CN101987857A

CN101987857A - 一种抗肿瘤药物卡培他滨及其中间体的合成方法

Info

Publication number: CN101987857A
Application number: CN2009101444085A
Authority: CN
Inventors: 吴宗好; 廖结海; 朱仁发
Original assignee: Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co Ltd
Current assignee: Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co Ltd
Priority date: 2009-08-07
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2011-03-23

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了抗肿瘤药物——卡培他滨的一种制备方法及其在制备过程中的中间体。本合成以9-β-D-核糖次黄嘌呤(肌苷)为起始原料，经丙叉化、卤代、氢化、脱叉、乙酰化得中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)，将5-氟胞嘧啶(5-FU)甲硅化保护后同(I)缩合，得到2′，3′-O-二乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷，与氯甲酸正戊酯经N-4位烷氧羰酰化反应，水解即得到目标化合物。本合成方法，原料易得，反应工艺可控性强，各单元反应收率高，总收率达36.9％，产品纯度高，符合美国药典的标准。

Description

一种抗肿瘤药物卡培他滨及其中间体的合成方法

一、技术领域

本发明涉及药物化学和有机化学领域，特别涉及抗肿瘤核苷类药物及其中间体的制备方法，具体地说是一种抗肿瘤药物-卡培他滨(∏)及其中间体(I)的合成方法。

二、背景技术

卡培他滨(Capecitabine)是5-氟尿嘧啶的前药。该化合物本身无细胞毒性，在体内酶的作用下经3步酶解代谢为5-FU(5-氟尿嘧啶)而发挥抗肿瘤作用。

卡培他滨避免了5′-脱氧-5-氟尿苷的肠毒性，且与其代谢相关的酶(dThdPase)在肿瘤组织内的浓度高于正常组织，从而卡培他滨又有较好的治疗选择性，可作为口服细胞毒性制剂。

目前文献及专利报道的卡培他滨及其中间体合成路线主要有以下几种：

1.以1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖为氟胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物卡培他滨的重要中间体

目前该中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖主要是以D-核糖和9-β-D-核糖次黄嘌呤为原料制备的(朱仁发，专利公开号：CN 101182342A，王成举，专利公开号：CN 101012252A)，然后使用已经酰化了的5-胞嘧啶核苷进行对接反应，经氨气-甲醇液碱解得到目标化合物(CN 1660819A)。

2.使用D-核糖为原料，经过基团保护、碘化、氢化等7步化学反应，得到卡培他滨(余建鑫，等，中国药物化学杂志，2005，15(3)：173-175)。

3.使用5′-脱氧-5-氟-尿嘧啶核苷为原料，制备系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5-脱氧-5-氟胞苷类衍生物(余建鑫，等，中国药物化学杂志，2007，17(3)：135-139)；又使用5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷为原料，经过两个酰化步骤，水解(Drug of the Future，1996，21，358-360)；经过环状碳酸酯的中间体，然后与氯甲酸正戊酯反应(CN1896089A)，水解得到产物。

上述方法不足之处在于，反应步骤长，使用D-核糖原料中带有异构体，目标化合物的前步反应均采用了强碱条件下的脱羟基保护基团的方法等，工艺稳定性差，副产物较多，产品纯度较低，且不易纯化。

本发明人经过反复研究，找到一种从9-β-D-核糖次黄嘌呤出发，先行丙叉化保护，进行卤化、氢化、乙酰化，得到了中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)，再进行缩合，并有效地利用含氟嘧啶类化合物的C-4位进行烷氧羰酰化，从而研发了一条制备卡培他滨(∏)新方法，由此完成本发明。

三、发明内容

本发明人致力于卡培他滨的合成研究，本发明所要解决的技术问题在于研究设计以9-β-D-核糖次黄嘌呤为原料制备卡培他滨及中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，该化合物先提供了一种合适的保护基团，可用较为便宜的溴甲烷取代价格较高的碘，得中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)，目标化合物的前步反应中，可在较弱的碱性或酸性条件下经水解脱去保护基团，得到卡培他滨(∏)。

