WO2009071726A1

WO2009071726A1 - Un procedimiento para la preparación de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento

Info

Publication number: WO2009071726A1
Application number: PCT/ES2008/000766
Authority: WO
Inventors: Juan Bautista Rodriguez; Esteban Ravaschino; Eleonora Elhalem
Original assignee: Coll Farma S.L.
Priority date: 2007-12-06
Filing date: 2008-12-05
Publication date: 2009-06-11
Also published as: AR064165A1; EP2241556A1

Abstract

Se revela un procedimiento para la obtención del compuesto capecitabina y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Asimismo, se revelan intermediarios novedosos utilizables en la preparación del compuesto capecitabina y sus derivados farmacéuticamente aceptables. El procedimiento comprende la 1a etapa de hacer reaccionar N4- (n-pentiloxicarbonil) ) -5- f luorocitosina con (1, 2, 3-tri-O-acetil-5-desoxi- α, β-D-ribof uranosa.

Description

UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE CAPECITABINA E INTERMEDIARIOS

UTILIZABLES EN DICHO PROCEDIMIENTO

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención del compuesto capecitabina y sus derivados farmacéuticamente aceptables . Asimismo, serefiereaintermediariosnovedososutilizables en la preparación del compuesto capecitabina y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La capecitabina es la primera de un nuevo grupo de fluoropirimidinas que ofrece unas caracteristicas singulares. Por un lado, su administración oral, capaz de mimetizar la infusión continua de 5-fluorouracilo al tiempo que es un tratamiento cómodo con una mayor aceptación y cumplimiento por parte del enfermo y que evita las complicaciones y costes económicos asociados a la administración intravenosa; y por otro, una activación selectiva en el tumor que potencialmenteposibilitauntratamiento localizadocon laconsiguiente mejora de la actividadantitumoral y reducciónde la toxicidad sistémica. (ver por ejemplo "Capecitabina : un quimioterápico oral en la lucha contra el cáncer de mama y colorrectal metastásico" , J. Calzas rodríguez y col ., FARMHOSP (Madrid), VoI. 27. N.° 3, pp. 171-178, 2003.)

La capecitabina, un análogo de nucleósido, es un carbamato de fluropirimidina no citotóxico que, administrado por via oral, actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracil (5-FU) .

El compuesto capecitabina, posee la denominación química de i -desoxi-b- uoro- -pen i oxicar om -ci i ina . ^ΛD i\t;y x st:ry number: [154361-50-9]; Sinónimos: éster del ácido pentil [1- (5-deoxi-β-D-ribofuranosil) -5-fluoro-l, 2-dihidro-2-oxo- 4-pirimidinil] carbamico; pentil l-(5-deoxi-β

-D-ribofuránosil) -5-fluoro-l, 2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinacarbama to) , y responde a la siguiente fórmula estructural:

CAPECITABINA

Hasta la fecha, los caminos de síntesis revelados en la literatura y en las patentes del arte previo, pueden encuadrarse principalmente en alguno de los siguientes 3 esquemas sintéticos: Esquema 1 :

rn

,-n

ReferenciasüPatente europea EP 602454 , patente norteamericana US 5, 472, 949 y Drugs of the fυture, 1996, 21 (4 ) : 358Ü360.

Esquema 2 : rn

_rn

Referencias: Patente norteamericana US 5, 476, 932. Esquema 3 :

ReferenciasDBioorganic & Medicinal Chemistry, 8(2000): 1697D1706 Los inventores de la presente han encontrado que, de manera no divulgada en el arte previo, la síntesis de la molécula blanco del análogo de nucleósido capecitabina puede llevarse a cabo satisfactoriamente empleando como paso clave y original la incorporación de la base heterociclica, derivatizada como W⁴- (n-pentiloxicarbonil) ) - 5-fluorocitosina (compuesto 2), en el derivado de 5-desoxi-D-ribosa (1,2, 3-tri-0-acetil-5-desoxi-α, β-D- ribofuranosa; compuesto 3) . De esta forma, con el grupo carbamato ya incorporado, mediante una reacción de glicosidación diastereoselectiva de dicha base con el derivado de 5-desoxi-D-ribosa (3) , puede obtenerse el precursor avanzado e inmediato del compuesto capecitabina el cual, por desprotección de los grupos protectores correspondientes, conduce a la estructura del producto buscado capecitabina.

