FR2804433A1

FR2804433A1 - Derives de 4 -amino-4,6 -didesoxy- alpha d-glucopyranosyl- (1->4) - alpha-d-glucopyranosyl- (1->4) - alpha-d-glucopyran ose n-substitues et leur methode de preparation

Info

Publication number: FR2804433A1
Application number: FR0001223A
Authority: FR
Inventors: Vincent Ferrieres; Lenaick Lemee; Daniel Plusquellec; Regis Perion; Raphael Duval
Original assignee: Chiralsep Sarl
Current assignee: Chiralsep Sarl
Priority date: 2000-01-31
Filing date: 2000-01-31
Publication date: 2001-08-03
Anticipated expiration: 2020-01-31
Also published as: AU2001231950A1; FR2804433B1; WO2001055157A1

Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés possédant une structure chimique de type 4-amino-4, 6-didésoxy-alpha-D-glucopyranosyl-(1<T 1033>4)-alpha-D-glucopyranosyl- (1<T 1033>4)-alpha-D-glucopyranose N-substitués et leurs dérivés. Elle concerne également une méthode de préparation desdits nouveaux composés ainsi que leurs applications comme inhibiteurs potentiels d'alpha-glycosidases intestinales de mammifères.

Description

Dérivés N-substitués de 4-amino-4,6-didésoxy-a-D-

glucopyranosyl-(1-+4)-a-O-glucopyranosyl-(1->4)-O-glucopyranose et de 4-amino-4,6-didésoxy-a-O-glucopyranosyl-(1-+4)-a-Oglucopyranosyl-(1-4)-i-D-glucopyranoside N-substitués et leur méthode de préparation. la présente invention a peur objet de nouveaux composés

possédant une structure chimique de type 4-aic-4,6-:éscXja-D-glucopyranosyl- (1! ) -a-D-gluccpyranosyl- (1-? -r- çluccpyranose N-substitué et de type 4-aminc-4, 6-didéscxv-g-D- -acc c : rancs,r' - ( i4 ) -a-D-glucopyranosyl- ( 1-'~ , --(3- çluccpyranoside N-substitué. Elle a également pour ce; et une méthode de préparation chimique de ces composés. De tels composés peuvent être appliqués dans l'industrie pharmaceutique comme principe actif de médicament destiné notamment au traitement du diabète. l'alimentation s'accompagne inévitablement d'une hausse la glycémie. Celle-ci est naturellement compensée par la sécrétion d'insuline par le pancréas, Dans le cas contraire, l'accumulation de sucre dans l'organisme entraîne notamment des complications nerveuses et vasculaires graves. Un régime alimentaire strict ne permet pas à lui seul de limiter les troubles liés au diabète. La prise d'hypoglycémiants est alors systématiquement prescrite, que le diabète soit

insulinodépendant (type I) ou nc:-'. - ::--.sl ::-,!C)jé:ç;2:-!èan t (type 11). Parmi ces principes actifs, 1/Acarbose 1 'voir van Boeckel ~2c:l. rrav. Ci:.2Z71. Pays-Bas 193c, 1Z5, 33 et Jacob Crr. Ccin.

5:.::uc-.:. Biol. ::'995, 5, 605.) occupe une place prépondérante. Il s'agir d'un pseudo-tétrasaccharide qui se caractérise par la présence :

i) d'un fragment trisaccharidique dont l'extrémité réductrice est une unité maltose liée à un monosaccharide désoxygéné en position primaire ; il)d'un fragment non saccharidique, la valiénamine, en position non réductrice.

Les quatre unités sont liées entre elles par des liaisons "interglycosidiques" de type [alpha]-(1#4), comme dans les poly- et oligosaccharides issus de l'alimentation.

L'acarbose 1 présente la formule suivante:

La structure chimique de l'Acarbose lui confère une activité prononcée pour inhiber les a-glycosidases intestinales et tout particulièrement les sucrase, maltase et glucoamylase. Le traitement des patients par l'Acarbose se traduit par conséquent par une diminution de la dégradation postprandiale des sucres, et donc de l'hyperglycémie, sans modification de l'insulinémie ni prise de poids.

Des analogues plus ou moins glycosylés en position terminale réductrice et/ou en position 4 de la valiénamine

ont également été proposés (voir van Boeckel Recl. Trav.

Chim. Pays-Bas 1986,105, 35), ils présentent la formule suivante,

dans laquelle m est un nombre entier supérieur à 1 et n est un nombre entier supérieur ou égal à 2.

Ces analogues sont issus du métabolisme secondaire des microorganismes producteurs. De manière générale, l'augmentation du nombre d'unités glucose tend à diminuer l'activité inhibitrice, rendant de ce fait l'Acarbose le candidat le plus efficace de la série. Néanmoins, il continue à faire l'objet de recherches fondamentales afin de mieux connaître son mode d'action. (voir par exemple Lehmann, Ziser Carbohydr. Res. 1992,225, 83 et Payre, Cottaz, Boisset, Borsali, Svensson, Henrissat, Driguez Angew. Chem. Int. Ed. 1999,38, 974.)
L'Acarbose est prescrit aux diabétiques de type II.

Cependant, dans le cas du diabète insulinodépendant, il a été montré qu'il agit en synergie avec l'insuline. Ainsi, si l'hormone naturelle ne peut être complètement remplacée, l'Acarbose accroît l'efficacité de l'insuline sur le métabolisme des sucres et induit une diminution de la glycémie dans le sang.

L'Acarbose, commercialisé par Bayer A.G. [Frommer, Junge, Keup, Mueller, Puls, Schmidt 1975, Ger. Offen. 2 347 782, Pat. Appl. 23 467 782.9 (22/09/1973)] sous le nom de Glucor, se présente sous forme de comprimés de 50 ou 100 mg. La posologie prescrite varie de 150 à 600 mg par jour et par patient. Par ailleurs, l'Organisation Mondiale de la Santé prévoit un quasi-doublement du nombre de diabétiques d'ici l'an 2025. Le diabète pourrait alors concerner près de 300 millions de personnes, notamment en raison de l'accroissement considérable du nombre de patients souffrant d'obésité (diabétiques de type II). Ces chiffres laissent donc entrevoir un marché gigantesque (de l'ordre de 30 000 tonnes par an) pour la production d'hypoglycémiants de synthèse tel que l'Acarbose et pour la conception de nouveaux médicaments présentant des propriétés antidiabétiques.

Actuellement, l'Acarbose est produit selon une voie biotechnologique brevetée par Bayer A.G. en 1975 mais il a également fait l'objet d'approches par voie chimique par un groupe japonais d'une part (voir Shibata, Ogawa J.

Chem. Soc., Chem. Commun. 1988,9, 605 et Shibata, Ogawa Carbohydr. Res. 1989,189, 309), par une équipe américaine d'autre part (voir Park, Danishefsky Tetrahedron Lett.

1994,35, 2667 et Park, Danishefsky Tetrahedron Lett.

1994,35, 2671) et enfin par un groupe allemand [voir Schmidt, Laesecke CH 648 326 A5 (15/03/1985)]. Dans le premier cas, le greffage de la valiénamine partiellement protégée sur un dérivé trisaccharidique s'est avéré peu régiosélectif, d'où l'obtention de deux produits dont un seul est actif. Dans le second exemple, le trisaccharide a

été obtenu selon une stratégie [1+1+1] à partir de glucal-, substrat très onéreux. De plus, le couplage de ce

trisaccharide avec l'aminocyclitol res:e à démontrer. Enfin, si la synthèse développée dans le brevet cité cidessus autorise un accès à I' = "-'nC elle ,nn-..., néanmoins la préparation d'un donneur de glycosyle particulièrement difficile à synthétiser et donc très onéreux. Far ailleurs, moins 0. ' un quart du broduit

é3::5L du couplage gyccS:iq2 ès susceptible d'être utilisé dans la suite de la synthèse puisque (i) le rendement du couplage n'excède pas 50% et (ii) la

réaction n'est pas diastéréoséleccive, le rappcrt a/.; étant égal à :1.

De façon inattendue, après des recherche- approfondies, la Société Demanderesse a trouvé non seulement de nouvelles stratégies de synthèse de l'Acarbose, mais également une nouvelle famille d'homologues structuraux, jamais décrits Jusqu'alors de formule générale (I) Ces homologues structuraux ne peuvent évidemment pas être obtenus par voie

biooechnologique. De manière surprenante également, les inventeurs ont pu constater qu'ils avaient mis au point deux méthodes de synthèse de l'Acarbcse et de ses homologues utilisant des intermédiaires synthétiques différents, de formules générales (liai et (IIb) les dits intermédiaires étant également nouveaux.

L'invention concerne une nouvelle méthode de prépara-io-

par voie chimique de dérivés 4-amino-4,6-didésoxv-a -D-giucopyranosyl- (l->4) -ot-D-glucopyranosyl- (i->4)-Dglucopyranose N-substitués et 4-amino-4, 6-didésoxy-a -D-;1copyranosyl-(14)-a-D-glucopyranosyl-(1-74)-

(3-D-glucopyranoside lV-substitués répondant à la formule générale (I), ainsi que les composés de formule générale (I) en tant que tels différents de l'Acarbose et de ses homologues, :

dans laquelle:
R1 représente un radical P1Q@, où p- représente une liaison simple, un groupe carbonyle ou un groupe

silyle, et Q' représente un jrcupe alkyle, aryle, arylalkyle, ou alkylaryle ayant de 1 à 25 atomes de carbone, éventuellement substitué par des hétéoatomes d'halogène, de soufre, d'oxygène, d'azote, de silicium, de sélénium ou de reliure, et R1 et R3 pris séparément représentent indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle,

arylalkyle, alkylaryle ou alkylène, éventuel iemnt polycyclique ou de nature osidique, ayant de 1 à 25 arômes de carbone, éventuellement substitué par des

hétércaromes de soufre, d'halogène, d'azcie, de silicium, de sélénium ou de tellure, ,ou? - et R@ pris ensemble représentent un cycle, éventuellement substitué par des unités osidiques ou un ensemble de cycles condensés, ayant 2 à 25 atomes de carbone, pouvant

comporter des hétéroatomes de soufre, d'azote ou d'oxygène, et pouvant être substitué par au moins un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alkylène ou de nature osidique, ayant de 1 à 25 atomes de carbone, éventuellement substitué par des hétéroatomes de soufre, d'halogène, d'azote, de silicium, de sélénium ou de tellure.

