CZ294886B6 - Inositolglykany s inzulinu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents
Inositolglykany s inzulinu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294886B6 CZ294886B6 CZ19973775A CZ377597A CZ294886B6 CZ 294886 B6 CZ294886 B6 CZ 294886B6 CZ 19973775 A CZ19973775 A CZ 19973775A CZ 377597 A CZ377597 A CZ 377597A CZ 294886 B6 CZ294886 B6 CZ 294886B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- inositol
- compound
- insulin
- formula
- mannose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/04—Disaccharides
Abstract
Inositolglykany s inzulinu podobným účinkem obecného vzorce A - Z - R, v němž A značí skupiny HP(O)(OH)-, S(O).sub.2.n.(OR.sup.1.n.)-, NH.sub.2.n.C(O)-, Z značí 2 až 6 cukerných zbytků a R představuje inositol a jeho fosfáty. Tyto inositolglykany jsou vhodné pro ošetření diabetes mellitus nebo na inzulinu nezávislé diabetes. Je popsán způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky, tyto látky obsahující.ŕ
Description
Inositolglykany s inzulínu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká inositolglykanů s inzulínu podobným účinkem, které jsou vhodné pro ošetření diabetes mellitus, způsobu jejich výroby, jejich použití a farmaceutických prostředků, tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že metabolický účinek inzulínu je způsoben také tvorbou nízkomolekulárníchsloučeni, které mají také inzulínu podobný účinek (US 4 446 064). byla již navržena řada inositolglykanových sloučenin, které vykazují inzulínu podobný účinek (WO 96/14075, JP 6/293790, JP 4/120089). Ve srovnání s JP 6/293790 bylo zjištěno, že lze bez ztráty aktivity nahradit fosfátovou skupinu H-fosfátovou skupinou, karbamátovou skupinou a sulfonátovou skupinou, přičemž dané struktury jsou synteticky jednoduše vyrobitelné.
Diabetes typ II, ne na inzulínu závislé diabetes, se vyskytuje s inzulínovou rezistencí periferních tkání, jako je svalová tkáň nebo tuková tkáň. Tím redukované zhodnocení glukózy je způsobeno chybějící inzulinou stimulací transportu glukózy a následujících metabolických procesů.
Podstata vynálezu
Při snaze nalézt další účinné sloučeniny s inzulínu podobným účinkem bylo nyní zjištěno, že sloučeniny s inzulínu podobném účinkem bylo nyní zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují in vitro inzulínu podobný účinek, mají dobrou sérovou stabilitu a vykazují také na inzulin rezistentní tkáně inzulínu podobný účinek a jsou tedy vhodné pro ošetření diabetes mellitus.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou inositolglykany s inzulíny podobným účinkem obecného vzorce I
A-Z-R (I), a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo stereoizomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, přičemž
A značí
1) H-P(O)(OH)-,
2) SÍOhíOR1)-, nebo kde R1 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy
3) NHz-C(O),
Z značí
1) 2 až 6 zbytků cukrů ze skupiny zahrnující
1.1 manózu,
1.2 glukózu,
1.3 kyselinu glukonovou,
1.4 kyselinu galaktonovou,
-1 CZ 294886 B6
1.5 kyselinu mannonovou,
1.6 cukry původu z glukózaminu,
1.7 fruktózu nebo
1.8 galaktózu, nebo
2) 2 až 6 zbytků cukrů ze skupiny definované pod
Z 1.1 až 1.8, jednou až šestkrát nezávisle na sobě substituovaných
2.1 methylovou skupinou,
2.2 manózou,
2.3 cukry původu z glukózaminu,
2.4 dimanózou nebo
2.5 manózo-glukózaminem a glukózidická vazba obou cukrů manózy a glukózaminu leží mezi C-atomy 1-3, 1-2 nebo 1-6 obou cukrů a
R značí
1) inositol,
2) inositolfosfát,
3) inositolthiofosfát,
4) inositolcyklothiofosfát nebo
5) inositolcyklofosfát,
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A značí H-P(O)(OH)-,
Z značí
1) 2 až 4 zbytky cukrů ze skupiny zahrnující manózu nebo cukry původem z glukózaminu, nebo
2) 2 až 4 zbytky cukrů ze skupiny zahrnující manózu nebo cukry původem z glukózaminu jednou substituované manózou a
R značí
1) inositol,
2) inositolfosfát nebo
3) inositolcyklofosfát.
Pod pojmem zbytky cukrů se rozumí sloučeniny, které jsou odvozené od aldóz a ketóz se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které mohou patřit k D- nebo L-řadě. K tomu patří také aminocukry nebo uronové kyseliny.
Pod pojmem dicukry se rozumí sacharidy, které sestávají ze dvou cukerných jednotek. Trisacharidy, tetrasacharidy, pentasacharidy nebo hexasacharidy vznikají acetalovou vazbou 3 až 6 cukrů. Vazby s mohou při tom vyskytovat v a- nebo β-formě. Vazby mezi cukry jsou výhodně přes uhlíkový atom 1 a uhlíkový atom 6, uhlíkový atom 1 a uhlíkový atom 2 a uhlíkový atom 1 a uhlíkový atom 4 odpovídajícího cukru. Výhodná je α-forma vazby mezi cukry.
