ES2237784T3 - Inositolglicanos con actividad insulinica. - Google Patents
Inositolglicanos con actividad insulinica.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE FORMULA I, EN DONDE A ES EL GRUPO H )(OH) , (C SUB,1} S(O)(OR SUP,1}) R SUP,1}R SUP,2}N (C SUB,1} ,4}) A 6 SUSTITUIDO O NO Y R ES INOSITOL SUSTITUIDO O NO. LOS COMPUESTOS DE FORMULA I SIRVEN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS O DIABETES NO DEPENDIENTES DE LA INSULINA.
Description
Inositolglicanos con actividad insulínica.
El invento se refiere a
inositol-glicanos con actividad del tipo de la
insulina, adecuados para el tratamiento de la Diabetes mellitus.
Es conocido el hecho de que la actividad
metabólica de la insulina provoca también la formación de compuestos
de bajo peso molecular, los cuales también poseen una actividad del
tipo de la insulina (documento U5 4.446.064). Ya han sido
propuestos una serie de compuestos de
inositol-glicanos que muestran una actividad del
tipo de la insulina (documentos WO 96/14075, JP 6/293790 y JP
4/120089).
La diabetes tipo II, diabetes no dependiente de
la insulina, va acompañada de una resistencia a la insulina de los
tejidos periféricos, tales como el tejido muscular o el tejido
adiposo. El aprovechamiento reducido con ello de la glucosa se
origina por la falta de estimulación por insulina del transporte de
la glucosa, y los procesos metabólicos subsiguientes.
En los intentos de encontrar otros compuestos
eficaces con actividad del tipo de la insulina, se encontró ahora
que los compuestos conformes al invento muestran in vitro
una actividad del tipo de la insulina, una buena estabilidad en
suero, y muestran también una actividad del tipo de la insulina en
tejidos resistentes a la insulina, y son así adecuados para el
tratamiento de la Diabetes mellitus.
Por lo tanto, el invento se refiere a
inositol-glicanos con actividad del tipo de la
insulina, de la fórmula I
(I)A - Z -
R
y/o a sales fisiológicamente
tolerables del compuesto de la fórmula I y/o a formas
estereoisómeras del compuesto de la fórmula I, en la
que
A representa
- 1)
- H - P(O)(OH)-,
- 2)
- S(O)_{2}(OR^{1})- o
- 3)
- NH_{2}-C (O)-,
Z representa
- 1)
- 2 a 6 restos azúcar, del grupo
- 1.1
- manosa,
- 1.2
- glucosa,
- 1.3
- ácido glucónico,
- 1.4
- ácido galactónico,
- 1.5
- ácido manónico,
- 1.6
- glucosamina,
- 1.7
- fructosa o
- 1.8
- galactosa o
- 2)
- 2 a 6 restos azúcar, del grupo definido en Z 1.1 a 1.8 y están sustituidos una a seis veces, independientemente entre sí, con
- 2.1
- metilo,
- 2.2
- manosa,
- 2.3
- glucosamina
- 2.4
- dimanosa o
- 2.5
- manosa-glucosamina y el enlace glicosídico de los dos azúcares manosa y glucosamina se encuentra entre los átomos de C 1-3, 1-2 ó 1-6 de los dos azúcares,
y
R representa
- 1)
- inositol,
- 2)
- inositol-fosfato,
- 3)
- inositol-tiofosfato,
- 4)
- inositol-ciclofosfato o
- 5)
- inositol-ciclotiofosfato.
Son particularmente preferidos compuestos de la
fórmula I, que se caracterizan porque
A representa
H-P(O)(OH)-,
Z representa
- 1)
- 2 a 4 restos azúcar del grupo
- 1.1
- manosa o
- 1.2
- glucosamina o
- 2)
- 2 a 4 restos azúcar del grupo
- 2.1
- manosa o
- 2.2
- glucosamina, sustituido una vez con manosa, y
R representa
- 1)
- inositol,
- 2)
- inositol-fosfato o
- 3)
- inositol-ciclotiofosfato.
Por "restos azúcar" se entienden compuestos
que se derivan de aldosas y cetosas con 3 a 7 átomos de carbono y
que pueden pertenecer a la serie D o L; a ellos pertenecen también
los aminoazúcares o ácidos urónicos. Como ejemplo se citan glucosa,
manosa, fructosa, galactosa, ribosa, eritrosa, glicerinaldehído,
sedoheptulosa, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido
galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico o ácido
manónico.