L'Acarbose, un composé correspondant à la formule (@), a été obtenu chimiquement par ouverture d'un époxyde en position 3'',4'' d'un trisaccharide par un composé aminé (voir Ogawa, Shibata J. Chem. Soc.,, Chem. Commun. 1988, 605). Cependant, l'ouverture de l'époxyde n'est pas régiospécifique et conduit alors à un mélange complexe de diastéréoisomères. Par ailleurs, la partie trisaccharidique a été préparée à partir de maltotriose commercial mais onéreux (voir également Takeo, Mine, Kuge Carbohydr. Res.

1976,48, 197 ; Takeo, Kuge Carbohydr. Res. 1976,48, 282) . Une seconde approche de la partie trisaccharidique a également été décrite par Danishefsky et al. qui privilégient une stratégie [1+1+1] qui consiste à créer chacune des deux liaisons glycosidiques de configuration a (voir Park, Danishefsky Tetrahedron Lett. 1994,35, 2667 ; Park, Danishefsky Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2671). Les glycosidations mises en oeuvre n'étant pas spécifiques, des mélanges de diastéréoisomères ont été obtenus. Par ailleurs, l'introduction d'une fonction amino n'a pas été démontrée. Enfin, dans le brevet CH 648 326 A5, le trisaccharide intermédiaire est obtenu par couplage glycosidique non diastéréosélectif entre un donneur de

quinovosyle rare et un accepteur de maltosidique possédant un aglycone en position ss.

L'obtention de saccharides séléniés ou tellurés a déjà été décrite (voir par exemple Stick, Tilbrook, Williams Aust. J. Chem. 1997,50, 233 ; Stick, Tilbrook, Williams, Aust. J. Chem. 1997,50, 237 ; Stick, Tilbrook, Williams, Tetrahedron Lett. 1997,38, 2741).

L'obtention de sucres portant des halogènes a également déjà été décrite comme par exemple par Mc Carter, Withers, J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 241.

Les substituants R1 peuvent être choisis parmi les groupes protecteurs utilisés en chimie des sucres comme groupe protecteur permanent, semi-permanent ou temporaire.

Ils peuvent être préparés par des méthodes connues de la chimie des sucres décrites par exemple dans Monosaccharides, Their Chemistry on their roles in natural products, Collins, Ferrier, Wiley & Sons, 1995 et dans Boons, Tetrahedron 1996,52, 1095.

Par groupements semi-permanents, on entend les groupements éliminables en premier lieu après les réactions de glycosylation lorsque le squelette glucidique comporte le nombre de motifs désirés, sans enlèvement ou altération des autres groupes présents, permettant alors l'introduction de groupements fonctionnels souhaités aux positions qu'ils occupent.

Les groupements permanents sont des groupements capables de maintenir la protection des radicaux-OH durant l'introduction de groupements fonctionnels à la place des groupements semi-permanents.

Ces groupements sont choisis parmi ceux compatibles avec les groupes fonctionnels introduits après élimination des groupes semi-permanents. Il s'agit, en outre, de groupements inertes vis-à-vis des réactions effectuées pour la mise en place de ces groupes fonctionnels et qui sont éliminables sans que ces groupements fonctionnels ne soient altérés.

Selon l'invention, les groupes permanents sont les groupes alkyle ou alkylaryle en C1 à C25. Comme exemple de groupe semi-permanent et/ou temporaire on peut citer les groupes benzyle et acétate.

Les groupes protecteurs utilisés dans le procédé de préparations des composés (I) sont ceux couramment utilisés dans la chimie des sucres par exemple dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, John Will & Sons, New-York, 1981.

Les groupes protecteurs sont avantageusement choisis par exemple parmi les groupes acétyle, halogénométhyle, benzoyle, levulinyle, benzyle, benzyle substitué, trityle éventuellement substitué, tétrahydropyranyle, allyle, pentényle, t-butyldiméthylsilyle, triméthylsilyléthyle, t-hexyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle.

L'invention concerne une nouvelle méthode de synthèse par voie chimique de dérivés 4-amino-4,6-didésoxy-a-D-

glucopyranosyl- ( 14 ) -a-D-gluoopyranosyl- ( 1 4 ) -D-glucopyranose et 4-amino-4, 6-didésoxy-ot-D-glucopyranosyl- (1->4) -a-Dglucopyranosyl- (1-->4) -p-D-glucopyranos ide N-substitués soit par réaction entre un composé aminé et un trisaccharide comportant un groupe nucléofuge en position 411 (Voie 1), soit par action d'un nucléophile aminé trisaccharidique sur un électrophile approprié (Voie 2). Dans tous les cas, le synthon clé, dont l'aglycone de

l'entité réductrice se trouve en position ss, répond à la formule générale (IIa) .

où R- a la même signification que dans la formule générale (I), les groupements R1 préférés étant l'acétyle, ou benzyle, ou para-méthoxybenzyle, ou triéthylsilyle ou t-butyldiméthylsilyle, ou t-butyldiphénylsilyle, ou thexyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, et où X1 représente un groupement nucléofuge de 1 à 25 atomes de carbones, de type alkyle, aryle, arylalkyle, ou alkylaryle de 1 à 25 atomes de carbones, éventuellement substitués ou des hétéroatomes de soufre, de phosphore ou de silicium, les groupements nucléofuges préférés étant le tosylate, le trifluorométhanesulfonate, le triflate ou le mésylate.

Les composés de formule générale (lia) sont préparés selon une nouvelle voie de synthèse impliquant la formation diastéréospécifique d'une seule liaison glycosidique a.

Les trisaccharides activés de formule générale (lia) sont obtenus à partir d'un trisaccharide de formule générale (IIc) suivante :

et où R1 est un groupe protecteur tel que décrit dans la formule générale (I), l'hydroxyle libre d'un composé de formule générale (IIc) est activé soit par l'anhydride trifluorométhanesulfonique, soit par le chlorure de tosyle, soit par le chlorure de mésyle dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, le 1,2dichloroéthane, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane en présence d'une base comme la pyridine, la triéthylamine, l'éthanolamine, la 4-N-N-diméthylaminopyridine ou un mélange de deux de ces bases, à une température comprise entre -20 C et 50 C pendant une durée de 30 minutes à 5 heures. En pratique, on préfère réaliser la tosylation dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine et de 4-N-N-diméthylaminopyridine à une température voisine de 0 C en 1 heure.

Les groupements préférés sont l'acétyle, le benzyle, le p-méthoxybenzyle ou le triéthylsilyle ou le tbutyldiméthysilyle ou le t-butyldiphénylesilyle ou le thexyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle.

L'étape clé de la présente invention consiste en la préparation du trisaccharide de formule générale (IIc) où R1 correspond aux groupes protecteurs évoqués précédemment.

Ce synthon est préparé en deux étapes : une réaction de glycosylation selon une stratégie de synthèse convergente [1+2]qui implique la formation d'une seule des deux liaisons acétaliques suivie d'une réaction de déprotection sélective de la position 4" du trisaccharide ainsi obtenu.

La première étape est constituée du couplage glycosidique entre : d'une part un donneur de fucopyranosyle de formule (III)

et d'autre part un accepteur de glycosyle de formule (IV) présentant un aglycone sur l'entité réductrice en position 8 :

- en solution dans un solvant organique anhydre tel que de préférence le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le toluène, le benzène, le nitrobenzène, le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, ou un

mélange de deux ou plusieurs de ces solvants, en présence ou non de tamis moléculaire à une température comprise entre -80 C et 40 C, de préférence entre-30 et 30 C.

Dans la formule (III), - R1 est tel que défini dans la formule générale (I), le groupement R1 préféré étant un groupe protecteur tel qu'un benzyle, un p-méthoxybenzyle, un triéthylsilyle, un t-butyldiméthylsilyle, un t- butyldiphénylsilyle, un thexyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle.; - X2 est un groupement nucléofuge ayant 1 à 25 atomes de carbone de type alkyle ou aryle ou arylalkyle ou alkylaryle comportant éventuellement une liaison thioéther, ou sulfoxyde, ou un groupement nucléofuge comportant un radical imidate, ou xanthate ou phosphate ou halogénure ou tout autre groupement bien connu pour activer le carbone anomérique ; les groupes activateurs étant ceux classiquement utilisés en chimie des sucres selon par exemple Boons Tetrahedron, 1986,52, 1095 ; le groupement X2 préféré étant un groupe nucléofuge tel qu'un thioalkyle (méthyle, éthyle, propyle), un thioaryle (phényle, nitrophényle, pyridyle, toluyle), le sulfoxyde dérivé du thioalkyle ou du thioaryle, un trichloroacétimidate; - R4 représente un groupement alkyle ou aryle ou arylalkyle ou alkylaryle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupement silyle comportant de 1 à
25 atomes de carbone, ou un groupement préféré aryle de 1 à 25 atomes de carbone ; groupement R4

préféré étant un groupe protecteur orthogonal à R- tel qu'un acétyle, un benzoyle, un p- méthoxybenzoyle, un benzyle, un p-méthoxybenzyle, un triéthylsilyle, un t-butyldiméthylsilyle, un t- butyldiphénylsilyle, un t-hexyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle; et - R5 représente l'hydrogène.

Dans la formule (IV), - R1 a la même signification que dans la formule générale (I), le groupement Ri préféré étant un groupe protecteur tel un benzyle, un p- méthoxybenzyle, un triéthylsilyle, un t- butyldiméthylsilyle, un t-butyldiphénylsilyle, un thexyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle ; -R' représente un groupe R1 ou un groupe R1 susceptible de former un cycle avec le radical OH voisin.