Vazba A a Zje provedena například přes některý z kyslíkových atomů Z nebo přes některý z uhlíkových atomů Z, výhodně přes uhlíkový atom CE^-skupiny Z.
Vazba R na Z se provádí analogicky jako u vazeb di—, tri-, tetra-, penta- a hexasacharidů. Dále může být vazba R na Z nahrazena jednou nebo několikrát -CH2- nebo -S-.
-2 CZ 294886 B6
Když je cukr substituovaný, potom se provádí substituce výhodně na vodíkovém atomu hydroxylové skupiny cukru.
Pod pojmem inzulinrezistentní tkáň se rozumí například tukové buňky krys, které již nemají žádný inzulínový receptor.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat jednu nebo několik fosfátových skupin, které také ještě mohou být derivatizovány fosfátovými ochrannými skupinami. Fosfátové ochranné skupiny jsou například fenylová skupina, benzylová skupina nebo hydroxypropylnitrilová skupina (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 12/1 nebo Band 12/2; teilheimer, Synthetic Methods of Organic Chemistry, Vol 45).
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumí obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli. Takovéto soli se například u sloučenin obecného vzorce I, také obsahují kyselé skupiny, například fosfáty nebo sírany, tvoří s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je například triethylamin a tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, například aminoskupiny, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny, ve kterých se ve stejném počtu vyskytují bazické a kyselé skupiny, tvoří vnitřní soli a nejsou odkázány na třetí komponentě soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se inositolglykan postupně vystaví z chráněných předstupňů cukru a inositolu, potom se připojí zbytek A a ze získané sloučeniny se odštěpí jedna nebo více temporárních ochranných skupin, zavedených pro ochranu jiných funkcí a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svojí fyziologicky přijatelnou sůl.
Syntéza disacharidů a vícenásobných sacharidů se provádí pomocí o sobě známých způsobů (H. Paulsen, Angew. Chem. Int. Ed. 21 (1962), str. 155). Výhodně se použije trichloracetamidátová metoda pro syntézu oligosacharidů (R.R. Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. 25 (1986), 212235; T. Ogawa, Tetrahedron Lett. 31 (1990) 2439-2442).
Syntéza fosfátů se provádí za pomoci H-fosfátu a fosforamiditové metody (W. Bannwath a kol., Helvetica Chemica Acta, 70 (1987), str. 175-186; L. A. Slotin, Synthesis (1977), str. 737-752).
Pro hydroxylové skupiny cukrů přicházejí v úvahu v podstatě následující ochranné skupiny: benzylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, /erc-butyldimethylsilylová skupina, benzylidenová skupina, cyklohexylidenová skupina nebo izopropylidenová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli slouží v první řadě jako účinné látky pro farmaceutické přípravky pro ošetření diabetes mellitus nebo diabetes, nezávislém na inzulínu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy také farmaceutické přípravky, které se vyznačují obsahem alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo alespoň některé zjejich fyziologicky přijatelných solí v rozpuštěné, amorfní a/nebo krystalické formě, výhodně v amorfní a/nebo krystalické formě.
Farmaceutické přípravky jsou výhodně roztoky nebo suspense pro injekční účely s hodnotou pH asi 3,0 až 9,0, výhodně asi 5,0 až 8,5, které obsahují vhodné izotonické činidlo, vhodné
-3 CZ 294886 B6 konzervační činidlo a popřípadě vhodný pufr, jakož i popřípadě také depotprincip, vše ve sterilním vodném roztoku nebo suspenzi. Doplněk obsahu součástí přípravku tvoří kromě účinné látky ještě nosič. Vhodná izotonická činidla jsou například glycerol, glukóza, manitol, chlorid sodný, sloučeniny vápníku nebo hořčíku, jakož i například chlorid vápenatý nebo chlorid hořečnatý. Vhodná konzervační činidla jsou například fenol, m-kresol, benzylalkohol a/nebo estery kyseliny p-hydroxybenzoové.
Jako pufrovací látky, obzvláště pro nastavení hodnoty pH na asi 5,0 až 8,5, je možno použít například octan sodný, citrát sodný nebo fosforečnan sodný. Kromě toho jsou pro nastavení hodnoty pH vhodné také fyziologicky přijatelné zředěné kyseliny (typicky kyselina chlorovodíková), popřípadě louhy (typicky hydroxid sodný).
Za účelem variace profilu účinku přípravků podle předloženého vynálezu je možno také přidat modifikované (viz EP-B 132 769 a EP-B 132 770) a/nebo nemodifikované inzulínu, výhodně hovězí, vepřový nebo lidský inzulín, obzvláště lidský inzulín.
Farmaceutické přípravky se vyrobí tak, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl, popřípadě společně s modifikovaným a/nebo nemodifikovaným inzulínem nebo jeho derivátem, s fyziologicky neškodným nosičem a popřípadě s vhodnými přídavnými a pomocnými látkami, převede na vhodnou aplikační formu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn pomocí následujících příkladů provedení.