BREVE DESCRICIÓN DE LAS FIGURAS

En la figura 1 se describe un esquema simplificado de un procedimiento para la obtención del compuesto capecitabinade acuerdo con la invención .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención provee un procedimiento novedoso y mejorado para la elaboración del compuesto capecitabina.

Muchas veces son la disponibilidad y el costo del compuesto de partida los factores que determinan gran parte de la dificultad y costo total de la síntesis de un determinado compuesto. En este caso, los inventores de la presente han desarrollado un procedimiento mediante el cual utilizando como compuesto de partida D-ribosa y 5-fluorocitosina - compuestos directamente accesibles en el comercio- en las condiciones adecuadas, permite la preparación de capecitabina con alta pureza, buen rendimiento y bajo costo.

Así, de acuerdo con la presente invención, la síntesis de la molécula blanco del análogo de nucleósido capecitabina (compuesto 1) puede ser llevada a cabo empleando, comopaso clave y original, la incorporación de la base heterociclica, derivatizada como ΛJ⁴- (n-pentiloxicarbonil) ) -5- fluorocitosina (2), en el derivado de 5-desoxi-D-ribosa (1,2, 3-tri-0-acetil-5-desoxi- α, β-D-ribofuranosa,^• compuesto 3) . De esta forma, con el grupo carbamato ya incorporado, la reacción de glicosidación diastereoselectiva de esta base con el derivado de 5-desoxi-D-ribosa (3) da a lugar al precursor avanzado e inmediato de la capecitabina . Asi, la desprotección de los grupos protectores correspondientes conduce a la obtención del producto buscado (1) .

Una de las ventajas principales en el procedimiento para la obtención de capecitabina de la invención puede encontrarse en la derivatización de la base 5-fluorocitosina a N⁴- (n-pentiloxicarbonil) -5-fluorocitosina (2) . La 5-fluorocitosina, al estar derivatizada con un grupo pentiloxicarbonilo, es marcadamente menos polar, hecho que facilita su manipuleo. En efecto, el compuesto

(2) es significativamentemás soluble que la base libre 5-fluorocitosina presentando mayor solubilidad en un gran número de sistemas. De esta forma, la reacción de glicosidación correspondiente, cuando se utiliza la base derivatizada (2) en lugar de la base libre, puede ser monitoreada mucho más fácilmente mediante cromatografia en capa delgada, facilitando asi su seguimiento. Por otro lado, el uso del compuesto

(2) reduce en una etapa de la estrategia lineal descripta habitualmente para obtener capecitabina. Esta ramificación en el esquema sintético trae aparejado tanto una mejora en el rendimiento global de la reacción como una simplificación de la estrategia general de sintesis.

El intermediarioavanzado (3) puede obtenerseenformadirectaapartir de la D-ribosa -un producto directamente accesible en el comercio- de la manera que se ilustra, por ejemplo, en el análisis retrosintético presentado en el Esquema 1.

1, capecitabina 3 4

Esquema 1. Análisis retrosintético simplificado para la obtención de la molécula blanco 1.

Por otra parte, la preparación del compuesto (5), que involucra la formación de un grupo isipropilidén acetal y la formación de un metil glicósido se realizó en una reacción en un paso único "one pot". Esta reacción se llevó a cabo en escala del multigramo partiendo de hasta 20 gramos de D-ribosa obteniéndose el compuestodeseado (5) sinnecesidad de purificación con rendimiento teórico. Los datos existentes en la bibliografia avalan la factibilidad de este método.^11"51 El producto resultante se trató con exceso de cloruro de tosilo en piridina a 0 °C para dar el tosilato correspondiente (6) con muy bien rendimiento. Este producto dio un espectro coincidente con el producto deseado. ^t61 La reducción de (6) se llevó a cabo siguiendo el método descrito en literatura¹⁷¹ tratando este compuesto con borohidruro de sodio (4 moles por mol de producto de partida) en dimetil sulfóxido a 85 °C durante 13 horas para dar lugar al compuesto (7) .

