−4.34
(m,1H),4.50−4.66(m,3H),5.
81(d,J=15.7Hz,1H),6.95(d
t,J=15.7,7.0Hz,1H),7.21−
7.42(m,5H)。 IR(neat):2930,2856,2236,1
746,1726,1656,1546,1462,1
436,1258,1126,1098,836,77
8,736,698,670 cm-1。
δppm;0.08(s,3H),0.11(s,6
H),0.12(s,3H),0.88(s,9H),
0.91(s,9H),1.22−1.85(m,6
H),2.09−2.31(m,4H),2.58−
2.76(m,2H),3.46−3.62(m,2
H),3.72(s,3H),4.21−4.34
(m,1H),4.50−4.66(m,3H),5.
81(d,J=15.7Hz,1H),6.95(d
t,J=15.7,7.0Hz,1H),7.21−
7.42(m,5H)。 IR(neat):2930,2856,2236,1
746,1726,1656,1546,1462,1
436,1258,1126,1098,836,77
8,736,698,670 cm-1。
【0037】(3)上記(2)で得た化合物を用い、実
施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−17−オ
キサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル
を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.33−1.87(m,6H),2.10−2.30
(m,3H),2.22(dd,J=18.6,9.2
Hz,1H),2.62(ddd,J=11.4,8.
3,1.8Hz,1H),2.74(ddd,J=1
8.6,7.3,1.3Hz,1H),2.88−3.
09(m,2H),3.58(dd,J=9.7,7.
2Hz,1H),3.66(dd,J=9.7,3.7
Hz,1H),3.74(s,3H),4.25−4.
40(m,1H),4.56−4.65(m,1H),
4.62(s,2H),5.83(dt,J=15.
6,1.5Hz,1H),6.96(dt,J=15.
6,7.0Hz,1H),7.27−7.45(m,5
H)。 IR(neat):3401,3031,2932,2
861,2240,1745,1724,1658,1
497,1455,1438,1319,1277,1
205,1159,1108,1078,1030,9
88,908,862,741, 700,614 c
m-1。
施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−17−オ
キサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル
を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.33−1.87(m,6H),2.10−2.30
(m,3H),2.22(dd,J=18.6,9.2
Hz,1H),2.62(ddd,J=11.4,8.
3,1.8Hz,1H),2.74(ddd,J=1
8.6,7.3,1.3Hz,1H),2.88−3.
09(m,2H),3.58(dd,J=9.7,7.
2Hz,1H),3.66(dd,J=9.7,3.7
Hz,1H),3.74(s,3H),4.25−4.
40(m,1H),4.56−4.65(m,1H),
4.62(s,2H),5.83(dt,J=15.
6,1.5Hz,1H),6.96(dt,J=15.
6,7.0Hz,1H),7.27−7.45(m,5
H)。 IR(neat):3401,3031,2932,2
861,2240,1745,1724,1658,1
497,1455,1438,1319,1277,1
205,1159,1108,1078,1030,9
88,908,862,741, 700,614 c
m-1。
【0038】(4)上記(3)で得た化合物を用い、実
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.20−1.86(m,6H),2.08−2.34
(m,3H),2.20(dd,J=18.6,9.3
Hz,1H),2.52−2.78(m,1H),2.
71(ddd,J=18.6,7.3,1.0Hz,1
H),3.56(dd,J=9.8,7.2Hz,1
H),3.63(dd,J=9.8,3.8Hz,1
H),3.94−5.25(m,5H),4.60
(s,2H),5.81(d,J=15.7Hz,1
H),7.02(dt,J=15.7,7.1Hz,1
H),7.24−7.46(m,5H)。 IR(neat):3401,2931,2861,2
242,1742,1695,1651,1496,1
454,1385,1283,1160,1105,1
075,1029,906,752,699,666,
607 cm-1。
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.20−1.86(m,6H),2.08−2.34
(m,3H),2.20(dd,J=18.6,9.3
Hz,1H),2.52−2.78(m,1H),2.
71(ddd,J=18.6,7.3,1.0Hz,1
H),3.56(dd,J=9.8,7.2Hz,1
H),3.63(dd,J=9.8,3.8Hz,1
H),3.94−5.25(m,5H),4.60
(s,2H),5.81(d,J=15.7Hz,1
H),7.02(dt,J=15.7,7.1Hz,1
H),7.24−7.46(m,5H)。 IR(neat):3401,2931,2861,2
242,1742,1695,1651,1496,1
454,1385,1283,1160,1105,1
075,1029,906,752,699,666,
607 cm-1。
【0039】実施例3(2E)−17−オキサ−2,3,13,14−テトラ
デヒドロ−PGE 1 (1)実施例1(1)と同様に(4
R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−
(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−
2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用
い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert
−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキ
シ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−
ブチルジメチルシロキシ)−4−プロピルオキシ−1−
ブチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4
R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert
−ブチルジメチルシロキシ)−4−プロポキシブタ−1
−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキ
シ)シクロペンタン−1−オンを得た。
デヒドロ−PGE 1 (1)実施例1(1)と同様に(4
R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−
(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−
2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用
い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert
−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキ
シ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−
ブチルジメチルシロキシ)−4−プロピルオキシ−1−
ブチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4
R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert
−ブチルジメチルシロキシ)−4−プロポキシブタ−1
−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキ
シ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0040】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.10(s,3H),0.11(s,3
H),0.12(s,3H),0.14(s,3H),
0.75−1.06(m,3H),0.90(s,9
H),0.91(s,9H),1.48−1.68
(m,2H),2.33(dd,J=17.9,7.6
Hz,1H),2.71(dd,J=17.9,6.5
Hz,1H),3.39−3.63(m,5H),4.
