CZ377597A3 - Inositolglykany s insulinu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents
Inositolglykany s insulinu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ377597A3 CZ377597A3 CZ973775A CZ377597A CZ377597A3 CZ 377597 A3 CZ377597 A3 CZ 377597A3 CZ 973775 A CZ973775 A CZ 973775A CZ 377597 A CZ377597 A CZ 377597A CZ 377597 A3 CZ377597 A3 CZ 377597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- inositol
- compound
- alkyl
- formula
- residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/04—Disaccharides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká inositolglykanů s insulinu podobným účinkem, které jsou vhodné pro ošetření diabetes mellitus, způsobu jejich výroby, jejich použití a farmaceutických prostředků, tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že metabolický účinek insulinu je způsoben také tvorbou nízkomolekulárních sloučenin, které mají také insulinu podobný účinek (US 4 446 064) . Byla již navržena řada inositolglykanových sloučenin, které vykazují insulinu podobný účinek (VO 96/14075, JR 6/293790, JP 4/120089) .
Diabetes typ II , ne na insulinu závislé diabetes, se vyskytuje s insulinovou resistencí periferních tkání, jako je svalová tkáň nebo tuková tkáň. Tím redukované zhodnocení glukosy je způsobeno chybějící insulinovou stimulací transportu glukosy a následujících metabolických procesů.
Podstata vynálezu
Při snaze nalézt další účinné sloučeniny s insulinu podobným účinkem bylo nyní zjištěno, že sloučeniny podle t
předloženého vynálezu vykazují in vitro insulinu podobný účinek, mají dobrou sérovou stabilitu a vykazují také na insulin resistentní tkáně insulinu podobný účinek a jsou tedy vhodné pro ošetření diabetes mellitus.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou inositolglykany s insulinu podobným účinkem obecného vzorce I
A - Z - R (I), a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I , přičemž
A značí zbytek
1) H-P(O)(OH)-,
2) H-P(S)(OH)-,
3) HO-P(S)(OH)-,
4) HS-P(S)(OH)-,
5) (C^-C*)-alkyl-P(O)(OH)-,
6) (C-L-C^-alkyl-PfSHOH)-,.
7) SCO^OR1)-,
8) S(O)(ORX)-,
9) NH2-C(O)-,
10) R^N-,
11) δΨΝ-φ,ΜΉ-,
12) RX0-S02-NH- ,
13) (C1-C4)-alkyl-S02-,
14) (Cj-C4)-alkyl-S(O)- nebo
15) RX-S- , přičemž R a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato3 ·» ··*« značí
1) 2 až 6 zbytků cukrů nebo
2) 2 až 6 zbytků cukrů, jednou až šestkrát nezávisle na sobě substituovaných
2.1 methylovou skupinou,
2.2 cukerným zbytkem,
2.3. dicukerným zbytkem
2.4. -SO2-0H,
2.5. -C(0)-NR^R2,
2.6. -C(0) - (C-£-C4)-alkylovou skupinou . 2.7., -P(O)(H)OH,
2.8. -P(O)(OH>2,
2.9. -P(S)(H)OH,
2.10. -P(S)(OH)2,
2.11. -P(S)(SH)(OH),
2.12. -P(0)(OH)-0-CH2-CH2NR1R2 nebo
2.13 je glykosidická vazba mezi dvěma až šesti cukernými zbytky jednou až šestkrát nahrazena skupinami -CH2- nebo -S- ;
2 přičemž R a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a
R značí
1) inositol,
2) inositolfosfát,
3) inositolthiofosfát,
4) inositolcyklofosfát,
5) inositolcyklothiofosfát,
6) zbytek ze skupiny definované pod R2) až 5) , jednou nebo dvakrát nezávisle na sobě substituovaný .4 .r
Λ 4
4
4 4 • 4
6.1 fosfátem nebo
6.2 thiofosfátem,
7) zbytek ze skupiny definované pod R2) až nou substituovaný
7.1 cyklofosfátovým zbytkem nebo
7.2 cyklothiofosfátovým zbytkem, nebo
8) inositol, přičemž dvě sousedící OH-skupiny jsou substituované
8.1 skupinou -CH2-SO2-NH- .
5) , jedVýhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
1) H-P(O)(OH)- ,
2) S (0)2(0^)- nebo
3) NH2-C(0) , značí
1) 2 až
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
2) 2 až
Z 1.1 až 1.8 sobě
2.1
2.2
2.3 glukonovou, galaktonovou, mannonovou, zbytků cukrů ze skupiny zahrnující mannosu, glukosu, kyselinu kyselinu kyselinu cukry původem z glukosaminu, fruktosu nebo galaktosu, nebo zbytků cukrů ze skupiny definované pod , jednou až šestkrát nezávisle na substituovaných methylovou skupinou, mannosou, cukry původem z glukosaminu, ·· ·**« • . · · . :
···· · ........ ;
2.4 dimannosou nebo
2.5 mannoso-glukosaminem a glykosídická vazba obou cukrů mannosy a glukosaminu leží mezi C-atomy 1-3 , 1-2 nebo 1-6 obou cukrů a
R značí
1) inositol,
2) inositolfosfát,
3) inositolthiofosfát,
4) inositolcyklothiofosfát nebo
5) inositolcyklofosfát .
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí H-P(O)(OH)~ ,
Z značí
1) 2 až 4 zbytky cukrů ze skupiny zahrnující
1.1 mannosu nebo
1.2 cukry původem z glukosaminu, nebo
2) 2 až 4 zbytky cukrů ze skupiny definované pod
Z 1.1 až 1.2 , jednou substituovaných mannosou a
R značí
1) inositol,
2) inositolfosfát nebo
3) inositolcyklofosfát .
