PL188604B1 - Nowe inozytoglikany, sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie nowych inozytoglikanów do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do stosowania w leczeniu cukrzycy - Google Patents
Nowe inozytoglikany, sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie nowych inozytoglikanów do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do stosowania w leczeniu cukrzycyInfo
- Publication number
- PL188604B1 PL188604B1 PL97323407A PL32340797A PL188604B1 PL 188604 B1 PL188604 B1 PL 188604B1 PL 97323407 A PL97323407 A PL 97323407A PL 32340797 A PL32340797 A PL 32340797A PL 188604 B1 PL188604 B1 PL 188604B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- inositol
- novel
- inositoglycanes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims abstract description 14
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 10
- -1 Inositol glycan Chemical class 0.000 abstract description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 7
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-QWBQGLJISA-N 1D-myo-inositol 2-phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-QWBQGLJISA-N 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-PTQMNWPWSA-N 1D-myo-inositol 3-phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-PTQMNWPWSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N D-galactonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MGCNEYSASA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- DROMNWUQASBTFM-UHFFFAOYSA-N dinonyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCC DROMNWUQASBTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 101150117600 msc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DDCNVJPAOIIZTE-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;1h-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1.OP(O)(O)=O DDCNVJPAOIIZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/04—Disaccharides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Nowe inozytoglikany o ogólnym wzorze A-Z-R, w którym A oznacza H - P(O)(OH)-; Z oznacza 2-5 reszt cukrowych niezaleznie wybranych sposród reszt mannozy i glukozoaminy, ewentualnie podstawionych ugrupowaniem mannozy lub -P(O)(OH)-O- CH2-CH2-NH2 ; a R oznacza ugrupowanie inozytolu, inozytolofosforanu, inozytolocyklofos- foranu lub inozytolocyklotiofosforanu, a takze ich fizjologicznie zgodne sole i/lub ich do- wolne stereoizomery. PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe inozytoglikany, sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie nowych inozytoglikanów do wytwarzania środka farmaceutycznego.
Znane jest działanie metaboliczne insuliny, z którym wiąże się również powstawanie małocząsteczkowych związków, mających właściwości insulinopodobne (US 4 446 064). Dotychczas opracowano szereg związków inozytoglikanowych wykazujących działanie insulinopodobne (WO 96/14075, JP 6/293790, JP 4/120089). ,. .
Cukrzyca typu 2, cukrzyca insulinoniezależna, wiąże się z insulinoopomością takich tkanek jak tkanka mięśniowa czy tkanka tłuszczowa. Tak więc brak stymulacji transportu glukozy przez insulinę prowadzi do zmniejszenia wykorzystania glukozy i związanych z nim procesów metabolicznych.
188 604
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe inozytoglikany według wynalazku wykazują działanie insulinopodobne in vitro, dobrą trwałość w surowicy oraz działanie na tkanki odporne na insulinę, dlatego też są one przydatne w leczeniu cukrzycy.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych inozytoglikanów o ogólnym wzorze A-Z-R, w którym A oznacza H-P(O) (OH)-; Z oznacza 2-5 reszt cukrowych niezależnie wybranych spośród reszt mannozy i glukozoaminy, ewentualnie podstawionych ugrupowaniem mannozy lub -P(O) (OH)-O-CH2-CH2-NH2; a R oznacza ugrupowanie inozytolu, inozytolofosforanu, inozytolocyklofosforanu lub inozytolocyklotiofosforanu, a także ich fizjologicznie zgodnych soli i/lub wszelkich ich stereoizomerów.
Korzystne są związki o wzorze A-Z-R, w którym A oznacza H-P(O) (OH)-; Z oznacza
2-4 reszt cukrowych niezależnie wybranych z grupy obejmującej reszty mannozy i glukozoaminy ewentualnie podstawione jedną resztą mannozy; a R oznacza ugrupowanie inozytolu, inozytolofosforanu lub inozytolocyklofosforanu.
Sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów o ogólnym wzorze A-Z-R polega na tym, że inozytologlikan wytwarza się stopniowo z zabezpieczonych prekursorów cukru i inozytolu, po czym przyłącza się grupę A, z otrzymanego związku odszczepia się jedną lub większą liczbę grup zabezpieczających użytych do przejściowego zabezpieczenia innych grup funkcyjnych i powstały związek o wzorze A-Z-R ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie zgodną sól.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną i substancje pomocnicze, a cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze A-Z-R zdefiniowany powyżej, w postaci rozpuszczonej, amorficznej i/lub krystalicznej.
Środek farmaceutyczny ewentualnie zawiera użytą w skutecznej ilości co najmniej jedną modyfikowaną lub niemodyfikowaną insulinę lub jej pochodną.
Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego polega na tym, że co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze A-Z-R łączy się z fizjologicznie nieszkodliwym nośnikiem i ewentualnie odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi z wytworzeniem danej postaci dawkowanej.
Do wytwarzania środka farmaceutycznego ewentualnie stosuje się co najmniej jedną modyfikowaną lub niemodyfikowaną insulinę lub jej pochodną.
Wynalazek dotyczy również zastosowania nowych inozytoglikanów o ogólnym wzorze A-Z-R zdefiniowanych powyżej do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu cukrzycy lub cukrzycy insulinoniezależnej.
Reszty cukrowe mogą również stanowić ugrupowania pochodzące od aldoz lub ketoz o 3 - 7 atomach węgla, o konfiguracji D lub L, względnie od aminocukrów lub kwasów uranowych. Przykładowymi takimi związkami są glukoza, fruktoza, galaktoza, ryboza, erytroza, aldehyd glicerynowy, sedoheptuloza, galaktozoamina, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy i kwas mannonowy.