Con diazúcares se alude a sacáridos que se
componen de dos unidades de azúcar. Los
tri-azúcares, tetra-azúcares,
penta-azúcares o hexa-azúcares se
originan por la unión de tipo acetal de 3 a 6 azúcares. Las uniones
pueden presentarse en este caso en forma \alpha o \beta. Las
uniones entre los azúcares se efectúan preferentemente a través del
átomo de C 1 y el átomo de C 6, el átomo de C 1 y el átomo de C 2,
así como del átomo de C 1 y el átomo de C 4 de los respectivos
azúcares. Entre los azúcares es preferida la unión en la forma
\alpha.
La unión de A con Z se efectúa por ejemplo a
través de uno de los átomos de oxígeno de Z o a través de uno de los
átomos de carbono de Z, preferentemente a través del átomo de
carbono del grupo CH_{2} de Z. La unión de los restos de A 10) a
12) se efectúa preferentemente a través de un átomo de carbono de Z,
y las demás uniones de A se efectúan preferentemente a través de un
átomo de oxígeno de Z.
La unión de R con Z se efectúa análogamente a las
uniones de los di-azúcares,
tri-azúcares, tetra-azúcares,
penta-azúcares o hexa-azúcares.
Además, la unión de R con Z puede estar reemplazada también, una o
varias veces, por -CH_{2}- o -S-.
Cuando el azúcar está sustituido, la sustitución
se efectúa entonces, preferentemente, en el átomo de hidrógeno de un
grupo OH del azúcar.
Por la expresión "tejido resistente a la
insulina" se entienden por ejemplo células adiposas de ratas,
que no poseen ningún receptor de insulina.
Los compuestos conformes al invento pueden
contener uno o varios grupos fosfato, que además pueden estar
también derivatizados con un grupo protector de fosfato. Grupos
protectores de fosfato son, por ejemplo, fenilo, bencilo o
hidroxipropilonitrilo (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
tomo 12/1 o tomo 12/2; Teilheimer, Synthetic Methods of Organic
Chemistry, volumen 45).
Por "sales fisiológicamente tolerables" del
compuesto de la fórmula I han de entenderse especialmente las sales
farmacéuticamente aplicables o las sales no tóxicas. Tales sales se
forman, por ejemplo, por compuestos de la fórmula I que contienen
grupos ácidos, por ejemplo fosfatos o sulfatos, con metales
alcalinos o alcalinotérreos, tales como por ejemplo Na, K, Mg y Ca,
así como con aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, tales
como por ejemplo trietilamina y
tris-(2-hidroxi-etil)-amina.
Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos de carácter
básico, por ejemplo un grupo amino, forman sales con ácidos
inorgánicos, tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido fosfórico, y con ácidos carboxílicos o sulfónicos
orgánicos, tales como por ejemplo ácido acético, ácido cítrico,
ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y
ácido p-toluenosulfónico. Los compuestos en los que
están presentes grupos de carácter básico y de carácter ácido, en
igual número, forman sales internas y no dependen de un tercer
componente de sal.
El invento se refiere, además, a un procedimiento
para la preparación del compuesto de la fórmula I, que se
caracteriza porque el inositol-glicano se construye
escalonadamente a partir de precursores de azúcar e inositol
protegidos, a continuación se anexiona el resto A, y del compuesto
obtenido se separan uno o varios grupos protectores introducidos
temporalmente para la protección de otras funciones, y el compuesto
de la fórmula 1, así obtenido, se transforma eventualmente en su sal
fisiológicamente tolerable.
La síntesis de los di-azúcares a
los poli-azúcares se efectúa según procedimientos
conocidos (H. Paulsen, Angew. Chem. Edición interna 21 (1982),
página 155). Para la síntesis de oligosacáridos se prefiere aplicar
el método del tricloroacetimidato (R.R. Schmidt, Angew. Chem.
Edición interna 25 (1986) 212-235; T. Ogawa,
Tetrahedron Lett. 31 (1990) 2439 - 2442).
La síntesis de los fosfatos se efectúa con ayuda
del método del fosfato-H y el método de la
fosforo-amidita (W. Bannwath et al.,
Helvetica Chemica Acta, 70 (1987), páginas 175-186;
L.A. Slotin, Synthesis (1977), páginas 737-752).