Cette réaction nécessite l'utilisation d'un promoteur approprié généralement constitué : - d'une source d'ions halonium comme de préférence le N-bromosuccinimide, le N-iodosuccinimide, le chlorure d'iode, le bromure d'iode et si nécessaire d'un acide de Lewis tel que le chlorure ferrique, le ditriflate de cuivre, le ditriflate d'étain, le tritriflate de bismuth, l'éthérate de trifluorure de bore, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de zirconium, le triflate de méthyle, le triflate de triméthylsilyle, le trifiate de triéthylsilyle, ou d'un sel d'acide fort tel que le triflate de tétrabutylammonium, dans le cas des thioglycosides utilisés comme donneurs de glycosyle (voir

Toshima, Tatsuta Chem. Rev. 1993,93, 1503 ; Norberg Front.

Nat. Prod. Res. 1996, 1, 82 et Garegg Adv. Carbohydr.

Chem. Biochem. 1997,52, 179) - d'un acide de Lewis cité ci-avant, y compris l'anhydride triflique, et d'une base comme par exemple la di-t-butylméthylpyridine dans le cas des sulfoxydes (voir Yan, Kahne J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9239; Crich, Sun J. Org. Chem. 1997,62, 1199 ; Norberg Front. Nat. Prod.

Res. 1996, 1, 82) - d'un acide de Brônstedt comme de préférence l'acide triflique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou d'un acide de Lewis tel que le chlorure ferrique, le ditriflate de cuivre, le ditriflate d'étain, le tritriflate de bismuth, l'éthérate de trifluorure de bore, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de zirconium, le triflate de méthyle, le triflate de triméthylsilyle, le triflate de triéthylsilyle, dans le cas des trichloroacétimidates (voir Schmidt, Michel, Roos Liebigs Ann. Chem. 1984,1343; Schmidt Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986,25, 212).

En pratique, on préfère utiliser le 2,3-di-O-benzyl-

4-0-p-méthoxybenzyl-1-thio-13-D-fucopyranoside d'éthyle (IIIa) ou le 2,3-di-0-benzyl-4-D-t-butyldiméthylsilyl-1thio-5-D-fucopyranoside d'éthyle (IIIb) comme donneur de glycosyle et le 2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosyl- ( 1-4 ) -2, 3, 6-tri-O-benzyl- f3 -D-glucopyranoside de benzyle (IVa) comme accepteur de glycosyle.

Dans ces formules, - PMB représente le radical p-méthoxybenzyle, - Bn représente le radical benzyle, - TBDMS représente le radical t-butyldiméthylsilyle,
Ces abréviations sont également utilisées ci-après.

Le procédé consiste : à mettre en réaction .

# 1 équivalent d'accepteur de glycosyle # 1 à 2 équivalents de donneur de glycosyle # 1 à 2 équivalents de N-iodosuccinimide #0.01 à 0. 5 équivalent d'un acide de Lewis tel que le ditriflate d'étain dans 5 à 200 équivalents en poids par rapport à l'accepteur d'un mélange de deux solvants, de préférence le toluène et le 1,4-dioxane en proportion 1:2.4 (v/v), en présence de tamis moléculaire 4A à une température comprise entre -30 C et 30 C pendant une durée de 1 minute à 5 heures, de préférence à 20 C pendant 45 minutes ; à neutraliser le milieu par addition d'une base organique telle que la triéthylamine ou l'éthanolamine, ou d'une base minérale comme l'hydrogénocarbonate ou le

carbonate de sodium ou de potassium, et à filtrer le sel obtenu ; à purifier le produit par chromatographie, par exemple sur colonne de gel de silice ou de charbon actif.

La déprotection du trisaccharide (IIa) ainsi obtenu est effectuée : - dans le cas où X1 est un ester par transestérification, de préférence dans le méthanol ou l'éthanol en présence d'une quantité catalytique de sodium ou de méthylate ou d'éthylate de sodium ou de potassium, ou par hydrolyse en milieu basique; - dans le cas où X1 est un éther silylé par action du fluorure de tétrabutylammonium ou du complexe fluorure d'hydrogène/triéthylamine dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane ou le 1,4-dioxane; - dans le cas où X1 est un éther non silylé par hydrogénolyse catalytique ou par oxydation dans des conditions compatibles avec la nature de R1.

En pratique, on préfère effectuer la déprotection de l'hydroxyle en position 4'' du trisaccharide de formule (lia), dans laquelle X1 correspond à un groupement pméthoxybenzyloxy et R1 un groupe benzyle, par oxydation par la dichlorodicyanobenzoquinone dans le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane en présence d'eau (voir par exemple Green, Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, Second Edition, Wiley & Sons, Inc.). Dans le cas où X1 représente un groupement tbutyldiméthylsilyloxy, la désilylation est de préférence effectuée par le fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane à une température comprise entre - 40 C

et 50 C (voir par exemple Green, Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, Second Edition, Wiley & Sons, Inc.) .

Le donneur de fucopyranosyle est accessible selon une stratégie multi-étape à partir du 4,6-benzylidène-1-thio-

f3-D-galactopyranoside d'éthyle (IIIc) (voir Sato, Ito, Ogawa Carbohydr. Res. 1986,155, Cl) où, dans la formule (III), X2 représente un groupe thioéthyle, R1 un atome d'hydrogène et R4 et R5 représentent ensemble un groupe PhCHO.

La séquence réactionnelle est la suivante : # protection des hydroxyles libres soit par benzylation par le bromure de benzyle en présence

d'hydrure de sodium dans le N,N-diméthylformamide, soit par silylation par le chlorure de triéthylsilyle ou le chlorure de t-butyldiméthylsilyle en présence d'une base telle que l'imidazole en solution dans un solvant comme le N,N-diméthylformamide, le dichlorométhane ou le 1,2dichloroéthane; # clivage du groupe benzylidène en position 4,6 par hydrolyse acide en milieu hydroorganique ou par transacétalation par action d'un thiol, par exemple l'éthanethiol ou le thiophénol, en présence d'une quantité

catalytique d'un acide de Brônstedt tel que l'acide ptoluènesulfonique; 1- activation spécifique de l'hydroxyle primaire par le chlorure de tosyle, le chlorure de mésyle ou l'anhydride trifluorométhanesulfonique, en présence d'une base organique comme la triéthylamine ou l'éthanolamine et de N,N-diméthylaminopyridine; 2- réduction du dérivé activé par un hydrure tel que l'hydrure de sodium, le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant comme le tétrahydrofurane ou le 1,4-dioxane; 3- protection de l'hydroxyle axial par un groupe protecteur orthogonal à R1 soit par acylation par l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de p-méthoxybenzoyle dans un solvant tel que le dichlorométhane, le 1,2- dichloroéthane ou la pyridine, en présence d'une base comme la triéthylamine, l'éthanolamine ou la pyridine, soit par éthérification par le chlorure de p- méthoxybenzyle dans le N,N-diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium ou d'oxyde d'argent, soit par silylation par le chlorure de triéthylsilyle ou le chlorure de t-butyldiméthylsilyle en présence d'une base telle que l'imidazole en solution dans un solvant comme le N,N-diméthylformamide, le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane.

En pratique, la préparation de (IIIa) nécessite la séquence réactionnelle suivante :

1- la benzylation du composé (IIIc) est effectuée par le bromure de benzyle en présence d'hydrure de sodium dans le N,N-diméthylformamide et conduit au synthon (IIId);

2- la réaction du dérivé (IIId) avec l'éthanethiol en présence d'une quantité catalytique d'acide p- toluènesulfonique dans le dichlorométhane conduit au galactoside (Ille) déprotégé en position 4 et 6;

3- la préparation du dérivé (IIIf), tosylé en position primaire, est réalisée à partir du composé précédent et de chlorure de tosyle en présence de triéthylamine et d'une quantité catalytique de N,N-diméthylaminopyridine en solution dans le dichlorométhane;

4- l'action de l'hydrure d'aluminium et de lithium sur le composé ainsi préparé en solution dans le tétrahydrofurane conduit au fucoside (IIIg);

5-l'introduction du groupe protecteur orthogonal est enfin réalisée à partir du synthon (IIIg), de chlorure de p-méthoxybenzyle et d'hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane. Le donneur de fucopyranosyle (IIIa) est alors purifié par exemple par chromatographie sur colonne de gel de silice ou de charbon actif.

Pour la préparation de (IIIb), la dernière étape chimique est remplacée par une réaction de silylation par le chlorure de t-butyldiméthylsilyle dans le N,Ndiméthylformamide en présence d'imidazole.

En pratique, l'accepteur de glycosyle privilégié correspond soit au dérivé (IVa) de formule (IV) où Rreprésente un groupe benzyle, soit au synthon (IVb) de formule (IV) où R1 est équivalent à un groupe silyle (triéthylsilyle ou t-butyldiméthylsilyle). Ces produits sont respectivement obtenus à partir du 4',6'-benzylidène- ss-maltoside de benzyle (IVc) (voir par exemple Tetrahedron 1965,21, 3481) et du 4',6'-benzylidène-maltose (IVd) (voir Takeo, Shinmitsu Carbohydr. Res. 1984,133, 135).

Le synthon (IVa) est préparé selon une stratégie multi- étape à partir du composé (IVc) : 1- la protection des hydroxyles libres par benzylation conduit au composé (IVe). Elle est réalisée soit par action de bromure de benzyle en présence d'hydrure de sodium ou d'oxyde d'argent dans le N,N- diméthylformamide, soit par action du

trichloroacétimidate de benzyle en présence d'une quantité catalytique d'un acide comme le triflate de triméthylsilyle ou de triéthylsilyle, dans le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane, avec une préférence pour la première méthode à une température de -20 C à 40 C pour une durée de 2 à 24 heures;

2- le clivage du benzylidène en 4',6' est effectué soit par transacétalation en présence d'un thiol tel que l'éthanethiol ou le thiophénol et en présence d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique dans le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane, soit par hydrolyse acide en milieu hydroorganique (par exemple acide acétique, acide formique, acide trifluoroacétique, acide oxalique). Le composé (IVf) est préférentiellement obtenu selon la première méthode par action de l'éthanethiol sur le composé (IVe) en présence d'une quantité catalytique d'acide p- toluènesulfonique dans le dichlorométhane;

3- la benzylation sélective de l'hydroxyle primaire est de préférence réalisée via un stannylidène intermédiaire.