Tri-, tetra-, penta- lub heksacukry powstają przez utworzenie wiązań acetalowych z udziałem 3-6 cukrów. Wiązania mogą mieć postać a lub β. Wiązania między cukrami tworzą się korzystnie poprzez atomy Cl i C6, atomy Cl i C2, jak również atomy Cli C4 poszczególnych cukrów. Korzystne jest wiązanie a między cukrami.
Wiązanie pomiędzy A i Z powstaje np. poprzez jeden z atomów tlenu w Z lub poprzez jeden z atomów węgla w Z, korzystnie poprzez atom węgla grupy CH2 w Z. Grupa A jest korzystnie przyłączona poprzez atom tlenu w Z.
Wiązanie między R i Z powstaje analogicznie do wiązań di-, tri-, tetra-, penta- lub heksacukrów. Ponadto wiązanie pomiędzy grupą R a grupą Z może być zastąpione jednym lub większą liczbą członów -CH2- lub -S-.
W przypadku podstawionych cukrów korzystnie są one podstawione w grupie OH (podstawnik zamiast atomu wodoru).
Określenie „tkanka insulinoopoma” oznacza np. komórki tłuszczowe szczura, które nie zawierają receptora insuliny.
Związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub większą liczbę ugrupowań fosforanowych, które można zabezpieczać odpowiednimi grupami. Grupami zabezpieczającymi
188 604 fosforany są np. fenyl, benzyl lub hydroksypropylonitryl (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom 12/1 lub tom 12/2; Teilheimer, Synthetic Methods of Organie Chemistry, tom 45).
Fizjologicznie zgodne sole związków o wzorze A-Z-R to w szczególności sole farmaceutycznie dopuszczalne lub nietoksyczne. Takie sole wytwarza się np. w reakcji związków o wzorze A-Z-R, które zawierają grupy kwasowe, np. ugrupowania fosforanów lub sulfonianów, z litowcami lub wapniowcami, takimi jak np. Na, K, Mg i Ca, jak również z fizjologicznie zgodnymi organicznymi aminami, np. z trietyloaminą i trietanoloaminą. Związki o wzorze A-Z-R zawierające grupy zasadowe, np. grupę aminową, tworzą sole z nieorganicznymi kwasami, np. z kwasem solnym, kwasem siarkowym lub kwasem fosforowym, i z organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, np. z kwasem octowym, kwasem cytrynowym, kwasem benzoesowym, kwasem maleinowym, kwasem fumarowym, kwasem winowym i kwasem p-toluenosulfonowym. Związki, w których grupy zasadowe i kwasowe występują w takiej samej liczbie, tworzą wewnętrzne sole i nie potrzebują trzeciego składnika dla utworzenia soli.
Syntezę dicukrów lub cukrów zawierających większą liczbę reszt cukrowych prowadzi się z użyciem znanych sposobów (H. Paulsen, Angew. Chem. Int. Ed. 21 (1982) str. 155). Do syntezy oligosacharydów stosuje się korzystnie sposób z użyciem trichloroetanoimidanu (R. R. Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. 25 (1986) 212 - 235; T. Ogawa, Tetrahedron Lett. 31 (1990) 2439 - 2442).
Syntezę fosforanów prowadzi się metodą H-fosforano- lub fosforoamidynową (W. Bannwath i inni, Helvetica Chemica Acta, 70 (1987), str. 175-186; L.A. Slotin, Synthesis (1977), str. 737-752).
Grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe cukrów to benzyl, acetyl, benzoil, piwaloil, trifenylometyl, t-butylodimetylosihl, benzyliden, cykloheksyliden lub izopropyliden.
Związki o wzorze A-Z-R i ich fizjologicznie zgodne sole służą głównie jako substancje czynne preparatów farmaceutycznych do leczenia cukrzycy lub cukrzycy insulinoniezależnej.
Preparat farmaceutyczny korzystnie stanowi roztwór lub zawiesinę do iniekcji o wartości pH 3,0 - 9,0, korzystnie około 5,0 - 8,5, zawierające odpowiedni środek izotoniczny, odpowiedni środek konserwujący oraz ewentualnie odpowiedni bufor i ewentualnie substancję nadającą postać typu depot, przy czym są to jałowe roztwory wodne lub zawiesiny. Wszystkie składniki preparatu oprócz substancji czynnej tworzą nośnik tego środka. Odpowiednimi środkami izotonicznymi są np. gliceryna, glukoza, mannitol, NaCl i związki wapnia lub magnezu, takie jak CaCh lub MgCl2.
Odpowiednimi środkami konserwującymi są np. fenol, m-krezol, alkohol benzylowy i/lub estry kwasu p-hydroksybenzoesowego.
Bufory, szczególnie służące do nastawiania wartości pH 5,0-8,5, to np. octan sodowy, cytrynian sodowy lub fosforan sodowy. Do nastawiania wartości pH można również stosować fizjologicznie dopuszczalne, rozcieńczone kwasy (zwykle HC1) lub zasady (zwykle NaOH).
Dla zmiany profilu działania środka farmaceutycznego według wynalazku można do niego dodać modyfikowanych insulin (patrz EP-B 132 769 i EP-B 132 770) i/lub niemodyfikowanych insulin, korzystnie insuliny wołowej, wieprzowej lub ludzkiej, korzystnie insuliny ludzkiej.