Příklad 1
Výroba sloučeniny B
Průběh syntézy je znázorněn pomocí schéma na konci příkladu 1
Syntéza sloučeniny 3 g (94 mmol) sloučeniny 1 (T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994), 2289-2283) a 21,2 g (42,4 mmol) sloučeniny 2 (A. Termín, R. R. Schmidt. Liebigs Ann. Chem. (1989), 789-795) se rozpustí ve 200 ml vysušeného methylechloridu a 400 ml vysušeného n-heptanu. Po přídavku 70 g vysušeného molekulárního síta (0,4 nm) se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 5 ml 0,05 M kyseliny trimethylsilyl-trifluormethansulfonové v methylenchloridu (v následujících předpisech označováno jako roztok katalyzátoru). Po 15 minutách se přidá 300 ml směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1) a přefiltruje se přes silikagel. Zbytek na filtru se promyje směsí n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1) a potom se zahustí. Po čištění pomocí mžikové chromatografie se získá 41,0 g (99 %) sloučeniny 3 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1), Rf = 0,6, MS: (M + Li)+ = 981,1, vypočteno C55H57N3O11SÍ, M = 974,21],
Syntéza imidátu 4 g (42,0 mmol) sloučeniny 3 se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a 9 ml kyseliny octové. Po přídavku 70 ml 1 M roztoku TBAF/THF se nechá reakční směs stát po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Kyselina octová se potom vymražením (16hodin při teplotě -30 °C) odstraní a získaný filtrát se potom po zahuštění čistí pomocí mžikové chromatografie. Výtěžek činí 34,1 g (94 %) chráněné sloučeniny. Tato se rozpustí ve 300 ml vysušeného methylenchloridu a po přídavku 50 1 trichloracetonitrilu a 20 g uhličitanu draselného se nechá reakční směs míchat po dobu 4 hodin
-4CZ 294886 B6 při teplotě místnosti. Potom se filtruje přes silikagel, promyje se směsí n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1) a zahustí se. Surový výtěžek činí 42,1 g [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1), Rf = 0,5, ‘H-NMR (CDCI3): charakteristické signály pro imidát; σ = 8,78, pro NH a 5,653 pro anomery (β—imidát)].
Syntéza trisacharidu 6
33.2 g (33,0 mmol) sloučeniny 4 a 13,3 g (25,0 mmol) sloučeniny 5 (R. Aneja, S.G. Aneja, A. Parra, Tetrahedron, Asymetry 6 (1995), 17-18; C. J. J. Elie, R. Verduyn, C. E. Dreef, D. M. Braunts, G. A. van der Marel, J. H. van Boom, Tetrahedron, 46 (1990) 8243-8254) se rozpustí ve 120 ml vysušeného methylenchloridu a 360 ml vysušeného n-heptanu a po přídavku lOOg molekulárního síta se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se pod argonovou atmosférou ochladí na teplotu -20 °C a smísí se se 20 ml roztoku katalyzátoru. Po 30 minutách se nechá přejít na teplotu místnosti. Pro zpracování se reakční směs přefiltruje, zbytek na filtru se promyje směsí n-heptanu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1), filtrát se zahustí a surový produkt (46,2 g) se rozpustí ve 150 ml methylechloridu. Po přídavku 400 ml methylalkoholu a 15 ml 1 M roztoku methylátu sodného v methylalkoholu se reakční směs nechá stát po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom smísí s 1 ml vody a rozpustí se. Získaná olejovitá kapalina se rozpustí v 50 ml ethylesteru kyseliny octové, zředí se 200 ml směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1) a přefiltruje se přes silikagel. Po zahuštění se získaný zbytek čistí pomocí mžikové chromatografie. Výtěžek činí 32,5 g (97 %) bílé pěnovité látky jako směs anomerů [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1), Rf = 0,5, MS: (M + Li)+ = 1336,7, vypočteno C80H87N3Oi5, M = 1330,59].