Esencialmente, para los grupos hidroxi de los
azúcares entran en consideración los siguientes grupos protectores:
grupos protectores de bencilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo,
tritilo, terc-butildimetilsililo, bencilideno,
ciclohexilideno o isopropilideno.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables sirven, en primera línea, como
principios activos para preparaciones farmacéuticas para el
tratamiento de la Diabetes mellitus o diabetes no dependiente de la
insulina.
Objeto del invento es también, por lo tanto, una
preparación farmacéutica que se caracteriza por un contenido de al
menos un compuesto de la fórmula I y/o al menos una de sus sales
fisiológicamente tolerables, en forma disuelta, amorfa y/o
cristalina, preferentemente en forma amorfa y/o cristalina.
La preparación farmacéutica es preferentemente
una solución o suspensión para fines inyectables, con un valor del
pH de aproximadamente 3,0 a 9,0, preferentemente de aproximadamente
5,0 a 8,5, la cual contiene un agente isotónico adecuado, un
conservante adecuado y, eventualmente, un tampón adecuado, así como
también, eventualmente, un principio de depósito, todo ello en
solución o suspensión acuosa estéril. El conjunto de los
componentes de la preparación, excluido el principio activo,
constituye el soporte de la preparación. Agentes isotónicos
adecuados son, por ejemplo, glicerol, glucosa, manita, NaCl,
compuestos de calcio o magnesio, tales como por ejemplo CaCl_{2} o
MgCl_{2}. Conservantes adecuados son, por ejemplo, fenol,
m-cresol, alcohol bencílico y/o el éster del ácido
p-hidroxibenzoico.
Como sustancias tampón, especialmente para
ajustar un valor del pH de aproximadamente 5,0 a 8,5, pueden
utilizarse, por ejemplo, acetato sádico, citrato sádico o fosfato
sódico. Por lo demás, para ajustar el valor del pH son también
adecuados ácidos diluidos fisiológicamente inocuos (típicamente,
HC1) o, respectivamente, lejías (típicamente NaOH).
Con objeto de variar el perfil de actividad de la
preparación conforme al invento, pueden añadirse también, por
mezcladura, insulinas modificadas (véanselos documentos
EP-B 132 769 y EP-B 132 770) y/o
insulinas sin modificar, preferentemente insulina bovina, insulina
de cerdo o insulina humana, especialmente insulina humana.
La preparación farmacéutica se prepara, llevando
al menos un compuesto de la fórmula T y/o al menos una de sus sales
fisiológicamente tolerables, eventualmente junto con (derivados de)
insulina, modificados y/o no modificados, con un soporte
fisiológicamente inocuo, así como eventualmente con sustancias
aditivas y coadyuvantes adecuados, a una forma de administración
adecuada.
El invento se explica ahora con más detalle a
través de los siguiente ejemplos.
El transcurso de la síntesis puede deducirse del
esquema de fórmulas al final del Ejemplo 1.
60 g (94 mmol) de 1 (T.G. Mayer, B. Kratzer, R.R.
Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289-93) y 21,2 g
(42,4 mmol) de 2 (A. Termin, R.R. Schmidt, Liebigs Ann. Chem.
(1989) 789-795) se disuelven en 200 ml de cloruro de
metileno seco y 400 ml de n-heptano seco. Después de
la adición de 70 g de tamiz molecular (0,4 nm) secado, se agita
durante 15 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se
añaden 5 ml de ácido
trimetilsilil-trifluorometanosulfónico 0,05 M en
cloruro de metileno (designado en las prescripciones siguientes como
solución de catalizador). Después de 15 minutos se añaden 300 ml de
n-heptano/acetato de etilo (1:1) y se filtra sobre
de gel de sílice. Se continúa lavando con
n-heptano/acetato de etilo (1:1) y después se
concentra. Después de la purificación mediante cromatografía de
resolución rápida se obtienen 41,0 g (99%) de 3, en forma de un
aceite incoloro. CD: n-heptano/acetato de etilo
(1:1), R_{f}= 0, 6, EM: (M+Li)^{+} = 981,1, calculado
C_{55}H_{67}N_{3}O_{11}Si, M = 974,21.