Preparat farmaceutyczny wytwarza się z użyciem co najmniej jednego związku o wzorze A-Z-R i/lub co najemnej jednej jego fizjologicznie zgodnej soli, ewentualnie modyfikowanych i/lub niemodyfikowanych insulin lub ich pochodnych, fizjologicznie nieszkodliwych nośników i ewentualnie odpowiednich substancji dodatkowych i pomocniczych umożliwiających wytworzenie danej postaci dawkowimej.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie związku o wzorze 16 według schematu przedstawionego na rysunku
Wytwarzanie związku o wzorze 3
W 200 ml bezwodnego chlorku metylenu i 400 ml bezwodnego n-heptanu rozpuszczono 60 g (94 mmole) związku o wzorze 1 (T. G Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289 - 93) i 21,2 g (42,4 mmola) związku o wzorze 2 (A. Termin, R. R. Schmidt,
188 604
Wydajność 5. fH-NMR
Liebigs Ann. Chem. (1989) 789 - 795). Po dodaniu 70 g wysuszonych sit molekularnych (0,4 nm) całość mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 5 ml 0,05 M kwasu (trimetylosililo)trifluorometanosulfonowego w chlorku metylenu (roztwór ten jest dalej zwany roztworem katalizatora). Po 15 minutach dodano 300 ml n- heptanu i octanu etylu (1:1) i całość przesączono przez żel krzemionkowy, przemyto mieszaniną n-heptan/octan etylu (1:1) i zatężono. Po oczyszczeniu drogą chromatografii rzutowej otrzymano 41,0 g (99%) związku o wzorze 3 w postaci bezbarwnego oleju. DC: mieszanina n-heptan/octanu etylu (1:1), Rf = 0,6, MS: (M+Li)+ = 981,1, obliczono dla CjlW^OiiSi: M = 974,21.
Wytwarzanie imidanu o wzorze 4
W 400 ml tetrahydrofuranu (THF) i 9 ml kwasu octowego rozpuszczono 41 g (42,0 mmole) związku o wzorze 3. Po dodaniu 70 ml IM roztworu TBAF/THF całość pozostawiono na 8 godzin w temperaturze pokojowej. Kwas octowy usunięto przez wymrożenie (16 godzin przy -30°C), a przesącz po zatężeniu oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Otrzymano 34,1 g (94%) odbezpieczonego związku, który rozpuszczono w 300 ml bezwodnego chlorku metylenu. Po dodaniu 50 ml trichloroacetonitrylu i 20 g węglanu potasowego całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono przez żel krzemionkowy, przemyto mieszaniną n-heptan/octan etylu (1:1) i zatężono. surowego produktu: 42,1 g. DC: mieszanina n-heptan/octanu etylu (2:1), Rf = 0, (CDCI3): charakterystyczne sygnały dla imidanu; σ = 8,78, dla NH i 5,63 dla anomeru (βimidan).
Wytwarzanie trisacharydu o wzorze 6
W 120 ml bezwodnego chlorku metylenu i 360 ml bezwodnego n-heptanu rozpuszczono 33,2g (33,0 mmole) związku o wzorze 4 i 13,3 g (25,0 mmoli) związku o wzorze 5 (R. Aneja,
S. G Aneja, A. Parra, Tetrahedron, Asymmetry 6 (1995) 17-18; C. J. J. Elie, R. Verduyn, C. E. Dreef, D. M. Braunts, G A. van der Marel, J. H van Boom, Tetrahedron, 46 (1990) 8243- 54). Po dodaniu 100 g sit molekularnych całość mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. W atmosferze argonu mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -20°C i dodano 20 ml roztworu katalizatora. Po 30 minutach pozwolono, by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, przesączono ją przez żel krzemionkowy, przemyto mieszaniną n-heptan/octanu etylu (1:1) i zatężono. Surowy produkt (46,2 g) rozpuszczono w 150 ml chlorku metylenu. Po dodaniu 400 ml metanolu i 15 ml IM NaOMe/MeOH roztwór pozostawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano 1 ml wody i zatężono. Otrzymany olej rozpuszczono w 50 ml octanu etylu, rozcieńczono 200 ml mieszaniną n-heptanu/octanu etylu (1:1) i przesączono przez żel krzemionkowy, a następnie zatężono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Otrzymano 32,5 g (97%) białej piany jako mieszaninę anomerów. DC: n-heptan/octan etylu (2:1), Rf = 0,5. MS: (M+Li)+ = 1336,7; obliczono dla C80H87N3O15, M = 1330,59.
Wytwarzanie trisacharydu o wzorze 7
Mieszaninę anomerów o wzorze 6 można z łatwością rozdzielić chromatograficznie na związki o wzorach 7a i 7b.
W 200 ml chlorku metylenu rozpuszczono 32,4 g (24,4 mmola) mieszaniny anomerów o wzorze 6. Po dodaniu 500 ml 0,5 M HCl/MeOH (17,5 ml AcCl w 500 ml MeOtQ i 20 ml glikolu etylenowego całość pozostawiono na 17 godzin w temperaturze pokojowej i po zatężeniu oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Otrzymany produkt (26,9 g, 88%) rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu, a następnie dodano 3,0 g imidazolu i 4,6 g TBDMSC1. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono mieszaniną 500 ml nheptan/octanu etylu (2:1), przesączono przez żel krzemionkowy, przemyto mieszaniną nheptąn/octanu etylu (2:1) i zatężono. Otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej.