Syntéza trisacharidu 7
Ze směso anomerů 6 se může lehce chromatograficky oddělit pouze derivát vzorce 7. 32,4 g (24,4 mmol) sloučeniny 6 se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a po přídavku 500 ml 0,5 M HCl/MeOH (ze 17,5 ml AcCL v 500 ml MeOH) a 20 ml ethylenglykolu se reakční směs nechá stát po dobu 17 hodin při teplotě místnosti, načež se po zahuštění získaný zbytek čistí pomocí mžikové chromatografie. Získaný produkt (26,9 g, 88 %) se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu, přidá se 3,0 g imidazolu a 4,6 g TBDMSCI a po 16 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 500 ml směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1) a přefiltruje se přes silikagel. Zbytek na filtru se promyje směsí n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1) a filtrát se zahustí. Získaný surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie. Výtěžek činí 21,1 g (72 %) sloučeniny 7 a 6,3 g (22 %) α-produktu [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1), Rf = 0,5 pro sloučeninu 7 a Rf = 0,3 pro α-produkt, MS: (M + Li)+ = 1370,6, vypočteno C80H93N3O15SÍ,M = 1364,71],
Syntéza trisacharidu 8
21.2 g (15,5 mmol) sloučeniny 7 se rozpustí v 60 ml methylenchloridu a 180 ml dimethoxypropanu, načež se přidá 250 mg TsOH a reakční směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 2 ml triethylaminu se zahustí a získá se 23,1 g surového produktu. Tento se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 30 ml 1 M roztoku TABF/THF. Po 16 hodinách se směs zahustí a čistí se pomocí mžikové chromatografie, přičemž se získá produkt ve výtěžku 20,0 g (99 %) ve formě bílé pěnovité látky [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1), Rf = 0,4, MS: (M + Li)+ = 1296,7, vypočteno C77H83N3Oi5, M = 1290,51],
Syntéza tetrasacharidu 10
20,0 g (15,4 mmol) sloučeniny 8 a 15,0 g (23,5 mmol) sloučeniny 9 (T.G. Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289-2293) se nechá reagovat analogicky, jako je uvedeno v předpisu pro přípravu sloučeniny 6, přičemž se získá 20,3 g (76 %) tetrasacharidu
-5 CZ 294886 B6 ve formě bílé pěnovité látky [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1), Rf = 0,6, MS: (M : Li)+ = 1770, vypočteno C107H115N3O20, M = 1763,09],
Syntéza pentasacharidu 12
20.3 g (11,8 mol) sloučeniny 10 a 12,0 g (20,3 mmol) sloučeniny 11 (T. G. Mayer, B. Kratzer, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994) 2289-2293) se nechá reagovat analogicky, jako je uvedeno v předpisu pro přípravu sloučeniny 6, přičemž se získá 19,4 g (80 %) deacelovaného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a smísí se se 3,4 g (50,0 mmol) imidazolu, načež se přidá 6,0g (40,0 mmol) TBSMSCL a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 5 ml methylalkoholu se směs nechá stát po dobu 10 minut, potom se zředí 200 ml směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1) a přefiltruje se před silikagel. Zbytek na filtru se promyje 200 ml směsi n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1), filtrát se zahustí a čistí se pomocí mžikové chromatografie. Výtěžek činí 1 í,4 g (95 %) sloučeniny 12 ve formě bílé pěnovité látky [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1), Rf = 0,7, MS: (M + Li)+ = 2226, vypočteno C]33Hi5iN3O25Si, M = 2219,75],
Syntéza hexasacharidu 14
19.4 g (8,9 mmol) sloučeniny 12 a 14,Og (20,0 mmol) sloučeniny 13 (T.G. Mayer, B. Kratzer, R.R. Schmidt, Angew. Chem. 106 (1994), 2289-2293) se rozpustí ve 100 ml vysušeného methylenchloridu a 300 ml vysušeného n-heptanu a po přídavku 40 g molekulárního síta (0,4 nm) se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 10 ml roztoku katalyzátoru a míchá se dalších 15 minut. Pro zpracování se přefiltruje přes silikagel a zbytek na filtru se promyje směsí n-heptan/ethylester kyseliny octové (1 : 1), načež se filtrát zahustí a získá se 33 g surového produktu. Tento se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a smísí se s 500 ml 0,5 M kyseliny chlorovodíkové v methylalkoholu. Po dvou hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zahustí, načež se několikrát zahustí s methylenchloridem. Získaný meziprodukt se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a smísí se se 3,4 g (50 mmol) imidazolu a 6,0 g (40 mmol) TBDMSC1. Po 16 hodinách se produkt zpracuje analogicky, jako je uvedeno u sloučeniny 12. Výtěžek činí 20,2g (85 %) sloučeniny 14 ve formě bílé pěnovité látky [DC: n-heptan/ethylester kyseliny octové (2 : 1), Rf = 0,3, MS: (M + Li)+ = 2669, vypočteno C161H177N3O30Si,M = 2662,26],
Syntéza sloučeniny 15