La reacción de desproteccióndelmetiIgIicosido (7) junto con la remoción del grupo isopropilén seguido de peracetilación se resolvió apropiadamente. Seencuentradescritoenlabibliografia lospotenciales inconvenientes que presenta esta reacción, entre los cuales se incluyen la epimerización en la posición C-2 para formar el derivado arabino correspondiente cuando la reacción de acetilación se realiza conjuntamente con la hidrólisis correspondiente.'^7"121

3

Esquema 2 . (a ) i . Me₂CO, 2 , 2-DMP, H₂SO₄ , ii . MeOH , ta 100% ; (b ) ClTs , py, ta ; ( c ) NaBH₄ , DMSO, 80-85 ⁰ C , 22 h ; ( d) 0 . 04 N H₂SO₄ , 85- 90 ⁰C ; ( e ) Ac₂O/py, ta .

El precursor avanzado (3) puede obtenerse por tratamiento secuencial, primero con ácido sulfúrico 0.04 N a 80-90 ⁰C para dar (8) seguido de tratamiento con anhidrido acético en piridina. La confirmación estructural puede realizarse, por ejemplo, del análisis de las constantes de acoplamiento del espectro protónico de compuestos estructuralmente relacionados .^13/14 Si bien existia un método descrito enliteraturaparalapreparacióndelcompuesto (3) arribamencionado¹¹⁵¹ , hasta la fecha no se contaba con datos espectroscópicos publicados para determinar sin ambigüedad la obtención del producto deseado.

Una vez disponible el compuesto (3) se realiza el acoplamiento con la base adecuadamente derivatizada (2) , la cual puede prepararse por tratamiento de la 5-fluorocitosina (9) con cloroformiato de n-pentilo en piridina. Debido a la tendencia de la base heterociclica a sufrir diacilaciones, se encontró que resulta conveniente trabajar en defecto de agente acilante (cloroformiato de n-pentilo) , ya que la base libre (9) se puede recuperar una vez finalizada la reacción (Esquema 3) .

Esquema 3. Acilación de 5-fluorocitosina.

Una vez disponible la base funcionalizada (2) , se acopla la base heterociclica a través de una reacción de glicosidación apropiada . ^[16~19) De esta forma, una suspensión de 2 y 3 en acetonitrilo anhidro se trata con hexametildisilazano anhidro y clorotrimetilsilano. Una vez enfriada la mezcla de reacción a alrededor de -78 °C, se agrega triflato de trimetilsilano . Una vez finalizado el agregado se lleva a temperatura ambiente y se agita durante alrededor de cinco horas para dar lugar al producto deseado (11) . ^t20]

La confirmación estructural del intermediario (11) se llevó a cabo acetilando capecitabina estándar, la cual se convirtió en (11) por tratamientoconanhidridoacéticoenpiridina. Los espectrosdelproducto de acetilación de capecitabina y (11) fueron coincidentes, confirmando de esta forma la estructura del azúcar peracetilado (3) .

La hidrólisis del compuesto intermediario (11) por tratamiento con hidróxido de sodio en metanol permite obtener capecitabina 1 (Esquema

_{4) -}[21]

Esquema 4. (a) 3, MeCN, 9, HMDS, ClSi(CH₃J₃, ta, 30 min → -78 ⁰C, TfOSi(CH₃)₃, -. ta, 5 h, 28%; (b) NaOH, MeOH/H₂O, -15 °C, 98%.

De acuerdo a pruebas de laboratorio, el esquema de reacción de acuerdo con la invención, permite reducir dramáticamente el costo de elaboración de producto, mientras que al mismo tiempo permite obtener un producto de excelente calidad y estabilidad.

EJEMPLOS DE REALIZACIÓN

Los siguientes ejemplos son no limitativos y están sólo destinados a ilustrar una forma de llevar a la práctica el presente invento.