22−4.34(m,1H),4.56(ddd,J=
6.8,5.3,1.6Hz,1H),5.56(d,
J=2.7Hz,1H),6.14(d,J=3.1H
z,1H)。 IR(neat):2958,2931,2886,2
858,2240,1737,1644,1473,1
389,1362,1284,1253,1223,1
109,1007,948,838,779,670
cm-1。
δppm;0.10(s,3H),0.11(s,3
H),0.12(s,3H),0.14(s,3H),
0.75−1.06(m,3H),0.90(s,9
H),0.91(s,9H),1.48−1.68
(m,2H),2.33(dd,J=17.9,7.6
Hz,1H),2.71(dd,J=17.9,6.5
Hz,1H),3.39−3.63(m,5H),4.
22−4.34(m,1H),4.56(ddd,J=
6.8,5.3,1.6Hz,1H),5.56(d,
J=2.7Hz,1H),6.14(d,J=3.1H
z,1H)。 IR(neat):2958,2931,2886,2
858,2240,1737,1644,1473,1
389,1362,1284,1253,1223,1
109,1007,948,838,779,670
cm-1。
【0041】(2)上記(1)で得た化合物を用い、実
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−17−オ
キサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1
メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチ
ルジメチルシリル)エーテルを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.1
2(s,3H),0.13(s,3H),0.70−
0.98(m,3H),0.89(s,9H),0.9
1(s,9H),1.14−1.85(m,8H),
2.07−2.28(m,3H),2.17(dd,J
=18.0,7.0Hz,1H),2.58−2.75
(m,2H),3.34−3.55(m,4H),3.
73(s,3H),4.20−4.36(m,1H),
4.53(ddd,J=7.0,5.1,1.6Hz,
1H),5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,
1H),6.96(dt,J=15.6,6.9Hz,
1H)。 IR(neat):2953,2931,2858,2
240,1749,1728,1659,1463,1
437,1362,1253,1132,1101,1
006,978,838,779,669 cm-1。
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−17−オ
キサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1
メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチ
ルジメチルシリル)エーテルを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.1
2(s,3H),0.13(s,3H),0.70−
0.98(m,3H),0.89(s,9H),0.9
1(s,9H),1.14−1.85(m,8H),
2.07−2.28(m,3H),2.17(dd,J
=18.0,7.0Hz,1H),2.58−2.75
(m,2H),3.34−3.55(m,4H),3.
73(s,3H),4.20−4.36(m,1H),
4.53(ddd,J=7.0,5.1,1.6Hz,
1H),5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,
1H),6.96(dt,J=15.6,6.9Hz,
1H)。 IR(neat):2953,2931,2858,2
240,1749,1728,1659,1463,1
437,1362,1253,1132,1101,1
006,978,838,779,669 cm-1。
【0042】(3)上記(2)で得た化合物を用い、実
施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−17−オ
キサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1
メチルエステルを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.35−
1.85(m,8H),2.15−2.30(m,3
H),2.23(dd,J=18.5,9.1Hz,1
H),2.63(ddd,J=11.4,8.3,1.
8Hz,1H),2.75(ddd,J=18.5,
7.3,1.3Hz,1H),2.86−3.10(b
r,2H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),
3.51(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),
3.59(dd,J=9.8,3.7Hz,1H),
3.73(s,3H),4.28−4.40(m,1
H),4.52−4.60(m,1H),5.83(d
t,J=15.6,1.5Hz,1H),6.96(d
t,J=15.6,7.0Hz,1H)。 IR(neat):3418,2936,2862,2
239,1746,1724,1657,1438,1
319,1276,1203,1159,1119,1
077,986,912,720 cm-1。
施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−17−オ
キサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1
メチルエステルを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.35−
1.85(m,8H),2.15−2.30(m,3
H),2.23(dd,J=18.5,9.1Hz,1
H),2.63(ddd,J=11.4,8.3,1.
