CN106810588A - 一种高效合成硫辛酸甾醇酯的方法 - Google Patents

一种高效合成硫辛酸甾醇酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高效合成硫辛酸甾醇酯的方法，属于化学合成领域。本发明采用1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、4‑二甲氨基吡啶和三乙胺复合催化剂催化植物甾醇与硫辛酸的酯化，采用分批投料的方式在室温下反应，然后将反应混合物经柱层析分离纯化。最终得到的产率为90.9％，纯度为99.1％。本方法制备的硫辛酸甾醇酯是一种功能性化合物，同时兼具甾醇和硫辛酸二者的优良生理功能。本方法具备步骤简单、反应条件温和、时间短和产率高等优点。

Description

一种高效合成硫辛酸甾醇酯的方法
技术领域
本发明涉及一种高效合成硫辛酸甾醇酯的方法，属于化学合成领域。
背景技术
植物甾醇是一类以环戊烷全氢菲甾核为骨架的天然醇类活性物质，在自然界中广泛分布。目前研究最多的为4-无甲基植物甾醇，根据其所含疏水侧链的不同，分为豆甾醇、β-谷甾醇、菜籽甾醇和菜油甾醇。植物甾醇具有非常好的降低血液中胆固醇水平、抗氧化衰老、抗癌、消炎、退热、防治前列腺疾病和增强免疫力等多种重要的生理功能，可广泛应用于食品、医药和化妆品等行业中。植物甾醇的健康性已经被美国、欧洲、澳大利亚等多个国家认可。2010年3月，我国卫生部又批准植物甾醇和植物甾醇酯为新资源食品。因此，植物甾醇受到国内外越来越多的重视。
自然界中存在的植物甾醇在植物性食物中一般以游离、酯化或糖苷结合形式存在。游离的植物甾醇的理化性质表现为低的脂溶性和水不溶性，在高温环境、光、氧或金属污染物等条件下，易发生氧化反应。因此，对甾醇进行改性并同时保留其生理活性成为了很多研究的焦点，其中研究最多的就是甾醇酯。
目前植物甾醇的改性研究常用的方法大致可分为物理法和化学法。物理改性法主要利用微乳体系、纳米分散体系等方法，在不改变植物甾醇结构的情况下改善其溶解性和稳定性。化学改性法主要是通过化学合成、酶促反应等方法，利用酯化反应，在植物甾醇上接入新的基团从而改善理化性质。酶法具有反应条件温和、副反应少、环境友好等优点，而化学法具有反应时间短，产率高的优点。
硫辛酸是人体内不可缺少的抗氧化剂，并且在多种代谢过程中起重要作用，广泛分布于动植物以及微生物的肝脏、肾脏和心脏组织中。因其具有封闭的五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，是目前已知唯一的同时在脂溶性和水溶性环境中都能发挥抗氧化性能的物质。此外，它还广泛应用于治疗肝病、糖尿病、艾滋、帕金森氏症、风湿病、心脏病等疾病。本发明将硫辛酸与甾醇通过使用复合的化学催化剂在室温下只需一步酯化反应得到硫辛酸甾醇酯，反应生成的硫辛酸甾醇酯是一种新型的功能性物质，不仅解决了甾醇的溶解度问题，也提高了二者的生物利用度，拓宽了二者的在食品中的应用范围。
发明内容
本发明是一种合成硫辛酸植物甾醇酯的方法，采用分批投料的方式使用复合化学催化剂在有机相中只需一步酯化反应就合成了硫辛酸甾醇酯。本方法时间短，产率高，工艺简单，纯度高，适合用于食品工业生产。
具体地，所述方法是以植物甾醇和硫辛酸为底物，使用一定量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、三乙胺(Et3N)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为复合催化剂，在有机相中进行一步酯化反应合成硫辛酸甾醇酯；反应的投料顺序为先将EDC和Et3N溶解于有机相中，再加入DMAP和硫辛酸在室温下搅拌反应1h后，最后加入植物甾醇继续反应；所述有机相为丙酮、二氯甲烷或叔戊醇；所述植物甾醇对有机相的初始浓度为25～75mmol/L，酸醇摩尔比为(2～3)：1；硫辛酸、EDC、DMAP、Et3N的摩尔比为1：(1.4～1.6)：(1.4～1.6)：(2.1～2.7)。