30,0 g triazilu se rozpustí v 800 ml vysušeného tetrahydrofuranu a při teplotě 10 °C se přikape
13.5 ml fosforoxychloridu, načež se přikape 60 ml triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím vysušeného tetrahydrofuranu a filtrát se přidá k 19,1 g (7,2 mmol) sloučeniny 14. Tento roztok se zakoncentruje na objem 100 ml, po 15 minutách se zředí 50 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se promyje 100 ml vody. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a zahustí. Po čištění pomocí mžikové chromatografie se získá 19,0 g (97%) cyklického fosfátového derivátu ve formě bílé pěnovité látky [DC: methylenchlorid/methylalkohol/33% NH3 (100 : 7 : 1), Rf = 0,3, MS: (M + 2Li-H)+ = 2737, vypočteno Ci6iHi74N3O32PSi, M = 2724,22]. Cyklický fosfát se rozpustí ve 350 ml tetrahydrofuranu a přidá se 100 ml TBAF (1M v tetrahydrofuranu). Po 20 hodinách se reakční směs zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie. Výtěžek činí 18,lg (99%) sloučeniny 15 ve formě bílé pěnovité látky [DC: methylenchlorid/methylalkohol/33% NH3 (100 : 7 : 1), Rf = 0,3 (stejně jako edukt), MS: (M + 2Li-H)+ = 2622, vypočteno Ci55Hi62N3O32P, M = 2609,96],
-6CZ 294886 B6
Syntéza sloučeniny 16 g kyseliny fosforité se čtyřikrát zahustí s pyridinem a potom se vyjme do 200 ml vysušeného pyridinu. Při teplotě 10 °C se přikape 16 ml pivaloylchloridu, reakční směs se nechá stát po dobu minut při teplotě místnosti, načež se do ní vnese 18,1 g (6,9 mmol) sloučeniny 15. Po jedné hodině se směs zředí 200 ml toluenu a 150 ml směsi methylenchlorid/methylalkohol/33% NH3 (30 : 10 : 3). Po zahuštění se třikrát vydestiluje zbytkový pyridin s toluenem. Získaný zbytek se suspenduje ve 200 ml směsi methylenchlorid/methylalkohol (20 : 1) a nerozpustné součásti se odfiltruje a dvakrát se promyjí 50 ml směsi methylenchlorid/methylalkohol (20 : 1). Filtrát se zahustí a získaný zbytek se se čistí pomocí mžikové chromatografíe, přičemž se získá 16,9 g (91 %) chráněného konečného produktu [DC: methylenchlorid/methylalkohol/33% NH3 (100 : 7 : 1), Rf = 0,25, MS: (M + 3Li-2H)+ = 2691, vypočteno Ci55Hi63N3O34P2, M = 2673,94], Pro odstranění ochranných skupin se kondensuje při teplotě -78 °C 600 ml amoniaku, v němž se rozpustí 4,7g (204 mmol) sodíku, tento roztok se zředí 300 ml vysušeného tetrahydrofuranu a potom se při teplotě -78 °C pomalu přikape roztok 16,9 g (6,3 mmol) chráněného konečného produktu ve 100 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Po 15 minutách reakční doby (modrá barva nesmí zmizet) se reakční směs opatrně smísí s 10 g chloridu amonného. Když modrá barva zmizí, zředí se reakční směs opatrně 100 ml vody a 300 ml methylalkoholu a po promísení se zahustí na objem asi 150 ml. Tento roztok se zředí 2 ml směsi methylenchlorid/methylalkohol/33% NH3 (3:3:1) a nanese se na sloupec silikagelu (700 ml silikagelu), načež se eluuje 3 1 směsi methylenchlorid/methylalkohol/33% NH3 (3 : 3 : 2) a potom 3 1 směsi methylenchlorid/methylalkohol/33% NH3 (3 : 3,5 : 3). produkt eluuje, když se potom chromatografuje směsí n-butylalkohol/ethylalkohol/voda/33% NH3 (2:2:2: 1). Výtěžek činí 5,5 g (78 %) sloučeniny ve formě bílé pevné látky [DC: (2:2:2: 1), Rf = 0,4, MS: (M+H)+ = 1116,6, vypočteno C36H63NO34P2, Μ = 1115,83,31P-NMR σ = 16,3 PPM pro cyklický fosfát a 7,9 pro H-fosfát.
2. NaOMe
-8CZ 294886 B6
1. HCI/MeOH
2. TBDMSCI, Imidazol
1. Dimethoxypropan, TsOH
2. TBAF
-9CZ 294886 B6
- 10CZ 294886 B6
NH
CCI3
-11 CZ 294886 B6
1. P(OH)3, PivCI
2. Na, NHg^, NH4CI
- 12CZ 294886 B6
Příklad 2
Sloučenina A, C, D, E, F, G, H a I se vyrobí analogicky jako je popsáno v příklad 1. Tabulka 1 ukazuje strukturní vzorce, sumární vzorce a hmotová spektra.
Tabulka 1
Sloučenina sumární hmotové vzorec spektrum (M+H)+
1116,5
C36H63NO34P2
- 13 CZ 294886 B6
Sloučenina sumární hmotové vzorec spektrum (M+H)+
1116,5 ^36H63NO34P2
°36Η63Νθ33Ρ2δ 1132,7
- 14CZ 294886 B6
Sloučenina sumární vzorec hmotové spektrum (M+H) +
C36H65NO35P2 1134,4
C40H75N3O40P4
- 15 CZ 294886 B6
Sloučenina sumární vzorec hmotové spektrum (M+H)+
1134,4 C36H65NO35P2
θ18Η33ΝΟ19Ρ2 630,3
- 16CZ 294886 B6
Sloučenina sumární vzorec hmotové spektrum (M+H)+ C18H34NO17P
568,2
Příklad 3
Farmaceutická účinnost
Biologická aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se stanovuje za pomoci izolovaných tukových buněk z krys.
Preparace tukových buněk z krys se provádí následujícím způsobem:
Bílá tuková tkáň nadvarlete (krysy Wistar, 160 až 180 g, žádné omezení potravy) se štěpí kolagenázou a vzniklé oddělené tukové buňky se oddělí filtrací od nerozštěpené tkáně a promyje se flokací několikrát pufrem KRH (Krebs-Ringer-Henseleit).