Otrzymano 21,1 g (72%) związku o wzorze 7a i 6,3 g (22%) produktu a o wzorze 7b. DC: n-heptan/octan etylu (2:1), Rf = 0,5 dla związku o wzorze 7a i Rf = 0,3 dla produktu a o wzorze 7b. MS: (M+Li) - 1370,6; obliczono dla C8qH93N3O15S1, M = 1364,71.
188 604
Wytwarzanie trisacharydu o wzorze 8
W 60 ml chlorku metylenu i 180 ml dimetoksypropanu rozpuszczono 21,2 g (15,5 mmola) związku o wzorze 7a, dodano 250 mg TsOH i całość pozostawiono na 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 2 ml trietyloaminy mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymano 23,1 g surowego produktu, który rozpuszczono w 150 ml THF. Dodano 30 ml IM roztworu TBAF/THF, a po 16 godzinach całość zatężono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Wydajność: 20,0 g (99%) związku o wzorze 8 w postaci białej piany. DC: nheptan/octan etylu (2:1), Rf = 0,4. MS: (M+Li)+ = 1296,7; obliczono dla C77H83N3O15, M = 1290,51.
Wytwarzanie tetrasacharydu o wzorze 10
Analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 6, poddano reakcji 20,0 g (15,4 mmola) związku o wzorze 8 i 15,0 g (23,5 mmola) związku o wzorze 9 (T. G Mayer,
B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289 - 93) i otrzymano 20,3 g (76%) tetrasacharydu w postaci białej piany. DC: n-heptan/octan etylu (2:1), Rf = 0,6, MS: (M+Li)+ = 1770, obliczono dla C107H115N3O20, M = 1763,09.
Wytwarzanie pentasacharydu o wzorze 12
Analogicznie jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze 6, poddano reakcji 20,3 g (11,8 mmola) związku o wzorze 10 i 12,0 g (20,3 mmola) związku o wzorze 11 (T. G Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289 - 93) i otrzymano 19,4 g (80%) produktu deacylowanego. Produkt ten rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu i dodano 3,4 g (50,0 mmoli) imidazolu. Następnie dodano 6,0 g (40,0 mmoli) TBDMSC1 i całość mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 5 ml metanolu mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 10 minut, a następnie rozcieńczono ją 200 ml mieszaniny n-heptan/octanu etylu (1:1), przesączono przez żel krzemionkowy, przemyto mieszaniną 200 ml n-heptan/octan etylu (1:1), zatężono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Wydajność: 19,4 g (95%) związku o wzorze 12 w postaci białej piany. DC: mieszanina nheptan/octanu etylu (2:1), Rf = 0,7. MS: (M+Liy = 2226; obliczono dla C133H151N3O25S1, M = 2219,75
Wytwarzanie heksasacharydu o wzorze 14
W 100 ml bezwodnego chlorku metylenu i 300 ml bezwodnego n-heptanu rozpuszczono
19.4 g (8,9 mmola) związku o wzorze 12 i 14,0 g (20,0 mmoli) związku o wzorze 13 (T. G Mayer, B. Kratzer, R R Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289- 93). Po dodaniu 40 g sit molekularnych (0,4 nm) całość mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 10 ml roztworu katalizatora i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 15 minut, a potem przesączono ją przez żel krzemionkowy, przemyto mieszaniną n-heptan/octan etylu (1:1) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 33 g surowego produktu, który rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu. Dodano 500 ml 0,5M roztworu HC1 w metanolu i po 2 godzinach całość zatężono w temperaturze pokojowej i kilkakrotnie zatężono z chlorkiem metylenu. Otrzymany produkt przejściowy rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu i dodano
3.4 g (150 mmoli) imidazolu i 6,<0 g (40 mmoli)TBD.MSC1. Po 16 godzinach przeprowadzono obróbkę analogicznie jak w przypadku związku o wzorze 12. Otrzymano 20,2 g (85%) związku o wzorze 14 w postaci białej piany. DC: n-heptan/octan etylu (2:1), Rf = 0,3. MS: (M+Li)+= 2669; obliczono dla C161H177N3O30S1, M = 2662,26
Wytwarzanie związku o wzorze 15
W 800 ml bezwodnego THF rozpuszczono 30,0 g triazolu. W temperaturze 10°C wkroplono 13,5 ml tlenochlorku fosforu. Następnie wkroplono 60 ml trietyloaminy i całość mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i przemyto małą ilością bezwodnego THF. Przesącz dodano do 19,1 g (7,2 mmola) związku o wzorze 14. Roztwór zatężono do 100 ml. Po 15 minutach roztwór rozcieńczono 500 ml octanem etylu i dwukrotnie przemyto 100 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a następnie zatężono. Po chromatografii rzutowej otrzymano 19,0 g (97%) cykliczną pochodną fosforanu w postaci białej piany DC: chlorek metylenu/metanol/33% NH3 (100/7/1), Rf = 0,3. MS: (M+2Li-H)+ = 2737; obliczono dla CieiH^C^Psi, M=2724,22. Cykliczny fosforan rozpuszczono w 350 ml THF, poczym dodano 100 ml TBAF (IM w THF). Po 20 godzinach roztwór zatężono, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej.
188 604
Wydajność 18,1 g (99%) związku o wzorze 15 w postaci białej piany. DC: chlorek metylenu/metanol/33% NH3 (100/7/1), Rf = 0,3 (przebieg tak jak w przypadku substancji wydzielonej). MS:(M+2Li-H)+=2622; obliczono dla C155H162N3O32P, M = 2609,96.