8Hz,1H),2.75(ddd,J=18.5,
7.3,1.3Hz,1H),2.86−3.10(b
r,2H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),
3.51(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),
3.59(dd,J=9.8,3.7Hz,1H),
3.73(s,3H),4.28−4.40(m,1
H),4.52−4.60(m,1H),5.83(d
t,J=15.6,1.5Hz,1H),6.96(d
t,J=15.6,7.0Hz,1H)。 IR(neat):3418,2936,2862,2
239,1746,1724,1657,1438,1
319,1276,1203,1159,1119,1
077,986,912,720 cm-1。
【0043】(4)上記(3)で得た化合物を用い、実
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.03−
1.89(m,8H),2.12−2.36(m,3
H),2.23(dd,J=18.5,9.3Hz,1
H),2.57−2.81(m,1H),2.75(d
dd,J=18.5,7.2,1.1Hz,1H),
3.03−4.64(m,7H),3.60(dd,J
=9.8,3.8Hz,1H),4.57(dd,J=
7.3,3.8,1.7Hz,1H),5.83(d,
J=15.6Hz,1H),7.04(dt,J=1
5.6,7.1Hz,1H)。 IR(neat):3400,2931,2861,2
243,1740,1697,1657,1547,1
441,1385,1285,1162,1113,1
075,757,666,543 cm-1。
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.03−
1.89(m,8H),2.12−2.36(m,3
H),2.23(dd,J=18.5,9.3Hz,1
H),2.57−2.81(m,1H),2.75(d
dd,J=18.5,7.2,1.1Hz,1H),
3.03−4.64(m,7H),3.60(dd,J
=9.8,3.8Hz,1H),4.57(dd,J=
7.3,3.8,1.7Hz,1H),5.83(d,
J=15.6Hz,1H),7.04(dt,J=1
5.6,7.1Hz,1H)。 IR(neat):3400,2931,2861,2
243,1740,1697,1657,1547,1
441,1385,1285,1162,1113,1
075,757,666,543 cm-1。
【0044】実施例4(2E)−18−オキサ−2,3,13,14−テトラ
デヒドロ−PGE 1 メチルエステル (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(t−ブチルジメチルシロキ
シ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わり
に(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキ
シ)−5−エトキシ−1−ペンチンを用いて実施例1
(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3
−[(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシロキ
シ)−5−エトキシペンタ−1−イニル]−4−(te
rt−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−
オンを得た。
デヒドロ−PGE 1 メチルエステル (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(t−ブチルジメチルシロキ
シ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わり
に(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキ
シ)−5−エトキシ−1−ペンチンを用いて実施例1
(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3
−[(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシロキ
シ)−5−エトキシペンタ−1−イニル]−4−(te
rt−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−
オンを得た。
【0045】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.10(s,6H),0.11(s,3
H),0.13(s,3H),0.89(s,9H),
0.90(s,9H),1.19(t,J=7.0H
z,3H),1.85−2.00(m,12H),2.
33(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),2.
71(dd,J=17.9,6.5Hz,1H),3.
38−3.59(m,5H),4.18−4.35
(m,1H),4.53−4.64(m,1H),5.
55(d,J=2.7Hz,1H),6.14(d,J
=3.0Hz,1H)。 IR(neat):2956,2931,2886,2
858,2213,1717,1623,1473,1
362,1255,1109,1006,938,83
8,779,670 cm-1。
δppm;0.10(s,6H),0.11(s,3
H),0.13(s,3H),0.89(s,9H),
0.90(s,9H),1.19(t,J=7.0H
z,3H),1.85−2.00(m,12H),2.
33(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),2.
71(dd,J=17.9,6.5Hz,1H),3.
38−3.59(m,5H),4.18−4.35
(m,1H),4.53−4.64(m,1H),5.
55(d,J=2.7Hz,1H),6.14(d,J
=3.0Hz,1H)。 IR(neat):2956,2931,2886,2
858,2213,1717,1623,1473,1
362,1255,1109,1006,938,83
8,779,670 cm-1。
【0046】(2)上記(1)で得た化合物を用い、実
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−18−オ
キサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1
メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチ
ルジメチルシリル)エーテルを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.1
1(s,3H),0.13(s,3H),0.89
(s,9H),0.90(s,9H),1.19(t,
J=7.0Hz,3H),1.23−1.81(m,6
H),1.85−1.95(m,2H),2.10−
2.26(m,3H),2.17(dd,J=18.
3,6.9Hz,1H),2.60−2.73(m,1
H),2.67(ddd,J=18.3,6.7,1.
2Hz,1H),3.39−3.58(m,4H),
3.73(s,3H),4.24−4.34(m,1
H),4.51−4.59(m,1H),5.82(d
t,J=15.6,1.5Hz,1H),6.96(d
t,J=15.6,7.0Hz,1H)。 IR(neat):2953,2930,2886,2
858,2238,1748,1728,1659,1
472,1464,1437,1378,1361,1
253,1099,1046,1019,939,87
8,838,779,669cm-1。
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−18−オ
キサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1
メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチ
ルジメチルシリル)エーテルを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.1
1(s,3H),0.13(s,3H),0.89
(s,9H),0.90(s,9H),1.19(t,
J=7.0Hz,3H),1.23−1.81(m,6
H),1.85−1.95(m,2H),2.10−
2.26(m,3H),2.17(dd,J=18.
3,6.9Hz,1H),2.60−2.73(m,1
H),2.67(ddd,J=18.3,6.7,1.
2Hz,1H),3.39−3.58(m,4H),
3.73(s,3H),4.24−4.34(m,1
H),4.51−4.59(m,1H),5.82(d
t,J=15.6,1.5Hz,1H),6.96(d
t,J=15.6,7.0Hz,1H)。 IR(neat):2953,2930,2886,2
858,2238,1748,1728,1659,1
472,1464,1437,1378,1361,1
253,1099,1046,1019,939,87
8,838,779,669cm-1。
【0047】(3)上記(2)で得た化合物を用い、実
施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−18−オ
キサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1
メチルエステルを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.36−
2.10(m,8H),2.16−2.86(m,5
H),2.23(dd,J=18.6,9.1Hz,1
H),2.64(ddd,J=11.3,8.2,1.
7Hz,1H),2.75(ddd,J=18.6,
7.3,1.3Hz,1H),3.52(q,J=7.
0Hz,2H),3.59−3.69(m,1H),
3.70−3.83(m,1H),3.73(s,3
H),4.28−4.40(m,1H),4.58−
4.67(m,1H),5.83(dt,J=15.
6,1.5Hz,1H),6.95(dt,J=15.
6,7.0Hz,1H)。 IR(neat):3401,2931,2861,2
236,1745,1724,1657,1438,1
384,1275,1203,1160,1107,1
029,773,720 cm-1。
施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−18−オ
キサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1
メチルエステルを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.36−
2.10(m,8H),2.16−2.86(m,5
H),2.23(dd,J=18.6,9.1Hz,1
H),2.64(ddd,J=11.3,8.2,1.