Pod pojmem Zbytky cukrů se rozumí sloučeniny, které jsou odvozené od aldos a ketos se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které mohou patřit k D- nebo L-řade. K tomu patří také amínocukry nebo uronové kyseliny. Jako příklady je možno ·* ««·« uvést glukosu, mannosu, fruktosu, galaktosu, ribosu, erythrosu, glycerolaldehyd, sedoheptulosu, glukosamin, galaktosamin, kyselinu glukuronovou, kyselinu galakturonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu galaktonovou nebo kyselinu mannonovou.
Pod pojmem dicukry se rozumí sacharidy, které sestávají ze dvou cukerných jednotek. Trisacharidy, tetrasacharidy, pentasacharidy nebo hexasacharidy vznikají acetalovou vazbou 3 až 6 cukrů, vazby se mohou při tom vyskytovat v a- nebo β-formě. Vazby mezi cukry jsou výhodně přes uhlíkový atom 1 a uhlíkový atom 6 , uhlíkový atom 1 a uhlíkový atom 2 a uhlíkový atom 1 a uhlíkový atom 4 odpovídajícího cukru. Výhodná je α-forma vazby mezi cukry.
Vazba A na Z je provedena například přes některý z kyslíkových atomů Z nebo přes některý z uhlíkových atomů Z , výhodně přes uhlíkový atom CH2-skupiny Z . Vazba zbytků A 10) až 12) se provádí výhodně přes uhlíkový atom Z , ostatní vazby A se provádějí výhodně přes kyslíkový atom Z .
Vazba R na Z se provádí analogicky jako u vazeb di-, tri-, tetra-, penta- a hexasacharidů. Dále může být vazba R na Z nahrazena jednou nebo několikrát -CH2nebo -S- .
Když je cukr substituovaný, potom se provádí substituce výhodně na vodíkovém atomu hydroxylové skupiny cukru.
Pod pojmem insulinresistentní tkáň se rozumí například tukové buňky krys, které již nemají žádný insulinový recep7 . ·· *··«
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat jednu nebo několik fosfátových skupin, které také ještě mohou být derivátisovány fosfátovými ochrannými skupinami. Fosfátové ochranné skupiny jsou například fenylová skupina, benzylová skupina nebo hydroxypropylnitrilová skupina (Houben Veyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 12/1 nebo Band 12/2 ; Teilheimer, Synthetic Methods of Organic Chemistry, Vol 45) .
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumí obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli. Takovéto soli se například u sloučenin obecného vzorce I , které obsahují kyselé skupiny, například fosfáty nebo sírany, tvoří s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík,, draslík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je například triethylamin a tris-(2-hydroxy-eth.yl)-amin. Sloučeniny obecného vzorce I , které obsahují basické skupiny, například aminoskupiny, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny, ve kterých se ve stejném počtu vyskytují basické a kyselé skupiny, tvoří vnitřní soli a nejsou odkázány na třetí komponentě soli..
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se inositolglykan postupně vystaví z chráněných před8 stupňů cukru a inositolu, potom se připojí zbytek A a ze získané sloučeniny se odštěpí jedna nebo více temporárních ochranných skupin, zavedených pro ochranu jiných funkcí a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svojí fyziologicky přijatelnou sůl.
Syntesa disacharidů a vícenásobných sacharidů se provádí pomocí o sobě známých způsobů (H. Paulsen, Angew. Chem. Int. Ed. 21 (1962), str. 155) . Výhodně se použije trichloracetimidátová metoda pro syntesu oligosacharidů (R.R. Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. 25 (1986) 212-235 ; T. Ogawa, Tetrahedron Lett. 31 (1990) 2439-2442) .
Syntesa fosfátů se provádí za pomoci H-fosfátu a fosforamiditové metody (V. Bannwath a kol. , Helvetica Chetniča Acta, 70 (1987), str. 175-186 ; L. A. Slotin, Synthesis (1977), str. 737-752) .
Pro hydroxylové skupiny cukrů přicházejí v úvahu v podstatě následující ochranné skupiny : benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terč.-butyldimethylsilylová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo isopropylidenová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli slouží v první řadě jako účinné látky pro farmaceutické přípravky pro ošetření diabetes mellitus nebo diabetes, nezávislém na insulinu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy také farmaceutické přípravky, které še vyznačují obsahem alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo alespoň některé z je··· e • · Z I · ··· · ·♦··· · · · · · · · · · # jich fyziologicky přijatelných solí v rozpuštěné, amorfní a/nebo krystalické formě, výhodně v amorfní a/nebo krystalické formě.
Farmaceutické přípravky jsou výhodně roztoky nebo suspense pro injekční účely s hodnotou pH asi 3,0 až 9,0, výhodně asi 5,0 až 8,5 , které obsahují vhodné isotonické činidlo, vhodné konservační činidlo a popřípadě vhodný pufr, jakož i popřípadě také depotprincip, vše ve sterilním vodném roztoku nebo suspensi. Doplněk obsahu součástí přípravku tvoří kromě účinné látky ještě nosič. Vhodná isotonická činidla jsou například glycerol, glukosa, mannitol, chlorid sodný, sloučeniny vápníku nebo hořčíku, jakož i například chlorid vápenatý nebo chlorid hořečnatý. Vhodná konservační činidla jsou například fenol, m-kresol, benzylalkohol a/nébo estery kyseliny p-hydroxybenzoové.
Jako pufrovací látky, obzvláště pro nastavení hodnoty pH na asi 5,0 až 8,5 , je možno použít například octan sodný, citrát sodný nebo fosforečnan sodný. Kromě toho jsou pro nastavení hodnoty pH vhodné také fyziologicky přijatelné zředěné kyseliny (typicky kyselina chlorovodíková) , popřípadě louhy (typicky hydroxid sodný) .
Za účelem variace profilu účinku přípravků podle předloženého vynálezu je možno také přidat také modifikované (viz EP-B 132 769 a EP-B 132 770) a/nebo nemodifikované insuliny, výhodně hovězí, vepřový nebo lidský insulin, obzvláště lidský insulin.
