CN104926901A - 一种卡培他滨关键中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤：1)、将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下，滴加氯甲酸正戊酯，反应得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；2)、将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤1)所得的氯仿溶液中，滴加路易斯酸，加毕，反应2-10小时，经后处理得卡培他滨关键中间体。该合成方法操作简便，在无需硅烷保护剂和提纯中间产物下，实现了成品的高收率，且有效控制了产物中α异构体的比例，所得产品纯度较文献相比有较大提高。

Description

一种卡培他滨关键中间体的合成方法
技术领域
本发明属药物化学技术领域，具体的说，涉及一种卡培他滨关键中间体--2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)，化学名称为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，由瑞士Hoffman-La Roche公司研发，1998年首次在瑞士上市。本品是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身对细胞无毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶，进而发挥抗肿瘤作用，临床将其用于晚期乳腺癌、结/直肠癌及其他实体瘤。
2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷(结构式如下所示)，是卡培他滨合成的关键中间体，由其脱去乙酰基即可得到卡培他滨。
目前关于该中间体的合成报道主要方法有：
①.中国药物化学杂杂志，2005，65(5)：173-175，报道了卡培他滨的合成工艺如下所示：
该路线以5-氟胞嘧啶为起始原料，先与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖反应，然后再与氯甲酸正戊酯缩合得到2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷，该路线操作相对简便，但是鉴于核糖价格较高，将该步骤放在乙酰化前，导致路线成本增高，而且，反应需要用到价格较高的硅烷化试剂。
②.中国专利申请CN102924548A报道了卡培他滨的合成工艺如下所示：
该路线也是以5-氟胞嘧啶为起始原料，先与氯甲酸正戊酯缩合、再与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖反应得到2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷，该路线仍然需要硅烷化试剂，导致路线成本增高。
发明内容
本发明提供了一种合成卡培他滨的关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的新方法，该方法操作简便、无需提纯中间产物、成品收率高，且质量好。
本发明的目的是提供一种卡培他滨的关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法。
具体地说，本发明提供了一种卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤：
1)、将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，反应，静置分层，取有机层干燥，得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；
2)、将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤1)所得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，滴加路易斯酸，加毕，反应2-10小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用C1-C6烷醇与水的混合液析晶，过滤，即得卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，优选地，包括如下步骤：
1)将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下控温5-10℃，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，保温反应1.0-1.5小时，静置分层，取有机层干燥，得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；
2)将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到如上所得的(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，控温0-10℃滴加路易斯酸，加毕，升温到30-40℃保温反应3-5小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应2小时，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用C1-C6烷醇与水的混合液析晶2-3小时，过滤，即得卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷合成的新方法，其中，步骤1)所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、或三乙胺，优选地为碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤1)所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、或聚乙二醇，优选地，为四丁基溴化铵。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤1)中，5-氟胞嘧啶与氯仿投料的质量比为1:5-10，优选地，为1:6-8。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤1)中，氯仿与水的投料的质量比为2-5:1，优选地，为3-4:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤1)中，缚酸剂与5-氟胞嘧啶的摩尔比为1.0-2.0:1，优选地，为1.2-1.8:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤1)所述相转移催化剂投料的摩尔量，为5-氟胞嘧啶摩尔量的5-10％，优选地，为6-8％。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤2)所述路易斯酸选自三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼乙醚等，优选地，为三氯化铝。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤2)所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠等，优选地，为碳酸氢钠。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤2)所述无机碱和水的重量配比为2.5-3:1。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，其中，步骤2)所述的C1-C6烷醇选自甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇，优选地，为甲醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷合成的新方法，其中，步骤2)所述C1-C6烷醇与水的体积比为1:3.5-5。
与现有技术相比，本发明提供的2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷合成的方法，操作简便，在无需硅烷保护剂和提纯中间产物下，实现了成品的高收率，且有效控制了产物中α异构体的比例，所得产品纯度较文献相比有较大提高。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明做进一步的说明，但是本发明并不受以下实施例的限制。
实施例1
(1)将100g 5-氟胞嘧啶、600g氯仿、123g碳酸钠、200g水、2g四丁基溴化铵混合，在5℃-10℃下滴加175g氯甲酸正戊酯，毕，保温反应1.0小时后，静置分层，有机层用200g水洗涤后干燥，得到(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液①。
(2)将201.6g 1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤(1)的①中，控温5℃-10℃滴加184g三氟化硼乙醚，加毕，升温到35℃-40℃保温反应3h后将其反滴入到413.3g碳酸氢钠与153.3g水混合液中，搅拌反应2h，抽滤得有机层干燥后浓缩，将浓缩液用50g甲醇与200g水混合液析晶2h、抽滤、烘干后得到到卡培他滨中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷327g，总摩尔收率95.2％，产品纯度：99.60％。1H-NMR(DMSO，500MHz),δ:0.859-0.886(t，3H)；1.291-1.331(m，4H)；1.425-1.438(d，3H)；1.663-1.677(m，2H)；2.062-2.080(d，6H)；4.143-4.156(t，2H)；4.197-4.244(m，1H)；4.965-4.986(t，1H)；5.240-5.261(t，1H)；5.920-5.929(d，1H)；7.377-7.387(d，1H)。
实施例2
(1)将100g 5-氟胞嘧啶、800g氯仿、117.6g三乙胺、四丁基硫酸氢铵2.1g、200g水混合，在5℃-10℃下滴加175g氯甲酸正戊酯，加毕，保温反应1.0小时后，滴加300g水洗涤、分层、干燥，得到(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液①。
(2)将201.6g 1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤(1)的①中，控温5℃-10℃滴加184g三氟化硼乙醚，毕，升温到35℃-40℃保温反应3h后将其反滴入到413.3g碳酸氢钠与153.3g水混合液中，搅拌反应2h，抽滤得有机层干燥后浓缩，将浓缩液用50g甲醇与200g水混合液析晶2h、抽滤、烘干后得到卡培他滨中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷330.8g，总摩尔收率96.3％，产品纯度99.65％。其氢谱数据与实施例1相同。
实施例3
(1)将100g 5-氟胞嘧啶、600g氯仿、123g碳酸钠、200g水、2g四丁基溴化铵混合，在5℃-10℃下滴加175g氯甲酸正戊酯，毕，保温反应1.0小时后，静置分层，有机层用200g水洗涤后干燥，得到(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液①。
(2)将201.6g 1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤(1)的①中，控温5℃-10℃加入185.9g三氯化铝，毕，升温到35℃-40℃保温反应3h后将其反滴入到413.3g碳酸氢钠与153.3g水混合液中，搅拌反应2h，抽滤得有机层干燥后浓缩，将浓缩液用50g甲醇与200g水混合液析晶2h、抽滤、烘干后得到到卡培他滨中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷329.1g，总摩尔收率95.8％，产品纯度99.70％。其氢谱数据与实施例1相同。
实施例4
参照中国专利申请CN102924548A中实施例的方法，制备得到两批2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷，编号为141201和141202，参照美国专利申请US20080303991的方法制得两批2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷，编号141203和141204，结合实施例1-3，以HPLC法测各批次的纯度和α异构体的比例，如下表所示：
序号 批次 纯度 α异构体比例
1 实施例1 99.60％ 0.12％
2 实施例2 99.65％ 0.10％
3 实施例3 99.70％ 0.08％
4 141201批 93.50％ 1.05％
5 141202批 93.82％ 1.12％
6 141203批 94.52％ 1.50％
7 141204批 94.45％ 1.46％
HPLC法检测纯度的条件与方法：
检测波长：250nm；
检测柱：C18填充的不锈钢柱；
流速：1.0ml/min。
流动相：以甲醇：0.1％冰醋酸：乙腈＝35：60：5为流动相A，以甲醇：0.1％冰醋酸：乙腈＝80：15：5为流动相B，线性梯度洗脱；以流动相A：流动相B＝50:50为稀释剂。
供试品溶液的配制：取本品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加稀释剂适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
测定步骤：分别注入等体积(20ul)的空白溶液、供试品溶液，记录供试品图谱，运行时间60分钟，扣除空白，用面积归一化法计算卡培他滨中间体的色谱纯度和最大单杂。
由表1可知，由本申请的方法制备的中间体的纯度显著高于通过现有技术制备的中间体的纯度。