7Hz,1H),2.75(ddd,J=18.6,
7.3,1.3Hz,1H),3.52(q,J=7.
0Hz,2H),3.59−3.69(m,1H),
3.70−3.83(m,1H),3.73(s,3
H),4.28−4.40(m,1H),4.58−
4.67(m,1H),5.83(dt,J=15.
6,1.5Hz,1H),6.95(dt,J=15.
6,7.0Hz,1H)。 IR(neat):3401,2931,2861,2
236,1745,1724,1657,1438,1
384,1275,1203,1160,1107,1
029,773,720 cm-1。
【0048】実施例5(2E)−2,3,13,14−テトラデヒドロ−1
8,19,20−トリノル−17−フェノキシ−PGE
1 (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロ
キシ)−5−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例
1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−
3−[(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシロ
キシ)−5−フェノキシペンタ−1−イニル]−4−
(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン
−1−オンを得た。
8,19,20−トリノル−17−フェノキシ−PGE
1 (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロ
キシ)−5−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例
1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−
3−[(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシロ
キシ)−5−フェノキシペンタ−1−イニル]−4−
(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン
−1−オンを得た。
【0049】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.06(s,3H),0.09(s,3
H),0.11(s,3H),0.13(s,3H),
0.88(s,9H),0.89(s,9H),2.0
6−2.22(m,2H),2.32(dd,J=1
8.0,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=1
8.0,6.4Hz,1H),3.47−3.58
(m,1H),3.98−4.19(m,2H),4.
20−4.34(m,1H),4.65−4.78
(m,1H),5.55(d,J=2.6Hz,1
H),6.14(d,J=3.0Hz,1H),6.8
0−7.01(m,3H),7.18−7.35(m,
2H)。 IR(neat):2955,2930,2886,2
858,2216,1714,1601,1588,1
498,1472,1388,1362,1290,1
250,1172,1100,1054,983,83
8,780,754,692cm-1。
δppm;0.06(s,3H),0.09(s,3
H),0.11(s,3H),0.13(s,3H),
0.88(s,9H),0.89(s,9H),2.0
6−2.22(m,2H),2.32(dd,J=1
8.0,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=1
8.0,6.4Hz,1H),3.47−3.58
(m,1H),3.98−4.19(m,2H),4.
20−4.34(m,1H),4.65−4.78
(m,1H),5.55(d,J=2.6Hz,1
H),6.14(d,J=3.0Hz,1H),6.8
0−7.01(m,3H),7.18−7.35(m,
2H)。 IR(neat):2955,2930,2886,2
858,2216,1714,1601,1588,1
498,1472,1388,1362,1290,1
250,1172,1100,1054,983,83
8,780,754,692cm-1。
【0050】(2)上記(1)で得た化合物を用い、実
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリ
ノル−17−フェノキシ−PGE1 メチルエステル
11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)
エーテルを得た。
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリ
ノル−17−フェノキシ−PGE1 メチルエステル
11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)
エーテルを得た。
【0051】1H−NMR(CDCl3,300MHz)
δppm;0.06(s,3H),0.09(s,3
H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.88(s,9H),0.89(s,9H),1.2
0−1.83(m,6H),2.02−2.25(m,
6H),2.59−2.73(m,1H),2.67
(dd,J=18.3,6.7Hz,1H),3.72
(s,3H),4.00−4.15(m,2H),4.
23−4.33(m,1H),4.68(ddd,J=
7.4,5.5,1.5Hz,1H),5.81(d
t,J=15.7,1.5Hz,1H),6.84−
7.02(m,3H),6.95(dt,J=15.
7,6.9Hz,1H),7.23−7.32(m,2
H)。 IR(neat):2953,2930,2886,2
858,2238,1748,1727,1659,1
600,1588,1498,1472,1436,1
385,1362,1249,1172,1099,1
052,939,879,838,779,755,6
92,670 cm-1。
δppm;0.06(s,3H),0.09(s,3
H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.88(s,9H),0.89(s,9H),1.2
0−1.83(m,6H),2.02−2.25(m,
6H),2.59−2.73(m,1H),2.67
(dd,J=18.3,6.7Hz,1H),3.72
(s,3H),4.00−4.15(m,2H),4.
23−4.33(m,1H),4.68(ddd,J=
7.4,5.5,1.5Hz,1H),5.81(d
t,J=15.7,1.5Hz,1H),6.84−
7.02(m,3H),6.95(dt,J=15.
7,6.9Hz,1H),7.23−7.32(m,2
H)。 IR(neat):2953,2930,2886,2
858,2238,1748,1727,1659,1
600,1588,1498,1472,1436,1
385,1362,1249,1172,1099,1
052,939,879,838,779,755,6
92,670 cm-1。
【0052】(3)上記(2)で得た化合物を用い、実
施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリ
ノル−17−フェノキシ−PGE1 メチルエステルを
得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.35−1.85(m,6H),2.08−2.79
(m,7H),2.21(dd,J=18.6,9.1
Hz,1H),2.62(ddd,J=11.5,8.
3,1.7Hz,1H),2.73(ddd,J=1
8.6,7.3,1.3Hz,1H),3.72(s,
3H),4.08−4.35(m,3H),4.74
(ddd,J=8.5,5.6,1.7Hz,1H),
5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.87−7.04(m,4H),7.24−7.37
(m,2H)。 IR(neat):3412,2933,2860,2
238,1744,1723,1656,1600,1
587,1497,1468,1437,1385,1
291,1245,1173,1080,1044,9
83,924,885,757, 693,512 c
m-1。
施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−2,3,
13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリ
ノル−17−フェノキシ−PGE1 メチルエステルを
得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.35−1.85(m,6H),2.08−2.79
(m,7H),2.21(dd,J=18.6,9.1
Hz,1H),2.62(ddd,J=11.5,8.