Farmaceutické přípravky se vyrobí tak, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl, popřípadě společně s modifikovaným a/nebo • · ···· « ♦ ···♦ » • ·** ·· nemodifikovaným insulinem nebo jeho derivátem, s fyziologicky neškodným nosičem a popřípadě s vhodnými přídavnými a pomocnými látkami, převede na vhodnou aplikační formu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn pomoci následujících příkladů provedení.
Příklad 1
Výroba sloučeniny B
Průběh syntesy je znázorněn pomocí schéma na konci příkladu 1
Syntesa sloučeniny 3 g (94 mmol) sloučeniny 1 (T. G. Mayer, B.
Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994), 2289-2293) a 21,2 g (42,4 mmol) sloučeniny 2 (A. Termín, R.R.
Schmidt, Líebigs Ann. Chem. (1989), 789-795) se rozpustí ve 200 ml vysušeného methylenchlorídu a 400 ml vysušeného n-heptanu. Po přídavku 70 g vysušeného molekulárního síta (0,4 nm) se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 5 ml 0,05 M kyseliny trimethylsilyl-trifluormethansulfonové v methylenchlorídu (v následujících předpisech označováno jako roztok katalysátoru) .Po 15 minutách se přidá 300 ml směsi n-heptan/ ethylester kyseliny octové (1 : 1) a přefiltruje se přes silikagel. Zbytek na filtru se promyje směsí n-heptan/ ethylester kyseliny octové (1 : 1) a potom se zahustí. Po ·· «···
čištění pomocí mžikové chromatografie se získá 41,0 g (99 %) sloučeniny 3 ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1) , R^ = 0,6, MS: (M + Li)+ = 981,1 , vypočteno C^^Hg-yN^O^^Si , M = 974,21] .
Syntesa imidátu 4 g (42,0 mmol) sloučeniny 3 se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a 9 ml kyseliny octové. Po přídavku 70 ml 1 M roztoku TBAF/THF se nechá reakční směs stát po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Kyselina octová se potom vymražením (16 hodin při teplotě -30 °C) odstraní a získaný filtrát se potom po zahuštění čistí pomocí mžikové chrornátografie. Výtěžek činí 34,1 g (94 %) chráněné sloučeniny. Tato se rozpustí ve 300 ml vysušeného methylenchloridu a po přídavku 50 ml trichloracetonitrilu a 20 g uhličitanu draselného se nechá reakční směs míchat po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje přes silikagel, promyje se směsi n-heptan/ethylester kyselí-, ny octové (1:1) a zahustí se. Surový výtěžek činí
42,1 g [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1), Rf = 0,5 , ^H-NMR (CDCI3): charakteristické signály pro imidát; σ = 8,78, pro NH a 5,63pro anomery (0-imidát)] .
Syntesa trisacharidu 6
33,2 g (33,0 mmol) sloučeniny 4 a 13,3 g (25,0 mmol) sloučeniny 5 (R. Aneja, S. G. Aneja, A. Parra, Te- trahedron, Asymetry 6 (1995) 17-18 ; C. J. J. Elie, R. Verduyn, C. E. Dreef, D. M. Braunts, G. A. van der Marel, J. H. van Boom, Tetrahedron, 46 (1990) 8243-8254) se rozpustí ve 120 ml vysušeného methylenchloridu a 360 ml vysušeného n-heptanu a po přídavku 100 g molekulárního síta se reak• w ·«·« ční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti.
Potom se pod argonovou atmosférou ochladí na teplotu -20 °C a smísí se se 20 ml roztoku katalysátoru. Po 30 minutách se nechá přejít na teplotu místnosti. Pro zpracování se reakční směs přefiltruje, zbytek na filtru se promyje směsí n-heptanu a ethylesteru kyseliny octové (1:1), filtrát se zahustí a surový produkt (46,2 g) se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu. Po přídavku 400 ml methylalkoholu a 15 ml 1 M roztoku methylátu sodného v methylalkoholu se reakční směs nechá stát po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom smísí s 1 ml vody a zahustí se. Získaná olej ovitá kapalina se rozpustí v 50 ml ethylesteru kyseliny octové, zředí se 200 ml směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové (1:1) a přefiltruje se přes silikagel.
Po zahuštění se získaný zbytek čistí pomocí mžikové chromatografíe. Výtěžek činí 32,5 g (97 %) bílé pánovité látky jako směs anomerů [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2:1) , R^ = 0,5 , MS: (M + Li)+ = 1336,7 , vypočteno CgQHg^N^O-^^ , M = 1330,59] ..
Syntesa trisacharidu 7
Ze směsí anomerů 6 se může lehce chromatografíčky oddělit pouze derivát vzorce 7 . 32,4 g (24,4 mmol) sloučeniny 6 se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a po přídavku 500 ml 0,5 M HCl/MeOH (ze 17,5 ml AcCl v 500 ml MeOH) a 20 ml ethylenglykolu se reakční směs nechá stát po dobu 17 hodin při teplotě místnosti, načež se po zahuštění získaný zbytek čistí pomocí mžikové chromatografié. Získaný produkt (26,9 g, 88 %) se rozpustí ve 300 ml méthylenchloridu, přidá se 3,0 g imidazolu a 4,6 g TBDMSC1 a po 16 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsí n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1) a pře- 13 • · ♦ ·· • · · • · · · · · * ···· * ,,.
v | ·» | • ·· · |
♦ * | • · | • |
• | · | • |
• | • | |
» | • | |
·♦· | • * | ♦ |
filtruje se přes silikagel. Zbyté na filtru se promyje směsí n-heptan/ethylester kyseliny octové (2:1) a filtrát se zahustí. Získaný surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie. Výtěžek činí 21,1 g (72 %) sloučeniny 7 a 6,3 g (22 %) α-produktu [DC: n-heptan/ ethylester kyseliny octové (2:1) , Rf = 0,5 pro sloučeninu 7 a Rf = 0,3 pro α-produkt , MS: (M + Li)+ = 1370,6 , vypočteno ^80^93^3015$^ , M = 1364,71] .