在本发明的一种实施方式中，所用的有机溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一种实施方式中，所用的甾醇初始浓度为75mmol/L。
在本发明的一种实施方式中，所用的硫辛酸与EDC、DMAP、Et3N的摩尔比为1:1.6:1.6:2.4。
在本发明的一种实施方式中，所用的酸醇摩尔比为2.5：1。
在本发明的一种实施方式中，所用的继续反应时间为24h。
在本发明的一种实施方式中，还包括对产物的分离纯化，先去除酶和分子筛，使用旋转蒸发仪去除溶剂后，用薄层色谱的展开剂溶解溶质，再经硅胶柱层析后，通过薄层色谱检测，收集不同段的组分，即可得到纯化的硫辛酸甾醇酯；所述硅胶柱层析流动相为按体积比15：1混合的石油醚∶乙酸乙酯；所述薄层色谱检测的展开剂为按体积比15：1混合的石油醚∶乙酸乙酯。
在本发明的一种实施方式中，还包括利用高效液相法(HPLC)测定纯度和产率，红外光谱(FT-IR)和质谱(MS)鉴定结构。
本发明的有益效果：
本发明合成了硫辛酸植物甾醇酯，不仅改善了这两种物质的理化性质，如提高甾醇的油溶性，也提高了二者的生物利用度，这种新型的甾醇衍生物兼具硫辛酸和甾醇这两种物质的生理活性。本发明只需在室温下进行反应，无需加热，节约能源；本发明方法简单，耗时短，只需一步反应，且酯化产率高达90.9％。纯度达到99.1％。
附图说明
图1为硫辛酸植物甾醇酯的结构式。
图2为硫辛酸豆甾醇酯的HPLC图谱。
图3为硫辛酸豆甾醇酯的红外光谱图。
图4为硫辛酸豆甾醇酯的质谱图。
具体实施方式
产物的鉴定方法：采用傅里叶变换红外光谱和质谱鉴定硫辛酸甾醇酯的结构。FT-IR分析采用Thermo Scientific Nicolet i S10傅里叶变换红外光谱仪，选用KBr压片法，扫描次数：32次，分辨率：4cm-1。质谱分析采用Waters UPLC-TQD质谱仪，将分离纯化的样品经0.22μm微孔滤膜后进样，离子源为电喷雾(ESI)离子源，毛细管电压3.5kV，脱溶剂温度250℃，脱溶剂气流速500L/h，锥孔气流速50L/h，锥孔电压20V，碰撞能量6V，检测器电压1700V，质量范围50～1000m/z。
酯化率和产物纯度的计算方法：本发明采用HPLC测定硫辛酸植物甾醇酯的纯度和产率，HPLC-ELSD分析系统包括Waters1525高效液相色谱仪、Alltech3300蒸发光散射检测器(ELSD)和Empower数据处理软件。色谱柱为Waters symmetry C18反相柱(4.6×250mm，5μm)，柱温：45℃，流动相∶100％甲醇，流速：1mL/min，等速洗脱，进样量：10μL；ELSD参数：温度为55℃，载气为氮气，流速为1.5L/min，增益为1。
具体酯化率的计算方法为：将分离纯化的硫辛酸甾醇酯分别配制一系列不同浓度的溶液，利用HPLC测定各峰面积，根据样品峰面积的对数值与浓度的对数值的线性关系制作标准曲线，得到方程为lgA＝1.41lgC+6.77。将酯化后的反应液进样后，再根据峰面积计算出反应液中硫辛酸植物甾醇酯的浓度，再根据下列公式即可算出酯化率。
XPSE(％)＝CPSE/CPS×100，式中XPSE为硫辛酸甾醇酯的酯化率，CPSE为硫辛酸甾醇酯的浓度(mol/L)，CPS为反应开始植物甾醇的浓度(mol/L)。
