CN101812104A - 一种合成卡培他滨连续操作的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成卡培他滨操作的新方法，其特征在于从5-氟胞嘧啶起，经酰化、缩合和水解合成卡培他滨。这样的反应顺序更合理。三步连续操作，操作简化、收率高、成本低、污染少。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体是关于一种合成卡培他滨连续操作的新方法。
背景技术
重要抗癌药卡培他滨有几种合成方法，其中最常用的是以5-氟胞嘧啶为起始原料的方法，按反应顺序的不同，这种方法又分为二种：
方法一：
参考文献：US 5742949
US 2005 137392
WO 2008 145403
US 2009 209754
由于1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖的价格远高于其它原料，这种方法第一步就用1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖，因而消耗较高，成本增加，这是这种方法的缺点。
方法二：
参考文献
WO 2005 080351
WO 2009 071726
这种方法第二步才用1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖，用量减少，比方法一合理。但文献中三步反应分别操作，要经过二个中间体的分离，损失较大，收率较低，操作较繁琐，溶剂用量大，蒸馏回收次数多，成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是一种以5-氟胞嘧啶为原料的合成卡培他滨一锅连续操作的新方法，反应为：
这种方法的优点是反应顺序更合理，因为1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖价格高于其它原料，不在第一步而在第二步用1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖可降低成本。这种方法的另一优点是一锅连续操作，不分离中间体，操作简化，溶剂减少，溶剂蒸馏回收也减少，减少了中间体损失，提高了收率，从而进一步降低成本。
这种方法的第一步反应是5-氟胞嘧啶与氯甲酸正戊酯的氨基酰化反应，二者摩尔比为1∶1.0～1.5，最佳为1∶1.2～1.3；反应需加碱，为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种，碱与5-氟胞嘧啶的摩尔比为1∶1.0～1.5，最佳为1∶1.0～1.2；反应用溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，溶剂与5-氟胞嘧啶的投料比为1～10∶1(V/W)，最佳为2～5∶1(V/W)，反应温度为-5～25℃。
这种方法的第二步反应是第一步产物与1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖的缩合反应，5-氟胞嘧啶与1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖的摩尔比为1∶0.8～1.0，最佳为1∶0.9；反应要用六甲基二硅氮烷，它与5-氟胞嘧啶的摩尔比为0.5∶1；还要用无水四氯化锡，它与5-氟胞嘧啶的摩尔比为1～1.5∶1，最佳为1.2∶1。反应溶剂先为甲苯，甲苯与5-氟胞嘧啶配比为2～5∶1(V/W)，最佳为3～4∶1(V/W)，还要用二氯甲烷或二氯乙烷，其与5-氟胞嘧啶配比为10～15∶1(V/W)，最佳为12～13∶1(V/W)。这步反应先是上一步产物加六甲基二硅氮烷和甲苯回流数小时，蒸干甲苯，再加二氯甲烷或二氯乙烷、1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖和无水四氯化锡反应，反应温度为-5～0℃。
这种方法第三步为水解反应，直接用第二步反应产物的二氯甲烷或二氯乙烷溶液。水解需加碱，为氢氧化钠或氨水，碱与5-氟胞嘧啶摩尔比为1～5∶1，最佳为2～3∶1；还要加醇，为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，醇与5-氟胞嘧啶配比为1～10∶1(V/W)，最佳为2～5∶1(V/W)；也要加水，水与5-氟胞嘧啶配比为5～20∶1(V/W)，最佳为5～10∶1(V/W)，反应温度为-20～20℃，最佳为-10～0℃。
三步反应总收率(以5-氟胞嘧啶计)为70～80％。
上述反应完成后得到卡培他滨粗品，用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品。
具体实施方式
例1：
5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯甲烷100mL，搅拌溶解。加吡啶30mL(29.1g，0.37mol)，冷却到-5℃，滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g，0.37mol)在50mL二氯甲烷中的溶液，滴加时温度在-5～0℃，滴完后室温搅拌4小时。加水100mL，搅拌30分钟，分出有机层，水层用100mL二氯甲烷提取，合并有机层，用100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥。
蒸去二氯甲烷，残留物加150mL甲苯，六甲基二硅氮烷32mL(24.3g，0.15mol)，搅拌加热回流至全部溶解。在65℃减压蒸干，加入二氯甲烷500mL、1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖70.0g(0.27mol)，冷却到-5℃，滴加无水四氯化锡38mL(84.4g，0.32mol)，滴加温度为-5～0℃，滴完后室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠150g，冰冷下慢慢滴入50mL水，室温搅拌3小时。滤去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗(150mL×2)，滤液和洗液合并分去水层，有机层用4％碳酸氢钠洗(150mL×2)，再150mL水洗。
上述二氯甲烷溶液加甲醇100mL，冷却到-10℃，滴加1M氢氧化钠溶液600mL，滴加温度为-10-0℃，滴毕再冷却搅拌半小时。冷却下滴入浓盐酸调pH为5～6。分去水层，有机层100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得卡培他滨粗品。用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品80.0g，总收率74.2％(以5-氟胞嘧啶计)。mp：110-20℃。
1HNMR(DMSO-d6)：0.88(3H，t)，1.30～1.37(7H，m)，1.58～1.63(2H，m)，3.68(1H，dd)，3.89(1H，dd)，4.08(3H，m)，5.01(1H，d)，5.37(1H，d)，5.67(1H，d)，8.00(1H，s，br)，10.49(1H，s，br)。
例2：