Synthesa trisacharidu 8 .21,2 g (15,5 mmol) sloučeniny 7 se rozpustí v 60 ml methylenchloridu a 180 ml dimethoxypropanu, načež se přidá 250 mg TsOH a reakční směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 2 ml triethylaminu se zahustí a získá se 23,1 g surového produktu. Tento se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 30 ml 1 M roztoku TABF/THF, Po 16 hodinách se směs zahustí a čistí se pomocí mžikové chromatografie, přičemž se získá produkt ve výtěžku 20,0 g (99 %) ve formě bílé pěnovi.té látky [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : : 1) , Rf = 0,4 , MS: (M + Li)+ = 1296,7 , vypočteno C77H83N3°15 ’ M = 1290>511
Syntesa tetrasacharidu 10
20,0 g (15,4 mmol) sloučeniny 8 a 15,0 g (23,5 mmol) sloučeniny 9 (T. G. Mayer, B. Kratzer, R.R. Schmidt,
Angew. Chém. 106 (1.994) 2289-2293) se nechá reagovat analogicky, jako je uvedeno v předpisu pro přípravu sloučeniny 6 , přičemž se získá 20,3 g (76 %·) tetrasacharidu 10 ve formě bílé pěnovité látky [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2:1) , Rf = 0,6 , MS: (M + Li) + = 1770 , *· *··· vypočteno Ci07H115N3°20 , Μ = 1763,09] .
Syntesa pentasacharidu 12
20,3 g (11,8 mmol) sloučeniny 10 a 12,0 g (20,3 mmol) sloučeniny 11 (T.G. Mayer, B. Kratzer, R.R. Schmidt,
Angev. Chem. 106 (1994) 2289-2293) se nechá reagovat analogicky, jako je uvedeno v předpisu pro přípravu sloučeniny 6 , přičemž se získá 19,4 g (80 %) deacylovaného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a smísí se se 3,4 g (50,0 mmol) imidazolu, načež se přidá 6,0 g (40,0 mmol) TBDMSCL a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 5 ml methylalkoholu se směs nechá stát po dobu 10 minut, potom se zředí 200 ml směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové (1:1) a přefiltruje se přes silikagel. Zbytek na filtru se promyje 200 ml směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové (1:1) , filtrát se zahustí a Čistí se pomocí mžikové chromatografie. Výtěžek činí 19,4 g (95 %) sloučeniny 12 ve formě bílé pěnovité látky [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1) , Rf a 0,7 , MS: (M + Li) + = 2226 , vypočteno ^133^^5^^02581 , M = 2219,75] .
Syntesa hexasacharidu 14
19,4 g (8,9 mmol) sloučeniny 12 a 14,0 g (20,0 mmol) sloučeniny 13 (T.G. Mayer, B. Kratzer, R.R. Schmidt,
Angew. Chem. 106 (1994) 2289-2293) se rozpustí ve 100 ml vysušeného methylenchloridu a 300 ml vysušeného n-heptanu a po přídavku 40 g molekulárního síta (0,4 nm) se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 10 ml roztoku katalysátoru a míchá se dalších 15 minut. Pro zpracování se přefiltruje přes silikagel a zby-
15 - | • ’· · * · • 4 * | »4 • • | 44 * | 4» • 4 4 · | * »4* • 4 |
• * | • | • *»· | • | ||
4*4 | *44 | 4 • 4 | • 4 |
tek na filtru se promyje směsí n-heptan/ethylester kyseliny octové (1:1) , načež se filtrát zahustí a získá se 33 g surového produktu. Tento se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a smísí se s 500 ml 0,5 M kyseliny chlorovodíkové v methylalkoholu. Po dvou hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zahustí, načež se několikrát zahustí s methylenchloridem. Získaný meziprodukt se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a smísí se se 3,4 g (50 mmol) imidazolu a 6,0 g (40 mmol) TBDMSC1 . Po 16 hodinách se produkt zpracuje analogicky, jako je uvedenou sloučeniny 12 . Výtěžek činí 20,2 g (85 %) sloučeniny 14 ve formě bílé pénovité látky [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1) , Rf = 0,3 , MS: (M + Li) + = 2669 , vypočteno , M = 2662,26]
Syntesa sloučeniny 15
30,0 g triazolu se rozpustí v 800 ml vysušeného tetrahydrofuranu a při teplotě 10 °C se přikape 13,5 ml fosforoxychloridu, načež se přikape 60 ml triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím vysušeného tetrahydrofuranu a filtrát se přidá k
19,1 g (7,2 mmol) sloučeniny 14 . Tento roztok se zakoncentruje na objem 100 ml , po 15 minutách se zředí 500 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se promyje 100 ml vody. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a zahustí. Po čištění pomocí mžikové chromatografie se získá 19,0 g (97 %) cyklického fosfátového derivátu ve formě bílé pěnovité látky [DC: methylenchlorid/methylalkohol/33% NH^ (100 : 7 : 1) , Rf = 0,3 , MS: (M + 2Li-H)+ = 2737 , vypočteno ^161^174^3θ32^^^ ’ M ~ 2724,22], Cyklický fosfát se
• * · *· | «· · t | |
16 - · * * v · · · | • * ♦ ♦ · · · · | * |
« ·· · »·♦» · ·· · | • · • · · · | I |
rozpustí ve 350 ml tetrahydrofuranu a přidá se 100 ml TBAF (1M v tetrahydrofuranu) . Po 20 hodinách se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie. Výtěžek činí 18,1 g (99 %) sloučeniny 15 ve formě bílé pěnovité látky [DC: methylenchlorid/methylalkohol/33% NH-j (100 : 7 : 1) , = 0,3 (stejně jako edukt) ,
MS: (M + 2Li-H)+ = 2622 , vypočteno £155^62^3032^ · M = 2609,96] .