本发明提供了通式

本发明每一步反应可控性强，产品纯度高，不需要繁琐的纯化装置处理，所制备的1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)，及相应的目标产物卡培他滨(∏)达到美国药典的标准。

因此，本发明的目的在于提供一种制备卡培他滨及中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法；

本发明的另一目的在于先使用丙酮保护起始原料，再用溴甲烷进行溴化，以取代目前采用的碘，以降低卡培他滨及中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成成本。

这一过程如下式所示：

下述实例详细说明制备本发明化合物的较好方法，但所列举的实施例仅仅对本发明加以说明，而并不是限制本发明所保护的范围。

在本发明的构思前提下，对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明所涉及的百分数指的是重量百分数。

实施例1：

(1)2，3-异亚丙基次黄嘌呤核苷

取肌苷100g(0.368mol)，加入400ml丙酮，在搅拌下加入40ml浓硫酸，加热至回流，待固体完全溶解后加入100g无水硫酸铜，继续回流5小时，TLC跟踪反应，待反应完毕，加入160g碳酸钠中和反应，除去无机盐，丙酮洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，残渣中加入60％乙醇200ml，热溶，趁热过滤，滤液冷藏，得淡黄色晶体(2)96g，熔点：192～196℃，收率：83.7％。

(2)2′，3′-异亚丙基-5-溴代-次黄嘌呤核苷

将93.6g(0.30mol)(2)中加入400mlDMF，溶解后分别加入50g亚磷酸三苯酯和34.2g(0.36mol)溴甲烷，在40℃搅拌5小时，TLC跟踪反应，反应结束后，批次加入400ml的二氯甲烷和2％的亚硫酸钠溶液300ml，萃取，收集有机层，减压蒸干溶剂，200ml乙酸乙酯加热溶解，冷藏过夜，有晶体析出，过滤得白色晶体(3)88.8g，熔点：212～215℃，收率：78.9％。

(3)2′，3′-异亚丙基-5-脱氧-次黄嘌呤核苷

将60g(0.16mol)(3)、50g乙酸钠、5g5％的钯炭和400ml甲醇投入1000ml的氢化瓶中，通氢气进行氢化，直到氢气不再反应，过滤减压浓缩至有固体析出，分批加入200ml二氯甲烷和200ml水，萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体，直接进入下步反应。

(4)三乙酰基核糖

将40g(0.135mol)(4)加入500ml的反应瓶中，分别加入200ml醋酐、0.25ml浓硫酸、1.0ml磷酸，加热至100℃，TLC跟踪至原料(4)点消失，过滤，减压蒸干溶剂，加入200ml甲醇加热溶解，冷藏结晶，并重结晶，得白色晶体(I)30g，产率85.5％，熔点62～64℃，元素分析C₁₁H₁₆O₇，计算值(％)：C 50.76，H 6.15；实测值(％)：C50.69，H6.13。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.38(s，3H，Me)，2.06-2.12(s，9H，CH₃COO-)，4.31(m，1H，3-H)，5.10(m，1H，4-H)，5.32(d，1H，2-H)，6.14(s，1H，1-H)。

(5)甲硅化反应

将17.1g(0.133mol)5-FC、26g硅氮烷、0.5g硫酸铵、100ml甲苯依次加入250ml三口烧瓶中，加热搅拌至回流，反应3小时后。减压蒸干甲苯和过量的硅氮烷，剩余物备用。