5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯乙烷100mL，搅拌溶解。加吡啶30mL(29.1g，0.37mol)，冷却到-5℃，滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g，0.37mol)在50mL二氯乙烷中的溶液，滴加时温度在-5～0℃，滴完后室温搅拌4小时。加水100mL，搅拌30分钟，分出有机层，水层用100mL二氯乙烷提取，合并有机层，用100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥。
蒸去二氯乙烷，残留物加150mL甲苯，六甲基二硅氮烷32mL(24.3g，0.15mol)，搅拌加热回流至全部溶解。在65℃减压蒸干，加入二氯乙烷500mL、1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖70.0g(0.27mol)，冷却到-5℃，滴加无水四氯化锡38mL(84.4g，0.32mol)，滴加温度为-5～0℃，滴完后室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠150g，冰冷下慢慢滴入50mL水，室温搅拌3小时。滤去不溶物，滤饼用二氯乙烷洗(150mL×2)，滤液和洗液合并分去水层，有机层用4％碳酸氢钠洗(150mL×2)，再150mL水洗。
上述二氯乙烷溶液加甲醇100mL，冷却到-10℃，滴加1M氢氧化钠溶液600mL，滴加温度为-10-0℃，滴毕再冷却搅拌半小时。冷却下滴入浓盐酸调pH为5～6。分去水层，有机层100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得卡培他滨粗品。用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品78g，总收率72.4％(以5-氟胞嘧啶计)。
例3：
5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯甲烷100mL，搅拌溶解。加吡啶30mL(29.1g，0.37mol)，冷却到-5℃，滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g，0.37mol)在50mL二氯甲烷中的溶液，滴加时温度在-5～0℃，滴完后室温搅拌4小时。加水100mL，搅拌30分钟，分出有机层，水层用100mL二氯甲烷提取，合并有机层，用100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥。
蒸去二氯甲烷，残留物加150mL甲苯，六甲基二硅氮烷32mL(24.3g，0.15mol)，搅拌加热回流至全部溶解。在65℃减压蒸干，加入二氯甲烷500mL、1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖70.0g(0.27mol)，冷却到-5℃，滴加无水四氯化锡38mL(84.4g，0.32mol)，滴加温度为-5～0℃，滴完后室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠150g，冰冷下慢慢滴入50mL水，室温搅拌3小时。滤去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗(150mL×2)，滤液和洗液合并分去水层，有机层用4％碳酸氢钠洗(150mL×2)，再150mL水洗。
上述二氯甲烷溶液加甲醇100mL，冷却到-10℃，滴加25％氨水100mL和水500mL组成的溶液，滴加温度为-10-0℃，滴毕再冷却搅拌半小时。冷却下滴入浓盐酸调pH为5～6。分去水层，有机层100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得卡培他滨粗品。用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品82.0g，总收率76.1％(以5-氟胞嘧啶计)。
例4：
5-氟胞嘧啶38.7g(0.3mol)加二氯甲烷100mL，搅拌溶解。加吡啶30mL(29.1g，0.37mol)，冷却到-5℃，滴加氯甲酸正戊酯55mL(55g，0.37mol)在50mL二氯甲烷中的溶液，滴加时温度在-5～0℃，滴完后室温搅拌4小时。加水100mL，搅拌30分钟，分出有机层，水层用100mL二氯甲烷提取，合并有机层，用100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥。
蒸去二氯甲烷，残留物加150mL甲苯，六甲基二硅氮烷32mL(24.3g，0.15mol)，搅拌加热回流至全部溶解。在65℃减压蒸干，加入二氯甲烷500mL、1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖70.0g(0.27mol)，冷却到-5℃，滴加无水四氯化锡38mL(84.4g，0.32mol)，滴加温度为-5～0℃，滴完后室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠150g，冰冷下慢慢滴入50mL水，室温搅拌3小时。滤去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗(150mL×2)，滤液和洗液合并分去水层，有机层用4％碳酸氢钠洗(150mL×2)，再150mL水洗。
上述二氯甲烷溶液加乙醇100mL，冷却到-10℃，滴加1M氢氧化钠溶液600mL，滴加温度为-10-0℃，滴毕再冷却搅拌半小时。冷却下滴入浓盐酸调pH为5～6。分去水层，有机层100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得卡培他滨粗品。用乙酸乙酯重结晶得卡培他滨精制品77.0g，总收率71.4％(以5-氟胞嘧啶计)。
Claims (5)
1.一种合成卡培他滨连续操作的新方法，其特征在于由5-氟胞嘧啶起，先与氯甲酸正戊酯反应，再与1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖反应，最后水解。三步反应一锅连续操作，不分离中间体，从而简化了操作，降低了消耗和成本。
2.根据权利要求1，一种合成卡培他滨连续操作的新方法，其特征在于如下反应顺序：
3.根据权利要求2，一种合成卡培他滨连续操作的新方法，其特征在于由5-氟胞嘧啶起，首先与氯甲酸正戊酯反应，反应时要加碱和溶剂，所用的碱是吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺，所用的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷，反应温度为-20-25℃。
4.根据权利要求2，一种合成卡培他滨连续操作的新方法，其特征在于第二步为缩合反应，缩合反应要用六甲基二硅氮烷和无水四氯化锡，所用溶剂先为甲苯，然后再使用二氯甲烷或二氯乙烷，反应温度为0-25℃。
5.根据权利要求2，一种合成卡培他滨连续操作的新方法，其特征在于第三步反应是水解，水解时不蒸去第二步反应结束时存在的溶剂。水解要用碱，所用碱为氢氧化钠、氨水。水解另加溶剂为醇和水，所用醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，水解温度为-10-25℃。
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