Wytwarzanie związku o wzorze 16
Do 14 g kwasu fosforawego czterokrotnie dodano pirydyny i odparowano powstałą mieszaninę, a uzyskaną substancję roztworzono w 200 ml bezwodnej pirydyny. W temperaturze 10°C wkroplono 16 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 15 minut w temperaturze pokojowej. Do powyższej mieszaniny reakcji dodano 18,1 g (6,9 mmola) związku o wzorze 15. Po 1 godzinie mieszaninę rozcieńczono 200 ml toluenu i 150 ml mieszaniny chlorku metylenu/metanolu/33% NH3 (30/10/3). Po zatężeniu pozostałą pirydynę oddestylowano trzykrotnie z toluenem. Pozostałość zdyspergowano w 200 ml mieszaniny chlorku metylenu/metanolu (20:1). Nierozpuszczone składniki przesączono po czym dwukrotnie przemyto 50 ml mieszaniny chlorku metylenu/metanolu (20:1). Przesącz zatężono i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej. Wydajność 16,9 g (91%) zabezpieczonego produktu końcowego. DC: chlorek metylenu/metanol/33% NH3 (100/7/1), Rf = 0,25, MS: (M+3Li-2H)+ = 2691; obliczono dla C155H163N3O34P2, M = 2673,94. W celu odbezpieczenia związku skroplono 600 ml amoniaku przy -78°Ć, po czym rozpuszczono w nim 4,7 g (204 mmole) sodu. Roztwór rozcieńczono 300 ml bezwodnego THF i następnie w temperaturze reakcji -78°C powoli wkroplono roztwór 16,9 g (6,3 mmola) zabezpieczonego produktu końcowego w 100 ml bezwodnego THF. Po upływie 15 minut reakcji (nie może zaniknąć niebieskie zabarwienie) ostrożnie dodano 10 g chlorku amonowego. Po zaniknięciu niebieskiego zabarwienia roztwór ostrożnie rozcieńczono 100 ml wody i 300 ml metanolu. Po ociepleniu się roztworu zatężono go do objętości około 150 ml. Ten roztwór rozcieńczono 2 litrami mieszaniny chlorku metylenu/metanolu/33% NH3 (3/3/1) i podano chromatografii rzutowej na kolumnie z żelem krzemionkowym (700 ml żelu krzemionkowego) z użyciem 3 litrów mieszaniny chlorku metylenu/metanolu/33% NH3 (3/3/2), a następnie 3 litrów (3/3,5/3). Produkt wymyto w trakcie chromatografii mieszaniną n-butanol/etanol/woda/33% NH3 (2/2/2/1). Wydajność 5,5 g (78%) związku o wzorze 16 w postaci białej substancji stałej. DC: (2/2/2/1), Rf = 0,4. MS: (M+H)+ = 1116,5; obliczono dla C36H63NO34P2, M = 1115,83. 3‘P-NMR (D2O) σ = 16,3 PPM dla cyklicznego fosforanu i 7,9 dla H-fosforanu.
Przykład 2
Związki o wzorach 16-24 wytworzono sposobami analogicznymi do opisanych w przykładzie 1. W tabeli 1 podano wzory sumaryczne i widma masowe tych związków, a ich wzory strukturalne przedstawiono na rysunku.
Tabela 1
| Związek | Wzór sumaryczny | Widmo masowe (M+H)+ |
| wzór 16 | C36H«NO34P2 | 1116,5 |
| wzór 17 | C36H63NO34P2 | 1116,5 |
| wzór 18 | C36H«NO33P2S | 1132,7 |
| wzór 19 | CjJNsNO^ | 1134,4 |
| wzór 20 | C40H75N3O40P4 | 1362,8 |
| wzór 21 | c36h«no3Sp2 | 1134,4 |
| wzór 22 | C^H^NO^ | 630,3 |
| wzór 23 | C18H34NO,7P | 568,2 |
| wzór 24 | 1334,6 |
Przykład 3 Działanie farmaceutyczne
Biologiczną aktywność związków o wzorze A-Z-R według wynalazku określano na wyizolowanych komórkach tłuszczowych szczurów.
188 604
Komórki tłuszczowe szczura wypreparowano w następujący sposób. Białe komórki tłuszczowe najądrza (szczur „Wistar”, 160 -180 g, bez ograniczania pożywienia) trawiono kolagenezą, a powstałe pojedyncze komórki tłuszczowe oddzielono drogą filtracji od nietrawionej tkanki i następnie przemyto kilkakrotnie drogą flotacji z użyciem buforu KrebsaRingera-Henseleita (bufor KRH).
A) Lipogeneza
W teście tym określano insulinostymulujące przekształcanie glukozy w produkty rozpuszczalne w toluenie (triglicerydy, fosfolipidy, kwasy tłuszczowe), które wymagają transportu glukozy i syntezy triglicerydu (synteza gliceryny 3-P, estryfikacja)-/fosfolipid/kwas tłuszczowy włącznie z kaskadą przenoszenia sygnału przez insulinę. Przy stężeniu glukozy 2,5 mM w teście tym określano szybkość estryfikacji (a nie syntezy gliceryny 3-P łącznie z transportem glukozy) dla stymulacji lipogenezy.