41 g (42,0 mmol) de 3 se disuelven en 400 ml de
tetrahidrofurano (THF) y 9 ml de ácido acético. Después de la
adición de 70 ml de solución 1 M de TBAF/THF, se deja reposar
durante 8 horas a la temperatura ambiente. El ácido acético se
separa por liofilización (16 horas a -30ºC) y el filtrado, después
de concentrado, se purifica mediante cromatografía de resolución
rápida. Rendimiento 34,1 g (94%) del compuesto desprotegido. Este
se disuelve en 300 ml de cloruro de metileno seco. Después de la
adición de 50 ml de tricloroacetonitrilo y 20 g de carbonato
potásico, se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se
filtra sobre de gel de sílice, se continúa lavando con
n-heptano/acetato de etilo (1:1) y se concentra.
Rendimiento bruto: 42,1 g. CD: nheptano/acetato de etilo (2:1),
R_{f}= 0,5, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): señales
características del imidato; \sigma = 8,78 para NH y 5,63 para el
anómero (\beta-imidato).
33,2 g (33,0 mmol) de 4 y 13,3 g (25,0 mmol) de 5
(R. Aneja, S.G. Aneja, A. Parra, Tetrahedron, Asymmetry 6 (1995)
17-18; C.J.J. Elie, R. Verduyn, C.E. Dreef, D.M.
Braunts, G.A. van der Marel, J.H. van Boom, Tetrahedron, 46 (1990)
8243-54) se disuelven en 120 ml de cloruro de
metileno seco y 360 ml de n-heptano seco. Después
de la adición de 100 g de tamiz molecular se agita durante 15
minutos a la temperatura ambiente. Se refrigera bajo argón a -20ºC
y después se mezcla con 20 ml de solución de catalizador. Después
de 30 minutos, se deja descongelar hasta la temperatura ambiente.
Para su elaboración, se filtra sobre gel de sílice y se continúa
lavando con n-heptano/acetato de etilo (1:1). Se
concentra y el producto bruto (46,2 g) se disuelve en 150 ml de
cloruro de metileno. Después de la adición de 400 ml de metanol y 15
ml de solución 1 M de NaOMe/MeOH, se deja reposar durante 16 horas a
la temperatura ambiente. La solución se mezcla con 1 ml de agua y se
concentra. El aceite obtenido se disuelve con 50 ml de acetato de
etilo, se diluye con 200 ml de n-heptano/acetato de
etilo (1:1) y se filtra sobre gel de sílice. Después de concentrar,
se purifica con cromatografía de resolución rápida. Rendimiento 32,5
g (97%) de espuma blanca como mezcla de anómeros. CD:
n-heptano/acetato de etilo (2:1), R_{f}= 0,5, EM:
(M+Li)^{+} = 1336,7; calculado
C_{80}H_{87}N_{3}O_{15},
M = 1330,59.
M = 1330,59.
La mezcla de anómeros 6 sólo puede separarse
fácilmente cromatográficamente como derivado 7. 32,4 g (24,4 mmol)
de 6 se disuelven en 200 ml de cloruro de metileno. Después de la
adición de 500 ml de HCl/MeOH 0,5 M (a partir de 17,5 ml de AcCl en
500 ml de MeOH) y 20 ml de etilenglicol, se deja reposar durante 17
horas a la temperatura ambiente. Después de concentrar, se purifica
con cromatografía de resolución rápida. El producto obtenido (26,9 g
88%) se disuelve en 300 ml de cloruro de metileno. Se añaden 3,0 g
de imidazol y 4,6 g de TBDMSCl. Después de 16 horas a la temperatura
ambiente, se diluye con 500 ml de n-heptano/acetato
de etilo (2:1) y se filtra sobre gel de sílice. Se continúa lavando
con n-heptano/acetato de etilo (2:1) y se concentra.
El producto bruto obtenido se purifica con cromatografía de
resolución rápida. Rendimiento 21,1 g (72%) de 7 y 6,3 g (22%) de
producto alfa. CD: n-heptano/acetato de etilo
(2:1), R_{f} = 0,5 para 7 y R_{f} = 0,3 para el producto alfa,
EM: (M+Li)^{+} = 1370,6; calculado
C_{80}H_{93}N_{3}O_{15}Si, M = 1364,71.
21,2 g (15,5 mmol) de 7 se disuelven en 60 ml de
cloruro de metileno y 180 ml de dimetoxipropano. Se añaden 250 mg de
TsOH y se deja reposar durante 1 hora a la temperatura ambiente.