(6)2′，3′-二乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷

将上述反应的甲硅化物，加入200ml二氯甲烷使之溶解，再将30g(0.115mol)(I)溶解在20ml二氯甲烷中，加至上述反应液中，搅拌，将反应体系温度降至5℃时，缓慢滴加17ml四氯化锡与40ml二氯甲烷的混合物，体系温度控制在10℃以下。滴加完毕后，升温至10℃反应1.5小时，再常温反应2小时。反应完毕，加入66g碳酸氢钠，剧烈搅拌20分钟，控制滴加13ml水，继续搅拌1小时，过滤，加二氯甲烷洗涤残渣，合并滤液。硫酸镁干燥有机层，过滤，减压蒸干二氯甲烷，加入25ml甲醇溶解固体，冷藏，结晶，过滤，甲醇洗涤结晶，得白色固体(5)31.0g，收率为81.2％，熔点190～194℃。

(7)卡培他滨的合成

将23g吡啶和125ml二氯甲烷，搅拌，降温，待内温降至0℃时，滴加12.5g(0.083mol)氯甲酸正戊酯，反应体系控温5℃以下。滴加完毕后，再缓慢滴加100ml二氯甲烷溶解25g(0.076mol)(6)的混合物。滴加完毕后，继续反应约2小时，TLC鉴定反应终点。反应完毕后用水500ml批次洗涤(200ml、200ml、100ml)，分出有机层。减压蒸尽溶剂，加入200ml的甲醇使之溶解，室温下通入氨气，薄层鉴定反应终点。减压蒸去甲醇，加水50ml，用氯仿(3×50ml)萃取，合并氯仿层，用水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，减压回收氯仿，加入50ml丙酮，搅拌有晶体析出，过滤，得白色产品22g。50ml乙酸乙酯重结晶，得白色晶体(II)22.1g，收率为80.5％。含量为99.3％，熔点：114～116℃。元素分析C₁₅H₂₂FN₃O₆，计算值(％)：C 50.14，H 6.17，N 11.69；实测值(％)：C50.17，H6.16，N11.72。¹H-NMR(300MHz DMSO-δ)：δ0.88(t，3H，n-pentyl-CH₃)，1.25～1.35(m，7H，CH ₃CH，OCH₂CH₂CH ₂CH ₂)，1.62～1.69(m，2H，OCH 2CH ₂)，3.82(t，1H，3′-H)，4.11～4.20(m，3H，4′-H、n-pentyl-OCH2)，4.27～4.29(m，1H，2′-2H)，5.73(s，1H，1′-H)，7.71(d，1H，CHCF)。FAB-MSm/z：360[M+H]⁺。

Claims

1.一种通式卡培他滨(∏)及其中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)的合成方法，该方法包括将9-β-D-核糖次黄嘌呤先行进行基团保护，再和MeX进行卤化；将(5)化合物在碱性条件下与烷氧基甲酰基对硝基苯酚酯(或氯甲酸正戊酯)经N-4位反应烷氧羰酰化反应制备得到卡培他滨(∏)：

其中MeX中的X为Cl、Br、I；R′为C_3-7烷基，R为-Cl，-C₆H₅-NO₂。

2.根据权利要求1的方法，本目标化合物选择R′＝-C₅H₁₁。

3.根据权利要求1的方法，其中式(∏)化合物来自2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷。

4.根据权利要求1的方法，反应是在非质子性溶剂存在下进行，此非质子性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，卤代烃类(氯仿、二氯甲烷)，或其中两种或多种溶剂的混合物。

5.根据权利要求1的方法，其中反应在经干燥过的吡啶下进行。

6.一种制备卡培他滨(∏)的方法，包括：

步骤1：以9-β-D-核糖次黄嘌呤为起始原料，经丙叉化、卤代、氢化，再经脱叉、乙酰化得1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)；

步骤2：将5-氟胞嘧啶(5-FU)硅氮化同(I)缩合，制备2′，3′-O-二乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(5)；

步骤3：将(5)在碱性条件下，与戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯或氯甲酸正戊酯经N-4位烷氧羰酰化反应制备得到式(6)的化合物；

步骤4：将式(6)的化合物脱保护制备得到式(∏)的卡培他滨化合物。

7.根据权利要求6的方法，在弱碱性条件下，选择性地脱去丙叉基保护基和乙酰化保护基，得到中间体(I)和目标化合物(∏)。