200 μΐ (3 x 105 komdrek/ml) komfoek tłuszczowych szczura w buforzn KRH inkuto wano z 100 μΐ głutozy D-[3-3hJ (25 mM, 0,4 pCi) w obecności tob nieobecność msulmy (10 ng/ml) lub związków przez 90 min w 37°C (objętość końcowa 1 ml). Przez dodanie rozpuszczalnego w toluenie roztworu scyntylacyjnego (10 ml) rozkładano komórki, a lipidy oddzielano od produktów rozpuszczalnych w wodzie i środowiska inkubacyjnego. Po rozdzieleniu faz oznaczano radioaktywność produktów tłuszczowych przez bezpośredni pomiar scyntylacji, bez usuwania fazy wodnej ([3H]lipid [dpm*10'3]). Od tej wartości radioaktywności odejmowano wartość kontrolną (inkubacja w identycznych warunkach, bez komórek). Szybkość lipogenezy była liniowa w czasie 120 min. Maksymalny współczynnik stymulacji, to znaczy stosunek wyniku inkubacji z insuliną do wyniku inkubacji bez insuliny, przyjęto za 100 procent. Wartość procentowa „% InsmakS.” określa części tak zdefiniowanego maksymalnego współczynnika stymulacji. Określenie „EC50” to stężenie związku o wzorze A-Z-R, przy którym w przypadku takiego poszczególnego związku zaobserwowano 50% maksymalnej stymulacji możliwej do osiągnięcia.
B) Transport glukozy
Komórki tłuszczowe szczura w 100 μΐ buforu KRH (miano 5 χ 105 komórek/ml) inkubowano z insuliną lub ze związkiem o wzorze A-Z-R w 37°C lekko wstrząsając. Po dodaniu 50 μΐ deoksyglukozy 2-[3Hj (0,3 mM, 0,2 NCi) dalej prowadzono inkubację w temperaturze pokojowej. Po określonym czasie (0-20 min) pobrano 100 μΐ próbkę i przeniesiono do naczynia reakcyjnego (pojemność 400 μΐ) zawierającego 250 μΐ ftalanu dinonylu. Po odwirowaniu (15 000 x g, 1 min), komórki na warstwie oleju oddzielono od środowiska inkubacyjnego poniżej warstwy oleju, przeciąwszy rureczkę na wysokości warstwy olejowej i przeniesiono do naczynka scyntylacyjnego. Po dodaniu 5 ml wodnego roztworu scyntylacyjnego oznaczono radioaktywność. Całkowita radioaktywność komórek łącznie z deoksygłukoząpH], która pasywnie wniknęła do komórek i znajduje się w przestrzeniach między komórkami, skorygowano przez odjęcie wartości kontrolnej (inkubacja w obecności inhibitora transportu glukozy cytochalazyny B). Początkowa stymulowana szybkość transportu glukozy była liniowa do 15 minut. Maksymalny współczynnik stymulacji, to znaczy stosunek wyniku inkubacji z insuliną do wyniku inkubacji bez insuliny, przyjęto za 100 procent.
Określenia „%Lnsmas” i „EC50” są zdefiniowane tak samo jak powyżej.
Tabela 2
| Nazwa związku | Związek | Lipogeneza | Transport glukozy | ||
| ECsdpM] | “/ollSwika. | EC5o^lpM] | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| HO-PO(H)O-6Mana 1 (Mana 1 -2)-2Mana 1 -6Manal -4GluNp l-6(L)inozytolo-l ,2-cyklofosforan | wzór 17 | 59 | 7 | 28 | 8 |
| HO-PO(H)O-óMana 1 (Mana 1 -2)-2Mana 1 -6Mana 1-4G luN β l-6(D)inozytolo-1 (2-cyklofosforan | wzór 16 | 77 | 8,2 | 41 | 8,1 |
188 604
c.d. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| HO-P<OH)O-6Mana 1 (Mana 1 -2)-2Mana 1 -6Manal -4GluNP l-ó(D)inozyolo-1,2-cyklotiofosforan | wzór 18 | 64 | 7 | 29 | 10 |
| HO-PO{H)O-6Mana 1 (Mana 1 -2)-2Mana 1-6Mana 1-3 G luN β 1 -6(L)inozyto lo-3 -fosforan | wzór 19 | 33 | 20 | 18 | 18 |
| HO-PO(H)O-6Manal (Mana 1 -2)-2Mana 1 -(6EtNP)-6Manal (2-EtNP)-4GluNpl -6(D)inozytolo-1,2-cyklofosforan | wzór 20 | 48 | 60 | 34 | 30 |
| H0-PO(H)O-6Mmial(Manal -2)-2Manal6Mana 1 -4GluNa 1 -6(L)inozytolo-2-fosforan | wzór 21 | 53 | 15 | 26 | 25 |
| HO-PO(H)O-6Manal -4GluNal -6(L)inozytolo1,2-cyklofosforan | wzór 22 | 25 | 15 | 9 | 15 |
| HO-PO(H)O-6Mana 1 -4GluNa 1 -6(L)inozytol | wzór 23 | 15 | 25 | 2 | 10 |
| HO-PO(H)O-6Mana 1 -<6Mana 1 -6Mana 1 -6Manal-3GluNpi-6(L)niozytolo-3-fosforan | wzór 24 | 18 | 20 | 14 | 50 |
188 604
Wzór 3 N3
188 604
1. Dimetoksypropan, TsOH
2. TBAF
Schemat c. d. 4
188 604
AcOAcO BnO BnO
NaOMe
O Wzór 11 0YCCI3
NH
3. TBDMSCI , Imidazol ▼
Schemat c. d. 4
188 604
Schemat c. d. i
1. fosforan tris(1,2,4-triazolu)
2. TBAF
Schemat c. d. ł
188 604
Schemat c. d. I
188 604
Wzór 18
HO^P^S
188 604
Wzór 20
OH .„.-OH ηο/Ρχό
188 604
Wzór 22
188 604
Wzór 24
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe inozytoglikany o ogólnym wzorze A-Z-R, w którym A oznacza H-P(O)(OH)-; Z oznacza 2-5 reszt cukrowych niezależnie wybranych spośród reszt mannozy i glukozoaminy, ewentualnie podstawionych ugrupowaniem mannozy lub -P(O)(OH)-O-CH2-CH2-NH2; a R oznacza ugrupowanie inozytolu, inozytolofosforanu, inozytolocyłdofosforanu lub inozytolocyklotiofosforanu, a także ich fizjologicznie zgodne sole i/lub ich dowolne stereoizomery.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Z oznacza 2-4 reszt cukrowych niezależnie wybranych spośród reszt mannozy i glukozoaminy, ewentualnie podstawionych jedną resztą mannozy; a R oznacza ugrupowanie inozytolu, inozytolofosforanu lub inozytolocyldofosforanu.