Syntesa sloučeniny 16 g kyseliny fosforite se čtyřikrát zahustí s pyridinem a potom se vyjme do 200 ml vysušeného pyridinu. Při teplotě 10 °C se přikape 16 ml pivaloylchloridu, reakční směs se nechá stát po dobu 15 minut při teplotě místnosti, načež se do ní vnese 18,1 g (6,9 mmol) sloučeniny 15 . Po jedné hodině se směs zředí 200 ml toluenu a 150 ml směsi methylenchlorid/methylalkohol/33% NHj (30 : 10 : 3) . Po zahuštění se třikrát vydestiluje zbytkový pyridin s toluenem. Získaný zbytek se suspenduje ve 200 ml směsi methylenchlorid/methylalkohol (20 : 1) a nerozpustné součásti se odfiltrují a dvakrát se promyjí 50 ml směsi methylenchlorid/methylalkohol (20 : 1) . Filtrát se zahustí a získaný zbytek se se čistí pomocí mžikové chromatografie, přičemž se získá 16,9 g (91 %) chráněného konečného produktu [DC: methylenchlorid/methylalkohol/33% NH3 (100 : 7 : 1) , Rf = 0,25 , MS: (M + 3Li-2H)+ = 2691 , vypočteno ^155^163^3^34^2 ’ = 2673,94] . Pro odstranění ochranných skupin se kondensuje při teplotě -78 °C 600 ml amoniaku, v něm se rozpustí 4,7 g (204 mmol) sodíku, tento roztok se zředí 300 ml vysušeného tetrahydrofuranu a potom se při teplotě -78 °C pomalu přikape roztok 16,9 g (6,3 mmol) chráněného konečného produktu ve 100 ml vysušeného • · · _ * · ♦ * · * ♦ tetrahydrofuranu. Po 15 minutách reakční doby (modrá barva nesmí zmizet) se reakční směs opatrně smísí s 10 g chloridu amonného. Když modrá varva zmizí, zředí se reakční směs opatrně 100 ml vody a 300 ml methylalkoholu a po promísení se zahustí na objem asi 150 ml . Tento roztok se zředí 2 1 směsi methylenchlorid/methylalkohol/33% NHj (3:3:1) a nanese se na sloupec silikagelu (700 ml silikagelu) , načež se eluuje 3 1 směsi methylenchlorid/methylalkohol/33% NH^ (3 : 3: 2) a potom 3 1 směsi methylenchlorid/methylalkohol/33% NH^ (3 : 3,5 : 3) .. Produkt eluuje, když se potom chromatografuje směsí n-butylalkohol/ ethylalkohol/voda/33% NH^ (2 : 2 : 2 : 1) . Výtěžek činí
5,5 g (78 %) sloučeniny 16 ve formě bílé pevné látky [DC: (2 : 2 : 2 : 1), Rj = 0,4 , MS: (M+H)+ = 1116,6 , vypočteno C36H63NO34P2 ’ M = 1115>83 - 31P-NMR σ = 16,3 PPM pro cyklický fosfát a 7,9 pro H-fosfát.
• *
OTBDMS
OTBDMS
1. TBAF, AcOH
2. CI3CCN, K2CO3
2. NaOMe
1. Dimethoxypropan, TsOH
2. TBAF
* » | 9 | • 9 » · | ||
• 4 | • | b | 91 | • »· · f |
9 9 | 9 | • t | ||
· -* | 9 9 9 | 4 a J |
žij·-* ........
1.
2. NaOMe
3. TBDMSCI, Imidazol
OBn
O BnO
ΒπΟ *
• ·
O^ OH
16-B
Λ A · «I, · · · ··
- · · · ♦·· · • b · · *» ·· · · » «· · ·4 · b
Příklad 2
Sloučeniny A, C, D, E, F, G, Hal se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 . Tabulka 1 ukazuje strukturní vzorce, sumární vzorce a hmotová spektra.
Tabulka 1
Sloučenina sumární vzorec hmotové spektrum (M+H)+ · C36Hs3NOmP2 1116,5
Sloučenina.
sumární hmotové íf ♦
• * «··· » ··· ♦ vzorec spektrum (M+H)+
1116,5 θ36^63^θ34^2
1132,7 ^36^63^θ33^2^
c
hmotové
v v | T, | 5· | -- | ||
·: | • | « · | • | ||
• | ♦ a | »ϊ | * « | • · · | |
• | • | • | • | • | |
···· | •1 | • · · | ··· | « · |
Sloučenina sumární vzorec spektrum (M+H)+
1134,4 θ36^65^θ35Ρ 2
1362,8 ^40Η75Ν3θ40Ρ4
hmotové
Sloučenina sumární vzorec spektrum (M+H)+
1134,4 ^36Η65Νθ35Ρ2
°18Η33Νθ19Ρ2 630,3
G ·»
····
Sloučenina sumární vzorec hmotové spektrum (M+H)+
o
HO
·» 4 · | * * | «4 | «•H | |
• · * | • 4 | • 4 | • 4 | • |
28 -/ .* . | • • | '· • | • 4 4 4 4 ♦ | 4 • |
• * | • | 4 | • | |
• 444 * | • · 4 | 4 4 4 | »· | 4 |
Příklad 3
Farmaceutická účinnost
Biologická aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se stanovuje za pomoci isolovaných tukových buněk z krys.
Preparace tukových buněk z krys se provádí následujícím způsobem :
Bílá tuková tkáň nadvarlete (krysy Vistar, 160 až
180 g, žádné omezení potravy) se štěpí kollagenásou a vzniklé oddělené tukové buňky se oddělí filtrací od nerozštěpené tkáně a promyjí se flotací několikrát pufrem KRH (Krebs-Ringer-Henseleit).
A) Lipogenese
Tento test stanovuje insulinem stimulovatelnou přeměnu glukosy na v toluenu rozpustné produkty (triglyceridy, fosfolipidy, mastné kyseliny), které umožňují transport glukosy a syntesu triglycerid (glycerol-3-P-syntesa, esteriT fikace)/fosfolipid/mastné kyseliny za zahrnutí insulin-signální přenosové kaskády. Při koncentraci glukosy 2,5 mM v testu je esterifikace (a ne glycerol-3-P-syntesa za zahrnutí transportu glukosy) určující pro rychlost stimulace lipogenese.
