CN107365333A - 一种卡培他滨中间体的合成方法 - Google Patents

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周吴
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Abstract

本发明公开了一种卡培他滨中间体的合成方法，具体地，本发明提供了1‑甲基‑5‑脱氧‑2,3‑O‑异亚丙基‑β‑D‑呋喃核糖苷的合成方法，所述方法包括步骤：在N,N‑二甲基乙酰胺中，在硼类还原剂存在下，用1‑甲氧基‑2,3‑O‑异亚丙基‑5‑O‑对甲苯磺酰基‑β‑D‑呋喃核糖苷进行还原反应，制得1‑甲基‑5‑脱氧‑2,3‑O‑异亚丙基‑β‑D‑呋喃核糖苷。本发明具有反应条件温和、收率高，使用的反应溶剂易于回收，可循环利用，且环境友好，适合工业化生产。

Description

一种卡培他滨中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物卡培他滨中间体的合成方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)是瑞士罗氏公司研制的5-氟尿嘧啶(5-FU)前体药物。1998年首次在瑞士上市。1998年9月获美国FDA批准，临床用于治疗对紫杉醇(paclitaxel)和多柔比星(adriamycin)等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，2003年4月以相同适应症在日本上市。2001年，经FDA批准用于治疗转移性结肠直肠癌。
5-脱氧-D-呋喃核糖是卡培他滨关键中间体，其结构如下：
目前生产5-脱氧-D-呋喃核糖的方法主要是Carbohydrate Research 338(4),303,2003公开报道的方法：D-核糖(2)在甲醇中与丙酮进行缩酮化反应制得1-甲基-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖苷(3)。(3)在吡啶中用对甲苯磺酰氯酯化制得1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷(4)。(4)经NaBH4还原制得1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖苷(5)。然后(5)经硫酸水解制得5-脱氧-D-呋喃核糖(1)。
该方法在第三步还原反应中使用二甲亚砜为反应溶剂，但是二甲亚砜在此还原反应中容易被还原成二甲硫醚，而二甲硫醚有恶臭味，不适合工业化的环保型生产。
CN101863931中对此步反应进行了改进：用N-甲基吡咯烷酮取代了二甲亚砜，但是N-甲基吡咯烷酮沸点高，高达203℃，工业上不容易回收。而且此步反应温度是80～95℃，而实际操作中，当反应温度升至80℃后，反应会不可控制，导致内温快速上升至120℃，并伴有大量气泡产生，从而导致反应釜冲料，非常不安全。
因此，亟需找到一种溶剂易回收，环境友好，操作安全的合成5-脱氧-D-呋喃核糖的方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种生产成本低，有利于环保型工业化生产，且能安全高效地制备1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷的合成方法。
本发明的第一方面，提供了一种1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷的合成方法，所述方法包括步骤：
在N,N-二甲基乙酰胺中，在硼类还原剂存在下，用1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷进行还原反应，制得1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷。
在另一优选例中，所述的反应温度为70-100℃，优选为80-90℃。
在另一优选例中，所述的反应时间为5-15小时，优选为8-10小时。
在另一优选例中，所述的硼类还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与N,N-二甲基乙酰胺重量体积比为1:1～5。
在另一优选例中，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与N,N-二甲基乙酰胺重量体积比为1:1～3。
在另一优选例中，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与硼类还原剂摩尔比为1:1～2。
在另一优选例中，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与硼类还原剂摩尔比为1:1～1.5。
在另一优选例中，所述的还原反应在叔胺缚酸剂存在下进行。
在另一优选例中，所述的还原反应在三乙胺缚酸剂存在下进行。
在另一优选例中，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与所述的缚酸剂的摩尔比为1:1～2。
在另一优选例中，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与所述的缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过长期而深入的研究，尝试了多种有机溶剂，观察到用N,N-二甲基乙酰胺(DMA)作为将1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷(化合物4)还原成1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷(化合物5)的反应溶剂时，在升温过程中，反应体系内温变化平稳，没有骤然激烈反应的现象发生，为安全生产提供强力保障，而且DMA沸点较低，容易回收。尤其令人惊喜地是，相比现有技术，采用DMA作溶剂，溶剂用量大大减少，还可以减少硼类还原剂的用量，甚至可以减少一半，此外还可以提高此步反应的摩尔收率。基于上述发现，发明人完成了本发明。
1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷的合成
本发明公开了一种1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷的合成方法，具体地，所述的方法包括步骤：
硼类还原剂的存在下，1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷在N,N-二甲基乙酰胺中经还原反应制得1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷。
所述的硼类还原剂没有特别的限制，可以为硼氢化钠或硼氢化钾。