Después de la adición de 2 ml de trietilamina, se concentra y se
obtienen 23,1 g de producto bruto. Este se disuelve en 150 ml de THF
y se mezcla con 30 ml de solución 1 M de TBAF/THF. Después de 16
horas, se concentra y se purifica con cromatografía de resolución
rápida. Rendimiento 20,0 g (99%) de 8, como espuma blanca. CD:
n-heptano/acetato de etilo (2:1), R_{f} = 0,4.
EM:(M+Li)^{+} = 1296,7; calculado
C_{77}H_{83}N_{3}O_{15}, M = 1290,51.
20,0 g (15,4 mmol) de 8 y 15,0 g (23,5 mmol) de 9
(T.G. Mayer, B. Kratzer, R.R. Schmidt, Angew. Checo. 106 (1994)
2289-93) se hacen reaccionar análogamente a la
prescripción para el compuesto 6, y se obtienen 20,3 g (76%) del
tetrasacárido 10, como espuma blanca. CD:
n-heptano/acetato de etilo (2:1), R_{f} = 0,6,
EM:(M+Li)^{+} = 1770, calculado
C_{107}H_{115}N_{3}O_{20}, M = 1763,09.
20,3 g (11,8 mmol) de 10 y 12,0 g (20,3 mmol) de
11 (T.G. Mayer, B. Kratzer, R.R. Schmidt, Angew. Checo. 106 (1994)
2289-93) se hacen reaccionar análogamente a la
prescripción para el compuesto 6, y se obtienen 19,4 g (80%) del
producto desacilado. Este producto se disuelve en 200 ml de cloruro
de metileno y se mezcla con 3,4 g (50,0 mmol) de imidazol. Se
añaden 6,0 g (40,0 mmol) de TBDMSCl y se agita durante 15 horas a la
temperatura ambiente. Después de la adición de 5 ml de metanol, se
deja reposar durante 10 minutos, se diluye después con 200 ml de
n-heptano/acetato de etilo (1:1) y se filtra sobre
gel de sílice. Se continúa lavando además con 200 ml de
n-heptano/acetato de etilo (1:1), se concentra y se
purifica mediante cromatografía de resolución rápida. Rendimiento:
19,4 g (95%) de 12, como espuma blanca. CD:
n-heptano/acetato de etilo (2:1), R_{f}= 0,7. EM:
(M+Li)^{+} = 2226; calculado
C_{133}H_{151}N_{3}O_{25}Si, M = 2219,75.
19,4 g (8,9 mmol) de 12 y 14,0 g (20,0 mmol) de
13 (T.G. Mayer, B. Kratzer, R.R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994)
2289-93) se disuelven en 100 ml de cloruro de
metileno seco y 300 ml de n-heptano seco. Después de
la adición de 40 g de tamiz molecular (0,4 nm), se agita durante 15
minutos a la temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de solución de
catalizador y se agita durante otros 15 minutos. Para la
elaboración, se filtra sobre gel de sílice y se continúa lavando con
n-heptano/acetato de etilo (1:1). Se concentra y se
obtienen 33 g de producto bruto. Este se disuelve en 200 ml de
cloruro de metileno y se mezcla con 500 ml de HCl 0,5 M en metanol.
Después de 2 horas a la temperatura ambiente, se concentra, y se
concentra varias veces con cloruro de metileno. El producto
intermedio obtenido se disuelve en 200 ml de cloruro de metileno y
se mezcla con 3,4 g (50 mmol) de imidazol y 6,0 g (40 mmol) de
TBDMSCI. Después de 16 horas (h), se elabora análogamente al
compuesto 12. Rendimiento 20,2 g (85%) de 14, como espuma blanca.
CD: n-heptano/acetato de etilo (2:1), R_{f} = 0,3,
EM:(M+Li)^{+} = 2669; calculado
C_{161}H_{177}N_{3}O_{30}Si, M = 2662,26.
30,0 g de triazol se disuelven en 800 ml de THF
seco. A 10ºC se añaden, gota a gota, 13,5 ml de oxicloruro de
fósforo. A continuación, se añaden gota a gota 60 ml de
trietilamina y se agita durante 15 minutos a la temperatura
ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con un poco de THF
seco. El filtrado se añade a 19,1 g (7,2 mmol) de 14. La solución
se concentra hasta 100 ml. Después de 15 minutos, se diluye con 500
ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 100 ml de agua. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra. Después de la cromatografía de resolución rápida se
obtienen, como espuma blanca, 19,0 g (97%) del derivado cíclico de
fosfato. CD: cloruro de metileno/metanol/NH_{3} al 33% (100/7/1),
R_{f} = 0, 3. EM: (M+2Li-H)^{+} = 2737;
calculado C_{155}H_{174}N_{3}O_{32}PSi,M = 2724,22. El
fosfato cíclico se disuelve en 350 ml de THF y se añaden 100 ml de
TBAF (1 M en THF). Después de 20 horas, se concentra y el residuo
se purifica con cromatografía de resolución rápida. Rendimiento
18,1 g (99%) de 15, como espuma blanca. CD: cloruro de
metileno/metanol/NH_{3} al 33% (100/7/1), R_{t} = 0,3 (se
desplaza igual que el educto).