200 μΐ (3 x 105 buněk/ml) krysích tukových buněk v KRH-pufru se inkubuje se 100 μΐ D-[3-^H]-glukosy (25 mM, 0,4 gCi) za přítomnosti nebo nepřítomnosti insulinu (10 ng/ml) nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného «V ··»».
• · ·
- 29 .· .
• » ♦ ♦ · · ·' vzorce I po dobu 90 minut při teplotě 37 °C (konečný objem 1 ml) . Přídavkem v toluenu rozpustného scintilačního kokteilu (10 ml) se buňky rozloží a lipidy se oddělí od ve vodě rozpustných produktů a inkubačního media. Po oddělení fází se změří scintilačním měřením přímo bez odstranění vodné fáze radioaktivita, inkorporováná do lipidických produktů ([^Hjlipid [dpm*10~^]) . Od této aktivity se odečte kontrolní hodnota (inkubace za identických podmínek, avšak bez buněk) . Hodnota lipogenese je až 120 minut lineární. Maximální faktor stimulace - to jest poměr výsledku inkubace s insulinem k výsledku inkubace bez insulinu - je dán 100 % . Procentické údaje pod %insmax jsou části takto definovaného faktoru stimulace. Výraz EC^q udává koncentraci sloučeniny obecného vzorce I , při které je pozorováno 50 % maximální stimulace, dosažitelné odpovídající sloučeninou obecného vzorce I .
B) Transport glukosy
Krysí tukové buňky ve 100 μΐ KRH-pufru (titr 5 x 10^ buněk/ml) se inkubují s insulinem nebo se sloučeninami podle předloženého vynálezu obecného vzorce I po dobu 15 minut při teplotě 37 °C za lehkého protřepávání. Po přídavku 50 μΐ 2-[^H]deoxyglukosy (0,3 mM, 0,2 μϋί) pokračuje inkubace při teplotě místnosti. Po určitých časových úsecích (0 až 20 minut) se odebere 100 μΐ testované vsázky a převede se do reakčni nádoby (obsah 400 μΐ) , ve které je předloženo 250 μΐ dinonylftalátu. Po centrifugaci (15 000 x g, 1 min) se buňky na olejové vrstvě oddělí od inkubačního media pod olejovou vrstvou odříznutím trubičky na výšce olejové vrstvy a převedou se do scintilační nádoby. Po přídavku 5 ml ve vodě rozpustné scintilační kapaliny se stanoví radioaktivita. Tato celková buňkami asociovaná
Φ· φ φφ · φ φ
radioaktivita se koriguje o pasivní, v buňkách difundovanou a a v mezibuněčných prostorách uzavřenou [ Hjdeoxyglukosu, odečtením kontrolní hodnoty (inkubace za přítomnosti inhibitoru transportu glukosy cytochalasinu B) . Iniciační (stimulovaná) rychlost transportu glukosy je až 15 minut lineární. Maximální faktor stimulace - toto je poměr výsledku inkubace s insulinem k výsledku inkubace bez insulinu, činí 100 % .
Výrazy %insmax a ^-50 Jsou definovány v odstavci A·) Lipogenese .
Claims (15)
-
·· - 32 *- · ···· · · • o ♦ · • · · e-dvotót • • • * * · • » · ¢0 ZftAHA 2, Ηέ&ίίί® S ··«»' • ·»· ♦·· PAT E N T 0 V É NÁROKY 1. Inositolglykany s insulinu podobným účinkem obecného vzorce IA - Z - R (I), a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo stereo!somerní formy sloučeniny obecného vzorce I , přičemžA značí zbytek1) H-P(O)(OH)-, - 2) H-P(S)(OH)-,
- 3) HO-P(S)(OH)-,
- 4) HS-P(S)(OH)-,
- 5) (C^-C,^)-alkyl-P(O) (OH) - ,
- 6) (Ci-C^-alkyl-PfSXOH)-.
- 7) SÍO^ÍOR1)-,
- 8) S(O)(OR1)-,
- 9) NH2-C(0)-,
- 10) R1R2N-,
- 11) rVn-cíoí-nh-,
- 12) R10-S02-NH-,
- 13) (C1-C4)-alkyl-S02-,
- 14) (C-^-C4)-alkyl-S (O) - nebo
- 15) R1-S- , přičemž R a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, značí
9 · ·9·9 • • • 9 9··· • · 9 • * • · a · • 33 ’ ♦ · 9 · · 9 9 9 9 9 · 41 ·♦· 9 • 9 • 9 9 • • 9 9 · · • 9·· • 99 9· • 1) 2 až 6 zbytků cukrů nebo2) 2 až 6 zbytků cukrů, jednou až šestkrát nezávisle na sobě substituovaných2.1 methylovou skupinou,2.2 cukerným zbytkem,2.3. dicukerným zbytkem2.4. -SO2-OH,2.5. -C(0)-NR1R2,2.6. -C(0)-(C1-C4)-alkylovou skupinou2.7. -P(0)(H)OH,2.8. -P(O)(OH)2,2.9. -P(S)(H)OH,2.10. -P(S)(0H)2,2.11. -P(S)(SH)(OH),2.12. -P(0)(0H)-0-CH2-CH2-NR1R2 nebo2.13 je glykosidická vazba mezi dvěma až šesti cukernými zbytky jednou až šestkrát nahrazena skupinami -CH2- nebo -S- ,1 2 přičemž R a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aR značí1) inositol,2) inositolfosfát,3) inositolthiofosfát,4) inositolcyklofosfát,5) inositolcyklothiofosfát,6) zbytek ze skupiny definované pod R2) až 5) , jednou nebo dvakrát nezávisle na sobě substituovaný6.1 fosfátem nebo6.2 thiofosfátem,44 *··· « * 44 4444 • 4 4 4 4 • 4 4 4 · — 4 4 * 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 «44 4' 4 • 4 4 4*4 4 4 · 7) zbytek ze skupiny definované pod R2) až 5) , jednou substituovaný7.1 cyklofosfátovým zbytkem nebo7.2 cyklothiofosfátovým zbytkem, nebo8) inositol, přičemž dvě sousedící OH-skupiny jsou substituované8.1 skupinou -CH2-SO2-NH- .2. Inositolglykany podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterémA značí1) H-P(O)(OH)- ,2) 8(0)2(0^)- nebo3) NH2-C(O) , značí1) 2 až 6 zbytků cukrů ze skupiny zahrnující1.1 mannosu,1.2 glukosu,1.3 kyselinu glukonovou,1.4 kyselinu galaktonovou,1.5 kyselinu mannonovou,1.6 cukry původem z glukosaminu,1.7 fruktosu nebo1.8 galaktosu, nebo2) 2 až 6 zbytků cukrů ze skupiny definované podZ 1.1 až 1.8 , jednou až šestkrát nezávisle na sobě substituovaných2.1 methylovou skupinou,2.2 mannosou,2.3 cukry původem z glukosaminu,2.4 dimannosou nebo···« a · H 444 - 35*- · ·* 4 * · • 4 • « • · · · • · · 4 · a a · • 4 • · 4 4 4 4 Hlt 4 • a · 44· 44 4 2.5 mannoso-glukosaminem a glykosidická vazba obou cukrů mannosy a glukosaminu leží mezi C-atomy 1-3 , 1-2 nebo 1-6 obou cukrů