3,1.7Hz,1H),2.73(ddd,J=1
8.6,7.3,1.3Hz,1H),3.72(s,
3H),4.08−4.35(m,3H),4.74
(ddd,J=8.5,5.6,1.7Hz,1H),
5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.87−7.04(m,4H),7.24−7.37
(m,2H)。 IR(neat):3412,2933,2860,2
238,1744,1723,1656,1600,1
587,1497,1468,1437,1385,1
291,1245,1173,1080,1044,9
83,924,885,757, 693,512 c
m-1。
【0053】(4)上記(3)で得た化合物を用い、実
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.22−1.85(m,6H),2.08−2.83
(m,5H),2.21(dd,J=18.5,9.1
Hz,1H),2.62(ddd,J=11.4,8.
4,1.7Hz,1H),2.73(ddd,J=1
8.5,7.3,1.2Hz,1H),3.65−4.
52(m,6H),4.74(ddd,J=8.4,
5.6,1.7Hz,1H),5.82(d,J=1
5.6Hz,1H),6.86−7.11(m,3
H),7.03(dt,J=15.6,7.1Hz,1
H),7.24−7.35(m,2H)。 IR(neat):3390,2934,2241,1
742,1696,1652,1600,1588,1
497,1470,1401,1291,1245,1
173,1080,1046,982,925,88
5,756,693,512cm-1。
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.22−1.85(m,6H),2.08−2.83
(m,5H),2.21(dd,J=18.5,9.1
Hz,1H),2.62(ddd,J=11.4,8.
4,1.7Hz,1H),2.73(ddd,J=1
8.5,7.3,1.2Hz,1H),3.65−4.
52(m,6H),4.74(ddd,J=8.4,
5.6,1.7Hz,1H),5.82(d,J=1
5.6Hz,1H),6.86−7.11(m,3
H),7.03(dt,J=15.6,7.1Hz,1
H),7.24−7.35(m,2H)。 IR(neat):3390,2934,2241,1
742,1696,1652,1600,1588,1
497,1470,1401,1291,1245,1
173,1080,1046,982,925,88
5,756,693,512cm-1。
【0054】実施例6(2E)−16,16−ジメチル−16−フェノキシ−
17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,
14−テトラデヒドロ−PGE 1 メチルエステル (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロ
キシ)−4−メチル−4−フェノキシ−1−ペンチンを
用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2
−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチル
ジメチルシロキシ)−4−メチル−4−フェノキシペン
タ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,
14−テトラデヒドロ−PGE 1 メチルエステル (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロ
キシ)−4−メチル−4−フェノキシ−1−ペンチンを
用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2
−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチル
ジメチルシロキシ)−4−メチル−4−フェノキシペン
タ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0055】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.10(s,3H),0.12(s,3
H),0.13(s,3H),0.15(s,3H),
0.89(s,9H),0.91(s,9H),1.3
0(s,3H),1.32(s,3H),2.34(d
d,J=18.0,7.0Hz,1H),2.74(d
d,J=18.0,6.4Hz,1H),3.55−
3.65(m,1H),4.25−4.39(m,1
H),4.42(d,J=1.4Hz,1H),5.6
0(d,J=2.6Hz,1H),6.16(d,J=
2.9Hz,1H),6.95−7.11(m,3
H),7.19−7.32(m,2H)。 IR(neat):2956,2931,2887,2
858,2218,1737,1716,1643,1
594,1490,1473,1464,1383,1
364,1287,1254,1227,1142,1
098,1024,1007,970,940,83
9,813,779,698,672 cm-1。
δppm;0.10(s,3H),0.12(s,3
H),0.13(s,3H),0.15(s,3H),
0.89(s,9H),0.91(s,9H),1.3
0(s,3H),1.32(s,3H),2.34(d
d,J=18.0,7.0Hz,1H),2.74(d
d,J=18.0,6.4Hz,1H),3.55−
3.65(m,1H),4.25−4.39(m,1
H),4.42(d,J=1.4Hz,1H),5.6
0(d,J=2.6Hz,1H),6.16(d,J=
2.9Hz,1H),6.95−7.11(m,3
H),7.19−7.32(m,2H)。 IR(neat):2956,2931,2887,2
858,2218,1737,1716,1643,1
594,1490,1473,1464,1383,1
364,1287,1254,1227,1142,1
098,1024,1007,970,940,83
9,813,779,698,672 cm-1。
【0056】(2)上記(1)で得た化合物を用い、実
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−16,1
6−ジメチル−16−フェノキシ−17,18,19,
20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒド
ロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(t
ert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.1
2(s,3H),0.16(s,3H),0.89
(s,9H),0.92(s,9H),1.15−1.
88(m,6H),1.29(s,3H),1.32
(s,3H),2.07−2.30(m,3H),2.
18(dd,J=18.0,6.7Hz,1H),2.