Celui-ci est obtenu à partir de (IVf) et d'oxyde de dibutylétain au reflux d'un solvant organique, par

exemple 1'acétonitrile, en présence de tamis moléculaire 3A. Après 3 à 6 heures de chauffage, l'addition de bromure de benzyle et d'un additif comme l'iodure de tétrabutylammonium permet de former le produit (IVa) recherché.

Le synthon (IVb) est obtenu à partir du dérivé (IVd) : 1- par silylation par le chlorure de triéthylsilyle (TESC1) ou le chlorure de t-butyldiméthylsilyle (TBDMSC1), avec une préférence pour le premier, en présence d'une base telle que l'imidazole en solution dans un solvant comme le N,N-diméthylformamide, le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane pendant une durée de 2 à 24 heures à une température comprise entre
0 C et 30 C. Cette réaction conduit au synthon (IVg);

où TES représente le radical triéthylsilyle 2- par clivage du benzylidène de (IVg) soit par hydrolyse acide en milieu hydroorganique (par exemple acide acétique, acide formique, acide trifluoroacétique, acide oxalique), soit par transacétalation en présence d'un thiol tel que l'éthanethiol ou le thiophénol et en

présence d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique dans le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane, soit par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium supporté sur charbon, l'hydroxyde de palladium ou l'acétate de palladium. Le dérivé (IVh) est préférentiellement préparé selon cette dernière possibilité en présence de palladium sur charbon dans le dichlorométhane à une température de 15 à 25 C pour une durée de 1 à 24 heures;

3- par silylation sélective en position primaire dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus. En pratique, on préfère utiliser le chlorure de triéthylsilyle et réaliser la réaction pendant 2 à 10 heures à une température comprise entre 0 et 30 C pour synthétiser le dérivé (IVb).

Par suite, la substitution nucléophile du groupement X1 du trisaccharide (lia) par une amine de formule générale (V) :

dans laquelle R2 et R3 ont été définis précédemment, conduit selon la voie 1 au dérivé répondant à la formule

(I) dans laquelle R1 représente un groupe protecteur tel que défini précédemment. En pratique, le procédé consiste : à mettre en réaction : # 1 équivalent du trisaccharide activé en 4'' # 1 à 5 équivalents d'amine # 1 à 5 équivalents d'une base telle que la pyridine, la triéthylamine ou l'éthanolamine dans 5 à 200 équivalents en poids de solvant comme le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane; à filtrer le sel obtenu; à purifier le produit par exemple par chromatographie sur colonne de gel de silice ou de charbon actif.

VOIE 2 :
L'obtention des composés de formule générale (IIb) est réalisée à partir des composés de formule générale (lia) en deux étapes, via une substitution nucléophile par un azoture métallique puis par réduction subséquente de l'azoture organique obtenu. L'azoture est un composé caractéristique de la voie 2.

Il possède la formule générale (VIII) suivante .

où N3 représente l'azoture et où R1 a la même signification que dans la formule générale (I).

Les composés de formule générale (VIII) sont obtenus par substitution nucléophile du groupement X1 d'un composé de formule générale (lia) à l'aide d'un azoture métallique de formule générale (VI) suivante :
M (N3) (VI) où, dans le cas où n est égal à 1, M représente un atome de sodium, de lithium, un cation tétraméthylguanidinium dans le cas où n est égal à 2, M représente un atome de zinc.

La réduction des composés de formule générale (VIII) conduite aux composés de formule générale (IIb). Elle est réalisée soit par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de palladium ou de platine, soit par un hydrure, soit par toute autre méthode compatible avec le groupe protecteur R1 (voir par exemple Larock Comprehensive Organic Transformations 1989, VCH Pub., pp.

409, 410). En pratique, on préfère réduire l'azoture sous atmosphère d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou le propane-1,3-dithiol en

présence de triéthylamine. Le composé (IIb) possède la structure suivante où R1 a la même signification que dans la formule (I) :

L'invention comprend également une méthode de préparation des composés de formule générale (I), qui consiste à faire réagir un composé trisaccharidique nucléophile de formule générale (IIb) sur un composé comportant un composé nucléofuge de formule générale (VII) suivante .

R6-X3 (VII) où X3 est un groupement nucléofuge correspondant à un groupement ayant la même signification que X1 dans la formule générale (lia) ou est encore un atome d'halogène et où R6 a la même signification que R2R3 dans la formule générale (I).

Les groupements X3 préférés sont le triflate, le tosylate, le mésylate, l'halogénure, et le trichloroacétimidate.

En pratique, le procédé de la voie 2 au trisaccharide N-substitué (I) protégé tel que défini précédemment, consiste : à mettre en réaction : # 1 équivalent de réactif électrophile # 1 à 2 équivalents de trisaccharide aminé

en présence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine ; à filtrer le sel obtenu; à purifier le produit par exemple par chromatographie sur colonne de gel de silice ou de charbon actif.

Une dernière étape consiste à déprotéger totalement le trisaccharide N-substitué. Dans le cas où : # R1 représente un groupe de type benzyle, la déprotection des hydroxyles est effectuée soit par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur parmi lesquels le palladium sur charbon, l'acétate de palladium ou l'hydroxyde de palladium, soit par hydrolyse en présence d'un acide de Lewis dans un solvant organique, soit par action du sodium dans l'ammoniaque liquide. En pratique, on préfère utiliser le chlorure ferrique ou le tribromure de bore dans le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane à une température comprise entre -80 C et 40 C pendant une durée de 1 minute à 5 heures. Une alternative consiste à utiliser l'eau oxygénée lorsque R1 représente un groupe pméthoxybenzyle ; # R1 représente un groupement de type silyle, la déprotection des hydroxyles est effectuée en présence de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane ou le 1,4-dioxane ou d'un complexe de fluorure d'hydrogène/pyridine ou triéthylamine. La réaction est préférentiellement réalisée par action du fluorure de tétrabutylammonium dans un mélange tétrahydrofurane/méthanol dans des proportions variant entre 1/0 et 0/1, à une température comprise entre -40 C et 60 C, en présence de

0. 1 à 10 équivalents d'un acide tel que l'acide acétique, pendant une durée de 15 minutes à 5 ;ours.

Le produit déprotégé est enfin purifié par cristallisation

fractionnée par exemple dans le 2O, i'éthanci eu un mélange hydroalccclique ou encore car ccaoga9ti2 sur colonne de gel de silice ou de charbon actif.

Exemple 1 : Préparation du 2,3-d-O-benzyl-1-thio-(3-D- fucopyranoside d'éthyle

Je la triéthylamine (206 ul , . -'~3 Mu:.cl) et de la ~i, Vdiméthylaminopyridine (2 mg, 0.C2 ranci'1 sont ajoutées à une solution de 2, ...--C-^en,1-1-thic-.3-galactopyranoside d'éthyle (300 mg, 0.74 mmol) dans du dichlcrométhane (3 ml). Le mélange est refroidi à 0 C, additionné de chlorure de tosyle (155 mg, 0.82 ::rune':",' en solution dans 2 ml de dichlorométhane puis agité pendant 1 h à 0 C,. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane, lavé avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée glacée de chlorure d'ammonium puis 10 ml d'eau glacée et enfin concentré à température ambiance. le tosylate brut en solution dans 2 ml de THF sec est

ajouté à 0 C à une suspension d'aluminchydrure de lithium (34 mg, 2. 21 mmol) dans 3 ml de THF. Après 12 h d'agitation, le mélange est additioné prudemment de 90 pi

d'eau, 180 ul d'une solution aqueuse de soude à 10%, 180 l d'eau puis dilué avec 10 ml de THF et à nouveau maintenu sous agitation pendant 30 min. Le précipité est filtré sur Célite, rincé avec 20 ml d'acétate d'éthyle puis le filtrat est concentré. Le résidu obtenu est ensuite repris avec 10 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d' ammonium, 10 ml d'eau, séché puis concentré. Enfin le résidu est purifié par chromatographie-éclair (toluène-éther éthylique 7:3) pour donner le produit recherché (212 mg, 73%).

Rf (toluène-éther éthylique, 7 :3) Pf 67-70 C [a]o - 2.7 (c=l, CHC13) RMN 1H (CDC13) . #H 7. 42-7.39 (m, 2H, C6Hs) ; 7. 36-7.29 (m, 8H, C6H5) ; 4. 88 (d, 1H, J 10. 3 Hz, OCHPh) ; (d, 1H, J 10. 3 Hz, OCHPh) ; 4. 73 (d, 1H, J 12.4 Hz, OCHPh) ; 4. 70 (d, 1H, J 12.4Hz, OCHPh) ; 4.39 (d, 1H, J1,2 9. 6 Hz, H-l)

; 3.81 (ddd, 1H, Js,4 3.2 Hz, J4,OH 2.2 Hz, J4,s 0.9 Hz, H- 4) ; 3.62 (dd, 1H, J2,3 9.1 Hz, H-2) ; 3.56-3.53 (m, 2H, H- 3, H-5) ; (m, 2H, CH2) ; 1. 34 (d, 3H, J5,6 6.5Hz, 3H-6) ; 1. 31 (t, 3H, 3J 7.4Hz, CH3) .

RMN 3C (CDC13) . Ôc 138.2, 137.8 (CI-p3,) 128.5-127.8 (C6Hs) ; 84.7 (C-1) ; 82. 7 (C-3) ; 77.8 (C-2) ; 75. 8 (OCH2Ph) ; 74. 1 (C-5) ; 72. 1 (OCH2Ph) ; 69. 5 (C-4) ; 24. 7 (CH2) ; 16.7 (C-6) , 15. 0 (CH3) .