- 17CZ 294886 B6
A) Lipogeneze
Tento test Stanovuje inzulínem stimulovanou přeměnu glukózy na v toluenu rozpustné produkty (triglyceridy, fosfolipidy, mastné kyseliny), které umožňují transport glukózy a syntézu triglycerid (glycerol-3-P-syntéza, esterifikace)/fosfolipid/mastné kyseliny za zahrnutí inzulin-signální přenosové kaskády. Při koncentraci glukózy 2,5 mM v testu je esterifikace (a ne glycerol-3-Psyntéza za zahrnutí transportu glukózy) určující se rychlost stimulace lipogeneze.
200 μΐ (3 x 105 buněk/ml) krysích tukových buněk v KRH-pufru se inkubuje se 100 μΐ D-[3-3H]-glukózy (25 mM, 0,4 gCi) za přítomnosti nebo nepřítomnosti inzulínu (lOng/ml) nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I po dobu 90 minut při teplotě 37 °C (konečný objem 1 ml). Přídavkem v toluenu rozpustného scintilačního kokteilu (10 ml) se buňky rozloží a lipidy se oddělí od ve vodě rozpustných produktů a inkubačního média. Po oddělení fází se změří scintilačním měřením přímo bez odstranění vodné fáze radioaktivita, inkorporovaná do lipidických produktů ([3H]lipid [dpm*10’3]). Od této aktivity se odečte kontrolní hodnota (inkubace za identických podmínek, avšak bez buněk). Hodnota lipogeneze je až 120 minut lineární. Maximální faktor stimulace - to jest poměr výsledku inkubace s inzulínem k výsledku inkubace bez inzulínu - je dán 100%. Procentrické údaje pod „%insmax“ jsou části takto definovaného faktoru stimulace. Výraz EC50 udává koncentraci sloučeniny obecného vzorce I, při které je pozorováno 50 % maximální stimulaci, dosažitelné odpovídající sloučeninou obecného vzorce I.
B) Transport glukózy
Krysí tukové buňky ve 100 gl KRH-pufru (titr 5 x 105 buněk/ml) se inkubují s inzulínem nebo se sloučeninami podle předloženého vynálezu obecného vzorce I po dobu 15 minut při teplotě 37 °C za lehkého protřepávání. Po přídavku 50 gl 2-[3H]deoxyglukózy (0,3 mM, 0,2 gCi) pokračuje inkubace při teplotě místnosti. Po určitých časových úsecích (0 až 20 minut) se odebere 100 gl testované vsázky a převede se do reakční nádoby (obsah 400 gl), ve které je předloženo 250 gl dinonylftalátu. Po centrifugaci (15 000 x g, 1 min) se buňky na olejové vrstvě oddělí od inkubačního média pod olejovou vrstvou odříznutím trubičky na výšce olejové vrstvy a převedou se do scintilační nádoby. Po přídavku 5 ml ve vodě rozpustné scintilační kapaliny se stanoví radioaktivita. Tato celkové buňkami asociovaná radioaktivita se koriguje o pasivní, v buňkách difundovanou a v mezibuněčných prostorách uzavřenou [3H]deoxyglukózu, odečtením kontrolní hodnoty (inkubace za přítomnosti inhibitoru transportu glukózy citochalasinu B). Iniciační (stimulovaná) rychlost transportu glukózy je až 15 minut lineární. Maximální faktor stimulace - toto je poměr výsledku inkubace s inzulínem k výsledku inkubace bez inzulínu, činí 100 %.
Výrazy „%insmax“ a „EC50“ jsou definovány v odstavci A) Lipogeneze.
- 18CZ 294886 B6
Tabulka 2 oo
Os iT) rrm ©o
ΓΊ ’Τ *Τ)
UD CS
_O czS
P4 (X<
z +r g
re r** G O i O
X
X-X1 o o* I o Λ
- 19CZ 294886 B6
Claims (6)
1) inositol,
1) 2 až 4 zbytky cukrů ze skupiny zahrnující manózu nebo cukry původem z glukózaminu, nebo
1) inositol,
1.8 galaktózu, nebo
1.7 fruktózu nebo
1.6 cukry původu z glukózaminu,
1.5 kyselinu mannonovou,
1.4 kyselinu galaktonovou,
1.3 kyselinu glukonovou,
1.2 glukózu,
1.1 manózu,
1) 2 až 6 zbytků cukrů ze skupiny zahrnující
1) H-P(O)(OH)-,
1. Inositolglykany s inzulínu podobným účinkem obecného vzorce I
A-Z-R (I), a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo stereoizomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, přičemž
A značí
2) inositolfosfát nebo
2) 2 až 4 zbytky cukrů ze skupiny zahrnující manózu nebo cukry původem z glukózaminu jednou substituované manózou a
R značí
2. Inositolglykany podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém
A značí H-P(O)(OH)-,
Z značí
-20CZ 294886 B6
2) inositolfosfát,
2.5 manózo-glukózaminem a glukózidická vazba obou cukrů manózy a glukózaminu leží mezi C-atomy 1-3, 1-2 nebo 1-6 obou cukrů a
R značí
2.4 dimanózou nebo
2.3 cukry původu z glukózaminu,
2.2 manózou,
2.1 methylovou skupinou,
2) 2 až 6 zbytků cukrů ze skupiny definované pod
Z 1.1 až 1.8, jednou až šestkrát nezávisle na sobě substituovaných
2) S(O)2(OR*)-, kde R1 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
3. Způsob výroby inositolglykanů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se inositolglykan postupně vystaví z chráněných předstupňů cukru a inositolu, potom se připojí zbytek A a ze získané sloučeniny se odštěpí jedna nebo více temporárních ochranných skupin, zavedených pro ochranu jiných funkcí a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svojí fyziologicky přijatelnou sůl.