1) Obtención de Metil 2, 3-O-isopropilidén-β-D-ribofuranósido (5)

Se agregó gota a gota una suspensión de D-ribosa (4; 10 g) en acetona (8OmL) enfriada a 0⁰Ca 2, 2-dimetoxipropano (2OmL) con ácido perclórico 70% (4 iriL) . Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se agregó metanol (14 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó solución saturada de K₂CO₃ (10 mL) y la mezcla se particionó entre agua (150 mL) y CH₂CI2 (70 mL) . La fase acuosa se extrajo con CH₂Cl₂ (3 x 70 mL) . La fases orgánicas combinadas se secaron (Na₂SO₄) y se evaporó el solvente para obtener 13,5 g de compuesto 5 como un j árabe incoloro . Esta misma reacción se llevó a cabo partiendo de 20 g de D-ribosa obteniéndose el producto deseado con 100% de rendimiento . Metil 2 , 3-0-isopropilidén-5-0-tosil-β-D-ribofuranósido (6)

Una solución de metil 2, 3-O-isopropilidén-β-D-ribofuranósido (5; 22, 6 g, 0,11 mol) en piridina (25 mL) enfriada a 0 ⁰C se trató con cloruro de tosilo (31,6 g, 0,17 mol) agregado en 4 porciones similares. La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas a 0 °C. Luego, se volcó sobre una mezcla de 250 g de hielo y 250 g de agua. Se dejó fundir el hielo con agitación y se filtró. Se lavó el filtrado con agua fria

(2 x 100 mL) y se secó en desecador. Se obtuvo el compuesto 6 como un sólido blanco cristalino (35,6 g, 89% de rendimiento a partir de D-ribosa) . ¹H RMN (CDCl₃, 500 MHz) δ 1.29 (s, 3H, CCH₃), 1.45 (s, 3H, CCH₃), 2.46 (s, 3H, PhCH₃), 3.23 (OCH₃), 4.00 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, IH, H-5'_a) , 4.03 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, IH, H-5'_b) , 4.31 (t, J = 7.2 Hz, IH), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, IH), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, IH), 7.36

(d, J = 8.1 Hz, 2H, H-3") , 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H-2") .

Metil 2,3-0-isopropilidén-5-desoxi- β -D-ribofuranósido (7)

Una solución del compuesto 6 (5.12 g, 14.3 mmol) en DMSO (40 mL) se trató con NaBH₄ (2.16 g, 57.1 mmol) y la mezcla se agitó a 85⁰C durante 13 horas . La reacción finalizó con el agregado de una solución saturada de NH₄CI (200 mL) . Luego se agregó CH₂Cl₂ (200 mL) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (4 x 100 mL) , se secó (Na₂SO₄) y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna empleando CH₂Cl₂ como eluyente para dar el producto deseado 7 con 100% de rendimiento.

1,2, 3-Tri-0-acetyl-5-deoxy-β-D-ribofuranosa (3)

Se suspendió metil 2, 3-O-isopropilidén- 5-desoxi-β-D-ribofuranósido

(207 mg, 1,09 mmol) en H₂SO₄ 0.04 N (2 mL) y se llevó a 80-90 ⁰C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3.5 horas.

Se neutralizó con NaHCO₃ (s) y el solvente se evaporó a presión reducida . Se obtuvo como residuo un sólido blanco cristalino, el cual se resuspendió en piridina (3 mL) y se agregó AC2O (1 mL) a temperatura ambiente. Seagitódurante 20 horas a temperatura ambiente y se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (silicagel) utilizando una mezcla de hexano-acetato de etilo (4:1) como eluyente. Se obtuvo una mezcla de los anómeros α y β de

1,2, 3-tri-0-acetil-5-desoxi-D-ribofuranósido, estando favorecido el anómero β con un 40% de rendimiento, partiendo de metil 2, 3-0-isopropilidén-5-desoxi-β-D-ribofuranósido, en forma de aceite incoloro, el cual cristalizó parcialmente luego de almacenarlo a -15°C.