优选地，在该反应中，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与N,N-二甲基乙酰胺重量体积比为为1:1～5(g/ml)，优选1:1～3(g/ml)。
所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与硼类还原剂的投料比没有特别的限制，优选地，摩尔比为1:1～2，更优选1:1～1.5。
在另一优选例中，所述的还原反应中添加缚酸剂，所述的缚酸剂一般为叔胺，优选三乙胺。所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与三乙胺摩尔比优选为1:1～2，更优选为1:1～1.5。
本发明使用N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂合成1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷，存在显著的优势，主要包括：
(1)N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂在较高温度的还原反应中，反应进程温和；
(2)N,N-二甲基乙酰胺沸点低，易于回收，可循环利用，且没有异味；
(3)溶剂用量少，同时减少硼类还原剂的用量，而且反应收率高(可以提高至90％以上)。非常适合工业化大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷(80.0g，0.22mol)，N,N-二甲基乙酰胺85ml，硼氢化钠(8.4g，0.22mol)，三乙胺(31ml，0.22mol)。升温至80-85℃，在此温度下保温反应8小时，TLC监控反应完全。降温至室温，在冰水浴下滴加10％盐酸(120mL)。用石油醚进行萃取(3*100ml)，合并石油醚相，用水洗涤，石油醚相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到无色透明液体38.4g(收率91.4％)，GC含量98.1％。
实施例2
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷(80.0g，0.22mol)，N,N-二甲基乙酰胺100ml，硼氢化钠(10.0g，0.26mol)，二异丙基乙胺(37ml，0.22mol)。升温至85-90℃，在此温度下保温反应10小时，TLC监控反应完全。降温至室温，在冰水浴下滴加10％盐酸(120mL)。用石油醚进行萃取(3*100ml)，合并石油醚相，用水洗涤，石油醚相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到无色透明液体37.9g(收率90.2％)，GC含量99.3％。
实施例3
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷(80.0g，0.22mol)，N,N-二甲基乙酰胺120ml，硼氢化钠(12.6g，0.33mol)，三乙胺(46ml，0.33mol)。升温至85-90℃，在此温度下保温反应10小时，TLC监控反应完全。降温至室温，在冰水浴下滴加10％盐酸(160mL)。用甲苯进行萃取(3*100ml)，合并甲苯相，用水洗涤，甲苯用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到无色透明液体39.2g(收率93.3％)，GC含量97.5％。
对照例
氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷(8.0g，0.022mol)，N-甲基吡咯烷酮50ml，硼氢化钠(1.7g，0.045mol)。升温至80℃，反应开始剧烈，内温快速升至120℃，并伴有大量气泡产生，导致冲料。用水浴降温至80-85℃，在此温度下保温反应8小时，TLC监控反应完全。降温至室温，在冰水浴下滴加10％盐酸(120mL)。用石油醚进行萃取(3*100ml)，合并石油醚相，用水洗涤，石油醚相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到无色透明液体3.49g(收率83.1％)，GC含量98.6％。
由此可见，在1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷的还原反应中，当换用N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂时，还原反应的产率存在显著的提升。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷的合成方法，其特征在于，包括步骤：
在N,N-二甲基乙酰胺中，在硼类还原剂存在下，用1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷进行还原反应，制得1-甲基-5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖苷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的硼类还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾，或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与N,N-二甲基乙酰胺重量体积比为1:1～5。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与N,N-二甲基乙酰胺重量体积比为1:1～3。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与硼类还原剂摩尔比为1:1～2。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与硼类还原剂摩尔比为1:1～1.5。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的还原反应在叔胺缚酸剂存在下进行。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的还原反应在三乙胺缚酸剂存在下进行。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与所述的缚酸剂的摩尔比为1:1～2。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的1-甲氧基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-β-D-呋喃核糖苷与所述的缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5。
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