Analyse élémentaire pour C22H2804S théorique (%) C 68.01 ; 7.26 trouvé (%) C 68.29 ; 7.27
Exemple 2 : Préparation d'un donneur de fucosyle, le 2,3-

di-O-benzyl-4-p-méthoxybenzyl-1-thio-B-D-fucopyranoside d'éthyle

Le chlorure de p-méthoxybenzyle (209 l, 1. 54 mmol) est ajouté à une solution du composé issu de l'exemple 1 (300 mg, 0.77 mmol) dans la N,N-diméthylformamide fraîchement distillée (5 ml) puis le mélange est refroidi à 0 C. L'hydrure de sodium (60% dans l'huile, 62 mg, 1.54 mmol) est ensuite ajouté à 0 C, le mélange est agité 15 min à 0 C puis 3 h à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué avec 20 ml de dichlorométhane, lavé avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d' ammonium, 20 ml d'eau, séché puis concentré. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie éclair (9:léther de pétrole-EtOAc) pour donner le composé cible (271 mg, 69%).

Rf (Ether de pétrole:EtOAc, 7 :3) 0. 53 Pf 61 C [[alpha]]D - 11.5 (c =1, CHC13)

RMN 1H (CDC13) . 8H 7. 42-7.24 (m, 12H, C6Hs) ; 6. 87-6.82 (m, 2H, C6H5) ; 4. 91 (d, 1H, J 11.5 Hz, OCHPh) ; 4. 90 (d, 1H, J 10. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 80 (d, 1H, J 10. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 76 (d, 1H, J 11.8 Hz, OCHPh) ; 4.72 (d, 1H, J 11.8 Hz, OCHPh) ; 4. 64 (d, 1H, J 11.5 Hz, OCHPh) ; 4. 38 (d, 1H, J1,2 9.7 Hz, H-l) ; 3.81 (dd, 1H, J2,3 9.4 Hz, H-2) ; 3.79 (s, 3H, OCH3) ; 3.59 (dd, 1H, J3,4 2. 9 Hz, J4,5 0. 9 Hz, H-4) ; 3. 55 (dd, 1H, H-3) ; 3. 45 (qd, 1H, J5,6 6. 3 Hz, H-5) ;

(qd, 2H, zij 12.5 Hz, 3J 7.4 Hz, CH2) ; 1.29 (t, 3H, CHJ) ; 1. 16 (d, 3H, 3H-6).

RMN -3C (CDC13) . 8e 159.1, 138.5, 138.4 (3xC~N) ; 130.8- 113.5 (C6H5) ; 84.9 (C-1) ; 84.5 (C-3) ; 78.4 (C-2) ; 75.8 (C-3) ; 75. 7 (OCH2Ph) ; 74. 5 (C-5) ; 74. 0 (OCH2Ph) ; 72. 8 (OCH2Ph) ; 55. 2 (OCH3) ; 24. 7 (CH2) ; 17. 2 (C-6) ; 15. 0 (CH3) .

Analyse élémentaire pour C30H36O5S théorique (%) C 70.83 ; 7.13 trouvé (%) C 70.83 ; 7.17
Exemple 3 : Préparation d'un donneur de fucosyle, le 2,3-

di-O-benzyl-4-O-t-butyldiméthylsilyl-1-thio-B-D- fucopyranoside

Une solution de l'alcool issu de l'exemple 1 (300 mg, 0. 77 mmol) et d' imidazole (209 mg, 3. 08 mmol) dans la N, N- diméthylformamide anhydre (6 ml) est agitée pendant 30 minutes à température ambiante sous atmosphère d'azote et en présence de tamis moléculaires 3Â en poudre (300 mg).

Le chlorure de t-butyldiméthylsilyle (700 mg, 4.64 mmol) est introduit rapidement dans la solution et le milieu réactionnel est agité à 90 C pendant 24 h. Le mélange est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis filtré sur célite. Le filtrat est lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (10 ml), une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (10 ml), de l'eau (20 ml), séché puis évaporé. Enfin le résidu est purifié par chromatographie-éclair (7: 3 éther de pétrole-EtOAc) pour donner le dérivé recherché (325 mg, 84%) sous la forme d'un solide blanc amorphe.

Rf (Ether de pétrole:EtOAc, 7 :3) 0. 26 Pf 49 C [[alpha]]D + 3.1 (c =1, CHC13) RMN 1H (CDC13) : #H 7. 41-7.24 (m, 10H, C6H5) ; 4. 89 (d, 1H, J 10. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 78 (d, 1H, J 10. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 75- 4.68 (m, 2H, OCH2Ph) ; 4.34 (d, 1H, J1,2 9.5 Hz, H-l) ; 3. 81 (d, 1H, J3,4 2.4 Hz, J4,5 0 Hz, H-4) ; 3. 75 (dd, 1H, J2,3 9. 3 Hz, H-2) ; (q, 1H, J5,6 6. 2 Hz, H-5) ; (dd, 1H, H-3) ; (qd, 2H, 1J 12. 5 Hz, 3J 7. 4 Hz, CH2) ; 1.30 (t, 3H, CH3) ; 1. 23 (d, 3H, 3H-6) ; [s, 9H, C(CH3)3] ; 0. 09 (s, 3H, CH3) ; 0. 04 (s, 3H, CH3) .

RMN 13C (CDC13) . 8c 137. 3 (2#Cipso) ; 127.4, 127.2, 126.7, 126.6, 126.4 (C6H5) ; 83. 5 (C-1) ; 82. 6 (C-3) ; 76. 1 (C- 2) ; 74. 4 (OCH2Ph) ; 73. 9 (C-5) ; 72. 0 (OCH2Ph) ; 70. 9 (C-

4) ; 25. [C(CH3) 3] 22. 6 (CH2) ; 17.5 [C (CH3) 3] 16.7 (C-6) ; 14.1 (CH3) ; -4.9 (CH3) ; -5.6 (CH3) .

Analyse. élémentaire pour C30H36O5S théorique (%) C 66.89 ; 8.42 trouvé (%) C 67.02 ; H8.45
Exemple 4 : Préparation du 4,6-0-benzylidène-2,3-di-0- benzyl-a-D-glucopyranosyl-(14)-2,3,6-tri-O-benzyl-B-D- glucopyranoside de benzyle

Du diméthyle sulfate (5. 01 ml, 52.56 mmol) et le DMF (20 ml) sont agités sous azote à 65 C pendant 2 heures.

Le benzaldéhyde (3. 07 ml, 19.71 mmol) et le maltose déshydraté par distillation azéotropique avec le toluène par exemple (5 g,13.88 mmol) sont ajoutés successivement à 20 C. Après 20 heures, le milieu est neutralisé par ajout de triéthyle amine (3. 65 ml, 26. 3 mmol), concentré et extrait au dichlorométhane (2 x 200 ml) . La phase aqueuse est extraite par un mélange d'acétate d'éthyle et de

butan-1-ol 1 :1 (4 x 140 ml). Les phases organiques résultantes sont rassemblées et coévaporées avec du toluène (3 x 20 ml).

Le brut réactionnel est mis en solution dans le DMF (100 ml) puis agité en présence de nitrate d'argent (22.52 g, 97. 2 mmol) à l'abri de la lumière. Après 25 minutes, le bromure de benzyle (11. 56 ml, 97. 2 mmol) est ajouté au milieu et agité à 20 C et à l'obscurité pendant 4 heures. Après filtration sur célite et concentration, le résidu est purifié par chromatographie éclair (éther de pétroleacétate d'éthyle 7:3) pour donner le produit recherché (6.06 g, 45%).

Rf (éther de pétrole-EtOAc ; 0.61 Pf 92 C [[alpha]]D - 3.5 (c =1, CHC13) RMN 1H (CDC13) . #H 7. 53-7.48 (m, 2H, C6H5) ; 7. 42-7.13 (m, 33H, C6H5) ; 5. 71 (d, 1H, J1',2' 3. 6 Hz, H-l' ) ; 5. 53 (s, 1H, OCHPh) ; 4. 97 (d, 1H, J 11. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 96 (d, 1H, J 12. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 93 (d, 1H, J 11. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 89 (d, 1H, J 11. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 74 (d, 1H, J 10.7 Hz, OCHPh) ; 4.71 (d, 1H, J 10. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 69-4.66 (m, 2H, OCHPh) ; 4. 66 (d, 1H, J 11. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 64 (d, 1H, J 11. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 61 (d, 1H, J 11. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 54 (d, 1H, J 12. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 54 (d, 1H, J1,2 7. 6 Hz, H- 1) ;4.18 (dd, 1H, J6'a,6'b 10. 2 Hz, J5',6' a 4.6 Hz, H6'a) ; 4.14 (dd, 1H, J3,4 J4,5 9. 2 Hz, H-4) ; 3. 98 (dd, 1H,

J'2',3' J3',4' 9.2 Hz, H-3') ; 3.90-3.83 (m, 2H, H-5' , H- 6a) ; 3. 82-3.76 (m, 2H, H-3, H-6b) ; 3. 64 (dd, 1H, J5',6'b

3.1 Hz, H-6'b) ; 3.62-3.55 (m, 3H, H-2, H-4', H-5) ; 3. 49 (dd, 1H, J1',2' 3.6Hz, J2',3' 9.2 Hz, H-2').

RMN 13C (CDC13) : #c 138. 7, 138.6, 138. 2, 138. 1, 137. 8, 137.5, 137.4 (7#Cipso) ; 128. 8-126.0 (C6H5) 102. 3 (C-1) ; 101.1 (OCH,Ph) ; 97.2 (C-1') ; 84.9 (C-3) ; 82. 3 (C-2 ou C4') ; 82. 2 (C-4' ou C-2) ; 78. 7 (C-3') ; 78.6 (C-2') ; 75. 3, 74. 7 (2xOCH2Ph) ; 74. 2 (C-5) ; 73. 8, 73. 7, 73.4 (3xOCH2Ph) ; 71. 8 (C-4) ; 71. 0 (OCH2Ph) ; 68. 9 (C-6') ; 68. 7 (C-6) ; 63. 2 (C-5').