硫辛酸甾醇酯的纯度(％)＝硫辛酸甾醇酯的峰面积/所有样品的总峰面积×100
实施例1反应溶剂的种类对合成硫辛酸甾醇酯的影响
分别以四氢呋喃、二氯甲烷、叔戊醇、丙酮、正己烷和DMF为有机溶剂，将EDC、Et3N、DMAP、硫辛酸、植物甾醇分别加入到有机溶剂中，于氮气保护、室温下反应24h，植物甾醇对有机溶剂的添加量为50mmol/L，酸醇摩尔比为1.5：1，硫辛酸/DMAP/EDC/Et3N摩尔比为1:1:1:1.5。酯化率如下表1所示：
表1反应溶剂种类对合成硫辛酸甾醇酯的影响
溶剂 酯化率(％)
四氢呋喃 2.6
二氯甲烷 29.2
丙酮 20.2
DMF 12.8
叔戊醇 17.8
正己烷 6.5
实施例2催化剂种类对合成硫辛酸甾醇酯的影响
在实施例1的基础上，选用有机相为二氯甲烷，再分别将催化剂调整为EDC/DMAP/Et3N、TsOH、Na2SO4、DCC/DMAP、Sc(OTf)3，结果表明当催化剂为EDC/DMAP/Et3N时，酯化率最高。添加不同催化剂时的酯化率如下表2所示：
表2催化剂种类对合成硫辛酸甾醇酯的影响
催化剂种类 酯化率(％)
30.1
0.4
DCC/DMAP 28.8
TsOH 0.9
0.2
实施例3投料顺序对合成硫辛酸甾醇酯的影响
在实施案例2的基础上，选用催化剂为EDC/DMAP/Et3N，再分别选用了分批投料和直接投料两种方式。在分批投料方式中，先将EDC和Et3N溶解于二氯甲烷中，再加入DMAP和硫辛酸在室温下搅拌反应1h后，最后加入植物甾醇继续反应，最终得到酯化率为44.8％。在同时投料方式中，无活化过程，直接同时在二氯甲烷中加入所有反应物和催化剂进行反应，最终得到酯化率为30.1％。
实施例4催化剂用量对合成硫辛酸甾醇酯的影响
在实施案例3的基础上，选用分批投料的方式，再分别将硫辛酸与EDC，DMAP和Et3N的物质的量比调整为1:1:1:1.5、1:1.2:1.2:1.8、1:1.4:1.4:2.1、1:1.6:1.6:2.4、1:1.8:1.8:2.7和1:2:2:3。结果表明当硫辛酸：EDC：DMAP：Et3N的摩尔比为1:1.6:1.6:2.4时酯化率最高。添加不同量的催化剂时的酯化率如下表3所示：
表3催化剂用量对合成硫辛酸甾醇酯的影响
酯化率(％)
1:1:1:1.5 42.1
1:1.2:1.2:1.8 44.9
1:1.4:1.4:2.1 62.2
1:1.6:1.6:2.4 68.6
1:1.8:1.8:2.7 59.2
1:2:2:3 56.9
实施例5酸醇摩尔比对合成硫辛酸甾醇酯的影响
在实施例4的基础上，选用催化剂用量为1.6:1.6:2.4，再分别将硫辛酸和植物甾醇的摩尔比调整为1：1、1.5：1、2：1、2.5：1、3：1和4：1。一开始随着酸醇摩尔比的增加，转化率不断升高，但当酸醇摩尔比大于2.5：1时，产率略有下降。不同酸醇摩尔比条件下的酯化率如下表4所示：
表4酸醇摩尔比对合成硫辛酸甾醇酯的影响
酸醇摩尔比 酯化率(％)
1:1 58.9
1.5:1 68.7
2:1 75.8
2.5:1 87.1
3:1 81.3
4:1 76.5
实施例6植物甾醇初始浓度对合成硫辛酸甾醇酯的影响
在实施例5的基础上，选用酸醇比为2.5:1，再将甾醇浓度分别调整为25、50、75、100、125和150mmol/L。结果表明，随着甾醇的浓度增大酯化率越高，当甾醇浓度大于75mmol/L时，产率反而有所下降。不同甾醇初始浓度条件下的酯化率如下表5所示：
表5植物甾醇初始浓度对合成硫辛酸甾醇酯的影响
浓度(mmol/L) 酯化率(％)
25 83.4
50 86.9
75 90.9
100 68.6
125 67.9
150 59.4
实施例7