EM: (M+2Li-H)^{+} =
2622; calculado C_{155}H_{162}N_{3}O_{32}P,M = 2609,96.
14 g de ácido fosforoso se concentran cuatro
veces con piridina y, después, se recogen en 200 ml de piridina
seca. A 10ºC se añaden, gota a gota, 16 ml de cloruro de pivaloílo.
Esta solución de reacción se deja reposar durante 15 minutos a la
temperatura ambiente. 18,1 g (6,9 mmol) de 15 se incorporan a la
solución de reacción descrita anteriormente. Después de 1 hora, se
diluye con 200 ml de tolueno y 150 ml de cloruro de
metileno/metanol/NH_{3} al 33% (30/10/3). Después de concentrar,
se elimina tres veces, por destilación con tolueno, la piridina
restante. El residuo se suspende en 200 ml de cloruro de
metileno/metanol (20:1). Los componentes insolubles se filtran y se
lavan dos veces con 50 ml de cloruro de metileno/metanol (20:1). El
filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía de
resolución rápida. Rendimiento 16,9 g (91%) del producto final
protegido. CD: cloruro de metileno/metanol/NH_{3} al 33%
(100/7/1),
R_{f} = 0,25. EM: (M+3Li-2H)^{+} = 2691; calculado C_{155}H_{163}N_{3}O_{34}P_{2}, M = 2673,94. Para la desprotección, se condensan 600 ml de amoníaco a -78ºC. En él se disuelven 4,7 g (204 mmol) de sodio. Esta solución se diluye con 300 ml de THF seco y, después, se añaden lentamente, gota a gota, a una temperatura de la reacción de -78ºC, 16,9 g (6,3 mmol) del producto final protegido, disueltos en 100 ml de THF seco. Después de 15 minutos de tiempo de reacción (el color azul no debe desaparecer) se mezcla, con precaución, con 10 g de cloruro amónico. Cuando desaparece el color azul, se diluye con precaución con 100 ml de agua y 300 ml de metanol. Se deja descongelar y se concentra después hasta unos 150 ml. Esta solución se diluye con 2 l de cloruro de metileno/metanol/NH_{3} al 33% (3/3/1) y se añade a una columna de resolución rápida de gel de sílice (700 ml de gel de sílice). Se eluye con 3 l de cloruro de metileno/metanol/NH_{3} al 33% (3/3/2) y, después, con 3 l (3/3,5/3). El producto eluye cuando se cromatografía después con n-butanol/etanol/agua/NH, al 33% (2/2/2/1). Rendimiento 5,5 g (78%) de 16, como sustancia sólida blanca. CD: (2/2/2/1), R_{f} = 0,4. EM:(M+H)^{+} = 1116,5; calculado C_{36}H_{63}N_{3}O_{34}P_{2}, M = 1115,83. ^{31}P-RMN (DO) \sigma = 16,3 PPM para el fosfato cíclico y 7,9 para el H-fosfato.
