CN109336827A - 卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法 - Google Patents

卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法 Download PDF

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赵孝杰
苏曼
杨上任
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

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Abstract

本发明公开了一种卡培他滨杂质(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢嘧啶‑4‑基)氨基甲酸戊酯的制备方法。该方法以吡啶作为缚酸剂，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，在有机溶剂中，5‑氟胞嘧啶和氯甲酸正戊酯进行反应生成(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢嘧啶‑4‑基)氨基甲酸戊酯。本发明的制备方法步骤简单，不仅收率高(90％以上)，而且制备的产品纯度较高(99％以上)，完全能够作为杂质对照品用于卡培他滨的质量研究。

Description

卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸 戊酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种卡培他滨杂质——(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)是一种是对肿瘤细胞有选择性活性的口服化疗药物，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，其本身无细胞毒性，但通过肿瘤内选择性激活作用可优先使肿瘤组织内产生5-氟尿嘧啶，抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成。卡培他滨适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。
基于杂质对于药品质量的显著影响，无论进行任何药品注册申报都对杂质分析和控制有相应的法规要求。根据卡培他滨现有的制备工艺，(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯是其制备过程中可能产生的一种杂质，其结构跟卡培他滨仅仅相差一个5′-脱氧核糖结构，它可能作为卡培他滨合成过程中的中间体残留于卡培他滨产品中，也有可能是卡培他滨合成过程中最后一步脱乙酰基时连同5′-脱氧核糖一起脱除而产生该杂质。因此该杂质是卡培他滨质量研究中必须研究的。对该杂质研究和控制，首先就是要进行该杂质的分离制备，而目前有关该杂质的制备研究报道较少。
(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯，CAS：862508-03-0；分子式：C10H14FN3O3，分子量：243.23，其结构式如下所示：
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种卡培他滨杂质—(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法。该方法以吡啶作为缚酸剂，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，在有机溶剂中，5-氟胞嘧啶和氯甲酸正戊酯进行反应生成(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯。该制备方法步骤简单，产品收率高、纯度高，适宜于大量生产。具体反应方程式如下：
本发明的技术方案是：一种卡培他滨杂质—(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，
1)向反应容器中加入5-氟胞嘧啶、吡啶、有机溶剂和四丁基溴化铵，室温下搅拌均匀后，滴加氯甲酸正戊酯，滴毕搅拌反应1.5～2.5小时，得粘稠状混合物；
2)向布氏漏斗中加入助滤剂，倒入上述粘稠状混合物进行抽滤，得到澄清的滤液；在滤液中加入水；静置分层，有机相减压浓缩至干，向残留物中加入正己烷搅拌过滤，固体物烘干后得到产物。
所述步骤1)5-氟胞嘧啶、氯甲酸正戊酯、吡啶和四丁基溴化铵的摩尔比为1：1～1.5：1.0～2.0：0.01～0.2；优选1：1.05～1.15：1.1～1.3：0.05～0.08。
所述步骤1)中有机溶剂优选为氯仿、二氯甲烷。
所述步骤1)中反应温度优选为20-30℃。
所述步骤2)中抽滤所用助滤剂优选硅藻土、硅胶。
所述步骤2)中减压浓缩和烘干温度均优选为45～50℃。
相比现有的类似反应，本发明的特点是：
1、5-氟胞嘧啶在常规的溶剂如二氯甲烷(对其他原料及产物溶解性较好)中溶解性差、活性差，且随着反应时间的延长，由于产物的溶解性更好容易进一步生成下述的二取代杂质。本发明通过反复研究发现，加入相转移催化剂四丁基溴化铵后，不仅提高了5-氟胞嘧啶的溶解性和反应活性，而且通过控制反应时间，大大减少了二取代杂质的产生，使产品的纯度达到99％以上。
2、产物特别粘稠；本发明通过助滤的方式不仅可以澄清滤液，也可以除去溶解性较差的少量未反应的5-氟胞嘧啶，从而提高了产品纯度。
本发明的有益效果是：本发明的制备方法步骤简单，不仅收率高(90％以上)，而且制备的产品纯度较高(99％以上)，完全能够作为杂质对照品用于卡培他滨的质量研究。
附图说明
图1为本发明杂质的质谱图；
图2为本发明杂质的1H NMR图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1
向500ml三口烧瓶中加入5-氟胞嘧啶30g、吡啶22g，二氯甲烷300ml、四丁基溴化铵5g，室温下搅拌均匀后缓慢滴加氯甲酸正戊酯38.5g。滴加完毕后，室温搅拌反应2小时，得粘稠状混合物。向布氏漏斗中加入硅藻土20g，倒入上述粘稠状混合物进行抽滤，得到澄清的滤液。加入150ml纯化水洗涤滤液，静置分层，收集有机相，控制温度50℃减压浓缩至干，向残留物中加入200ml正己烷，搅拌均匀后过滤，得固体湿品，控温50℃烘干，得白色固体53.9g，收率95.7％，纯度99.15％。(HPLC归一化法，色谱条件：色谱柱为Inertsil ODS-2柱(4.6mm×250mm 5μm)，流动相为甲醇-0.1％乙酸溶液(45：55)，检测波长为240nm，流速为1ml/min)。
产物进一步通过如图1所示的质谱图(m/z:242.1[M-H])和图2所示的1H NMR图，对化合物的结构确认为(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯。
实施例2
向500ml三口烧瓶中加入5-氟胞嘧啶30g、吡啶23g，二氯甲烷300ml、四丁基溴化铵5g，室温下搅拌均匀后缓慢滴加氯甲酸正戊酯39g。滴加完毕后，室温搅拌反应1.5小时，得粘稠状混合物。向布氏漏斗中加入硅藻土20g，倒入上述粘稠状混合物进行抽滤，得到澄清的滤液。加入150ml纯化水洗涤滤液，静置分层，收集有机相，控制温度50℃减压浓缩至干，向残留物中加入200ml正己烷，搅拌均匀后过滤，得固体湿品，控温50℃烘干，得白色固体54.1g，收率96.0％，纯度99.21％(HPLC归一化法，色谱条件：色谱柱为Inertsil ODS-2柱(4.6mm×250mm 5μm)，流动相为甲醇-0.1％乙酸溶液(45：55)，检测波长为240nm，流速为1ml/min)。
对比例1：(不加入四丁基溴化铵)
向500ml三口烧瓶中加入5-氟胞嘧啶30g、吡啶22g，二氯甲烷300ml，室温下搅拌均匀后缓慢滴加氯甲酸正戊酯38.5g。滴加完毕后，室温搅拌反应6小时，得粘稠状混合物。向布氏漏斗中加入硅藻土20g，倒入上述粘稠状混合物进行抽滤，得到澄清的滤液。加入150ml纯化水洗涤滤液，静置分层，收集有机相，控制温度50℃减压浓缩至干，向残留物中加入200ml正己烷，搅拌均匀后过滤，得固体湿品，控温50℃烘干，得白色固体35.2g，收率63.2％，纯度88.54％。
可见，如果不加入四丁基溴化铵，由于5-氟胞嘧啶溶解性差，且生产的产物溶解性好，容易导致5-氟胞嘧啶反应不完全，且产物(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯容易进一步反应生成二取代杂质，造成产品的纯度和收率均比较低。