Se repitió esta reacción partiendo de 1 g de metil 2, 3-0-isopropilidén-5-desoxi-β-D-ribofuranósido, variando levemente los tiempos de reacción: 4 horas para la hidrólisis y 30 horas para la acetilación. Se obtuvo el compuesto deseado como mezcla de anómeros α y β, estando favorecido este último con un rendimiento global de 49% a partir de metil 2, 3-0-isopropilidén-5-desoxi-β-D-ribofuranósido, luego de la purificación por cromatografía en columna.

Anómero β: ¹H RMN (CDCl₃, 500 MHz) δ 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-5) ,

2.08 (s, 3H, COCH₃), 2.10 (s, 3H, COCH₃), 2.12 (s, 3H, COCH₃), 4.28 (p, J = 6.5 Hz, IH, H-4), 5.10 (dd, J= 6.7, 4.9 Hz, IH, H-3) , 5.34 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, IH, H-2), 6.11 (d, J = 0.8 Hz, IH, H-I); ¹³C

RMN (CDCl₃, 500 MHz) 5 19.72 (C-5) , 20.48 (COCH₃) , 20.51 (COCH₃) , 21.06 (COCH₃) , 74.63, 74.95, 77.97 (C-4) , 98.27 (C-I) , 169.32 (COCH₃) , 169.47 (COCH₃) , 169.89 (COCH₃) . N⁴- (n-Pentiloxicarbonil) ) -5-fTuorocitosina (2) ; bis- (N⁴ _JN⁴- (n-Pentiloxicarbonil) )- 5-fluorocitosina (10)

A una suspensión de 5-fluorocitosina (9; 200 mg, 1,55 mmol) en piridina (1 mL) se agregó cloroformiato de n-pentilo (325 mg, 2,16 πunol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente . Luego se agregó metanol (5 mL) y se evaporó a presión reducida. Se obtuvo un residuo sólido blanco conteniendo una mezcla de N⁴- (n-pentiloxicarbonil) -5-fluorocitosina (2) , bis- (Λ/⁴, W⁴- (n-pentiloxicarbonil) ) - 5-fluorocitosina (14) y 5-fluorocitosina (10) . El producto se purificó por cromatografia en columna (silicagel) eluyendo con mezclas que fueron desde acetato de etilo puro hasta acetato de etilo-metanol (4:1) . Se obtuvieron 92 mg de Λ7⁴- (n-pentiloxicarbonil) -5-fluorocitosina 2 (24% de rendimiento) .

Se repitió la reacción anterior partiendo de 1.00 g de 5-fluorocitosina. Se obtuvieron 220 mg del producto deseado (10% de rendimiento) debido a la dificultad en la etapa de purificación causada por la alta polaridad e insolubilidad en solventes orgánicos, inherente a estos compuestos. Con el fin de obtener cantidad suficiente de W⁴- (n-pentiloxicarbonil) -5-fluorocitosina para ensayar el acoplamiento con el azúcar peracetilado 3, se repitió esta reacción partiendo de 2.00 g de 12, utilizando defecto de cloroformiato de Λ-pentilo (1,17 g, 7,75 mmol) y asi evitar la diacilacion de la base. Con el mismo fin, la reacción se llevo a cabo a 0 °C. Sin embargo, a esta temperatura no se observó reacción. Al llevar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas se obtuvo, nuevamente, una mezcla de producto mono (2), diacilado (10) y base sin reaccionar (9), siendo la última el compuesto mayoritario. Esta mezcla se purificó por cromatografia en columna de fase reversa (RP-18) eluyendo con una mezcla de agua-metanol (3:2) . Esta purificación permitió eliminar fácilmente el producto de diacilación. La mezcla de los otros dos componentes se separópor cromatografía en columna (silicagel) eluyendo con mezclas que fueron desde acetato de etilo puro hasta acetato de etilo 4:1. Luego de las sucesivas cromatografías se obtuvieron 380 mg de N⁴- (n-pentiloxicarbonil) -5-fluorocitosina 10 con 20% de rendimiento. Compuesto 2: ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.85 (m, 3H,