- 3. Sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów o ogólnym wzorze A-Z-R zdefiniowanych w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że inozytologlikan wytwarza się stopniowo z zabezpieczonych prekursorów cukru i inozytolu, po czym przyłącza się grupę A, z otrzymanego związku odszczepia się jedną lub większą liczbę grup zabezpieczających użytych do przejściowego zabezpieczenia innych grup funkcyjnych i powstały związek o wzorze A-Z-R ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie zgodną sól.
- 4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze A-Z-R zdefiniowany w zastrz. 1 albo 2, w postaci rozpuszczonej, amorficznej i/lub krystalicznej.
- 5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera użytą w skutecznej ilości co najmniej jedną modyfikowaną lub niemodyfikowatną insulinę lub jej pochodną.
- 6. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze A-Z-R łączy się z fizjologicznie nieszkodliwym nośnikiem i ewentualnie odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi z wytworzeniem danej postaci dawkowanej.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się co najmniej jedną modyfikowaną lub niemodyfikowaną insulinę lub jej pochodną,
- 8. Zastosowanie co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze A-Z-R zdefiniowanego w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu cukrzycy lub cukrzycy insulinoniezależnej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19649350A DE19649350A1 (de) | 1996-11-28 | 1996-11-28 | Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323407A1 PL323407A1 (en) | 1998-06-08 |
| PL188604B1 true PL188604B1 (pl) | 2005-03-31 |
Family
ID=7813041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97323407A PL188604B1 (pl) | 1996-11-28 | 1997-11-28 | Nowe inozytoglikany, sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie nowych inozytoglikanów do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do stosowania w leczeniu cukrzycy |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6004938A (pl) |
| EP (1) | EP0845475B1 (pl) |
| JP (1) | JP4299378B2 (pl) |
| CN (1) | CN1136224C (pl) |
| AR (1) | AR018246A1 (pl) |
| AT (1) | ATE290541T1 (pl) |
| AU (1) | AU728637B2 (pl) |
| BR (1) | BR9706041C1 (pl) |
| CA (1) | CA2222103C (pl) |
| CZ (1) | CZ294886B6 (pl) |
| DE (2) | DE19649350A1 (pl) |
| DK (1) | DK0845475T3 (pl) |
| ES (1) | ES2237784T3 (pl) |
| HK (1) | HK1008786A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9702242A3 (pl) |
| PL (1) | PL188604B1 (pl) |
| PT (1) | PT845475E (pl) |
| RU (1) | RU2178794C2 (pl) |
| TR (1) | TR199701432A2 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7312196B2 (en) * | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| GB9814039D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Univ London | Materials and methods relating to the prevention or treatment of ischaemia-reperfusion injury |
| EP1409501B1 (en) * | 2000-05-12 | 2008-03-05 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses |
| AU6042601A (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| US6939857B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-09-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| WO2001085745A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses |
| US6716826B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-04-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| US6953781B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-10-11 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
| US6759390B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-07-06 | Manuel Martin-Lomas | Compounds and their uses |
| GB0015627D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Rademacher Group Limited | Phosphoglycan messengers and their medical uses |
| FR2828206B1 (fr) * | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
| US7084115B2 (en) | 2002-04-29 | 2006-08-01 | Oxyplus, Inc. | Inositol pyrophosphates, and methods of use thereof |
| AU2003248927A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid-phase and solution-phase synthesis of glycosylphosphatidylinositol glycans |
| CN100369610C (zh) * | 2002-10-09 | 2008-02-20 | 中国药科大学 | 一种防治糖尿病的植物提取物及其制备方法与药物用途 |
| US20070135389A1 (en) * | 2004-07-06 | 2007-06-14 | Claude Nicolau | Tumor eradication by inositol-tripyrophosphate |
| US7745423B2 (en) * | 2004-07-06 | 2010-06-29 | NormOxys, Inc | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin |
| US20060106000A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-05-18 | Claude Nicolau | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases |
| FR2878850B1 (fr) * | 2004-12-02 | 2008-10-31 | Cis Bio Internat Sa | Derives de l'inositol-1-phosphate |
| WO2008080064A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Trustees Of Tufts College | Synthetic lipophilic inositol glycans for treatment of cancer and glucose-metabolism disorders |
| JP2010514772A (ja) * | 2006-12-29 | 2010-05-06 | ノームオクシス インコーポレイテッド | シクリトールおよびその誘導体ならびにその治療用途 |
| WO2008134082A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Oxyplus, Inc. | Erythropoietin complementation or replacement |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4446064A (en) * | 1980-12-19 | 1984-05-01 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Insulin mediator substance |