62−2.80(m,2H),3.71(s,3H),
4.26−4.42(m,1H),4.41(d,J=
1.4Hz,1H),5.80(dt,J=15.8,
1.5Hz,1H),6.85−7.14(m,4
H),7.19−7.33(m,2H)。 IR(neat):2953,2931,2858,2
235,1748,1728,1659,1594,1
490,1472,1464,1437,1382,1
364,1327,1252,1229,1143,1
095,1007,983,940,839,779,
699,672 cm-1。
施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−16,1
6−ジメチル−16−フェノキシ−17,18,19,
20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒド
ロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(t
ert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.1
2(s,3H),0.16(s,3H),0.89
(s,9H),0.92(s,9H),1.15−1.
88(m,6H),1.29(s,3H),1.32
(s,3H),2.07−2.30(m,3H),2.
18(dd,J=18.0,6.7Hz,1H),2.
62−2.80(m,2H),3.71(s,3H),
4.26−4.42(m,1H),4.41(d,J=
1.4Hz,1H),5.80(dt,J=15.8,
1.5Hz,1H),6.85−7.14(m,4
H),7.19−7.33(m,2H)。 IR(neat):2953,2931,2858,2
235,1748,1728,1659,1594,1
490,1472,1464,1437,1382,1
364,1327,1252,1229,1143,1
095,1007,983,940,839,779,
699,672 cm-1。
【0057】(3)上記(2)で得た化合物を用い、実
施例1(3)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.20−1.90(m,6H),1.32(s,3
H),1.37(s,3H),2.08−2.37
(m,3H),2.24(dd,J=18.6,9.5
Hz,1H),2.65(ddd,J=11.2,8.
5,1.8Hz,1H),2.75(dd,J=18.
6,7.3Hz,1H),3.07(br s,2
H),3.71(s,3H),4.29−4.32
(m,1H),4.45(d,J=1.8Hz,1
H),5.80(dt,J=15.7,1.5Hz,1
H),6.93(dt,J=15.7,7.0Hz,1
H),6.94−7.06(m,2H),7.09−
7.18(m,1H),7.24−7.38(m,2
H)。 IR(neat):3436,2983,2936,2
861,2238,1742,1725,1657,1
593,1490,1438,1369,1273,1
226,1138,1046,983,889,78
4,700 cm-1。
施例1(3)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.20−1.90(m,6H),1.32(s,3
H),1.37(s,3H),2.08−2.37
(m,3H),2.24(dd,J=18.6,9.5
Hz,1H),2.65(ddd,J=11.2,8.
5,1.8Hz,1H),2.75(dd,J=18.
6,7.3Hz,1H),3.07(br s,2
H),3.71(s,3H),4.29−4.32
(m,1H),4.45(d,J=1.8Hz,1
H),5.80(dt,J=15.7,1.5Hz,1
H),6.93(dt,J=15.7,7.0Hz,1
H),6.94−7.06(m,2H),7.09−
7.18(m,1H),7.24−7.38(m,2
H)。 IR(neat):3436,2983,2936,2
861,2238,1742,1725,1657,1
593,1490,1438,1369,1273,1
226,1138,1046,983,889,78
4,700 cm-1。
【0058】実施例7(2E,16RS)−18−オキサ−15−デオキシ−
16−ヒドロキシ−16−メチル−20−ノル−2,
3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(4RS)−4−トリメチルシロキシ−4−メチ
ル−5−メトキシ−1−ペンチンを用いて実施例1
(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3
−[(4RS)−5−メトキシ−4−メチル−4−トリ
メチルシロキシペンタ−1−イニル]−4−(tert
−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オン
を得た。
16−ヒドロキシ−16−メチル−20−ノル−2,
3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(4RS)−4−トリメチルシロキシ−4−メチ
ル−5−メトキシ−1−ペンチンを用いて実施例1
(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3
−[(4RS)−5−メトキシ−4−メチル−4−トリ
メチルシロキシペンタ−1−イニル]−4−(tert
−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オン
を得た。
【0059】1H−NMR(CDCl3,200MHz)
δppm;0.10(s,3H),0.11(s,9
H),0.13(s,3H),0.90(s,9H),
1.28(s,3H),2.32(dd,J=18.
0,7.5Hz,1H),2.38−2.48(m,2
H),2.72(dd,J=18.0,6.4Hz,1
H),3.29(s,2H),3.35(s,3H),
3.42−3.56(m,1H),4.20−4.33
(m,1H),5.55(d,J=2.6Hz,1
H),6.13(d,J=2.9Hz,1H)。
δppm;0.10(s,3H),0.11(s,9
H),0.13(s,3H),0.90(s,9H),
1.28(s,3H),2.32(dd,J=18.