Claims (7)

1.一种卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，
1)向反应容器中加入5-氟胞嘧啶、吡啶、有机溶剂和四丁基溴化铵，室温下搅拌均匀后，滴加氯甲酸正戊酯，滴毕搅拌反应1.5～2.5小时，得粘稠状混合物；
2)向布氏漏斗中加入助滤剂，倒入上述粘稠状混合物进行抽滤，得到澄清的滤液；在滤液中加入水；静置分层，有机相减压浓缩至干，向残留物中加入正己烷搅拌过滤，固体物烘干后得到产物。
2.如权利要求1所述的一种卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，所述步骤1)5-氟胞嘧啶、氯甲酸正戊酯、吡啶和四丁基溴化铵的摩尔比为1：1～1.5：1.0～2.0：0.01～0.2。
3.如权利要求1所述的一种卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，所述步骤1)5-氟胞嘧啶、氯甲酸正戊酯、吡啶和四丁基溴化铵的摩尔比为1：1.05～1.15：1.1～1.3：0.05～0.08。
4.如权利要求1所述的一种卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，所述步骤1)中有机溶剂为氯仿或者二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的一种卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，所述步骤1)中反应温度为20-30℃。
6.如权利要求1所述的一种卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，所述步骤2)中所用助滤剂为硅藻土或者硅胶。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的一种卡培他滨杂质(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的制备方法，其特征是，所述步骤2)中减压浓缩和烘干温度均为45～50℃。
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