3) inositolcyklofosfát.
3) inositolthiofosfát,
3) NH2-C(O),
Z značí
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 2 v rozpuštěné, amorfní nebo krystalické formě.
4) inositolcyklothiofosfát nebo
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden modifikovaný nebo nemodifikovaný inzulín nebo derivát inzulínu.
5) inositolcyklofosfát.
6. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároku 1 nebo 2, pro výrobu farmaceutických preparátů pro ošetření diabetes mellitus nebo na inzulínu nezávislém diabetes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19649350A DE19649350A1 (de) | 1996-11-28 | 1996-11-28 | Inositolglykane mit insulinartiger Wirkung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ377597A3 CZ377597A3 (cs) | 1998-06-17 |
CZ294886B6 true CZ294886B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=7813041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973775A CZ294886B6 (cs) | 1996-11-28 | 1997-11-27 | Inositolglykany s inzulinu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6004938A (cs) |
EP (1) | EP0845475B1 (cs) |
JP (1) | JP4299378B2 (cs) |
CN (1) | CN1136224C (cs) |
AR (1) | AR018246A1 (cs) |
AT (1) | ATE290541T1 (cs) |
AU (1) | AU728637B2 (cs) |
BR (1) | BR9706041C1 (cs) |
CA (1) | CA2222103C (cs) |
CZ (1) | CZ294886B6 (cs) |
DE (2) | DE19649350A1 (cs) |
DK (1) | DK0845475T3 (cs) |
ES (1) | ES2237784T3 (cs) |
HK (1) | HK1008786A1 (cs) |
HU (1) | HUP9702242A3 (cs) |
PL (1) | PL188604B1 (cs) |
PT (1) | PT845475E (cs) |
RU (1) | RU2178794C2 (cs) |
TR (1) | TR199701432A2 (cs) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7312196B2 (en) * | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
GB9814039D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Univ London | Materials and methods relating to the prevention or treatment of ischaemia-reperfusion injury |
US6939857B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-09-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
AU6042601A (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
US6953781B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-10-11 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
EP1409501B1 (en) * | 2000-05-12 | 2008-03-05 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses |
US6759390B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-07-06 | Manuel Martin-Lomas | Compounds and their uses |
US6716826B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-04-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
CA2433857C (en) * | 2000-05-12 | 2012-07-31 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses |
GB0015627D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Rademacher Group Limited | Phosphoglycan messengers and their medical uses |
FR2828206B1 (fr) * | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
WO2003092700A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Gmp Oxycell, Inc. | Inositol pyrophosphates, and methods of use thereof |
CA2491555C (en) * | 2002-07-10 | 2012-09-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid-phase and solution-phase synthesis of glycosylphosphatidylinositol glycans |
CN100369610C (zh) * | 2002-10-09 | 2008-02-20 | 中国药科大学 | 一种防治糖尿病的植物提取物及其制备方法与药物用途 |
US20060106000A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-05-18 | Claude Nicolau | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases |
US20070135389A1 (en) * | 2004-07-06 | 2007-06-14 | Claude Nicolau | Tumor eradication by inositol-tripyrophosphate |
US7745423B2 (en) * | 2004-07-06 | 2010-06-29 | NormOxys, Inc | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin |
FR2878850B1 (fr) * | 2004-12-02 | 2008-10-31 | Cis Bio Internat Sa | Derives de l'inositol-1-phosphate |
EP2114414B1 (en) * | 2006-12-21 | 2013-11-06 | Trustees Of Tufts College | Synthetic lipophilic inositol glycans for treatment of cancer and glucose-metabolism disorders |
CA2674048A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Normoxys, Inc. | Cyclitols and their derivatives and their therapeutic applications |
JP2010526068A (ja) * | 2007-05-01 | 2010-07-29 | ノームオクシス インコーポレイテッド | エリスロポエチン補完または置換 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4446064A (en) * | 1980-12-19 | 1984-05-01 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Insulin mediator substance |
DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
US4906468A (en) * | 1986-04-11 | 1990-03-06 | The Rockefeller University | Insulin activity messengers, their antibodies, and thereof |
YU66892A (sh) * | 1991-08-20 | 1995-10-24 | Hoechst Ag. | Fosfoinositolglikan - peptid sa delovanjem kao insulin |