0,7.5Hz,1H),2.38−2.48(m,2
H),2.72(dd,J=18.0,6.4Hz,1
H),3.29(s,2H),3.35(s,3H),
3.42−3.56(m,1H),4.20−4.33
(m,1H),5.55(d,J=2.6Hz,1
H),6.13(d,J=2.9Hz,1H)。
【0060】(2)上記(1)で得た化合物を用い、実
施例1(2)と実質的に同様にして(2E,16RS)
−18−オキサ−15−デオキシ−16−トリメチルシ
ロキシ−16−メチル−20−ノル−2,3,13,1
4−テトラデヒドロ−PGE1メチルエステル 11−
(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,9H),0.1
2(s,3H),0.89(s,9H),1.17−
1.79(m,6H),1.26(s,3H),2.0
7−2.75(m,6H),2.16(dd,J=1
8.3,7.0Hz,1H),2.67(ddd,J=
18.3,6.7,1.5Hz,1H),3.27
(d,J=1.0Hz,2H),3.35(s,3
H),3.72(s,3H),4.22−4.34
(m,1H),5.81(dt,J=15.6,1.5
Hz,1H),6.95(dt,J=15.6,6.9
Hz,1H)。 IR(neat):2954,2931,2859,1
747,1728,1659,1463,1437,1
373,1250,1170,1115,1042,9
84,840,779,756,701 cm-1。
施例1(2)と実質的に同様にして(2E,16RS)
−18−オキサ−15−デオキシ−16−トリメチルシ
ロキシ−16−メチル−20−ノル−2,3,13,1
4−テトラデヒドロ−PGE1メチルエステル 11−
(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,9H),0.1
2(s,3H),0.89(s,9H),1.17−
1.79(m,6H),1.26(s,3H),2.0
7−2.75(m,6H),2.16(dd,J=1
8.3,7.0Hz,1H),2.67(ddd,J=
18.3,6.7,1.5Hz,1H),3.27
(d,J=1.0Hz,2H),3.35(s,3
H),3.72(s,3H),4.22−4.34
(m,1H),5.81(dt,J=15.6,1.5
Hz,1H),6.95(dt,J=15.6,6.9
Hz,1H)。 IR(neat):2954,2931,2859,1
747,1728,1659,1463,1437,1
373,1250,1170,1115,1042,9
84,840,779,756,701 cm-1。
【0061】(3)上記(2)で得た化合物を用い、実
施例1(3)と実質的に同様にして(2E,16RS)
−18−オキサ−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−
16−メチル−20−ノル−2,3,13,14−テト
ラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.27(s,3H),1.48−1.86(m,6
H),2.16−2.28(m,3H),2.22(d
d,J=18.6,9.0Hz,1H),2.36−
2.64(m,4H),2.69−2.83(br,1
H),2.75(ddd,J=18.6,7.3,1.
3Hz,1H),3.27(d,J=9.0Hz,1
H),3.37(dd,J=9.0,1.5Hz,1
H),3.41(s,3H),3.73(s,3H),
4.25−4.36(m,1H),5.82(dt,J
=15.7,1.5Hz,1H),6.95(dt,J
=15.7,7.0Hz,1H)。 IR(neat):3436,2932,1744,1
725,1658,1438,1384,1316,1
276,1202,1150,1110,1040,9
84,916 cm-1。
施例1(3)と実質的に同様にして(2E,16RS)
−18−オキサ−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−
16−メチル−20−ノル−2,3,13,14−テト
ラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.27(s,3H),1.48−1.86(m,6
H),2.16−2.28(m,3H),2.22(d
d,J=18.6,9.0Hz,1H),2.36−
2.64(m,4H),2.69−2.83(br,1
H),2.75(ddd,J=18.6,7.3,1.
3Hz,1H),3.27(d,J=9.0Hz,1
H),3.37(dd,J=9.0,1.5Hz,1
H),3.41(s,3H),3.73(s,3H),
4.25−4.36(m,1H),5.82(dt,J
=15.7,1.5Hz,1H),6.95(dt,J
=15.7,7.0Hz,1H)。 IR(neat):3436,2932,1744,1
725,1658,1438,1384,1316,1
276,1202,1150,1110,1040,9
84,916 cm-1。
【0062】(4)上記(3)で得た化合物を用い、実
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.27(s,3H),1.41−1.87(m,6
H),2.16−2.33(m,3H),2.23(d
d,J=18.5,9.1Hz,1H),2.42(d
d,J=16.7,2.1Hz,1H),2.48(d
d,J=16.7,2.1Hz,1H),2.60(d
dt,J=11.5,8.3,2.1Hz,1H),
2.75(ddd,J=18.5,7.3,0.9H
z,1H),3.28(d,J=9.1Hz,1H),
3.37(dd,J=9.1,1.2Hz,1H),
3.41(s,3H),4.25−4.36(m,1
H),5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1
H),7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,1
H)。 IR(neat):3401,2933,1742,1
698,1653,1455,1385,1281,1
236,1149,1110,983,916,75
6,667,550 cm-1。
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.27(s,3H),1.41−1.87(m,6
H),2.16−2.33(m,3H),2.23(d
d,J=18.5,9.1Hz,1H),2.42(d
d,J=16.7,2.1Hz,1H),2.48(d
d,J=16.7,2.1Hz,1H),2.60(d
dt,J=11.5,8.3,2.1Hz,1H),
2.75(ddd,J=18.5,7.3,0.9H
z,1H),3.28(d,J=9.1Hz,1H),
3.37(dd,J=9.1,1.2Hz,1H),
3.41(s,3H),4.25−4.36(m,1
H),5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1
H),7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,1
H)。 IR(neat):3401,2933,1742,1
698,1653,1455,1385,1281,1
236,1149,1110,983,916,75
6,667,550 cm-1。
【0063】実施例8(2E,16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキ
シ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17
−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−
PGE 1 (化合物2) (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(4RS)−4−トリメチルシロキシ−4−メチ
ル−5−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例1
(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3
−[(4RS)−5−フェノキシ−4−メチル−4−ト
リメチルシロキシペンタ−1−イニル]−4−(ter
t−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オ
ンを得、この化合物を用い、実施例1(2)と実質的に
同様にして、(2E,16RS)−15−デオキシ−1
6−トリメチルシロキシ−16−メチル−18,19,
20−トリノル−17−フェノキシ−2,3,13,1
4−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11
−tert−ブチルジメチルシリル エーテルを得、こ
の化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして
(2E,16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキ
シ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17
−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−
PGE1 メチルエステルを得た。
シ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17
−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−
PGE 1 (化合物2) (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N
−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン
(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)
において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシ
ロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代
わりに(4RS)−4−トリメチルシロキシ−4−メチ
ル−5−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例1
(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3
−[(4RS)−5−フェノキシ−4−メチル−4−ト
リメチルシロキシペンタ−1−イニル]−4−(ter
t−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オ
ンを得、この化合物を用い、実施例1(2)と実質的に
同様にして、(2E,16RS)−15−デオキシ−1
6−トリメチルシロキシ−16−メチル−18,19,
20−トリノル−17−フェノキシ−2,3,13,1
4−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11
−tert−ブチルジメチルシリル エーテルを得、こ
の化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして
(2E,16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキ
シ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17
−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−
PGE1 メチルエステルを得た。
【0064】1H−NMR(CDCl3,300MHz)
δppm;1.31−1.82(m,6H),1.41
(s,3H),2.12−2.30(m,3H),2.