aR značí1) inositol,2) inositolfosfát,3) inosítolthiofosfát,4) inositolcyklothiofosfát nebo5) inositolcyklofosfát .3. Inositolglykany podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterémA značí H-P(O)(OH)- ,Z značí1) 2 až 4 zbytky cukrů ze skupiny zahrnující1.1 mannosu nebo1.2 cukry původem z glukosaminu, nebo2) 2 až 4 zbytky cukrů ze skupiny definované podZ 1.1 až 1.2 , jednou substituovaných mannosou aR značí1) inositol,2) inositolfosfát nebo3) inositolcyklofosfát .4. Způsob výroby inositolglykanů obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se inositolglykan postupně vystaví z chráněných předstupňů cukru a inositolu, potom, se připojí zbytek A a ze získané sloučeniny se od-9· ·«,· * • 9 9 99 9 9 36 • · 9 99 9 9 • — « * • ± C ♦ 9 · • • • ·· 9 • • * • 9 9 9 *·· · 9 • 9 9 9 * 99 • štěpí jedna nebo více temporárních ochranných skupin, zavedených pro ochranu jiných funkcí a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svojí fyziologicky přijatelnou sůl.5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 v rozpuštěné, amorfní v nebo krystalické formě.6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 , vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden modifikovaný nebo nemodifikovaný insulin nebo derivát insulinu.7. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku5 nebo 6 , vyznačující se t i m , že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I převede s fyziologicky přijatelným nosičem, jakož i popřípadě s vhodnými přísadami a/nebo pomocnými látkami na vhodnou aplikační formu.8. Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se přidá alespoň jeden modifikovaný nebo nemodifikovaný insulin nebo derivát insulinu.9. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 , nebo získané způsobem podle nároku 4 , pro výrobu farmaceutických preparátů pro ošetření diabetes mellitus nebo ne na insulinu závislé diabetes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19649350A DE19649350A1 (de) | 1996-11-28 | 1996-11-28 | Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ377597A3 true CZ377597A3 (cs) | 1998-06-17 |
CZ294886B6 CZ294886B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=7813041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973775A CZ294886B6 (cs) | 1996-11-28 | 1997-11-27 | Inositolglykany s inzulinu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6004938A (cs) |
EP (1) | EP0845475B1 (cs) |
JP (1) | JP4299378B2 (cs) |
CN (1) | CN1136224C (cs) |
AR (1) | AR018246A1 (cs) |
AT (1) | ATE290541T1 (cs) |
AU (1) | AU728637B2 (cs) |
BR (1) | BR9706041C1 (cs) |
CA (1) | CA2222103C (cs) |
CZ (1) | CZ294886B6 (cs) |
DE (2) | DE19649350A1 (cs) |
DK (1) | DK0845475T3 (cs) |
ES (1) | ES2237784T3 (cs) |
HK (1) | HK1008786A1 (cs) |
HU (1) | HUP9702242A3 (cs) |
PL (1) | PL188604B1 (cs) |
PT (1) | PT845475E (cs) |
RU (1) | RU2178794C2 (cs) |
TR (1) | TR199701432A2 (cs) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7312196B2 (en) * | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
GB9814039D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Univ London | Materials and methods relating to the prevention or treatment of ischaemia-reperfusion injury |
AU2001254979A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses |
US6716826B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-04-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
US6953781B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-10-11 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
DE60133137D1 (de) * | 2000-05-12 | 2008-04-17 | Rodaris Pharmaceuticals Ltd | Inositolphosphoglycanderivate und ihre medizinische verwendung |
US6759390B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-07-06 | Manuel Martin-Lomas | Compounds and their uses |
CA2433183A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Inositolglycans and their uses |
US6939857B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-09-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
GB0015627D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Rademacher Group Limited | Phosphoglycan messengers and their medical uses |
FR2828206B1 (fr) * | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
WO2003092700A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Gmp Oxycell, Inc. | Inositol pyrophosphates, and methods of use thereof |
CA2491555C (en) * | 2002-07-10 | 2012-09-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid-phase and solution-phase synthesis of glycosylphosphatidylinositol glycans |
CN100369610C (zh) * | 2002-10-09 | 2008-02-20 | 中国药科大学 | 一种防治糖尿病的植物提取物及其制备方法与药物用途 |
US20070135389A1 (en) * | 2004-07-06 | 2007-06-14 | Claude Nicolau | Tumor eradication by inositol-tripyrophosphate |
US20060106000A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-05-18 | Claude Nicolau | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases |
US7745423B2 (en) * | 2004-07-06 | 2010-06-29 | NormOxys, Inc | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin |
FR2878850B1 (fr) * | 2004-12-02 | 2008-10-31 | Cis Bio Internat Sa | Derives de l'inositol-1-phosphate |
US20100197625A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-08-05 | D Alarcao Marc | Synthetic lipophilic inositol glycans for treatment of cancer and glucose-metabolism disorders |