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| US4906468A (en) * | 1986-04-11 | 1990-03-06 | The Rockefeller University | Insulin activity messengers, their antibodies, and thereof |
| YU66892A (sh) * | 1991-08-20 | 1995-10-24 | Hoechst Ag. | Fosfoinositolglikan - peptid sa delovanjem kao insulin |
| EP0545198B1 (de) * | 1991-11-29 | 1999-09-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Peptide mit insulinartiger Wirkung |
| JPH06293790A (ja) * | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 生理活性物質イノシトールグリカン |
| US5652221A (en) * | 1994-11-07 | 1997-07-29 | The University Of Virginia Patent Foundation | Method of treating defective glucose metabolism using synthetic insulin substances |
-
1996
- 1996-11-28 DE DE19649350A patent/DE19649350A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-11-13 AT AT97119835T patent/ATE290541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 ES ES97119835T patent/ES2237784T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 DK DK97119835T patent/DK0845475T3/da active
- 1997-11-13 DE DE59712220T patent/DE59712220D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 PT PT97119835T patent/PT845475E/pt unknown
- 1997-11-13 EP EP97119835A patent/EP0845475B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-25 CA CA002222103A patent/CA2222103C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 US US08/979,865 patent/US6004938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 CN CNB971229589A patent/CN1136224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 HU HU9702242A patent/HUP9702242A3/hu unknown
- 1997-11-26 AU AU45382/97A patent/AU728637B2/en not_active Ceased
- 1997-11-26 TR TR97/01432A patent/TR199701432A2/xx unknown
- 1997-11-26 AR ARP970105573A patent/AR018246A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-27 BR BR9706041-0A patent/BR9706041C1/pt active Search and Examination
- 1997-11-27 CZ CZ19973775A patent/CZ294886B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-27 JP JP32550897A patent/JP4299378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-27 RU RU97120547/04A patent/RU2178794C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 PL PL97323407A patent/PL188604B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-31 HK HK98109588A patent/HK1008786A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19649350A1 (de) | 1998-06-04 |
| CN1184112A (zh) | 1998-06-10 |
| CZ377597A3 (cs) | 1998-06-17 |
| TR199701432A2 (xx) | 1998-06-22 |
| EP0845475A1 (de) | 1998-06-03 |
| AR018246A1 (es) | 2001-11-14 |
| HU9702242D0 (en) | 1998-03-02 |
| DK0845475T3 (da) | 2005-06-27 |
| MX9709207A (es) | 1998-05-31 |
| BR9706041A (pt) | 1999-11-23 |
| CA2222103C (en) | 2007-08-28 |
| CA2222103A1 (en) | 1998-05-28 |
| DE59712220D1 (de) | 2005-04-14 |
| RU2178794C2 (ru) | 2002-01-27 |
| JPH10158291A (ja) | 1998-06-16 |
| CN1136224C (zh) | 2004-01-28 |
| PL323407A1 (en) | 1998-06-08 |
| US6004938A (en) | 1999-12-21 |
| CZ294886B6 (cs) | 2005-04-13 |
| AU4538297A (en) | 1998-06-04 |
| PT845475E (pt) | 2005-06-30 |
| AU728637B2 (en) | 2001-01-11 |
| ES2237784T3 (es) | 2005-08-01 |
| HUP9702242A3 (en) | 1999-01-28 |
| HK1008786A1 (en) | 1999-05-21 |
| EP0845475B1 (de) | 2005-03-09 |
| BR9706041C1 (pt) | 2000-06-06 |
| JP4299378B2 (ja) | 2009-07-22 |
| HUP9702242A1 (hu) | 1998-12-28 |
| ATE290541T1 (de) | 2005-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188604B1 (pl) | Nowe inozytoglikany, sposób wytwarzania nowych inozytoglikanów, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie nowych inozytoglikanów do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do stosowania w leczeniu cukrzycy | |
| US5543403A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type | |
| JP3048198B2 (ja) | 硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体 | |
| HU206124B (en) | Process for producing antitumorous sugar conjugates and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US20140155334A1 (en) | Polyphosphate and pyrophosphate derivative of saccharides | |
| DK167810B1 (da) | Alkylphyosphonoserin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| US6939857B2 (en) | Compounds and their uses | |
| US6759390B2 (en) | Compounds and their uses | |
| US6716826B2 (en) | Compounds and their uses | |
| KR20090074226A (ko) | 혈액응고를 방해하는 화합물 | |
| US7235533B2 (en) | Compounds and their uses | |
| KR100481746B1 (ko) | 인슐린-유사작용을갖는이노시톨글리칸및이를포함하는약제학적제제 | |
| HU211491A9 (en) | Inositol phosphate analogues as calcium-antagonistic substances | |
| EP1409498B1 (en) | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses | |
| MXPA97009207A (en) | Inositol-glycanos with activity of the type of lainsul | |
| JP6353849B2 (ja) | Ｂａｃｅ−１の阻害剤としての糖樹状クラスター化合物 | |
| FR2970969A1 (fr) | Oligosaccharides 3-o-alkyles activateurs des recepteurs des fgfs, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1409501B1 (en) | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses | |
| EP1406913A2 (en) | Inositolglycans and their uses | |
| TW200413400A (en) | Lipid a derivatives which have glucose back-bone as the reducing sugar part | |
| EP1702926A1 (en) | Levulose glucoselipid a analogue | |
| HU205089B (en) | Process for producing new thymine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101128 |