Analyse élementaire pour C61H62O11 % théorique C 75.44 ; 6.44 % trouvé C 75.64 ; 6.51
Exemple 5 : Préparation du 2,3-di-O-benzyl-a-D-

glucopyranosyl-(1-4)-2,3,6-tri-O-benzyl-B-D- glucopyranoside de benzyle

De l'éthanethiol (686 ml, 9.3 mmol) et de l'acide ptoluène sulfonique (176 mg, 0. 9 mmol) sont ajoutés à une solution du benzylidène issu de l'exemple 4 (3. 0 g, 3.1 mmol) dans 30 ml de dichlorométhane fraîchement distillé.

Le mélange est agité pendant 18 h à température ambiante.

Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 30 ml de dichlorométhane, lavé avec 15 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium 15ml d'eau, séché puis concentré. Le résidu est ensuite chromatographié (éther de pétrole-EtOAc, 3 :2) pour donner le maltoside protégé cible (2. 36 g, 86%).

Rf (éther de pétrole-EtOAc ; 0.18 Pf 107 C la] D + 12.6 (c =1, CHC13) RMN 1H (CDC13) : #H 7. 14-7.40 (m, 30H, C6Hs) ; 5. 66 (d, 1H, J1',2' 3.6 Hz, H-l') ; 4. 98 (d, 1H, J 11. 8 Hz, OCHPh) ; 4. 97 (d, 1H, J 11.8 Hz, OCHPh) ; 4.94 (d, 1H, J 10.8 Hz, OCHPh) ; 4. 91 (d, 1H, J 11. 4 Hz, OCHPh) ; 4. 71 (d, 1H, J 12. 0 Hz, OCHPh) ; 4. 68 (d, 1H, J 11. 9 Hz, OCHPh) ; 4. 64 (d, 1H, J 11.9 Hz, OCHPh) ; 4.63 (d, 1H, J 10.4 Hz, OCHPh) ; 4. 62 (d, 1H, J 10.4 Hz, OCHPh) ; 4. 61 (d, 1H, J 12.1 Hz, OCHPh) ; 4. 54 (d, 1H, J1,2 7.8 Hz, H-1) ;4.53-4.50 (m, 2H, OCHPh) ; 4. 09 (dd, 1H, J4,5 9.5 Hz, J3,4 8. 7 Hz, H- 4) ; 3. 83 (dd, 1H, J6a,6b 11. 3 Hz, JS,6a 4. 1 Hz, H-6a) ; (dd, 1H, J2,3 9. 0 Hz, H-3) ; (dd, 1H, J5,6b 2. 2 Hz, H- 6b) ; 3. 71 (dd, 1H, J2.,3, 9.6 Hz, J3',4' 9. 2 Hz, H-3') ; 3. 68-3.62 (m, 2H, H-6'a, H-6'b) ; (m, 2H, H-2,

H-5) ; 3.48 (ddd, 1H, J)' ,4' J4, ,S' 9.2 Hz, J4, ,OH 2.7 Hz, H-4') ; 3. 39 (dd, 1H, H-2') ; 2. 40 (d, 1H, OH-4') ; 2. 01- 1. 95 (m, 1H, OH-6').

RMN 13C (CDC13) . #c 137.6, 137.5, 137.0, 136. 7, 136. 3 ( 6x

C1pso) ; 127.5-125.5 (C6H5) ; 101.2 (C-1) ; 95.3 (C-1') ; 83. 8 (C-3) ; 81. 1 (C-2) ; 80. 1 (C-3') ; 78. 0 (C-2') ; 74. 2, 73. 6 (2xOCH2Ph) ; 73. 5 (C-5) ; 72. 8, 72. 4, 72. 0 (3xOCH2Ph) ; 71. 1 (C-4) ; 70. 8 (C-5') ; 69. 9 (OCH:Ph) ; 69.2 (C-4') ; 67.6 (C-6) ; 61.0 (C-6').

Analyse élementaire pour Cs4HssOll % théorique C 73.45 ; 6.62 % trouvé C 73.51 ; 6.61
Exemple 6 : Préparation de l'accepteur de glycosyle, le

2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosyl-(1-4)-2,3,6-tri-O- benzyl-B-D-glucopyranoside de benzyle

Un mélange du diol obtenu selon le protocole décrit dans l'exemple 5 (1. 99 g, 2.2 mmol), d'oxyde de dibutylétain (1. 35 g, 5.4 mmol) et de tamis moléculaires 3Â en poudre (2 g) dans l'acétonitrile sec (20 ml) est chauffé à reflux sous bonne agitation et sous atmosphère inerte pendant 3 h 30 min puis refroidi à 40 C. Le bromure de benzyle (375 ml, 3.16 mmol) et l'iodure de tétrabutylammonium (914 mg, 2.5 mmol) sont ajoutés

rapidement puis le milieu réactionnel est à nouveau porté à reflux sous agitation pendant 27 h. Le mélange est ensuite filtré sur Célite, le filtrat est évaporé et le résidu est déposé sur une colonne de gel de silice équilibré dans l'éther de pétrole pour éliminer les dérivés de l'étain. L'élution avec 4 :1 de pétrole- EtOAc permet de récupérer l'accepteur maltosidique recherché (1.78 g, 81%).

Rf (éther de pétrole-EtOAc ; 0.44 [[alpha]]D + 13.4 (c =1, CHC13) RMN 1H (CDC13) : #H 7. 40-7.13 (m, 35H, C6H5) ; 5. 68 (d, 1H, J1',2' 3. 6 Hz, H-l') ; 4. 97 (d, 1H, J 11.8 Hz, OCHPh) ; 4. 96 (d, 1H, J 11.8 Hz, OCHPh) ; 4.93 (d, 1H, J 10.9 Hz, OCHPh) ; 4. 89 (d, 1H, J 11.3 Hz, OCHPh) ; 4. 74 (d, 1H, J 10. 1 Hz, OCHPh) ; 4. 71 (d, 1H, J 11. 4 Hz, OCHPh) ; 4. 67 (d, 1H, J 11.9 Hz, OCHPh) ; 4.61 (d, 1H, J 10.9 Hz, OCHPh) ; 4. 60 (d, 1H, J 12. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 55 (d, 1H, J 12. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 54 (d, 1H, J1,2 7. 7 Hz, H-l) ;4.54-4.51 (m, 2H, OCHPh) ; 4. 48 (d, 1H, J 12. 1 Hz, OCHPh) ; 4. 39 (d, 1H, J 12. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 10 (dd, 1H, J3,4 8. 8 Hz, J4,5 9. 4 Hz, H-4) ; (dd, 1H, J6'a,6'b 11.2 Hz, J5',6'a 4. 4 Hz, H- 6'a) ; 3. 82-3.71 (m, 4H, H-3, H-3', H-5', H-6'b) ; 3. 63 (ddd, 1H, J3',4' J4',5' # 8. 8 Hz, J4',OH 2. 2 Hz, H-4' ) ; 3. 62-3.55 (m, 3H, H-3, H-5, H-6a) ; (dd, 1H, J6a,6b 10. 3 Hz, J5,6b 3. 8 Hz,H-6b) ; 3. 44 (dd, 1H, J2',3' 9. 7 Hz, H- 2') ; 2. 52 (d, 1H, OH-4').

RMN 1H (CDC13 + C13CCONCO) . #H 7. 42-7.16 (m, 35H, C6H5) ; 5.70 (d, 1H, J1',2' 3.6 Hz, H-l') ; 5. 09 (dd, 1H, J3',4' # J4',5' # 9. 7 Hz, H-4') ; 4.99 (d, 1H, J 11.8 Hz, OCHPh) ; 4. 95 (d, 1H, J 11.0 Hz, OCHPh) ; 4. 85 (d, 1H, J 11.7 Hz, OCHPh) ; 4. 76 (d, 1H, J 11.6 Hz, OCHPh) ; 4.71 (d, 1H, J 11.8 Hz, OCHPh) ; 4. 64 (d, 1H, J 10. 8 Hz, OCHPh) ; 4. 63- 4.60 (m, 3H, OCHPh) ; 4.59 (d, 1H, J1,2 7. 3 Hz, H-1) ; 4. 58-4.53 (m, 3H, OCHPh) ; 4. 49 (d, 1H, J 11.6 Hz, OCHPh) ; 4. 30 (d, 1H, J 11.9 Hz, OCHPh) ; 4. 12 (dd, 1H, J3,4 # J4,5 # 9.2 Hz, H-4) ; 4.00-3.92 (m, 2H, H-3' , H-5' ) ; 3. 89 (dd, 1H, J6a,6b 11.3 Hz, J5,6a 4. 1 Hz, H-6a) ; (m, 2H, H-3, H-6b) ; 3. 65-3.58 (m, 2H, H-2, H-5) ; (dd, 1H, J2',3' 9.7 Hz, H-2') ; 3.41 (dd, 1H, J6'a,6'b 10.5

Hz, J5',6', 3.6 Hz,H-6'a) ; 3.35 (dd, 1H, JS,E.3. Hz, H- 6'b).

RMN 13C (CDC13) : 8c 138 .7, 138.4, 138.2, 137.9,137.8, 137,4 (7#Cipso) ; 128.5-126.6 (C6H5) ; 102. 3 (C-1) ; 96. 5 (C-l') ; 84. 8 (C-3) ; 82. 1 (C-2) ; 81. 2 (C-3') ; 78. 8 (C- 2') ; 75. 3, 74.6 (2xOCH2Ph) ; 74. 5 (C-5) ; 73. 8, 73. 5, 73. 2, 73. 0 (4xOCH2Ph) ; 72. 3 (C-4) ; 71. 2 (C-4') ; 70. 9 (OCH2Ph) ; 70.5 (C-5' ) ; 69.6 (C-6) ; 69.0 (C-6' ) .

HMQC Jc1H1 159. 5 Hz ; JC1',H1' 173. 7 Hz.

Analyse élémentaire pour C61H64O11 % théorique C 75.29 ; 6.63 % trouvé C 75.14 ; H 6.69

Exemple 7 : Exemple de couplage glycosidique.