US20080200437A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-08-21 | Jean-Marie Lehn | Cyclitols and Their Derivatives and Their Therapeutic Applications |
US20080312138A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-12-18 | Claude Nicolau | Erythropoietin complementation or replacement |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4446064A (en) * | 1980-12-19 | 1984-05-01 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Insulin mediator substance |
DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
US4906468A (en) * | 1986-04-11 | 1990-03-06 | The Rockefeller University | Insulin activity messengers, their antibodies, and thereof |
YU66892A (sh) * | 1991-08-20 | 1995-10-24 | Hoechst Ag. | Fosfoinositolglikan - peptid sa delovanjem kao insulin |
DE59209745D1 (de) * | 1991-11-29 | 1999-10-21 | Hoechst Ag | Peptide mit insulinartiger Wirkung |
JPH06293790A (ja) * | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 生理活性物質イノシトールグリカン |
US5652221A (en) * | 1994-11-07 | 1997-07-29 | The University Of Virginia Patent Foundation | Method of treating defective glucose metabolism using synthetic insulin substances |
-
1996
- 1996-11-28 DE DE19649350A patent/DE19649350A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-11-13 ES ES97119835T patent/ES2237784T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 DE DE59712220T patent/DE59712220D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 EP EP97119835A patent/EP0845475B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 PT PT97119835T patent/PT845475E/pt unknown
- 1997-11-13 DK DK97119835T patent/DK0845475T3/da active
- 1997-11-13 AT AT97119835T patent/ATE290541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-25 CA CA002222103A patent/CA2222103C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 HU HU9702242A patent/HUP9702242A3/hu unknown
- 1997-11-26 CN CNB971229589A patent/CN1136224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 AR ARP970105573A patent/AR018246A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-26 US US08/979,865 patent/US6004938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 AU AU45382/97A patent/AU728637B2/en not_active Ceased
- 1997-11-26 TR TR97/01432A patent/TR199701432A2/xx unknown
- 1997-11-27 BR BR9706041-0A patent/BR9706041C1/pt active Search and Examination
- 1997-11-27 CZ CZ19973775A patent/CZ294886B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-27 JP JP32550897A patent/JP4299378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-27 RU RU97120547/04A patent/RU2178794C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 PL PL97323407A patent/PL188604B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-31 HK HK98109588A patent/HK1008786A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH10158291A (ja) | 1998-06-16 |
HUP9702242A1 (hu) | 1998-12-28 |
CA2222103C (en) | 2007-08-28 |
MX9709207A (es) | 1998-05-31 |
HUP9702242A3 (en) | 1999-01-28 |
JP4299378B2 (ja) | 2009-07-22 |
AU4538297A (en) | 1998-06-04 |
EP0845475B1 (de) | 2005-03-09 |
CZ294886B6 (cs) | 2005-04-13 |
DE59712220D1 (de) | 2005-04-14 |
CA2222103A1 (en) | 1998-05-28 |
US6004938A (en) | 1999-12-21 |
CN1184112A (zh) | 1998-06-10 |
PL188604B1 (pl) | 2005-03-31 |
BR9706041C1 (pt) | 2000-06-06 |
AR018246A1 (es) | 2001-11-14 |
HU9702242D0 (en) | 1998-03-02 |
BR9706041A (pt) | 1999-11-23 |
RU2178794C2 (ru) | 2002-01-27 |
EP0845475A1 (de) | 1998-06-03 |
AU728637B2 (en) | 2001-01-11 |
TR199701432A2 (xx) | 1998-06-22 |
DK0845475T3 (da) | 2005-06-27 |
PL323407A1 (en) | 1998-06-08 |
ATE290541T1 (de) | 2005-03-15 |
PT845475E (pt) | 2005-06-30 |
DE19649350A1 (de) | 1998-06-04 |
HK1008786A1 (en) | 1999-05-21 |
CN1136224C (zh) | 2004-01-28 |
ES2237784T3 (es) | 2005-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ377597A3 (cs) | Inositolglykany s insulinu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
EP0593595B1 (en) | Derivatives of inositol, preparations containing them and their use | |
US20140155334A1 (en) | Polyphosphate and pyrophosphate derivative of saccharides | |
DK167810B1 (da) | Alkylphyosphonoserin, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
US6759390B2 (en) | Compounds and their uses | |
US6939857B2 (en) | Compounds and their uses | |
US6716826B2 (en) | Compounds and their uses | |
KR100481746B1 (ko) | 인슐린-유사작용을갖는이노시톨글리칸및이를포함하는약제학적제제 | |
JP3161813B2 (ja) | カルシウム拮抗物質としてのイノシトールホスファート類似体 | |
US7235533B2 (en) | Compounds and their uses | |
EP1409498B1 (en) | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses | |
EP2280986B1 (fr) | Analogues synthetiques des phosphatidyl-myo-inositol mannosides pourvus d'une activite inhibitrice de la reponse inflammatoire. | |
MXPA97009207A (en) | Inositol-glycanos with activity of the type of lainsul | |
EP1409501B1 (en) | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses | |
EP1409500B1 (en) | Alkylated inositolglycans and their uses | |
WO2001085740A2 (en) | Inositolglycans and their uses | |
DE10029709A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von dendritischen Strukturen | |
TW200413400A (en) | Lipid a derivatives which have glucose back-bone as the reducing sugar part |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101127 |