H-5'), 1.28 (m, 4H, H-3', H-4') , 1.57 (m, 2H, H-2') , 4.40 (t, J = 6.5

Hz, 2H, H-I') , 7.94 (d, J= 5.7 Hz, IH, H-I) , 11.09 (s ancho, IH, NHCO) ;

¹³C RMN (75MHz, CDCl₃) δ 13.14 (C-5') , 21.22 (C-4^f) , 26.91 (C-3¹) , 27.33

(C-2') , 64.73 (C-I'), 128.90 (s ancho, C-6) , 137.66 (d, J= 141.0 Hz, C-5), 149.90 (NC(O)O), 152.20 (d, J = 9.8 Hz, C-4) . Compuesto 10: ¹H RMN (500 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (t, J= 7.0 Hz, 6H, H-5') , 1.31 (m, 8H,

H-3', H-4'), 1.67 (p, J= 7.0 Hz, 4H, H-2') , 4.27 (t, J= 6.7 Hz, 4H,

H-I'), 8.13 (d, J= 3.4 Hz, IH, H-I); ¹³C RMN (125 MHz, CDCl₃) D 13.82

(C-5'), 22.08 (C-4'), 27.66 (C-3^f) , 27.93 (C-2'), 68.44 (C-I'), 134.58

(d, J= 30.0 Hz, C-6), 142.27 (d, J= 247.1 Hz, C-5), 150.13 (NC(O)O), 155.47 (d, J = 13.6 Hz, C-4), 157.03 (C-2).

2 ' , 3 ' -Di-O-acetil-5 ' -desoxi-5-fluoro-N⁴- (n-pentiloxicarbonil) citi dina (11)

Una solución de 1, 2, 3-tri-0-acetil-5-desoxi-D- ribofuranósido (107 mg, 0,41 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se trató con A?⁴- (n-pentiloxicarbonil) -5-fluorocitosina (100 mg, 0,41 mmol) bajo atmósfera de argón. La suspensión resultante se trató con hexametildisilazano anhidro (87 μL, 0,41 mmol) y clorotrimetilsilano (210 μL, 1,64 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos . La mezcla de reacción se enfrió a -78 ⁰C y se agregó triflato de trimetilsililo (87 μL, 0,49 mmol) . Se llevó nuevamente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) . La fase orgánica se secó (Na₂SO₄) y se evaporó el solvente. El producto se purificó por cromatografía en columna (silicagel) eluyendo con una mezcla de hexano-acetato de etilo (4:1) para dar 51 mg (28% de rendimiento) del producto deseado como un aceite incoloro. ¹H RMN (CDCl₃, 500 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.1

Hz, 3H, H-5"), 1.36 (m, 4H, H-3", H-4") , 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-5') ,

1.71 (p, J= 7.0 Hz, 2H, H-2") , 2.10 (s, 3H, COCH₃), 2.11 (s, 3H, COCH₃),

4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H, H-I"), 5.01 (t, J = 5.5 Hz, IH, H-), 5.30

(t, J= 5.4 Hz, IH, H-) 5.95 (d, J = 4.2 Hz, IH, H-I') , 7.42 (s, IH, ) ,

12.01 (s, IH); ¹³C RMN (CDCl₃, 125 MHz) 513.85, 18.60 (C-5') , 20.32

(COCH₃), 20.43 (COCH₃), 22.23 (C-4") , 27.85 (C-3") , 28.17 (C-2") , 66.59

(C-I"), 72.91, 73.88, 78^'.20, 87.96, 123.38, 123.65, 138.93, 146.18, 153.09, 153.25, 163.44, 169.56 (COCH₃), 169.63 (COCH₃).