Claims (10)

1.一种卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤：
1)、将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，反应，静置分层，取有机层干燥，得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；
2)、将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤1)所得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，滴加路易斯酸，加毕，反应2-10小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用C1-C6烷醇与水的混合液析晶，过滤，即得卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷。
2.一种卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤：
1)将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下控温5-10℃，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，保温反应1.0-1.5小时，静置分层，取有机层干燥，得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；
2)将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤1)所得的(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，控温0-10℃滴加路易斯酸，加毕，升温到30-40℃保温反应3-5小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应2小时，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用C1-C6烷醇与水的混合液析晶2-3小时，过滤，即得卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞苷。
3.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、或三乙胺，优选地选自碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠。
4.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、或聚乙二醇，优选地，为四丁基溴化铵。
5.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述路易斯酸选自三氯化铝、四氯化锡、或三氟化硼乙醚，优选地，为三氯化铝。
6.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠，优选地，为碳酸氢钠。
7.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述C1-C6烷醇选自甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇，优选地，为甲醇。
8.根据权利要求1或2的合成方法，其中，步骤1)中，5-氟胞嘧啶与氯仿投料的质量比为1:5-10，优选地，为1:6-8。
9.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述无机碱和水的重量比为2.5-3:1。
10.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述C1-C6烷醇与水的混合液中的C1-C6烷醇与水的体积比为1:3.5-5。
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