Préparation du 2,3-di-0-benzyl-4-0-p méthoxybenzyl-a-D-

fucopyranosyl- (l- 4) -2,3, 6-tri-O-benzyl-a-Dglucopyranosyl- (l->4) -2,3, 6-tri-O-benzyl-û-D- glucopyranoside de benzyle

Le donneur issu de l'exemple 2 ( 46 mg, 0. 09 mmol) et l'accepteur obtenu comme décrit dans l'exemple 6 (88 mg, 0. 09 mmol) sont solubilisés dans 5 ml de toluène. Le milieu est ensuite concentré puis dilué avec 1.4 ml d'un mélange toluène-dioxane 1:2.4 (v/v) additionné de tamis moléculaires 4À en poudre (340 mg), de N-iodosuccinimide (24 mg, 0. 11 mmol) et de ditrifluorométhane sulfonate d'étain (8 mg, 0.02 mmol). Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 45 minutes, dilué avec 3 ml de toluène puis filtré. Le filtrat est lavé avec 3 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, 3 ml d'une solution aqueuse à 20% de thiosulfate de sodium, 10 ml d'eau, séché puis concentré. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie éclair (toluène- éther éthylique 96:4) pour donner le trisaccharide cible (93 mg, 73%) .

Rf (toluène-éther éthylique 9 :1) 0.63[[alpha]]D + 39.6 (c = 1.03, CHC13) RMN 1H (CDC13) . #H 7. 46-7.06 (m, 47H, C6Hs) ; 6. 88-6.86 (m, 2H, C6H5) ; 5. 70 (d, 1H, J1'',2'' 3. 9 Hz, H-l") ; 5.56 (d, 1H, J1',2' 3.6Hz, H-l') ; 5. 00 (d, 1H, J 11.9 Hz, OCHPh) ; 4. 98-4.96 (m, 2H, OCHPh) ; 4. 89 (d, 1H, J 11. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 87 (d, 1H, J 11. 2 Hz, OCHPh) ; 4. 82 (d, 1H, J 12. 5 Hz, OCHPh) ; 4. 79 (d, 1H, J 12. 3 Hz, OCHPh) ; 4. 72 (d, 1H, J 12.0 Hz, OCHPh) ; 4.69-4.65 (m, 5H, OCHPh) ; 4. 64-4.58 (m, 4H, OCHPh) ; 4. 57 (d, 1H, J1,2 7. 4Hz, H-l) ; 4. 54-4.43 (m, 3H, OCHPh) ; 4. 09 (dd, 1H, J3,4 8. 8 Hz, J2,3 8.8 Hz, H-3) ; 4.06-3.86 (m, 6H, CH sucre), 3.83 (s, 3H, OCH3) ; 3. 82-3.49 (m, 9H, CH sucre) ; 0. 99 (d, 3H, J5'',6'' 6.4 Hz, H-6' ' ) .

RMN 13C (CDC13) : #c 159. 2 (Cipso) ; 138. 8, 138. 7, 138. 5,

138.4, 138.2, 137.7, 137.4 (9xClp3o) ; 130.7-126.5 (C6Hs) ; 113. 5 (C6H5) ; 102. 3 (C-1) ; 97. 3 (C-l") ; 96. 5 (C-l') ; 84. 6, 82. 0, 81. 6, 79. 5, 79. 3, 76. 6, 75. 7 (6xCH sucre) ; 74. 6, 74. 1, 74. 0, 73. 8, 73. 4, 73. 3, 73. 2, 72. 9, 72. 8 (9x OCH2Ph) ; 72. 5 (CH sucre) ; 70. 9 (OCH2Ph) ; 70. 8 (CH sucre) ; 69. 2, 69. 1 (C-6, C6') ; 66. 8 (C-5" ) ; 55. 2 (OCH3) ; 16.7 (C-6'').

HMQC (CDC13) . JC-1,H-1 159.5 Hz ; JC-1',H-1' 171.5 Hz ; Jc-i",H- 1'' 172. 7 Hz.

Analyse élémentaire pour C89H94O15 % théorique C 75.30 ; 6.67 % trouvé C 75.56 ; 6.81
Exemple 8 : Exemple de couplage glycosidique.

Préparation du 2,3-di-O-benzyl-4-O-t-butyldiméthylsilyl-aD-fucopyranosyl-(1-4)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-Dglucopyranosyl-(1#4)-2,3, 6-tri-O-benzyl-Ë-D- glucopyranoside de benzyle.

Le donneur de fucosyle (exemple 3) et l'accepteur maltosidique (exemple 6) sont dissous dans 5 ml de toluéne distillé puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le mélange est ensuite dilué avec 3. 4 ml d'un mélange toluène-dioxane 1:2.4 (v/v), additionné de tamis moléculaires 4Â en poudre (340 mg), de N-iodosuccinimide (43 mg, 0. 19 mmol) et de ditrifluorométhanesulfonate d'étain (13 mg, 0.03 mmol). Le milieu réactionnel est agité 45 minutes à température ambiante, dilué avec 3 ml de toluène puis filtré. Le filtrat est lavé avec 10 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de

sodium, 10 ml d'une solution aqueuse à 20% de thiosulfate de sodium, 10 ml d'eau, séché puis concentré. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie éclair (toluène- éther éthylique 96 :4) donner 183 mg du trisaccharide souhaité (183 mg, 81%) .

Rf (toluène-éther éthylique 95 :5) 0.40[[alpha]] D + 46.7 (c = 1, CHC13) RMN 1H (CDC13) . #H 7. 41-7.10 (m, 45H, C6Hs) ; 5. 54 (m, 2H, H-l' , H-1'') ; 4.97 (d, 1H, J 12.1 Hz, OCHPh) ; 4.94 (d, 1H, J 13.0 Hz OCHPh) ; 4. 84 (d, 1H, J 11. 9 Hz, OCHPh) ; 4. 79 (d, 1H, J 11. 5 Hz, OCHPh) ; 4. 68 (d, 1H, J 11.9 Hz, OCHPh) ; 4. 66 (d, 1H, J 10. 9 Hz, OCHPh) ; 4. 64 (d, 1H, J 10. 8 Hz, OCHPh) ; 4. 62-4.54 (m, 8H, H-1, 7xOCHPh) ; 4. 54 (d, 1H, J 12. 5 Hz, OCHPh) ; 4. 52 (d, 1H, J 12. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 48 (d, 1H, J 11. 9 Hz, OCHPh) ; 4. 46 (d, 1H, J 12. 1 Hz, OCHPh) ; 4. 07 (dd, 1H, J3,4 J4,5 # 8. 9 Hz, H-4) ;

3.99 (dd, 1H, J2" ,3" J3,4 9.0 Hz, H-3" ) ; 3.95-3.81 (m, 5H, CH sucre) ; 3. 78 (dd, 1H, J2,3 9. 1 Hz, H-3) ; 3. 55 (m, 7H, CH sucre) ; 3. 49 (dd, 1H, J1',2' 3. 5 Hz, J2',3'

9.3 Hz, H-2') ; 1.02 (d, 3H, Js,,,6,, 6.0 Hz, H-6'') ; 0.84 ] s, 9H, C (CH3) 3] -0.01 (s, 3H, CH3) , -0. 01 (s, 3H, CH3).

RMN 3C (CDC13) . 8c 139.0, 138.9, 138.6, 138.5, 138.3, 137. 8, 137. 5 (9#Cipso) ; 128. 5-126.6 (C6H5) ; 102. 4 (C-1) ; 97. 4 (C-1") ; 96. 6 (C-1') ; 84. 7 (C-3) ; 82. 1 (CH sucre), 81. 5 (C-3"); 79. 3 (C-2" ) ; 78. 4, 75. 2, 74. 7 (CH sucre) ; 74. 7, 74. 1, 73. 9 (3xOCH2Ph) ; 73. 9 (CH sucre) ;

73. 5, 73. 3, 73. 2, (4xOCH2Ph) ; 73. 0 (CH sucre) ; 73. 0 (OCH,Ph) ; 72. 8 (CH sucre) ; 71. 0 (OCH2Ph) ; 70. 9 (CH sucre) ; 69. 3 (C-6 ou C6') ; 69. 2 (C-6 ou C-6') ; 67. 8 (C-

5") ; 26.1 (C (CH3) 3) 18.6 [C(CH3)3] ; 17.2 (C-6") ; - 3.9 (CH3) ; -4.5 (CH3) .

HMQC (CDC13) . JC-1,H-1 159. 7 Hz ; Jc-i',H-i' 175. 0 Hz ; JC-1'',H- 1'' 175. 0 Hz.

Analyse élémentaire pour C87H100O15Si % théorique C 73.91 ; 7.13 % trouvé C 74.31 ; 7.14
Exemple 9 : Exemple de déprotection sélective.

Préparation du 2,3-di-O-benzyl-a-D-fucopyranosyl-(14)- 2,3,6-tri-O-benzyl-ct-D-glucopyranosyl- (l->4) -2,3, 6-tri-O- benzyl-B-D-glucopyranoside de benzyle.

De l'eau (100 l) et du DDQ (2,3-dichloro-5,6dicyano-1,4-benzoquinone (22 mg, 0.10 mmol) sont ajoutés au trisaccharide issu de l'exemple 7 (57 mg, 0. 04 mmol) en solution dans 1 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel

est ensuite agité 24 heures à température ambiante puis dilué avec 10 ml de dichlorométhane, neutralisé avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, lavé avec 10 ml d'eau, séché puis concentré. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie éclair (toluène-éther éthylique 9 :1) donner le composé cible (44 mg, 85%) .