20(dd,J=18.5,9.0Hz,1H),2.
48−2.64(m,3H),2.73(dd,J=1
8.5,7.3Hz,1H),3.73(s,3H),
3.88(dd,J=8.9,1.1Hz,1H),
3.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
4.21−4.32(m,1H),5.80(d,J=
15.9Hz,1H),6.88−7.02(m,2
H),7.24−7.35(m,2H)。 IR(neat):3418,2930,2859,1
744,1724,1658,1600,1588,1
496,1456,1437,1384,1290,1
245,1173,1152,1079,1048,9
88,920,885,838, 756,693,5
12 cm-1。
δppm;1.31−1.82(m,6H),1.41
(s,3H),2.12−2.30(m,3H),2.
20(dd,J=18.5,9.0Hz,1H),2.
48−2.64(m,3H),2.73(dd,J=1
8.5,7.3Hz,1H),3.73(s,3H),
3.88(dd,J=8.9,1.1Hz,1H),
3.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
4.21−4.32(m,1H),5.80(d,J=
15.9Hz,1H),6.88−7.02(m,2
H),7.24−7.35(m,2H)。 IR(neat):3418,2930,2859,1
744,1724,1658,1600,1588,1
496,1456,1437,1384,1290,1
245,1173,1152,1079,1048,9
88,920,885,838, 756,693,5
12 cm-1。
【0065】(2)上記(1)で得た化合物を用い、実
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.18−1.84(m,6H),1.41(s,3
H),2.09−2.26(m,3H),2.20(d
d,J=18.5,9.2Hz,1H),2.51−
2.78(m,3H),2.72(dd,J=18.
5,7.3Hz,1H),3.88(dd,J=9.
0,1.4Hz,1H),3.93(dd,J=9.
0,3.0Hz,1H),4.20−4.32(m,1
H),5.80(dd,J=15.6,1.1Hz,1
H),6.88−7.08(m,4H),7.25−
7.34(m,2H)。 IR(neat):3391,2932,2861,2
240,1732,1695,1652,1600,1
589,1495,1463,1384,1245,1
152,1079,1049,986,919,88
6,838,757,693,666,513 c
m-1。
施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。1 H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.18−1.84(m,6H),1.41(s,3
H),2.09−2.26(m,3H),2.20(d
d,J=18.5,9.2Hz,1H),2.51−
2.78(m,3H),2.72(dd,J=18.
5,7.3Hz,1H),3.88(dd,J=9.
0,1.4Hz,1H),3.93(dd,J=9.
0,3.0Hz,1H),4.20−4.32(m,1
H),5.80(dd,J=15.6,1.1Hz,1
H),6.88−7.08(m,4H),7.25−
7.34(m,2H)。 IR(neat):3391,2932,2861,2
240,1732,1695,1652,1600,1
589,1495,1463,1384,1245,1
152,1079,1049,986,919,88
6,838,757,693,666,513 c
m-1。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田名見 亨 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 田中 英雄 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 島崎 洋一 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小野 直哉 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 [式中、Rは水素原子または炭素原子数1〜4個のアル
キル基を示し、R1は式 【化2】 (式中、R2は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素
原子数3〜8個のシクロアルキル基またはベンジル基を
示す。)で表される基、または式 【化3】 (式中、R3およびR4のいずれか一方は水酸基を、他方
は水素原子またはメチル基を示し、R5およびR6のいず
れか一方は水素原子またはメチル基を、他方は式OR7
(式中、R7は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素
原子数3〜8個のシクロアルキル基、ベンジル基または
フェニル基を示す。)で表される基を示す。)で表され
るプロスタグランジンE1類縁体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33619796A JP3865843B2 (ja) | 1996-12-17 | 1996-12-17 | プロスタグランジンe1類縁体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33619796A JP3865843B2 (ja) | 1996-12-17 | 1996-12-17 | プロスタグランジンe1類縁体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10175948A true JPH10175948A (ja) | 1998-06-30 |
JP3865843B2 JP3865843B2 (ja) | 2007-01-10 |
Family
ID=18296650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33619796A Expired - Fee Related JP3865843B2 (ja) | 1996-12-17 | 1996-12-17 | プロスタグランジンe1類縁体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3865843B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061550A1 (fr) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de prostaglandine e1 |
-
1996
- 1996-12-17 JP JP33619796A patent/JP3865843B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000061550A1 (fr) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de prostaglandine e1 |
US6455584B1 (en) | 1999-04-09 | 2002-09-24 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin E1 derivatives |
AU765162B2 (en) * | 1999-04-09 | 2003-09-11 | Fumie Sato | Prostaglandin E1 derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3865843B2 (ja) | 2007-01-10 |
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