R_{f} = 0,25. EM: (M+3Li-2H)^{+} = 2691; calculado C_{155}H_{163}N_{3}O_{34}P_{2}, M = 2673,94. Para la desprotección, se condensan 600 ml de amoníaco a -78ºC. En él se disuelven 4,7 g (204 mmol) de sodio. Esta solución se diluye con 300 ml de THF seco y, después, se añaden lentamente, gota a gota, a una temperatura de la reacción de -78ºC, 16,9 g (6,3 mmol) del producto final protegido, disueltos en 100 ml de THF seco. Después de 15 minutos de tiempo de reacción (el color azul no debe desaparecer) se mezcla, con precaución, con 10 g de cloruro amónico. Cuando desaparece el color azul, se diluye con precaución con 100 ml de agua y 300 ml de metanol. Se deja descongelar y se concentra después hasta unos 150 ml. Esta solución se diluye con 2 l de cloruro de metileno/metanol/NH_{3} al 33% (3/3/1) y se añade a una columna de resolución rápida de gel de sílice (700 ml de gel de sílice). Se eluye con 3 l de cloruro de metileno/metanol/NH_{3} al 33% (3/3/2) y, después, con 3 l (3/3,5/3). El producto eluye cuando se cromatografía después con n-butanol/etanol/agua/NH, al 33% (2/2/2/1). Rendimiento 5,5 g (78%) de 16, como sustancia sólida blanca. CD: (2/2/2/1), R_{f} = 0,4. EM:(M+H)^{+} = 1116,5; calculado C_{36}H_{63}N_{3}O_{34}P_{2}, M = 1115,83. ^{31}P-RMN (DO) \sigma = 16,3 PPM para el fosfato cíclico y 7,9 para el H-fosfato.
Los compuestos A, C, D, E, F, G, H y J a W
(véase la Tabla 2) se preparan análogamente a los métodos conformes
al Ejemplo 1. La Tabla 1 muestra las fórmulas estructurales,
fórmulas aditivas y el espectro de masas de los compuestos A, C, D,
E, F, G, H e I. Los espectros de masas de los compuestos J a W
coinciden con los valores teóricamente calculados.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La actividad biológica de los compuestos de la
fórmula I, conformes al invento, se determina con ayuda de células
adiposas aisladas de la rata.
La preparación de las células adiposas de la rata
se efectuó como sigue: tejido adiposo blanco del epidídimo (rata
avistar, 160 - 180 g, sin limitación de alimento) se digiere con
colagenasa y las células adiposas aisladas que se producen se
separan del tejido sin digerir por filtración, y se lavan varias
veces por flotación con tampón
Krebs-RingerHenseleit (tampón KRH).
Este ensayo determina la transformación
estimulable por insulina, de glucosa en productos solubles en
tolueno (triglicéridos, fosfolípidos, ácidos grasos), la cual
requiere el transporte de glucosa y la síntesis de triglicérido
(síntesis de glicerina-3-P,
esterificacíón)/síntesis de fosofolípido/síntesis de ácido graso,
incluida la cascada de transferencia de señales de la insulina. En
el caso de una concentración de glucosa de 2,5 mM en el ensayo, la
esterificación (y no la síntesis de
glicerina-3-P, incluido el
transporte de glucosa) es la que determina la velocidad de la
estimulación de la lipogénesis.
200 \mul (3x10^{5} células/ml) de células
adiposas de ratas en tampón KRH se incuban con 100 \mul de
D-[3-^{3}H]glucosa (25 mM, 0,4 \muCi), en
presencia o ausencia de insulina (10 ng/ml) o del compuesto de la
fórmula I conforme al invento, durante 90 min a 37ºC (volumen final
1 ml). Por adición de un cóctel de centelleo soluble en tolueno (10
ml) se disgregan las células y se separan los lípidos de los
productos solubles en agua y del medio de incubación. Después de la
separación de las fases, se determina directamente la radiactividad
incorporada a los productos lipídicos, por medición del centelleo,
sin eliminación de la fase acuosa ([^{3}H]lípido
[dpm*10^{-3}]). De esta radiactividad se sustrae un valor de
control (incubación bajo idénticas condiciones pero sin células).
La tasa de lipogénesis es lineal hasta 120 min. El factor de
estimulación máximo - esto es, la relación entre el resultado de la
incubación con insulina y el resultado de la incubación sin
insulina - se sitúa en el 100%. Los datos porcentuales bajo
"%Ins_{máx}" son fracciones del factor de estimulación
máximo, así definido. El término CE_{50} indica la concentración
del compuesto de la fórmula I, en la que se observa el 50% de la
estimulación máxima alcanzable por el correspondiente compuesto de
la
fórmula I.
fórmula I.