ATE184611T1 (de) * | 1991-11-29 | 1999-10-15 | Hoechst Ag | Peptide mit insulinartiger wirkung |
JPH06293790A (ja) * | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 生理活性物質イノシトールグリカン |
US5652221A (en) * | 1994-11-07 | 1997-07-29 | The University Of Virginia Patent Foundation | Method of treating defective glucose metabolism using synthetic insulin substances |
-
1996
- 1996-11-28 DE DE19649350A patent/DE19649350A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-11-13 DK DK97119835T patent/DK0845475T3/da active
- 1997-11-13 AT AT97119835T patent/ATE290541T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-13 PT PT97119835T patent/PT845475E/pt unknown
- 1997-11-13 EP EP97119835A patent/EP0845475B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-13 DE DE59712220T patent/DE59712220D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-13 ES ES97119835T patent/ES2237784T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-25 CA CA002222103A patent/CA2222103C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 CN CNB971229589A patent/CN1136224C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 AU AU45382/97A patent/AU728637B2/en not_active Ceased
- 1997-11-26 TR TR97/01432A patent/TR199701432A2/xx unknown
- 1997-11-26 US US08/979,865 patent/US6004938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 AR ARP970105573A patent/AR018246A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-26 HU HU9702242A patent/HUP9702242A3/hu unknown
- 1997-11-27 JP JP32550897A patent/JP4299378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-27 BR BR9706041-0A patent/BR9706041C1/pt active Search and Examination
- 1997-11-27 CZ CZ19973775A patent/CZ294886B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-27 RU RU97120547/04A patent/RU2178794C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 PL PL97323407A patent/PL188604B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-31 HK HK98109588A patent/HK1008786A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT845475E (pt) | 2005-06-30 |
BR9706041C1 (pt) | 2000-06-06 |
ES2237784T3 (es) | 2005-08-01 |
DE19649350A1 (de) | 1998-06-04 |
DK0845475T3 (da) | 2005-06-27 |
HUP9702242A1 (hu) | 1998-12-28 |
BR9706041A (pt) | 1999-11-23 |
TR199701432A2 (xx) | 1998-06-22 |
EP0845475A1 (de) | 1998-06-03 |
US6004938A (en) | 1999-12-21 |
HUP9702242A3 (en) | 1999-01-28 |
PL323407A1 (en) | 1998-06-08 |
HK1008786A1 (en) | 1999-05-21 |
RU2178794C2 (ru) | 2002-01-27 |
AU4538297A (en) | 1998-06-04 |
CN1184112A (zh) | 1998-06-10 |
DE59712220D1 (de) | 2005-04-14 |
CA2222103C (en) | 2007-08-28 |
JPH10158291A (ja) | 1998-06-16 |
JP4299378B2 (ja) | 2009-07-22 |
MX9709207A (es) | 1998-05-31 |
CA2222103A1 (en) | 1998-05-28 |
AU728637B2 (en) | 2001-01-11 |
ATE290541T1 (de) | 2005-03-15 |
AR018246A1 (es) | 2001-11-14 |
CZ377597A3 (cs) | 1998-06-17 |
HU9702242D0 (en) | 1998-03-02 |
CN1136224C (zh) | 2004-01-28 |
PL188604B1 (pl) | 2005-03-31 |
EP0845475B1 (de) | 2005-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ294886B6 (cs) | Inositolglykany s inzulinu podobným účinkem, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
EP0593595B1 (en) | Derivatives of inositol, preparations containing them and their use | |
US6939857B2 (en) | Compounds and their uses | |
US20140155334A1 (en) | Polyphosphate and pyrophosphate derivative of saccharides | |
US6759390B2 (en) | Compounds and their uses | |
US4021542A (en) | Derivatives of hydrazino-monosaccharides and aldohexoses which are useful as intermediates for preparing compounds or as compounds which lower the uric acid | |
US6716826B2 (en) | Compounds and their uses | |
KR100481746B1 (ko) | 인슐린-유사작용을갖는이노시톨글리칸및이를포함하는약제학적제제 | |
US6602899B1 (en) | β-D-5 thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
US7235533B2 (en) | Compounds and their uses | |
EP1409498B1 (en) | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses | |
RU1836378C (ru) | Способ получени аналогов липида А | |
MXPA97009207A (en) | Inositol-glycanos with activity of the type of lainsul | |
EP1409500B1 (en) | Alkylated inositolglycans and their uses | |
EP2280986A2 (fr) | Analogues synthetiques des phosphatidyl-myo-inositol mannosides pourvus d'une activite inhibitrice de la reponse inflammatoire. | |
EP1409501B1 (en) | Inositol phosphoglycan derivatives and their medical uses | |
KR20010102018A (ko) | 에테르형 지질 a1-카르복실산 유사체 | |
WO2001085740A2 (en) | Inositolglycans and their uses | |
FR2804433A1 (fr) | Derives de 4 -amino-4,6 -didesoxy- alpha d-glucopyranosyl- (1->4) - alpha-d-glucopyranosyl- (1->4) - alpha-d-glucopyran ose n-substitues et leur methode de preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101127 |