Rf (toluène-éther éthylique 9 :1) 0.12[[alpha]]D + 46.8 (c = 0.5, CHC13) RMN 1H (CDC13) . #H 7. 40-7.04 (m, 45H, C6H5) ; 5. 63 (d, 1H, J1'',2'' 2.7 Hz, H-l") ; 5.54 (d, 1H, J1',2' 3.6 Hz, H-l') ; 4. 97 (d, 1H, J 12. 0 Hz, OCHPh) ; 4. 94 (d, 1H, J 12. 2 Hz OCHPh) ; 4. 93 (d, 1H, J 10. 8 Hz, OCHPh) ; 4.86 (d, 1H, J 11. 6 Hz, OCHPh) ; 4. 77 (d, 1H, J 11. 7 Hz, OCHPh) ; 4. 73 (d, 1H, J 11.6 Hz, OCHPh) ; 4.68 (d, 1H, J 11.9 Hz, OCHPh) ; 4. 64 (d, 1H, J 10. 9 Hz, OCHPh) ; 4.63 (d, 1H, J 11. 5 Hz, OCHPh) ; 4. 59-4.56 (m, 5H, 5xOCHPh) ; 4.57 (d, 1H, J1,28.0 Hz, H-l) ; 4. 54 (d, 1H, J 12.8 Hz, OCHPh) ; 4. 48 (d, 1H, J 12. 4 Hz, OCHPh) ; 4. 47 (d, 1H, J 11. 8 Hz, OCHPh) ; 4. 44-4.41 (m, 2H, 2xOCHPh) ; 4. 09-3.68 (m, 11H, CH sucre) ; 3. 64-3.52 (m, 5H, CH sucre) ; (dd, 1H, J2',3' 9. 2 Hz, H-2') ; 2. 33 (s, 1H, J4'',OH <1 Hz) ; (dd, 3H, J5'',6'' 6.6 Hz, H-6'').

RMN 13C (CDC13) . #C 138. 8, 138. 4, 138. 3, 138. 2, 138. 0, 137.7, 137.4 (9#Cipso) ; 128. 5-126.6 (C6Hs) ; 102. 4 (C-1) ; 96. 9 (C-l") ; 96. 4 (C-l') ; 84. 6, 82. 1, 81. 5, 79. 3, 78. 0,

75.0, 74.7 (CH sucre) ; 74.7, 74.0, 73.9 (3xOCH2Ph), 73.6 (CH sucre) ; 73. 5, 73. 2, 73. 0 (4xOCH2Ph) ; 72.7 (CH sucre) ; 72. 3, 71. 0, (2xOCH2Ph) ; 70. 8, 70. 0 (CE sucre) ; 69. 2 (C-6 ou C6') ; 69.1 (C-6 ou C-6') ; 65.7 (C-5" ) ; 16. 2 (C-6").

HMQC (CDC13) : Jc-i,,-1 159.7 Hz ; J~:,,h~1, 174.8 Hz ; Jazz 1'' 174.7 Hz.

Exemple 10 : Exemple d'amination.

Préparation du 2,3-di-0-benzyl-4-N-cyclohexylamino-4,6- didésoxy-a-D-glucopyranosyl-(14)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-

glucopyranosyl-(1-4)-2,3,6-tri-O-benzyl-B-D- glucopyranoside de benzyle.

A une solution du synthon issu de l'exemple 9 (40 mg, 30. 8 umol) dans le dichlorométhane (1 mL) sont ajoutés successivement à 0 C de la pyridine (10 uL)et du chlorure de méthanesulfonyle (5 L, 0. 06 mmol). Après 2 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse acide puis à l'eau, séché et concentré.

Le résidu brut ainsi obtenu est ensuite mis en solution dans du dichlorométhane anhydre (1 mL). La cyclohexylamine (6 L, 0. 088 mmol) est alors additionnée et la réaction poursuivie à température ambiante pendant 2 heures. Le sel formé est éliminé par lavage à l'eau e la phase organique résultante séchée puis concentrée. Le produit recherché est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène-éther éthylique 8:2).

Analyse élémentaire pour C87H97NO14 % théorique C 75.68 ; H 7.08 % trouvé C 75.97 ; H 7.12

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés de type 4-amino-4,6-didésoxy-a-D- glucopyranosyl- ( 1-4 ) -a-D-glucopyranosyl- (14 ) -a-D- glucopyranose N-substitués répondant à la formule générale (I) : dans laquelle: R1 représente un radical P1Q1, où P1 représente une liaison simple, un groupe carbonyle, ou un groupe silyle, et Q1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, ou alkylaryle ayant de 1 à

25 atomes de carbone, éventuellement substitué par des hétéroatomes d'halogène, de soufre, d'oxygène, d'azote, de silicium, de sélénium ou de tellure, et - R2 et R3 pris séparément représentent indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle ou alkylène, éventuellemnt polycyclique ou de nature osidique, ayant de 1 à 25 atomes de carbone, éventuellement substitué par des hétéroatomes de soufre, d'halogène, d'azote, de silicium, de sélénium ou de tellure,

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ou R2 et R3 pris ensemble représentent un cycle, éventuellemnt substitué par des unités osidiques ou un ensemble de cyles condensés, ayant 2 à 25 atomes de carbone, pouvant comporter des hétéroatomes de soufre, d'azote ou d'oxygène, et pouvant être substitué par au moins groupe alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, alkylène ou de nature osidique, ayant de 1 à 25 atomes de carbone, éventuellement substitué par des hétéroatomes de soufre, d'halogène, d'azote, de silicium, de sélénium ou de tellure, à l'exclusion de l'acarbose et de ses analogues substitués

par un oligo-a-(1-4)-glucose sur la position 4 de la valiénamine.

2. Composés selon le revendication 1, dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alkylaryle en Ci à C25, benzyle, acétate, acétyle, halogènométhyle, benzoyle, levulinyle, benzyle éventuellement substitué, trityle éventuellement substitué, tétrahydropyranyle, allyle, pentényle, t-butyldiméthylsilyle, (triméthylsilyl)éthyle, t-hexyldiméthylsilyle, triisopropyle, paraméthoxybenzyle, t-butyldiphénylsilyle.

3. Méthode de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle met en #uvre le schéma réactionnel suivant :

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avec : - R1, R2 et R3 tels que définis à la revendication 1 ; - R4 représente un groupe alkyle, aryle, arylalkyle ou alkylaryle ayant 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe silyle ayant 1 à 25 atomes de carbone ; - R5 représente l'hydrogène ; - R6 représente R2R3 tels que définis à la revendication

1; - R7 représente un groupe R1 ou un groupe R1 susceptible de former un cycle avec le radical OH voisin; - X1 représente un groupe nucléofuge ayant de 1 à 25 atomes de carbone de type alkyle, aryle, arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, ou des groupements comportant des hétéroatomes de soufre, phosphore, silicium et d'oxygène, les groupes préférés étant tosylate, mésylate et triflate; - X2 représente un groupe nucléofuge ayant 1 à 25 atomes de carbone de type alkyle, aryle, arylalkyle ou alkylaryle comportant éventuellement une liasison thioéther ou sulfoxyde, ou un groupement nucléofuge comportant un radical imidate , xanthate, phosphate ou un halogénure; - X3 représente X1 ou un atome d'halogène ; - n est égal à 1 ou à 2 ; - M représente un atome de sodium, lithium, ou un cation tétraméthylguanidium dans le cas où n=l, et M représente un atome de zinc dans le cas où n=2.

4. Composés de formule (lia)

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dans laquelle: R1 est tel que défini dans la revendication 1 ; etX1 représente un groupe nucléofuge ayant de 1 à 25 atomes de carbone de type alkyle, aryle, arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, ou des groupements comportant des hétéroatomes de soufre, phosphore, silicium ou d'oxygène, les groupes préférés étant tosylate, mésylate et triflate.

5. Composés de formule (IIb)

dans laquelle Ri est tel que défini à la revendication 1.

6. Méthode de préparation d'un composé de formule générale (lia) selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle utilise un précurseur synthétique possédant la formule générale (Ile) :

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dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1.

7. Méthode de préparation d'un composé de formule générale (IIb) selon la revendication 5, et caractérisée en ce qu'elle utilise un azoture comme intermédiaire synthétique, de formule générale (VIII) :

où N3 représente l'azoture et où R1 est tel que défini à la revendication 1.

8. Composés de formule générale (Ile),

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dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1.

9. Méthode de préparation d'un composé de formule générale (IIc) selon la revendication 8, et caractérisée en ce qu'elle met en #uvre une synthèse convergente selon une stratégie [1+2] de couplage glycosidique, entre un monosaccharide donneur de fucopyranosyle de formule générale (III) et un accepteur ss-maltosidique de formule générale (IV) :

où - R1a la même signification que dans la revendication 8 ; - X2 est un groupement nucléofuge de 1 à 25 atomes de carbone de type alkyle, ou aryle, ou arylalkyle ou alkylaryle, comportant éventuellement une liaison thioether, ou sulfoxyde ou un groupement nucléofuge comportant un radical imidate, ou xanthate, ou phosphate, ou halogénure ; - R4 représente un groupement alkyle ou aryle ou arlylalkyle ou alkylaryle de 1 à 20 atomes de carbone, éventuellement substitué par des radicaux silyle, ou un groupement acyle ; - R5 est l'hydrogène. ; - R7 représente un groupe R1 ou un groupe R1 susceptible de former un cycle avec le radical OH voisin.

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10. Composés de formule générale (VIII)

dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1.

11. Méthode de préparation des composés de formule générale (VIII) selon la revendication 10, caractérisée en ce que la fonction azoture, est introduite à l'aide d'un composé de formule générale (VI): M(N3)n (VI) où n est égal à 1 ou 2 ; dans le cas où n = 1, M représente un atome de lithium, ou de sodium ou un cation tétraméthylguanidinium, et dans le cas où n = 2, M représente un atome de zinc.

12. Méthode de préparation des composés de formule générale (IIb) selon la revendication 5 par réduction chimique des fonctions azotures des composés de formule générale (VIII) selon la revendication 10, notamment par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium, de platine ou de palladium ou par hydrogénation à l'aide d'un hydrure.

13. Méthode de préparation de l'acarbose selon la revendication 3 dans laquelle le composé de formule (V) est la valiénamine.

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14. Utilisation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, ou préparés selon la revendication 3 ou 13, comme inhibiteurs d'a-glucosidases intestinales de mammifères.

15. Utilisation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, ou préparés selon la revendication 3, en tant que médicament pour le traitement des diabètes insulino- et non insulino-dépendants.