5'-Desoxi-5-fluoro-N⁴- (n-pentiloxicarbonil) citicuna , capecitabina (D

A una solución de 2', 3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-fluoro-iV⁴-

(n-pentiloxicarbonil) citidina (20 mg, 0.045 mmol) en metanol (1.0 mL) se agregó lentamente una solución de NaOH (2 mg, 0.05 mmol) en agua (0.5 mL) -15 ⁰C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 20 horas . Se llevó a pH = 5 con HCl 5% manteniendo la temperatura a -15 °C y se particionó entre CH₂Cl₂ (10 mL) y solución saturada de NaCl (5 mL) . La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl

(5 mL) , se secó (Na₂SO₄), y se evaporó el solvente. Se obtuvieron 16 mgdecapecitabina ( 98% de rendimiento) como un sólido blanco cristalino .

¹H RMN (CDCl₃-DMSO-d₆, 500 MHz) δ 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H, H-5") , 1.36

(m, 7H, H-3", H-4", H-5') , 1.67 (quint, 2H, J = 6.6 Hz, H-2") , 3.69

(s a, IH, H-3') , 4.03 (s a, IH, H-4') , 4.09 (m, IH, H-2') , 4.14 (s a,

2H, H-I") , 4.80 (s a, IH, 3'-0H) , 5.44 (s a, IH, 2'-0H) , 5.70 (d, J

= 2.3 Hz, H-I') , 7.85 (s a, IH, H-6) , 10.22 (s a, 0.61H, NH) , 11.77 (s a, 0.39H, NH) .

REFERENCIAS

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar Λ/⁴- (n-.pentiloxicarbonil) ) -5- fluorocitosina (2) con (1, 2, 3-tri-0-acetil-5-desoxi- α, β-D-ribofuranosa (3) .

2. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la

1, 2, 3-tri-0-acetil-5-desoxi- α, β-D-ribofuranosa (3) se obtiene a partir de la D-ribosa.

3. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende obtener el compuesto Metil 2, 3-O-isopropilidén- β-D-ribofuranósido (5) a partir de la D- ribosa.

4. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque además comprende hacer reaccionar el compuesto Metil

2, 3-O-isopropilidén-β-D-ribofuranósido (5) conclorurodetosilo para obtener el compuesto Metil 2, 3-0-isopropilidén-5-0-tosil-β-D-ribofuranósido (6) .

5. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque además comprende la reducción del compuesto Metil 2, 3-0-isopropilidén-5-0-tosil- β-D-ribofuranósido (6), para obtener el compuesto Metil 2, 3-0-isopropilidén-5-desoxi- β -D-ribofuranósido (7) .

6. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque se hace reaccionar al compuesto Metil 2, 3-0-isopropilidén-5-desoxi- β -D-ribofuranósido (7) con ácido sulfúrico segu o e un tratam ento con an r o ac t co en piridina de manera de obtener el compuesto 1, 2, 3-tri-O-acetil-5-desoxi- α, β-D-ribofuranosa (3) .

7. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende hacer reaccionar 5-fluorocitosina (9) en piridina con cloroformiato de n-pentilo para obtener W⁴- (n-pentiloxicarbonil) ) -5- fluorocitosina (2) .

8. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende hacer reaccionar 1, 2, 3-tri-0-acetil-5-desoxi-D- ribofuranósido en acetonitrilo anhidro con JV⁴- (u-pentiloxicarbonil) -5-fluorocitosina bajo atmósfera de argón y tratar la suspensión asi obtenida con hexametildisilazano anhidro, clorotrimetilsilano y triflato de trimetilsililo, para obtener el compuesto 2 ' , 3 ' -Di-O-acetil-5 '-desoxi-5-fluoro-Λ/⁴- (n-pentiloxicarbonil

) citidina (11) .

9. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque además comprende la hidrólisis del compuesto 2 ' , 3 ' -Di-O-acetil-5 ' -desoxi-5-fluoro- if- (r¡-pentiloxicarbonil) citidina (11) para asi obtener el compuesto capecitabina.

10. Un compuesto utilizable como intermediario en el procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado porque es el compuesto if- (n-pentiloxicarb^'onil) ) -5- fluorocitosina (2) .

11. Un procedimiento utilizable en la obtención de capecitabina de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizado porque responde al siguiente esquema de sintesis :

NaBH₄, DMSO, 80-85⁰C, 22 h