在二氯甲烷中，先将EDC和Et3N溶解，再加入DMAP和硫辛酸在室温下搅拌反应1h，其中硫辛酸：EDC:DMAP:Et3N为1:1.6:1.6:2.4，最后添加75mmol/L的植物甾醇，酸醇摩尔比为2.5：1，于室温下反应24h。
待反应结束，先抽滤，再使用旋转蒸发仪去除溶剂后，用薄层色谱的展开剂(石油醚∶乙酸乙酯＝体积比15：1)溶解溶质，再经硅胶柱层析后(流动相条件为石油醚∶乙酸乙酯＝体积比15：1)，通过薄层检测，收集不同段的组分，即可得到纯化的硫辛酸植物甾醇酯。在此条件下，产品得率为90.9％，纯度为99.1％。
硫辛酸甾醇酯的红外光谱如图2所示，分析如下：2949cm-1为-CH3的非对称伸缩振动吸收(νas-CH3)，2866cm-1为-CH2-的对称伸缩振动吸收(νs-CH2-)，1732cm-1强吸收峰为酯基官能团上C＝O的伸缩振动吸收(νC＝O)，1462cm-1为-CH2的弯曲振动吸收峰，1366cm-1为-CH3的弯曲振动吸收(ν-CH3)，1173cm-1和1131cm-1为C-O的伸缩振动吸收(νC-O)。
硫辛酸豆甾醇酯的质谱图谱如图4所示，分析如下：豆甾醇的相对分子质量为412.69，硫辛酸的相对分子质量为206.32，因此硫辛酸甾醇酯的相对分子质量为601。硫辛酸豆甾醇酯在ES+电离下，可能存在硫辛酸甾醇酯的[M+H]+和[M+Na]+的分子离子峰，图3中601.4为硫辛酸豆甾醇酯的质谱信号，624.4为硫辛酸豆甾醇酯的[M+Na]+的质谱信号。因此，产物为硫辛酸豆甾醇酯。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (7)

1.一种合成硫辛酸植物甾醇酯的方法，其特征在于，以植物甾醇和硫辛酸为底物，使用一定量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、三乙胺和4-二甲氨基吡啶作为复合催化剂，在有机相中进行一步酯化反应合成硫辛酸甾醇酯；反应的投料顺序为先将EDC和Et3N溶解于有机相中，再加入DMAP和硫辛酸在室温下搅拌反应1h，最后加入植物甾醇继续反应；所述有机相为丙酮、二氯甲烷或叔戊醇；所述植物甾醇对有机相的初始浓度为25～75mmol/L，酸醇摩尔比为(2～3)：1；硫辛酸、EDC、DMAP、Et3N的摩尔比为1：(1.4～1.6)：(1.4～1.6)：(2.1～2.7)。
2.根据权利要求1所述的一种合成硫辛酸植物甾醇酯的方法，其特征在于，所述有机相为二氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的一种合成硫辛酸植物甾醇酯的方法，其特征在于，所述植物甾醇初始浓度为75mmol/L。
4.根据权利要求1～3任一所述的一种合成硫辛酸植物甾醇酯的方法，其特征在于，所述硫辛酸与EDC、DMAP、Et3N的摩尔比为1:1.6:1.6:2.4。
5.根据权利要求1～4任一所述的一种合成硫辛酸植物甾醇酯的方法，其特征在于，所述酸醇摩尔比为2.5：1。
6.根据权利要求1～5任一所述的一种合成硫辛酸植物甾醇酯的方法，其特征在于，所述继续反应时间为24h。
7.根据权利要求1～6任一所述的一种合成硫辛酸植物甾醇酯的方法，其特征在于，还包括对产物的分离纯化，先去除酶和分子筛，使用旋转蒸发仪去除溶剂后，用薄层色谱的展开剂溶解溶质，再经硅胶柱层析后，通过薄层色谱检测，收集不同段的组分，即可得到纯化的硫辛酸甾醇酯；所述硅胶柱层析流动相为按体积比15：1混合的石油醚∶乙酸乙酯；所述薄层色谱检测的展开剂为按体积比15：1混合的石油醚∶乙酸乙酯。
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