Células adiposas de ratas en 100 \mul de tampón
KRH (título 5 x 10^{5} células/ml) se incuban con insulina o con
el compuesto de la fórmula I conforme al invento, durante 15 min a
37ºC, bajo ligero sacudimiento. Después de añadir 50 \mul de
2-[^{3}H]desoxiglucosa (0,3 mM, 0,2 \muCi), se continúa
con la incubación a la temperatura ambiente, A determinados
instantes (0-20 min) se toman 100 \mul de la tanda
de ensayo y se pasan a un recipiente de reacción (contenido 400
\mul), en el cual se han dispuesto previamente 250 \mul de
ftalato de dinonilo. Después de la centrifugación (15.000 x g, 1
min), se separan las células sobre la capa de aceite del medio de
incubación por debajo de la capa de aceite, cortando el tubito a la
altura de la capa de aceite, y se pasan a un recipiente de
centelleo. Después de la adición de 5 ml de líquido de centelleo
soluble en agua, se determina la radiactividad. Esta radiactividad
total asociada a las células se corrige como pasivo por la
[^{3}H]desoxiglucosa difundida en las células e incluida
en los espacios intercelulares, por sustracción de un valor de
control (incubación en presencia del inhibidor de transporte de
glucosa Citocalasina B). La velocidad inicial (estimulada) del
transporte de glucosa es lineal durante 15 min. El factor de
estimulación máximo - esto es, la relación entre el resultado de la
incubación con insulina y el resultado de la incubación sin
insulina - se sitúa en el 100%.
Los términos "%Ins_{máx}." y
"CE_{50}" se definen como en el apartado A) Lipogénesis.
Claims (15)
1. Compuesto de la fórmula I
(I)A - Z -
R.
y/o una sal fisiológicamente
tolerable del compuesto de la fórmula I y/o una forma
estereoisómera del compuesto de la fórmula I, en la
que
A representa
- 1)
- H - P(O)(OH)-,
- 2)
- S(O)_{2}(OR^{1})- o
- 3)
- NH_{2}-C (O)-,
Z representa
- 1)
- 2 a 6 restos azúcar, del grupo
- 1.1
- manosa,
- 1.2
- glucosa,
- 1.3
- ácido glucónico,
- 1.4
- ácido galactónico,
- 1.5
- ácido manónico,
- 1.6
- glucosamina,
- 1.7
- fructosa o
- 1.8
- galactosa o
- 2)
- 2 a 6 restos azúcar, del grupo definido en Z 1.1 a 1.8 y están sustituidos una a seis veces, independientemente entre sí, con
- 2.1
- metilo,
- 2.2
- manosa,
- 2.3
- glucosamina
- 2.4
- dimanosa o
- 2.5
- manosa-glucosamina y el enlace glicosídico de los dos azúcares manosa y glucosamina se encuentra entre los átomos de C 1-3, 1-2 ó 1-6 de los dos azúcares,
y
R representa
- 1)
- inositol,
- 2)
- inositol-fosfato,
- 3)
- inositol-tiofosfato,
- 4)
- inositol-ciclofosfato o
- 5)
- inositol-ciclotiofosfato.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, caracterizados porque
A representa
H-P(O)(OH)-,
Z representa
- 1)
- 2 a 4 restos azúcar del grupo
- 1.1
- manosa o
- 1.2
- glucosamina o
- 2)
- 2 a 4 restos azúcar del grupo
- 2.1
- manosa o
- 2.2
- glucosamina, sustituido una vez con manosa, y
R representa
- 1)
- inositol,
- 2)
- inositol-fosfato o
- 3)
- inositol-ciclotiofosfato.
3. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizado porque el
inositol-glicano se construye escalonadamente a
partir de precursores de azúcar e inositol protegidos, a
continuación se anexiona el resto A, y del compuesto obtenido se
separan uno o varios grupos protectores introducidos temporalmente
para la protección de otras funciones, y el compuesto de la fórmula
I, así obtenido, se transforma eventualmente en su sal
fisiológicamente tolerable.
4. Preparación farmacéutica, caracterizada
por un contenido eficaz en al menos un compuesto de la fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 ó 2, en forma
disuelta, amorfa o cristalina.
5. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada por un contenido en al menos
una insulina o derivado de insulina modificado o sin modificar.
6. Procedimiento para la producción de una
preparación farmacéutica según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula I,
con un soporte fisiológicamente aceptable, así como eventualmente
con aditivos y/o coadyuvantes adecuados, se lleva a una forma de
administración adecuada.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque se añade al menos una insulina
modificada o sin modificar, o un derivado de insulina.
8. Uso de al menos un compuesto de la fórmula I
según una o varias de las reivindicaciones 1 ó 2, o que ha sido
obtenido conforme al procedimiento según la reivindicación 3 para
la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento
de la Diabetes mellitus o diabetes no dependiente de la
insulina.
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